Talderol 60 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADITALDEROL®60 mg film kaplı tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Tikagrelor 60 mg Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet Pembe renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarAsetil salisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan TALDEROL®, - Yetişkinlerde; miyokard infarktüsü (MI) hikayesi olan (1-3 yıl içinde) ve aterotrombotik olayaçısından yüksek risk taşıyan hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde endikedir. - Yetişkinlerde; koroner arter hastalığı (KAH) ile birlikte tip 2 diabetes mellitus (DM)'u olan veperkütan koroner girişim (PKG) öyküsü bulunan ve aynı zamanda aterotrombotik olaylar açısındanyüksek riskin söz konusu olduğu yüksek kanama riski olmayan hastalarda ilk MI veya inme riskininazaltılmasında endikedir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1.). 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:TALDEROL® kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça günde bir kez ASA'nın 75-150 mg'lık düşük idame dozunu da kullanmalıdır. Miyokard infarktüsü (MI)1-3 yıl içinde MI öyküsü olan ve bir aterotrombotik olay açısından yüksek riskin söz konusu olduğu hastalarda uzatılmış tedavi gerektiğinde günde iki kez TALDEROL® 60 mg doz önerilir (Bkz. Bölüm5.1). Aterotrombotik olay açısından yüksek riske sahip akut koroner sendrom (AKS) hastalarındaTALDEROL® 90 mg veya başka adenozin difosfat (ADP) reseptör inhibitörü ile ilk bir yıllıktedaviden sonra tedaviye ara vermeden devam tedavisi olarak başlanabilir. Tedaviye ayrıca MIgeçirdikten sonraki 2 yıla kadar veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi durdurulduktan sonrakibir yıl içinde de başlanabilir. 3 yılın ötesinde uzatılmış tedavide tikagrelorun etkililiği ve güvenliliğiile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır.
1/31Eğer tedavinin değiştirilmesi gerekli olursa ilk TALDEROL® dozu, diğer antitrombositik ilacın son dozundan 24 saat sonra uygulanmalıdır. Koroner arter hastalığı (KAH) ile birlikte tip 2 DM'si olan ve perkütan koroner girişim (PKG) öyküsü bulunan hastalarDaha önce MI olmadan PKG öyküsü ile birlikte KAH ve tip 2 DM'si olan hastalar için önerilen doz günde iki kez TALDEROL®60 mg'dır. TALDEROL® için yükleme dozu gerekli değildir. Hastalar, önceki antitrombosit tedavilerine bakılmaksızın tedaviye günde iki kez TALDEROL® 60 mg ile başlayabilir. KAH ile birlikte tip 2 DM'si olan hastalarda TALDEROL® ile, hasta yüksek aterotrombotik olay riski ve düşük kanama riski altında olduğu sürece tedaviye üç yıla kadar devam edilmelidir. Etkililik vegüvenlilik verileri, üç yıllık tedaviden sonra halen TALDEROL®'nın faydalarının risklere ağır basıpbasmadığını belirlemek için yetersizdir (Bkz. Bölüm 4.4). KAH ile birlikte Tip 2 DM'si olan ve PKG öyküsü bulunan hastaları TALDEROL® tedavisine geçirmek isteyen hekimler, ilk TALDEROL® dozunu diğer P 212reseptör antagonistin son dozundan24 saat sonra uygulamalıdır.Unutulan dozTedavide kesintilerden de kaçınılmalıdır. TALDEROL®'un bir dozunu almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet tablet olan bir sonraki dozu almalıdır. Uygulama şekli:Oral kullanım içindir. TALDEROL® yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir. Tablet(ler)i bir bütün olarak yutamayan hastalar için, tabletler ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Takibinde boş bardak yarım bardak su ile çalkalanıpkalan içerikler de içilmelidir. Karışım ayrıca nazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü) ileuygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonra nazogastrik tüpü su ile durulamak önemlidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliğiBöbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliğiAğır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak tikagrelordikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyonTikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyonBelgYâfff1hastalardaWdoİaya¥^affiisiierek^lZdeğ^9^f (BkzBĞöfûim 52)i:httpS://www.turkiye.gov.tr/Saglik-titck-ebyS2/314.3. Kontrendikasyonlar• Tikagrelore veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırıduyarlılık (Bkz. Bölüm 4.8), • Aktif patolojik kanama, • İntrakraniyal hemoraji öyküsü (Bkz. Bölüm 4.8), • Ağır derecede karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2). • Eş zamanlı uygulama tikagrelore maruziyette belirgin bir artışa neden olabileceği için, güçlüCYP3A4 inhibitörleri (örn.; ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir ve atazanavir) iletikagrelorun birlikte kullanılması (Bkz. Bölüm 4.5). