Talderol 90 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TALDEROL® 90 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tikagrelor 90 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan TALDEROL®, tıbbi gözetimdeki hastalar ve perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter bypass grefti (KABG) ile tedavi edilenhastalar da dahil olmak üzere, akut koroner sendromlu (stabil olmayan anjina, ST yükselmesizmiyokard enfarktüsü [NSTEMI] veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü [STEMI] olan)hastalarda trombotik olayların (kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme)önlenmesinde endikedir.

Daha fazla bilgi için bölüm 5.1'e bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

TALDEROL® tedavisi, tek dozluk 180 mg yükleme dozu (iki tane 90 mg'lık tablet) ile başlatılır ve günde iki kez 90 mg ile devam edilir.

TALDEROL® kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça, günde bir doz ASA kullanmalıdır. ASA'nın başlangıç dozunu takiben TALDEROL®, ASA'nın 75-150 mg'lık idamedozu ile birlikte kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavide kesintilerden kaçınılmalıdır. Bir doz TALDEROL® almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet 90 mg tablet (bir sonraki doz) almalıdır.

Akut koroner sendrom (AKS) tanısı konmuş hastalarda ihtiyaç halinde klopidogrelden TALDEROL®'e direkt geçiş yapılabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Prasugrelden TALDEROL®'e geçiş

araştırılmamıştır

1/20

Klinik açıdan tedavinin kesilmesi gerekmediği sürece, en az 12 ay TALDEROL® ile tedavi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

AKS hastalarında, TALDEROL® da dahil olmak üzere herhangi bir antitrombositik ile tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığından dolayı kardiyovasküler ölüm veya miyokardenfarktüsü risk artışı ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, tedavinin erkenkesilmesinden kaçınılmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

TALDEROL® gıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.

Tableti bir bütün olarak yutamayan hastalar için, TALDEROL® tabletleri ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Dibinde ilaç kalmadığından eminolmak için, boş bardağı yarım bardak su ile daha çalkalayıp içilmelidir. Karışım ayrıcanazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonranazogastrik tüp içerisinde ilaç kalmadığından emin olmak için su ile durulamak önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak tikagrelordikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Tikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir ( Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin madde veya diğer yardımcı maddelere aşırı duyarlılık (Bkz. Bölüm 4.8)

• Aktif patolojik kanama

• İntrakraniyal hemoraji öyküsü (Bkz. Bölüm 4.8)

• Ağır derecede karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2)

• Eşzamanlı uygulama tikagrelore maruziyette belirgin bir artışa neden olabileceği için, güçlüCYP3A4 inhibitörleri (örn.; ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir ve atazanavir) iletikagrelorun birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5).

2 /25

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1). Eğerklinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:

• Kanama eğilimi olan hastalar (örn.; yeni travma, yeni ameliyat, koagülasyon hastalıkları,aktif veya yeni gastrointestinal kanama) veya travma riski yüksek olan hastalar. Aktif patolojikkanaması olan hastalarda ve intrakraniyal hemoraji öyküsü ve ağır derecede karaciğer yetmezliğiolanlarda tikagrelor kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

• Kanama riskini artıran ilaçları (örn.; nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler),oral antikoagülanlar ve/veya fibrinolitikler) tikagrelor dozundan sonra 24 saat içinde eşzamanlıkullanan hastalar.

Trombosit transfüzyonu sağlıklı gönüllülerde tikagrelorun antitrombosit etkisini tersine çevirmez ve kanaması bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir. Tikagrelorundesmopressin ile eşzamanlı olarak uygulanması temel kanama süresini kısaltmadığından,desmopressinin klinik kanama olaylarının tedavisinde etkili olması beklenmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktan sonratikagrelor tedavisi yeniden başlatılabilir.

Cerrahi

Hastalar herhangi bir cerrahi girişim öncesinde ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan önce, hekimlerini ve diş hekimlerini tikagrelor aldıkları ile ilgili bilgilendirmeleri konusundaeğitilmelidirler.

Koroner arter bypass greft (KABG) ameliyatı geçiren PLATO çalışmasındaki hastalarda, ameliyattan 1 gün önce kesilen tikagrelor, klopidogrel ile karşılaştırıldığında, daha fazla kanamaolmuş fakat ameliyattan 2 gün veya daha öncesinde tedavi kesildiğinde majör kanama oranlarıklopidogrel ile benzer bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer hasta elektif cerrahi müdahalegeçirecekse ve antitrombositik etki istenmiyorsa, tikagrelor ameliyattan 5 gün önce kesilmelidir(Bkz. Bölüm 5.1).

Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar

Daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar tikagrelor ile tedavi edilebilir (PLATO çalışması).

PEGASUS çalışmasına daha önce iskemik inme geçirmiş Mİ öyküsü olan hastalar dahil edilmemiştir. Bu nedenle, veri yokluğu nedeniyle bu hastalarda bir yılı aşan tedaviönerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Tikagrelor kullanımı ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor iledeneyim sınırlı olduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm4.2 ve Bölüm 5.2).

3 /25

Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalar

Holter EKG takibi klopidogrele kıyasla tikagrelor ile uygulanan tedavi sırasında genellikle asemptomatik olan ventriküler duraklamaların sıklığında artış olduğunu göstermiştir.Bradikardik olay riski artan hastalar (örn.; hasta sinus sendromu, 2. veya 3. derece AV blok veyabradikardiye bağlı senkop gözlenen pacemaker olmayan hastalar) tikagrelorun etkililiği vegüvenliliğinin değerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu sebeple, bu hastalardakisınırlı klinik deneyimden dolayı, tedbirli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Ayrıca tikagrelor, bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinen bir yada daha fazla tıbbi ürünün eşzamanlı uygulamasının ardından (örn.; %96 beta blokörler, %33kalsiyum kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) klinik açıdan önemli adversreaksiyon kanıtı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

PLATO'daki Holter alt-çalışması sırasında AKS'nin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla hastada >3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır. AKS'ninakut fazı sırasında, tikagrelor ile Holter tarafından saptanan ventriküler duraklamalardaki artışgenel popülasyona kıyasla kronik kalp yetmezliği (KKY) bulunan hastalarda daha fazla olmuş,ancak bu durum tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ile karşılaştırıldığındagözlenmemiştir. Bu hasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlarsaptanmamıştır (senkop ya da pacemaker uygulaması dahil) (Bkz. Bölüm 5.1).

Dispne

Dispne, tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafiften ortaya değişmiş ve sıklıkla tedavinin bırakılmasını gerektirmeden düzelmiştir. Astım/ Kronik ObstrüktifAkciğer Hastalığı (KOAH) bulunan hastalarda tikagrelor ile dispne olayının meydanagelmesindeki mutlak risk artmış olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Tikagrelor, astım ve/veya KOAHöyküsü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Eğerbir hasta yeni, uzayan ya da kötüleşen bir dispne bildirirse bu durum ayrıntılı olarak incelenmelive tolere edilemezse tikagrelor tedavisi kesilmelidir. Daha fazla bilgi için Bölüm 4.8'e bakınız.

Merkezi uyku apnesi

Tikagrelor alan hastalarda pazarlama sonrası ortamda Cheyne-Stokes solunumu dahil merkezi uyku apnesi bildirilmiştir. Merkezi uyku apnesinden şüpheleniliyorsa, daha ileri klinikdeğerlendirme düşünülmelidir.

Kreatinin yükselmeleri

Tikagrelor ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Böbrek fonksiyonları rutin tıbbi uygulamalara göre kontrol edilmelidir.AKS hastalarında böbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir ay sonra dakontrol edilmesi, > 75 yaş hastalarda, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda ve bir anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalardaözellikle dikkatli olunması önerilir.

Ürik asit artışı

Tikagrelor ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati önlem olarak ürik asit nefropatisiolan hastalarda tikagrelor kullanımı önerilmemektedir.

4 /25

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

Tikagrelor kullanımıyla ilgili olarak çok nadiren Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) bildirilmiştir. Nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ya da ateş ile ilişkili olabilentrombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir. TTP, plazmaferez dedahil acil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül bir durumdur.

Heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tanısı koymak için kullanılan trombosit fonksiyon testleri ile enterferans

HIT tanısı koymak için kullanılan heparin ile indüklenen trombosit aktivasyonu (HIPA) testinde, hastanın serumunda bulunan anti-trombosit faktör 4/heparin antikorları, heparin varlığındasağlıklı donörlerin trombositlerini aktive eder.

Tikagrelor uygulanan hastalarda, HIT için kullanılan trombosit fonksiyon testlerinde (HIPA testi dahildir, ancak bununla sınırlı olmayabilir) yanlış negatif sonuçlar bildirilmiştir. Bu durum, testiniçerdiği sağlıklı donörlere ait trombositler üzerindeki P2Y12 reseptörünün hastanınserumundaki/plazmasındaki tikagrelor tarafından inhibe edilmesi ile ilgilidir. HIT trombositfonksiyon testlerinin yorumlanması için, tikagrelor ile eşzamanlı tedavi hakkında bilgisağlanması gereklidir.

HIT gelişen hastalarda, tikagrelor ile tedaviye devam edilmesinin yarar-risk değerlendirmesi, hem HIT'nin protrombotik durumu, hem de eşzamanlı antikoagülan ve tikagrelor tedavisindeartan kanama riski dikkate alınarak yapılmalıdır.

Diğer

İdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindeki ASA'nınyüksek idame dozunun eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin erken kesilmesi

TALDEROL® dahil herhangi bir antitrombositik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm, Mİ veya inme riskinde artışa neden olabilir.Bu nedenle tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tikagrelor öncelikle bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve bu nedenle P-gp substratlarına maruziyeti artırabilir.

Tıbbi ve diğer ürünlerin tikagrelor üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri

• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

- Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2.4 kat ve 7.3 kat arttırmış, aktif metabolitin Cmaksve EAA değerleri sırasıyla %89 ve %56 azalmıştır. Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin(klaritromisin, nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etki göstermesi beklenir ve bu nedenlegüçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tikagrelor ile eşzamanlı kullanımları kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.3).

•

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri

- Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks değerini %69, EAA değerini 2.7 kat artırmış ve aktif metabolitin Cmaks değerini%38 azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazem plazma

Belge Do

5 /25

düzeyleri üzerinde etkisi yoktur. Diğer orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin de (örn.; amprenavir, aprepitant, eritromisin ve flukonazol) benzer bir etki göstermesi beklenir ve bunlartikagrelor ile aynı anda uygulanabilir.

• Her gün yüksek miktarlarda (3x200 ml) greyfurt suyu tüketimlerinin ardından tikagrelormaruziyetinde 2 kat artış gözlenmiştir. Bu boyutta bir maruziyet artışının çoğu hastada klinikanlama sahip olması beklenmemektedir.

CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cmaks değeri değişmemiş ve EAA değeri%46 azalmıştır. Diğer CYP3A4 indükleyicilerinin (örn.; fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital)tikagrelore maruziyeti azaltması beklenir. Tikagrelorun güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikteuygulanması, tikagrelor maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bu nedenle tikagrelor ileeşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez.

Siklosporin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)

Tikagrelor ile eşzamanlı olarak siklosporin (600 mg) uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2.3 ve 2.8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAAdeğeri %32 artarken, Cmaks %15 azalmıştır.

Tikagrelorun, güçlü P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkin maddelerleeşzamanlı kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu ilişkiden kaçınılamıyorsa eşzamanlıkullanımda dikkatli olunmalıdır.

Diğerleri

Klinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopresin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyasla tikagrelorya da aktif metabolit farmakokinetiği ya da ADP'nin indüklediği trombosit agregasyonu üzerindeetkisi olmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde, hemostazı değiştiren tıbbiürünler tikagrelor ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatle kullanılmalıdır.

Morfinle tedavi uygulanan AKS'li hastalarda tikagrelor ve aktif metabolitinin de aralarında olduğu oral P2Y12 inhibitörlerine gecikmiş ve azalmış maruziyet gözlenmiştir (tikagrelormaruziyetinde %35 azalma). Bu etkileşim azalmış gastrointestinal motiliteyle ilişkili olabilir vediğer opioidler için de geçerli olabilir. Bu durumun klinik önemi bilinmemektedir fakat verilertikagrelor ve morfinin eşzamanlı uygulandığı hastalarda tikagrelorun etkililiğinde azalma olmasıpotansiyeline işaret etmiştir. Morfinin durdurulamayacağı ve hızlı P2Y12 inhibisyonunun gerekligörüldüğü AKS'li hastalarda parenteral bir P2Y12 inhibitörünün kullanılması düşünülebilir.