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKAH, tip 2 DM hastalarında fayda-riskTHEMIS çalışmasında, genel THEMIS çalışma popülasyonunun %58'ini temsil eden, PKG öyküsü olan önceden belirlenmiş hasta alt grubunda pozitif bir fayda-risk profili gözlemlenmiştir. TümTHEMIS popülasyonunda fayda-risk profili TALDEROL® kullanımını desteklemek açısındanolumlu değerlendirilmemiştir. KAH, tip 2 DM ve PKG öyküsü olan hastalarda tedaviye başlamadanönce, hastanın aterotrombotik olaylar açısından yüksek ve kanama açısından düşük risk taşıdığıdoğrulanmalıdır. Kanama riskiBilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Eğer klinik olarakendike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır: • Kanama eğilimi olan hastalar (örn.; yeni travma, yeni ameliyat, koagülasyon bozuklukları,aktif veya yeni gastrointestinal kanama) veya travma riski yüksek olan hastalar. Aktif patolojikkanaması olan hastalarda ve intrakraniyal hemoraji öyküsü ve ağır derecede karaciğer yetmezliğiolanlarda tikagrelor kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). • Kanama riskini artırabilen tıbbi ürünleri (örn.; nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar(NSAİİ'ler), oral antikoagülanlar ve/veya fibrinolitikler) tikagrelor dozundan sonra 24 saat içinde eşzamanlı kullanan hastalar. Trombosit transfüzyonu sağlıklı gönüllülerde tikagrelorun antitrombotik etkisini tersine çevirmez ve kanaması bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir. Tikagrelorun desmopressin ileeş zamanlı olarak uygulanması temel kanama zamanını azaltmadığı için, desmopressinin klinikkanama olaylarının tedavisinde etkili olması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.5) Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktan sonra tikagrelortedavisi yeniden başlatılabilir. CerrahiHastalara, herhangi bir cerrahi işlem planlanmadan önce ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan önce, tikagrelor aldıkları konusunda hekimlerini ve diş hekimlerini bilgilendirmeleri konusundatavsiye verilmelidir.
3/31Koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu geçiren PLATO hastalarında, ameliyattan önceki birinci gün içinde ilaç kullanımı durdurulduğunda tikagrelor ile, klopidogrelden daha fazla kanamameydana gelmiş; ancak ameliyattan 2 veya daha fazla gün önce tedavi durdurulduktan sonra majörkanama olaylarının oranı klopidogrel ile karşılaştırıldığında benzer olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Eğerhastaya elektif cerrahi uygulanacaksa ve antitrombositik etki istenmiyorsa, tikagrelor ameliyattan 5gün önce kesilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1). Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalarDaha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar tikagrelor ile tedavi edilebilir (PLATO çalışması). PEGASUS (>1 yıl MI öyküsü) ve THEMIS (KAH ve tip 2 DM) çalışmalarına daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar dahil edilmemiştir çünkü önceki çalışmalar antiplatelet ajanın (tikagrelordeğil) kombinasyonunun intrakranyal hemoraji ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla, veriyokluğu nedeniyle daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastalarında bir yılı aşan tikagrelor tedavisiönerilmemektedir. KAH, tip 2 DM ve önceki iskemik inme hastalarında da tikagrelor tedavisiönerilmemektedir. Karaciğer yetmezliğiTikagrelor kullanımı ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor ile deneyim sınırlıolduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalarHolter EKG takibi klopidogrele kıyasla tikagrelor ile uygulanan tedavi sırasında genellikle asemptomatik olan ventriküler duraklamaların sıklığında artış olduğunu göstermiştir. Bradikardikolay riski artan hastalar (örn.; hasta sinüs sendromu, 2. veya 3. derece AV blok veya bradikardiyebağlı senkop gözlenen pacemaker olmayan hastalar) tikagrelorun etkililiğinin ve güvenliliğinindeğerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu sebeple sınırlı klinik