Tikagrelorun diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi

CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler

• Simvastatin

- Tikagrelor ve simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatin Cmaksdeğerini %81, EAA değerini %56 artırmıştır ve bazı bireysel 2-3 kat artışlarla birlikte simvastatinasit Cmaks değerini %64 ve EAA değerini %52 artırmıştır. Tikagrelorun günde 40 mg'ı aşansimvastatin dozlarıyla birlikte uygulanması, simvastatinin advers etkilerinin meydanagelmesine neden olabilir ve böyle uygulamalara potansiyel

6 /25

yararlarla karşılaştırma yapılarak karar verilmelidir. Simvastatinin tikagrelor plazma düzeyi üzerinde etkisi yoktur. Tikagrelor lovastatin üzerinde de benzer etki gösterebilir. Tikagrelorun 40mg'ın üzerindeki simvastatin veya lovastatin dozlarıyla eşzamanlı olarak uygulanması tavsiyeedilmemektedir.

•

Atorvastatin

- Atorvastatin ve tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asit Cmaksdeğerini %23 ve EAA değerini %36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit metabolitleri için EAA veCmaks'ta benzer artışlar gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığıdüşünülmektedir.

• CYP3A4 ile metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki çıkması dışlanamaz.PLATO çalışmasında yer alan ve tikagrelor alan hastalar çeşitli statinler kullanmışlar, bu tıbbiürünleri alan PLATO kohort grubunun %93'ünde statin güvenliliği ile ilişkili bir endişeyaşanmamıştır.

Tikagrelor hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlarının (örn.; sisaprid ya da ergot alkaloidleri) eşzamanlı uygulaması önerilmez; çünkütikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir.

P-glikoprotein (P-gp) substratları (digoksin, siklosporin dahil)

Eşzamanlı tikagrelor uygulaması, digoksin Cmaks değerini %75, EAA değerini %28 artırmıştır. Tikagrelor ile eşzamanlı uygulanmasıyla ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık olarak%30 artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığındatikagrelorun ve aktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu sebeple, digoksingibi dar terapötik indeksli ve P-gp bağımlı ilaçlar tikagrelor ile aynı anda verildiğinde uygunklinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılması önerilir.

Tikagrelorun, siklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp substratları üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibiCYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izleniminivermiştir.

Oral kontraseptifler

Tikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık %20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.Levonorgestrel ve etinil estradiol tikagrelor ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifinetkililiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etki beklenmemektedir.

Bradikardi oluşturduğu bilinen tıbbi ürünler

Çoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, tikagrelorun bradikardiyi uyardığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığıbilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleridiltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulamasının ardından klinik açıdan anlamlıadvers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir.

7 /25

Diğer eşlik eden tedavi

Klinik çalışmalarda birlikte uygulama koşulları için gerektiğinde tikagrelor, yaygın olarak ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri ile birlikte uzun dönemli olarak uygulanmış,ayrıca heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin ve intravenöz GpIIb/IIIa inhibitörleri ile birliktekısa sürelerle uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerle klinik olarak anlamlı adversetkileşimlere dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.

Tikagrelorun, heparin, enoksaparin ya da desmopressin ile eşzamanlı uygulamasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTz), aktif pıhtılaşma zamanı (APZ) ya da faktör Xa miktartestleri üzerinde etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimlernedeniyle, tikagrelorun hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulamasısırasında dikkatli olunmalıdır.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) (örn.;paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren raporlar nedeniyle, kanama riskini artırabileceğindentikagrelor ile SSRI'lar uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tikagrelor ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, gebe kalmamak için uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Tikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına dair veriler mevcut değildir veya sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Tikagrelorun gebelik süresince kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlar/bebekler için riskgöz ardı edilememektedir. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararlarıdikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/bu tedavidenkaçınılmasına karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tikagrelorun deney hayvanlarında dişi veya erkek fertilitesi üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 5.3).

8 /25

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bunedenle, bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tikagrelorun güvenlilik profili 39,000'in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7.4'e karşın%5.4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyletedaviyi bırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir(tikagrelor 60 mg + ASA için %16.1'e karşın tek başına ASA tedavisi için %8.5). Tikagrelor iletedavi edilen hastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz.Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyetsırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek(<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Tümör kanamaları^a

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kan hastalığı kanamaları^b Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpura^c

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları⁰

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperürisemi^d Yaygın: Gut/Gut artriti

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Konfüzyon

9 /25

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik, senkop, başağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji^m

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi^e

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne

Yaygın: Solunum sistemi kanamaları^f

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji^g, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Deri altı veya deride kanama^h, kaşıntı, döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kasta kanamalar¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar yolunda kanama^j

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamaları^k

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış^d

Yaralanma ve zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar¹

^a örn.; mesane kanseri, gastrik kanser, kolon kanseri nedeniyle kanama. ^b örn.; morarmaya, spontan hematoma, hemorajik diatez eğilimde artış.^c Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim

^d Sıklıklar laboratuvar gözlemlerinden elde edilmiştir (Başlangıçta referans aralığının altında ya da referans aralığı dahilinde değerden ürik asit artışı > normalin üst sınırı. Başlangıca göre>%50 kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.^e örn.; konjonktival, retinal, intraoküler kanama.^f örn.; burun kanaması, hemoptizi.

^g örn.; dişeti kanaması, rektal hemoraji, gastrik ülser hemorajisi. ^h örn.; ekimoz, cilt hemorajisi,^ujp£teşi.^{venlielektronikimzaile} imzalanmıştır.

10 /25

¹ örn.; hemartroz, kas hemorajisi. ^j örn.; hematüri, hemorajik sistit.

^k örn.; vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji.

¹ örn.; kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji. ^m örn.; spontan, prosedürle ilgili veya travmatik intrakranial hemoraji.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kanama

PLATO çalışmasındaki kanama bulguları

PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonucu Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1 - Genel kanama olaylarının analizi, 12 ayda Kap an-Meier tahminleri (PLATO)

Günde iki kez Tikagrelor 90mg N=9235 Klopidogrel N=9186 p-değeri* PLATO Toplam Majör 11.6 11.2 0.4336 PLATO Major Ölümcül/Yaşamı tehdit edici 5.8 5.8 0.6988 KABG olmayan PLATO Majör 4.5 3.8 0.0264 Prosedürel olmayan PLATO Majör 3.1 2.3 0.0058 PLATO Toplam Majör + Minör 16.1 14.6 0.0084 Prosedürel olmayan PLATO Majör + Minör 5.9 4.3 <0.0001 TIMI tanımlı Majör 7.9 7.7 0.5669 TIMI tanımlı Majör + Minör 11.4 10.9 0.3272

Kanama kategorilerinin tanımları:

Majör Ölümcül/Yaşamı Tehdit Edici Kanama:veyaveyaveyaveya p

ressörler ya da cerrahi gerektiren şiddetlihipotansiyon veya hipovolemik şok.

Majör Diğer:veya

anlamlı derecede engelleyici.

Minör Kanama:

Kanamanın durdurulması ya da tedavisi için tıbbi müdahale gerektiren.

TIMI Majör Kanama:veya

intrakraniyal hemoraji.

TIMI Minör Kanama:

Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan ^-değeri.

Tikagrelor ve klopidogrelde PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI majör kanama veya TIMI minör kanama (Tablo 1) oranları farklı değildir.^{Ancak to}p^{lam pLATO majör} + ^min^{ör kanam}a ^kl°p^id°g^{relle kı}y^{aslandığında}

11 /25

tikagrelorda daha yüksektir. PLATO'da az sayıda hastada ölümcül kanama olmuştur; tikagrelor için 20 (%0.2) ve klopidogrel için 23 (%0.3) (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı koşullar, eşzamanlı tedavi ve daha önceki bir inme ya da geçici iskemik atağı içeren tıbbi öykü faktörlerin hiçbiri genel ya da prosedür- dışıPLATO majör kanamayı öngörememiştir. Bu nedenle herhangi bir kanama alt grubu için özelbir risk grubu belirlenmemiştir.

KABG ilişkili kanama:

PLATO'da, koroner arter bypass graft (KABG) operasyonu geçiren 1584 hastanın (kohortun %12'si) %42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO majör ölümcül/yaşamıtehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül KABG kanaması her bir tedavi grubunda 6kişide görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

KABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:

Tikagrelor ve klopidogrel, KABG Dışı PLATO majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama açısından farklı bulunmamıştır; ama PLATO toplam majör, TIMI majör ve TIMI majör + minörkanama, tikagrelor ile daha sık görülmüştür. Benzer şekilde, prosedür ile ilgili kanamaların tümüçıkarıldığında, tikagrelor kullanımında meydana gelen kanama sayısının klopidogreldekindendaha fazla olduğu görülmektedir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedavininkesildiği durumlar, tikagrelorda (%2.9) klopidogrele (%1.2; p<0.001) kıyasla daha sıkgörülmüştür.

İntrakraniyal kanama:

İntrakraniyal prosedür-dışı kanamalar, klopidogrele (n=14 kanama, % 0.2) kıyasla, tikagrelor ile (26 hastada n=27 kanama, %0.3) daha fazla bulunmuş, tikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrelile 1 kanama ölümcül olmuştur. Genel ölümcül kanamalar arasında fark olmamıştır.

PEGASUS çalışmasında kanama bulguları

PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olaylarının sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2 - Genel kanama olaylarının analizi, 36 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PEGASUS

Günde iki kez Tikagrelor 60 mg + ASA N=6958 Tek başına ASA N=6996 Güvenlilik sonlanım noktaları %KM Tehlike oranı (%95 GA) %KM p-değeri TIMI tanımlı kanama kategorileri TIMI Majör 2.3 2.32 (1.68, 3.21) 1.1 <0.0001 Ölümcül 0.3 1.00 (0.44, 2.27) 0.3 1.0000 İntrakraniyal Kanama (İK) 0.6 1.33 (0.77, 2.31) 0.5 0.3130 Diğer TIMI majör 1.6 3.61 (2.31, 5.65) 0.5 <0.0001 TIMI Majör veya Minör 3.4 2.54 (1.93, 3.35) 1.4 <0.0001

12 /25

	Günde iki kez Tikagrelor 60 mg + ASA N=6958		Tek başına ASA N=6996
Güvenlilik sonlanını noktaları	%KM	Tehlike oranı (%95 GA)	%KM	p-değeri
TIMI Majör veya Minör veya Tıbbi müdahale gerektiren	16.6	2.64 (2.35, 2.97)	7.0	<0.0001
PLATO tanımlı kanama kategori	eri
PLATO Majör	3.5	2.57 (1.95, 3.37)	1.4	<0.0001
Ölümcül/Yaşamı tehdit edici	2.4	2.38 (1.73, 3.26)	1.1	<0.0001
Diğer PLATO Majör	1.1	3.37 (1.95, 5.83)	0.3	<0.0001
PLATO Majör veya Minör	15.2	2.71 (2.40, 3.08)	6.2	<0.0001

Kanama kategorisi tanımları:

TIMI Majör:

Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA hemoglobinde (Hgb) >50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct)

%15'lik düşme ile ilişkili klinik olarak belirgin hemoraji bulguları.

Ölümcül:

7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı.

İK:

İntrakraniyal Kanama (İntrakraniyal hemoraji).

Diğer TIMI Majör:

Ölümcül olmayan İK dışı TIMI Majör kanama.

TIMI Minör:

Hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

Tıbbi müdahale gerektiren TIMI:

Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirme gerektiren.

PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici:

Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veyaameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA hemoglobinde>50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA > 4 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Majör Diğer:

Anlamlı derecede engelleyici VEYA hemoglobinde 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Minör:

Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.

PEGASUS çalışmasında, TIMI Majör kanamanın günde iki defa uygulanan tikagrelor 60 mg için tek başına ASA için olandan daha yüksek olduğu görülmüştür.. Tek başına ASA tedavisiylekarşılaştırıldığında ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş ve sadeceintrakraniyal hemorajilerde küçük bir artış gözlenmiştir. tikagrelor 60 mg için 11 (%0.3), tekbaşına ASA tedavisi içinse 12 (%0.3) olmak üzere, az sayıda ölümcül kanama olayı ortayaçıkmıştır. Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenen artışın nedeni, başlıcagastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardan kaynaklanan Diğer TIMI Majör kanamasıklığının daha yüksek olmasıdır.

TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanamanedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile dahayaygındır (sırasıyla %6.2 ve %1.5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması, morarmave hematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak

rt i i\ i\i Bu belge' güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

sınıflandırılmış) kanamalardır.

13 /25

Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, kilo, ırk,coğrafik bölge, eşzamanlı rahatsızlıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlı bulunmuştur.

İntrakraniyal kanama:

Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0.2). Travmatik ve prosedürle ilişkiliintrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0.1) kıyasla tikagrelor 60 mgtedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0.2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcülintrakraniyal kanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydanagelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbiditeve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda da düşük olmuştur.