deneyim nedeniyle,tikagrelor bu hastalarda dikkatli kulanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1). Ek olarak, tikagrelor, bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinen bir ya dadaha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazem veverapamil ve %4 digoksin) eş zamanlı uygulanmasının ardından klinik açıdan anlamlı adversreaksiyon kanıtı gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.5). THEMIS'te hastaların %73,8'i çalışmaya giriştebeta blokör almıştır. PLATO'da Holter alt çalışması sırasında, AKS'nin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla hastada >3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır. Tikagrelor ile Holtertespitli ventriküler duraklamalardaki artış, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığındaAKS'nin akut fazı sırasında kronik kalp yetmezliği (KKY) olan hastalarda daha yüksek bulunmuştur;fakat bu etki, tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ile karşılaştırıldığında gözlenmemiştir. Buhasta popülasyonundaki bu dengesizlik ile ilişkili (senkop ya da pacemaker yerleştirmesi dahil)advers klinik sonuç bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). DispneDispne, tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafif ila orta arasında değişmiş ve sıklıkla tedavinin kesilmesini gerektirmeden düzelmiştir. Astım/KOAH (KronikObstrüktif Akciğer Hastalığı) hastalarında tikagrelor ile dispne olayının meydana gelmesindekimutlak risk artmış olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü olan hastalarda dikkatle BeigkulfahflmaMıır.'Mekâöizffiaheösz ıydffflâtMffiamıştır^eBı?ahastaniftttyeni,vuzunsürefiiveyatcağtriaşan dispne olayını bildirmesi durumunda, bu olay detaylıca araştırılmalı ve tolere edilemezse tikagrelor 4/31tedavisi durdurulmalıdır. Daha fazla bilgi için Bölüm 4.8'e bakınız. Santral uyku apnesiTikagrelor alan hastalarda pazarlama sonrası Cheyne-Stokes solunumu dahil santral uyku apnesi bildirilmiştir. Santral uyku apnesinden şüpheleniliyorsa, daha ileri klinik değerlendirmedüşünülmelidir. Kreatinin yükselmeleriTikagrelor ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Rutin tıbbi uygulamalara göre böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir. Ayrıca AKS hastalarındaböbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir ay sonra, >75 yaş hastalara,orta/şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ve bir anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalara özel dikkat gösterilerek kontrol edilmesi önerilir. Ürik asit artışıTikagrelor ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati tedbir olarak ürik asit nefropatisi olanhastalarda tikagrelor kullanımı tavsiye edilmez. Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)Tikagrelor kullanımıyla ilgili olarak çok nadiren TTP bildirilmiştir. Nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ya da ateş ile ilişkili olabilen trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ilekarakterizedir. TTP, plazmaferez de dahil acil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül birdurumdur. Heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tanısı koymak için kullanılan trombosit fonksiyon testleri ile enterferansHIT tanısı koymak için kullanılan heparin ile indüklenen trombosit aktivasyonu (HIPA) testinde, hastanın serumunda bulunan anti-trombosit faktör 4/heparin antikorları, heparin varlığında sağlıklıdonörlerin trombositlerini aktive eder. Tikagrelor uygulanan hastalarda, HIT için kullanılan trombosit fonksiyon testlerinde (HIPA testi dahildir, ancak bununla sınırlı olmayabilir) yanlış negatif sonuçlar bildirilmiştir. Bu durum, testiniçerdiği sağlıklı donörlere ait trombositler üzerindeki P 212reseptörünün hastanınserumundaki/plazmasındaki tikagrelor tarafından inhibe edilmesi ile ilgilidir. HIT trombositfonksiyon testlerinin yorumlanması için, tikagrelor ile eş zamanlı tedavi hakkında bilgi sağlanmasıgereklidir.HIT gelişen hastalarda, tikagrelor ile tedaviye devam edilmesinin yarar-risk değerlendirmesi, hem HIT'nin protrombotik durumu, hem de eş zamanlı antikoagülan ve tikagrelor tedavisinde artankanama riski dikkate alınarak yapılmalıdır. Diğerİdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindeki ASA'nın yüksekidame dozunun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).