Dispne

Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO'lar) (dispne, dinlenme sırasında dispne, efor dispnesi,paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), kombine edildiğinde, tikagrelor alanhastaların %13.8'inde, klopidogrel alan hastaların %7.8'inde rapor edilmiştir. Tikagrelor alanhastaların %2.2'sinde ve klopidogrel alan hastaların %0.6'sında araştırıcılar dispnenin PLATOçalışmasındaki tedaviyle nedensel olarak bağlantılı olduğunu düşünmüştür ve yalnızca birkaçıciddi olarak değerlendirilmiştir (%0.14 tikagrelor; %0.02 klopidogrel) (Bkz. Bölüm 4.4).Bildirilen dispne semptomlarının çoğu hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğu, tedaviyebaşlanmasından sonraki erken dönemle tek bir epizot olarak bildirilmiştir.

Klopidogrel ile karşılaştırıldığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi-olmayan dispne (tikagrelor ile %3.29'a karşın klopidogrel ile %0.53) ve ciddi dispne (tikagrelor ile %0.38'e karşın klopidogrel ile %0.00) yaşama riski artabilir. Mutlak terimler açısından risk,genel PLATO popülasyonundan daha yüksek olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsübulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Epizotların yaklaşık %30'u 7 gün içinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH ya da astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar ve yaşlıların dispnebildirme olasılıkları daha fazla olmuştur. tikagrelor için hastaların %0.9'u dispne nedeniyleçalışmayı bırakırken, klopidogrel alanlarda bu oran %0.1 olmuştur. Tikagrelor ile ortaya çıkandaha yüksek dispne insidansı, yeni ya da kötüleşen kalp ya da akciğer hastalığı ile ilişkili değildir(Bkz. Bölüm 4.4). Tikagrelor akciğer fonksiyonu testlerini etkilememektedir.

PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14.2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5.5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilendispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildiren hastalar dahayaşlı olma ve daha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olma eğilimindedir.

Araştırmalar

Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırındandaha fazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mgve plasebo için sırasıyla %9.1, %8.8 ve %5.5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel ileyaklaşık %7.5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15 artmış ve tedavi

14 /25

durdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7'ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile bir azalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama serumürik asit düzeylerinde sırasıyla %6.3 ve %5.6'lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş, plasebogrubunda ise %1.5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı tikagreloriçin %0.2'ye karşın klopidogrel için %0.1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artritiiçin karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1.6,

%1.5 ve %1.1'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Tikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin, tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya çıkabilecekdiğer klinik olarak anlamlı advers etkiler arasında dispne ve ventriküler bradikardiler mevcuttur(Bkz. Bölüm 4.8).

Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir.

Henüz tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot yoktur ve tikagrelorun diyalizle temizlenebilir değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerel standart tıbbi tedbirleralınmalıdır. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki platelet inhibisyonuna bağlı olarak kanamariski süresinin uzamasıdır. Platelet transfüzyonunun kanama bulunan hastalarda klinik yararsağlaması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanama gözlenirse, uygun destekleyicitedbirler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç)

ATC kodu: B01AC24

Etki mekanizması

Tikagrelor, oral, doğrudan etkili, selektif ve geri dönüşümlü olarak bağlanan bir P2Y12 reseptör antagonisti olan ve ADP-aracılı P2Y12'ye bağımlı trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunuinhibe eden, siklopentiltriazolopirimidin (SPTP) kimyasal sınıfının bir üyesi olan tikagreloriçermektedir. Tikagrelor ADP'nin reseptöre bağlanmasını engellemez ancak P2Y12 reseptörünebağlandığı zaman ADP-uyarılı sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotik hastalığıntrombotik komplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesine katıldıkları için, trombositfonksiyonu inhibisyonunun ölüm, MI veya inme gibi KV olay riskini azalttıkları gösterilmiştir.Tikagrelor, aynı zamanda dengeleyici nükleozid taşıyıcısı-1 (ENT-1)'i inhibe ederek lokalendojen adenozin düzeylerini de arttırır.

15 /25

Tikagrelorun, sağlıklı kişilerde ve AKS hastalarında aşağıdaki adenozin-uyarılı etkileri arttırdığı belgelenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllüler ve AKS hastalarında koroner kan akışıartışlarıyla ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonu inhibisyonu

(in vitro

olarak insanda tamkanda) ve dispne. Bununla birlikte, gözlemlenen adenozin artışları ve klinik sonuçlar(örn.;morbidite-mortalite) arasındaki bağlantı açıkça ortaya konmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Etkinin başlaması

ASA tedavisi görmekte olan stabil koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda, tikagrelor,

0.5 saatte 180 mg yükleme dozundan sonra yaklaşık %41'lik ortalama trombosit agregasyon inhibisyonu (TAİ) değeri ile hızlı farmakolojik etki başlangıcı göstermiştir; %89'luk maksimumTAİ etkisi dozdan 2-4 saat sonra ortaya çıkmış ve 2-8 saat arasında sürmüştür. Dozdan 2 saatsonra hastaların %90'ında nihai kapsamlı TAİ > %70'dir.

Etkinin sonlanması

Eğer KABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır.

Geçiş verileri

Klopidogrel 75 mg'dan günde iki kez tikagrelor 90 mg'a geçiş, %26.4 mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24.5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır.Hastalar antitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagreloregeçebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tikagrelorun etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular iki faz 3 çalışmasından elde edilmiştir:

• PLATO

[PLAT

elet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğerstandart tedavi ile kombinasyon halinde verilen tikagrelorun klopidogrel ile karşılaştırılması

• PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events inHigh-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] çalışması, ASA ile kombinasyon halindetikagrelor tedavisinin tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırılması

PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar)

PLATO çalışması, stabil olmayan anjina (UA), ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü (NSTEMI) veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) semptomlarının başlangıçlarının 24 saatiiçinde bulunan ve öncelikle tıbbi olarak veya perkutan koroner girişim (PKG) veya KABG iletedavi edilen 18624 hastayı kapsamaktadır.

Klinik etkililik

Günde bir defa ASA uygulanan arka plan tedavisinde, günde iki defa 90 mg tikagrelorun KV ölüm, Mİ veya inmeden oluşan kompozit sonlanım noktasını önleme açısından günde bir defa 75mg klopidogrelden üstün olduğu görülmüş olup, farka KV ölüm ve Mİ neden olmuştur. Hastalara300 mg klopidogrel yükleme dozu (PKG uygulanacaksa 600 mg da verilebilir) veya 180 mgtikagrelor verilmiştir.