5/31Tedavinin erken kesilmesiTALDEROL® dahil herhangi bir antitrombotik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm, MI veya inme riskinde artışa neden olabilir. Bunedenle tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriTikagrelor esasen bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve P-gp substratlarınamaruziyeti artırabilir. Tıbbi ve diğer ürünlerin tikagrelor üzerindeki etkisiCYP3A4 inhibitörleri• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri- Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelorunCmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,4 kat ve 7,3 kat artırmış; aktif metabolitin Cmaks ve EAAdeğerlerini sırasıyla %89 ve %56 azaltmıştır. Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (klaritromisin,nefazadon, ritonavir ve atazanavir) benzer etki göstermesi beklenmektedir ve bu nedenle güçlüCYP3A4 inhibitörlerinin tikagrelor ile aynı anda kullanılmaları kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).• Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri- Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanmasıtikagrelorun Cmaks değerini %69, EAA değerini 2,7 kat artırmıştır ve aktif metabolitin Cmaks değerini%38 azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazemin plazma düzeyleri üzerindeetkisi bulunmamaktadır. Diğer orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin (örn.; amprenavir, aprepitant,eritromisin ve flukonazol) benzer bir etkiye sahip olacağı beklenmektedir ve tikagrelor ile aynı andauygulanabilirler.• Her gün yüksek miktarlarda (3x200 ml) greyfurt suyu tüketimlerinin ardından tikagrelormaruziyetinde 2 kat artış gözlenmiştir. Bu boyutta bir maruziyet artışının çoğu hastada klinik anlamasahip olması beklenmemektedir. CYP3A indükleyicileriRifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cmaks değeri değişmemiş ve EAA değeri%46 azalmıştır. Diğer CYP3A indükleyicilerinin (örn.; fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital)tikagrelore maruziyeti azaltması beklenmektedir. Tikagrelorun güçlü CYP3A indükleyicileri ilebirlikte uygulanması, tikagrelor maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bu nedenle tikagrelor ile eşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez. Siklosporin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)Tikagrelor ile siklosporinin (600 mg) birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2,3 kat ve 2,8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAA değeri %32artarken, Cmaks değeri %15 azalmıştır. Tikagrelorun, potent P-gp inhibitörleri ve orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkin maddelerle eş zamanlıkullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu tür bir birliktelikten kaçınılamıyorsa, eş zamanlıuygulama dikkatle yapılmalıdır. DiğerleriKlinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopressin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyasla tikagrelor ya Belge.Doğmlama Kodu: JZW^6akdUMÛFySnV'3Z1W56SHY3ZW56M0F'v BelgeŞukip Adresi3ıttpg.://www..tprkiye.gov.tr/saglik-tit5k-ebys da aktif metabolitinin farmakokinetiği üzerinde veya ADP nin indüklediği trombosrt agregasyonu 6/31üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde, hemostazı değiştiren tıbbi ürünler tikagrelor ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatlekullanılmalıdır. Morfinle tedavi uygulanan AKS'li hastalarda tikagrelor ve aktif metabolitinin de aralarında olduğu oral P2Yi2 inhibitörlerine gecikmiş ve azalmış maruziyet gözlenmiştir (tikagrelor maruziyetinde %35azalma). Bu etkileşim azalmış gastrointestinal motiliteyle ilişkili olabilir ve diğer opioidler için degeçerli olabilir. Bu durumun klinik önemi bilinmemektedir fakat veriler tikagrelor ve morfinin eşzamanlı uygulandığı hastalarda tikagrelorun etkililiğinde azalma olması potansiyeline işaret etmiştir.Morfinin durdurulamayacağı ve hızlı P 212212inhibitörünün kullanılması düşünülebilir.Tikagrelorun diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisiCYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler• Simvastatin- Tikagrelor ile simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatinin Cmaks değerini%81, EAA değerini %56 artırmıştır ve bazı bireysel 2 ila 3 kat artışlarla birlikte simvastatin asidinCmaks değerini %64 ve EAA değerini %52 artırmıştır. Tikagrelorun günlük 40 mg'ı aşan simvastatindozları ile birlikte uygulanması, simvastatinin advers etkilerinin ortaya çıkmasına yol açabilir veböyle uygulamalara potansiyel yararlarla karşılaştırma yapılarak karar verilmelidir. Simvastatinintikagrelor plazma düzeyleri üzerinde etkisi bulunmamaktadır. Tikagrelor, lovastatin üzerinde debenzer etki gösterebilir. Tikagrelorun 40 mg'ın üzerindeki simvastatin veya lovastatin dozları ile eşzamanlı kullanılması önerilmez.• Atorvastatin- Atorvastatin ve tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asidin Cmaksdeğerini %23 ve EAA değerini %36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit metabolitleri için EAA veCmaks'ta benzer artışlar gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir.• CYP3A4 tarafından metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki oluşumu ihmaledilemez. PLATO çalışmasında yer alan ve tikagrelor kullanan hastalar çeşitli statinler kullanmışolup, bu tıbbi ürünleri alan PLATO kohort grubunun %93'ünde statin güvenliliği ile ilişkili endişesöz konusu olmamıştır. Tikagrelor zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlarının (ör; sisaprid veya ergot alkaloidleri) birlikte uygulanması önerilmez; çünkü tikagrelorbu tıbbi ürünlere maruziyeti arttırabilir. P-glikoyrotein (P-gp) substratları (digoksin, siklosporin dahil)Eş zamanlı tikagrelor uygulaması digoksinin Cmaks değerini %75 ve EAA değerini %28 artırmıştır. Tikagrelor ile eş zamanlı uygulanmasıyla ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık olarak %30artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığında tikagrelorun veaktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu nedenle, digoksin gibi dar terapötikindekse sahip olan ve P-gp bağımlı tıbbi ürünlerin tikagrelor ile eş zamanlı uygulanmasında uygunklinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılması önerilmektedir. Tikagrelorun siklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp substratları üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Bu belge Belge Do 7/31CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünlerTikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibiCYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izleniminivermiştir. RosuvastatinTikagrelor, rosuvastatinin renal atılımını etkileyerek rosuvastatin birikimi riskini artırabilir. Kesin mekanizması bilinmese de, bazı durumlarda tikagrelor ve rosuvastatinin eş zamanlı kullanımı renalfonksiyonun azalmasına, CPK düzeyi ve rabdomiyolizin artmasına yol açmaktadır. Oral kontraseptiflerTikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık %20 arttırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Levonorgestrel veetinil estradiol tikagrelor ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin etkililiği üzerinde klinikolarak ilişkili bir etki beklenmemektedir. Bradikardiyi indüklediği bilinen tıbbi ürünlerÇoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, tikagrelorun bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünler ile eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinenbir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazemve verapamil ve %4 digoksin) eş zamanlı uygulanmasının ardından klinik açıdan anlamlı adversreaksiyon kanıtı gözlenmemiştir. Diğer eşlik eden tedaviKlinik çalışmalarda tikagrelor yaygın olarak, uzun vadede eş zamanlı hastalıklar için gerekli oldukça ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta-blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ve ARB'ler ile birlikte ve kısa süreler için heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin veintravenöz Gpüb/IIIa inhibitörleri ile birlikte uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerleklinik olarak anlamlı advers etkileşimler gözlendiğine dair bulgu yoktur. Tikagrelorun heparin, enoksaparin veya desmopressin ile eş zamanlı uygulanmasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), aktive pıhtılaşma zamanı (aPT) veya faktör Xa testleri üzerinde etkisiolmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimler nedeniyle tikagrelorun,hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünler ile bir arada uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) (örn.; paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren vakalar bildirilmiştir. Tikagrelor ile SSRI'lar uygulanırken kanama riskiartabileceği için dikkatli olunması önerilmektedir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tikagrelor ile tedavi süresince gebe kalmamak için uygun doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.