16 /25

Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [MRA] %0.6 ve nispi risk azalması [NRA] %

o

12), 12 aylık dönem süresince istikrarlı bir tedavi etkisi söz konusu olmuş,%16'lık NRA ile senede %1.9'lık MRA sağlanmıştır. Bu sonuçlar, hastaların 12 ay süreyle gündeiki kez tikagrelor 90 mg ile tedavi edilmesinin uygun olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2).54 AKS hastasının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi, 1 aterotrombotik vakayıönleyecek; 91 hastanın tedavi edilmesi ise 1 KV ölümü önleyecektir (Bkz. Şekil 1 ve Tablo 3).

Tikagrelorun klopidogrele kıyasla tedavi etkisi; kilo, cinsiyet, diyabet tıbbi öyküsü, geçici iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon; heparinler, GpIIb/IIIainhibitörleri ve proton pompası inhibitörleri içeren eşzamanlı tedaviler (Bkz. Bölüm 4.5); nihaiindeks olgu tanısı (STEMI, NSTEMI veya UA) ve randomizasyonda hedeflenen tedavi yolağı(invazif veya tıbbi) dahil olmak üzere pek çok alt grup arasında tutarlıdır.

Birincil sonlanım noktasına ait tehlike oranının (TO) Kuzey Amerika'da klopidogreli desteklediği; ancak dünyanın geri kalanında tikagreloru desteklediği düşük düzeyde anlamlı birtedavi etkileşimi gözlenmiş olup, bu etkileşimin incelenen genel popülasyonun yaklaşık%10'unu temsil ettiği görülmüştür (etkileşim p-değeri = 0.045). Araştırmaya yönelik analizler,ASA dozunun artmasıyla birlikte tikagrelor ile etkililiğinin azaldığı gözlendiği için ASA dozuylaolası bir ilişki olduğunu ortaya koymaktadır. Tikagrelor ile birlikte verilecek olan kronik günlükASA dozları 75 - 150 mg olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Şekil 1'de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın tahmini ilk görülme riski gösterilmektedir.

Şekil 1 - KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PLATO)

Tikagrelor(T) [864 / 9333]

Klopidogrel(K) [1014 / 9291]

13-

12-

__r- % 11,67

İli

*10-

% 9,80

%95 Güven Aralığı0.77,0.92

HR (Risk Oranı)0.84

p değeri< 0.001

T vs K

180 240

Randomizasyon günü

120

300

360

Risk taşıyan hasta sayısı

8219

8124

4147

4074

5161

5090

6743

6650

8460

8362

9333

8628

8521

9291

17 /25

Tikagrelor, klopidogrel ile kıyaslandığında hem UA/NSTEMI hem de STEMI popülasyonunda birincil bileşik sonlanım noktasının ortaya çıkmasını azaltır (Tablo 3). Dolayısıyla, medikaltedavi gören hastalar ve perkutan koroner girişim (PKG) ya da koroner bypass grefti (KABG) iletedavi edilen hastalar dahil olmak üzere AKS hastalarında (stabil olmayan anjina, STyükselmesiz Miyokart İnfarktüsü [NSTEMI] ve ST yükselmeli Miyokart İnfarktüsü [STEMI])düşük doz ASA ile birlikte günde iki kez tikagrelor 90 mg kullanılabilir.

Tablo 3- Birincil ve ikincil etkililik sonlanım noktalarının analizi (PLATO)

	Günde iki kez tikagrelor 90mg (olayyaşayanhasta %'si)N=9333	Günde bir kez klopidogrel 75mg (olayyaşayan hasta%'si) N=9291	MRAa (%/yıl)	NRAa (%) (%95 GA)	p-değeri
KV ölüm, Mİ (sessiz Mİ hariç)ya da inme	9.3	10.9	1.9	16 (8, 23)	0.0003
İnvazif müdahale	8.5	10.0	1.7	16 (6, 25)	0.0025
Medikal müdahale	11.3	13.2	2.3	15 (0.3, 27)	0.0444d
KV ölüm	3.8	4.8	1.1	21 (9, 31)	0.0013
Mİ (sessiz Mİ hariç)b	5.4	6.4	1.1	16 (5, 25)	0.0045
İnme	1.3	1.1	-0.2	-17 (-52, 9)	0.2249
Tüm nedenlere bağlı mortalite, Mİ(sessiz Mİ hariç)ya da inme	9.7	11.5	2.1	16 (8, 23)	0.0001
KV ölüm, toplam Mİ, inme, CRİ, RI,GİA ya da diğerATOc	13.8	15.7	2.1	12 (5, 19)	0.0006
Tüm nedenlere bağlı mortalite	4.3	5.4	1.4	22 (11, 31)	0.0003d
Belirli stent trombozu	1.2	1.7	0.6	32 (8, 49)	0.0123d
MRA = mutlak risk azalması; NRA		= nispi risk aza	ması = (1-Tehlike oranı) x %100. Negatif

NRA nispi risk artışını göstermektedir. ^bSessiz Mİ hariç.

^cCRİ = Ciddi reküren iskemi; RI = Reküren iskemi; GİA = Geçici iskemik atak; ATO = Arteriyel trombotik olay. Toplam Mİ, sessiz Mİ'yi içerir ve olayın tarihi, keşfedildiği tarih olarakbelirlenir.

^dNominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden tanımlanmış hiyerarşi testine göre resmi ^{olarak ve istatistiksel açıdan} <m^lamh^dır.

18 /25

PLATO genetik alt çalışması

PLATO çalışmasında 10285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi, genotip gruplarının PLATO sonuçlarıyla ilişkilerini ortaya koymuştur. Tikagrelorun klopidogrele göremajör KV olayları azaltmadaki üstünlüğü, hastanın CYP2C19 ya da ABCB1 genotipindenanlamlı oranda etkilenmemiştir. Genel PLATO çalışmasına benzer şekilde, toplam PLATOmajör kanama, CYP2C19 ya da ABCB1 genotipinden bağımsız olarak tikagrelor ve klopidogrelarasında farklılık göstermemiştir. KABG olmayan PLATO majör kanama, bir ya da daha fazlaCYP2C19 fonksiyon kaybı alleli olan hastalarda klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ileartış göstermiştir; fakat fonksiyon kaybı alleli olmayan hastalarda klopidogrele benzerdir.

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, Mİ, inme veya PLATO tanımlı “toplam majör” kanama) klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelorun etkililiğindeki faydanın,AKS'den sonraki 12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA%1.4, NRA %8, TO 0.92; p=0.0257).