8/31Gebelik dönemiTikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesi bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Tikagrelor gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiHayvanlardan elde edilen mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/bebekler için risk gözardı edilemez. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak,emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/bu tedaviden kaçınılmasına kararverilmelidir. Üreme yeteneği/FertiliteTikagrelorun deney hayvanlarında erkek veya dişi fertilitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerTikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bu nedenle, busemptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özetiTikagrelorun güvenlilik profili 32.000'den fazla hastanın tikagrelora maruz kaldığı 58.000'in üzerinde hastayı içeren üç büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO, PEGASUS ve THEMIS)değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1). PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7,4'e karşın%5,4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyibırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında daha yüksektir (tikagrelor 60 mg +ASA için %16,1'e karşın tek başına ASA tedavisi için %8,5). Tikagrelor ile tedavi edilen hastalardaen yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonların tablolanmış özetiAşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göresunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
9/31İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)Yaygın olmayan: Tümör kanamalarıa Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Kan hastalığı kanamalarıb Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpurac Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Anjiyoödemi içeren hipersensivitec Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın: Hiperürisemid Yaygın: Gut/Gut artriti Psikiyatrik hastalıklarYaygın olmayan: Konfüzyon Sinir sistemi hastalıklarıYaygın: Baş dönmesini de içeren sersemlik hali, senkop, başağrısı Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemorajim Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Göz içi hemorajie Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın: Vertigo Yaygın olmayan: Kulak içi hemoraji Vasküler hastalıklarYaygın: Hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarÇok yaygın : Dispne Yaygın: Solunum sistemi kanamalarıf Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Gastrointestinal hemorajig, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji Deri ve deri altı doku hastalıklarıYaygın: Deri altı veya deride kanamah, kaşıntı, döküntü Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklarıYaygın olmayan: Kas içi kanamai Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıYaygın: İdrar yolunda kanamaj
güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys10/31AraştırmalarYaygın: Kan kreatininde artışd Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlarYaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalar1 a örn.; mesane kanseri, gastrik kanser, kolon kanseri nedeniyle kanama. b örn.; ekimoz, spontan hematoma, hemorajik diatez eğilimde artış.c Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim d Sıklıklar laboratuvar gözlemlerinden elde edilmiştir (Başlangıçta referans aralığının altında ya da referans aralığı dahilinde değerden ürik asit artışı > normalin üst sınırı. Başlangıca göre >%50kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.e örn.; konjonktival, retinal, intraoküler kanama.f örn.; burun kanaması, hemoptizi. g örn.; dişeti kanaması, rektal hemoraji, gastrik ülser hemorajisi. h örn.; ekimoz, cilt hemorajisi, peteşi.i örn.; hemartroz, kas hemorajisi.j örn.; hematüri, hemorajik sistit. k örn.; vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji. l örn.; kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji.m örn.; spontan, prosedürle ilgili veya travmatik intrakranial hemoraji. Seçilen advers reaksiyonların tanımıKanamaPLATO çalışmasındaki kanama bulgularıPLATO çalışmasındaki genel kanama oranları sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir.