Klinik güvenlilik

Holter alt çalışması:

PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik epizotların ortaya çıkışını incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holter izlemiyapmıştır; bu hastaların yaklaşık 2000'nininde hem AKS'lerinin akut fazında hem de bir aysonrasında kayıtlar mevcuttur. İncelenen primer değişken, > 3 saniyelik ventrikülerduraklamaların ortaya çıkmasıdır. Akut fazda klopidogrele (%3.5) göre tikagrelor (%6.0) ile dahafazla hastada ventriküler duraksamalar olmuştur, 1 ay sonra bu oranlar sırasıyla %2.2 ve%1.6'dır (Bkz. Bölüm 4.4). AKS'nin akut fazında ventriküler duraklamalardaki artış, KKYöyküsü olan tikagrelor hastalarında daha belirgin olmuştur (KKY öyküsü olmayan hastalarda%9.2'ye karşı %5.4; klopidogrel hastalarında, KKY öyküsü olmayanlarda %3.6'ya karşı %4.0).Bu dengesizlik bir ayda ortaya çıkmamıştır: KKY öyküsü olan ve olmayan tikagrelor hastalarıiçin sırasıyla %2.0'a karşı % 2.1 ve klopidogrel ile % 3.8'e karşı %1.4'tür. Bu hastapopülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar söz konusu olmamıştır(pacemaker yerleştirilmesi durumları dahil).

PEGASUS Çalışması (Miyokart İnfarktüsü Öyküsü)

PEGASUS TIMI-54 çalışması, Mİ öyküsü ve aterotromboz açısından ek risk faktörleri olan hastalarda tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında düşük doz ASA (75-150 mg) ilekombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg) verilentikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21,162 hastalı, olayların yönverdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çok merkezli birçalışmadır.

50 yaş veya üzeri, Mİ öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz risk faktörlerinden en azından birine sahip hastalar çalışmaya katılım açısından uygunbulunmuştur: >65 yaş, ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus, önceden geçirilmiş ikinci birMİ, çoklu damar KAH bulgusu veya son evre olmayan kronik böbrek fonksiyon bozukluğu.

Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince P2Y12 reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisi planlanmışsa;

19 /25

pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanama öyküsü varsa, santral sinir sistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa; önceki 6 ay içinde gastrointestinalkanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majör ameliyat geçirmişlerse.

Klinik etkililikŞekil 2 - KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PEGASUS)

11 10

9

8

7

I

6

5

4

s?

3

2

1 0

0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 1320 Risk taşıyan hasta sayısı Randomizasyondan sonra günler Ti 60 mg 7045 6948 6857 6784 6711 6357 5904 4926 3698 2055 710 Placebo 7067 6950 6842 6761 6658 6315 5876 4899 3646 2028 714

Tablo 4 - Birincil ve İkincil Etkililik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS)

Günde iki kez tikagrelor 60 mg + ASA N=7045 Tek başına ASA N=7067 P- değeri Özellikler Olay görülen hastalar %KM TO (%95 GA) Olay görülen hastalar %KM Birincil sonlanım noktası KV ölüm/Mİ/İnme bileşimi 487 (%6.9) %7.8 0.84 (0.74, 0.95) 578 (%8.2) %9.0 0.0043 (s) KV ölüm 174 (%2.5) %2.9 0.83 (0.68, 1.01) 210 (%3.0) %3.4 0.0676 Mİ 285 (%4.0) %4.5 0.84 (0.72, 0.98) 338 (%4.8) %5.2 0.0314 İnme 91 (%1.3) %1.5 0.75 (0.57, 0.98) 122 (%1.7) %1.9 0.0337 İkincil sonlanım noktası KV ölüm 174 (%2.5) %2.9 ;nli elektrom! 0.83 (0.68, 101) 210 (%3.0) tır. %3.4 -

20 /25

Tüm nedenlere			0.89
bağlı mortalite	289 (%4.1)	%4.7	(0.76, 1.04)	326 (%4.6)	%5.2	-

Tehlike oranı ve ^-değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantılı tehlikeler modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrıhesaplanır.

36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi.

Not: KV ölüm, Mİ ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez.

(s) İstatistiksel anlamı belirtir.

GA=Güven aralığı; KV=Kardiyovasküler; TO=Tehlike oranı; KM=Kaplan-Meier; Mİ=Miyokard infarktüsü.

ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor rejimleri çalışma periyodu boyunca tutarlı bir tedavi etkisi ile aterotrombotik olaylarınönlenmesinde (bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, Mİ ve inme) tek başına ASA'dan üstün olup,tikagrelor 60 mg için %16 nispi risk azalması (NRA) ve %1.27 mutlak risk azalması (MRA) vetikagrelor 90 mg için %15 NRA ve % 1.19 MRA değerlerini vermektedir.

90 mg ve 60 mg'ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dair kanıtlarbulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulanan tikagrelor 60 mgMİ öyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risk taşıyan hastalardaaterotrombotik olayların (KV ölüm, Mİ ve inme) önlenmesi için önerilmektedir.

Tek başına ASA'ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, Mİ ve inme birincil bileşik sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanımnoktasında azalmaya katkıda bulunmuştur (KV ölüm %17 NRA, Mİ %16 NRA ve inme %25NRA).

Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik sonlanım noktası NRA'ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelore aitetkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır.

Mİ'den 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki kere tikagrelor60 mg uygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KV ölüm, Mİ veinmede birincil bileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majör kanamada artış vardır)(ayrıca Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik güvenlilik

Kanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı, >75 yaş hastalarda (%42), daha genç hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuş (%23 - %31 aralığında),

>75 yaş hastalarda plaseboya karşın fark %10'dan yüksek bulunmuştur (%42'ye karşın %29).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, akut koroner sendromlar (AKS) ve miyokard enfarktüsü (Mİ) öyküsüne sahip pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde tikagrelor ile çalışma sonuçlarını sunmazorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

21 /25

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Tikagrelorun emilimi, ortalama tmaks değeri 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki başlıca metaboliti AR-C124910XX'in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumu yaklaşık 2.5 saatortalama tmaks değeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde açlık koşulları altındaoral olarak uygulanmasının ardından Cmaks değeri 529 ng/ml ve EAA değeri 3451ng*s/ml'dir. Ana metabolit oranları Cmaks için 0.28 ve EAA için 0.42'dir. Mİ öyküsü olanhastalarda tikagrelor ve AR-C124910XX'in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genelolarak benzer olmuştur. PEGASUS çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalıolarak, medyan tikagrelor Cmaks değeri 391 ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumda EAAdeğeri 3801 ng*s/mL'dir. Tikagrelor 90 mg için kararlı durumda Cmaks 627 ng/mL ve EAA 6255ng*s/mL'dir.

Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlanımının %36 olması tahmin edilmektedir. Yüksek yağlı beslenmenin tikagrelorun Cmaks değerinde ve aktif metabolitin EAA değerinde herhangi biretkisi yoktur, fakat tikagrelorun EAA değerinde %21'lik artışa ve aktif metabolitin Cmaksdeğerinde %22'lik azalmaya neden olmuştur. Bu küçük değişikliklerin minimal klinik önemesahip olduğu değerlendirilmektedir, bu sebeple tikagrelor yemeklerle birlikte veya ayrı olarakalınabilir. Tikagrelor ve aktif metabolit, P-gp substratlarıdır.

Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelor ve aktif metabolitin EAA ve Cmaks değerleri açısından, tamtabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahiptir. Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelortabletlerden başlangıç maruziyeti (dozdan 0.5 ve 1 saat sonra) tam tabletlere kıyasla daha yüksekolmuş, daha sonra (2 ila 48 saat) genellikle benzer bir konsantrasyon profili ortaya çıkmıştır.

Dağılım

Tikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87.5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (> %99.0).

Biyotransformasyon

CYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadardeğişebilir.

Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P2Y12 ADP-reseptörüne

in vitro

bağlanması değerlendirildiğinde etkili olduğu da bulunmuştur. Aktif metabolite sistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık %30-40'ıdır.

Eliminasyon

Tikagrelor eliminasyonunun primer yolu hepatik metabolizmadır. Radyoizotopla işaretli tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84'tür (feçeste%57.8, idrarda %26.5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin idrarda geri eldesi dozun%1'inden azdır. Aktif metabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklı olarak safra ile atılımdır.Ortalama t 1/2 tikagrelor için yaklaşık 7 saat ve aktif metabolit için 8. 5 saattir.

Bu belge

Belge Do

22 /25

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Tikagrelor doğrusal farmakokinetik gösterir ve tikagrelore ve aktif metabolite (AR-C124910XX) maruziyet 1260 mg'a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Özel popülasyonlar:

Geriyatrik _ popülasyon

Popülasyon farmakokinetik analizi ile yaşlı (> 75 yaş) AKS hastalarında, daha genç hastalara oranla tikagrelor ve aktif metabolitine daha yüksek maruziyetler (Cmaks ve EAA için yaklaşık%25) gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz.Bölüm 4.2).

Pediyatrik _ popülasyon

Tikagrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Cinsiyet

Erkekler ile kıyaslandığında kadınlarda tikagrelor ve aktif metabolite daha yüksek maruziyet gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonlu gönüllülerle kıyaslandığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) olan hastalarda tikagrelora maruziyet yaklaşık %20 daha düşüktür ve aktifmetabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir.

Hemodiyaliz uygulanmakta olan terminal evre böbrek hastalığına sahip hastalarda diyaliz uygulanmayan bir günde uygulanan tikagrelor 90 mg'nin EAA ve Cmaks değerinin normal böbrekfonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla %38 ve %51 daha yüksek olduğu görülmüştür.Tikagrelorun diyalizle temizlenebilir olmadığını gösterir şekilde, tikagrelor diyalizden hemenönce uygulandığında maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir (sırasıyla %49 ve %61). Aktifmetabolite maruziyet daha düşük boyutta artış sergilemiştir (EAA %13-14, Cmaks %17-36).Terminal evre böbrek hastalığı bulunan hastalarda tikagrelorun trombosit agregasyonuinhibisyonu (IPA) etkisinin diyalizden bağımsız olduğu ve normal böbrek fonksiyonuna sahipgönüllülerdekiyle benzer olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Eşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor için Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %12 ve %23 daha yüksektir; bununla birliktetikagrelorun TAİ etkisi iki grup arasında benzerdir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda çalışılmamış olup, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgilifarmakokinetik bilgi bulunmamaktadır. Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonutestinde orta veya şiddetli yükselmesi olan hastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları,başlangıçta yükselmeleri olmayan hastalar ile karşılaştırıldığında ortalama olarak benzer veyahafif şekilde daha yüksek olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangibir doz ayarlaması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Irk

Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39 daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında tikagrelorun biyoyararlanımı siyah ırktan^hastalarda %^{18 daha dü}şü

Mg^

ffİ^kktr^fa5mâ^kSl0İİalaga^Şm^{alarında, be}y^{az ırkla}

23 /25

kıyaslandığında Japon hastalarda tikagrelore maruziyet (Cmaks ve EAA) yaklaşık %40 (vücut ağırlığı için ayarlandıktan sonra %20) daha yüksektir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel klasik çalışmaları baz alındığında, tikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi verileri insanlar içinadvers olaylar açısından kabul edilemez bir risk göstermemiştir.

Çeşitli hayvan türlerinde, klinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde gastrointestinal irritasyon gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dişi sıçanlarda, yüksek dozdaki tikagrelor rahim tümörleri (adenokarsinomlar) ve hepatik adenomlar için artmış insidans göstermiştir. Rahim tümörlerinin mekanizması olasılıklasıçanlarda tümörlere neden olabilen hormon dengesizliğidir. Hepatik adenomların mekanizmasıise olasılıkla karaciğerde kemirgenlere özgü enzim indüksiyonuna bağlıdır. Bu nedenlerle,karsinojenisite bulgularının insanlarla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Sıçanlarda, maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5.1) minör gelişim anomalileri görülmüştür. Tavşanlarda, yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisite göstermeksizin (güvenliliksınırı 4.5) hepatik matüritede ve iskelet gelişiminde hafif bir gecikme görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlardaki çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif düşüş ve yeni doğan viyabilitesinde ve büyümede gecikme ile doğum ağırlığında azalmayla üreme toksisitesigöstermiştir. Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (çoğunlukla uzamış siklüsler) nedenolmuş ancak erkek ve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir. Radyoaktif işaretlitikagrelor ile yürütülen farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ve metabolitlerinin sıçanlarınsütü ile atıldığını göstermiştir (Bkz. bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Dibazik kalsiyum fosfat dihidrat Mikrokristalin selüloz pH 101Hidroksipropil selülozKroskarmelloz sodiumKolloidal silika hidrat 244Magnezyum stearatHipromellozTitanium dioksitTalk

Polietilen glikol 400 Sarı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

24 /25

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 veya 168 film kaplı tablet içeren, şeffaf PVC/PE/PVDC/Alu blister, kullanma talimatı ile birlikte karton kutu içinde sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı Boruçiçeği Sok. No:16 34382, Şişli - İstanbulTel: (0212) 220 64 00Faks: (0212) 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI

2022/432

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 05.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

25 /25