Kanama kategorisi tanımları:Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama: Hemoglobinde (Hgb) >50 g/L azalma veya >4 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; VEYA ölümcül; VEYA intrakraniyal; VEYAkardiyak tamponad ile intraperikardiyal; VEYA presör ajan veya ameliyat gerektiren şiddetlihipotansiyon veya hipovolemik şokun eşlik ettiği. Majör Diğer: Hgb'de 30-50 g/L azalma veya 2-3 ünite eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak Beigbel^fgi^a veya ıantamlk dereöeö^'kisfiiayici.^Minör kanama: Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi müdahale gerektiren. 11/31TIMI Majör kanama:veyaTIMI Minör kanama:Hgb'de 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal risk modelinden hesaplanan ^-değeri. Tikagrelor ve klopidogrel PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI Majör kanama ya da TIMI Minör kanama oranları bakımından farklılık göstermemiştir(Tablo 1). Ancak klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile daha fazla PLATO Majör + Minörkanama bileşimi meydana gelmiştir. PLATO'da daha az sayıda hastada ölümcül kanama olmuştur:Tikagrelor için 20 (%0,2) ve klopidogrel için 23 (%0,3) (Bkz. Bölüm 4.4). Yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk, coğrafi bölge, eş zamanlı hastalıklar, eşlik eden tedavi ve önceki inme veya geçici iskemik atak dahil tıbbi öykü parametrelerinden hiçbiri genel ya da prosedürelolmayan PLATO Majör kanamayı öngörmemiştir. Dolayısıyla, herhangi bir kanama alt grubu içinbelirli bir grubun risk altında olduğu teşhis edilmemiştir. CABG ilişkili kanama: PLATO çalışmasında, CABG ameliyatı geçiren 1584 hastanın (kohortun %12'si) %42'sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama meydanagelmiştir. Ölümcül CABG kanaması her tedavi grubunda 6 kişide meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). CABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama: Tikagrelor ve klopidogrel CABG olmayan PLATO tanımlı Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama açısından farklılık göstermemiştir; fakat PLATO tanımlı Toplam Majör, TIMI Majör veTIMI Majör + Minör kanama tikagrelor ile daha yaygın olarak görülmüştür. Benzer şekilde,prosedürle ilişkili tüm kanamalar çıkarıldığında, klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla kanamameydana gelmiştir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedaviyi kesme, klopidogrel(%1,2; p<0,001) ile karşılaştırıldığında tikagrelor (%2,9) ile daha yaygın olarak görülmüştür. İntrakraniyal kanama: Klopidogrel (n=14 kanama, %0,2) ile karşılaştırıldığında tikagrelor (26 hastada n=27 kanama, %0,3) ile daha fazla prosedürel olmayan intrakraniyal kanama meydana gelmiştir; bunlar arasında tikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrel ile 1 kanama ölümcüldür. Genel ölümcül kanamalardafarklılık bulunmamıştır. PEGASUS çalışmasında kanama bulgularıPEGASUS çalışmasındaki genel kanama olaylarının sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.
12/31
Kanama kategorisi tanımları:TIMI Majör: Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA Hgb'de >50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct) %15'lik düşme ile ilişkili klinik olarakbelirgin hemoraji bulguları. Ölümcül: 7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı. İK: İntrakraniyal hemoraji. Diğer TIMI Majör: Ölümcül olmayan İK dışı TIMI Majör kanama. TIMI Minör: Hgb'de 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin. Tıbbi müdahale gerektiren TIMI: Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirmeyi gerektiren. PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici: Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veya ameliyatgerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA Hgb'de >50 g/L azalma ile klinikolarak belirgin VEYA > 4 ünite eritrosit transfüzyonu. PLATO Majör Diğer: Anlamlı derecede kısıtlayıcı VEYA Hgb'de 30-50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA 2-3 ünite eritrosit transfüzyon gerektiren. PLATO Minör: Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.
artış görülmemiş ve tek başına
tos://.\Mww.turkiye.gov.tr/saglik.-.titek-ebys- , •küçük bir artış gözlenmiştir.PEGASUS çalışmasında, günde iki kez tikagrelor 60 mg için TIMI Majör kanama tek başına ASA için olandan daha yüksektir. BelgeJJağfulama Kodu: lZW56aklUM0FySHY3ZW56SHY3ZW56M0-Fy , , Belge Takm Adresi:hASA tedavisine kıyasla sadece intrakraniyal hemorajilerde 13/31Çalışmada birkaç ölümcül kanama olayı yaşanmıştır: Tikagrelor 60 mg için 11 (%0,3) ve tek başına ASA tedavisi için 12 (%0,3). Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenen artışınnedeni, başlıca gastrointestinal SOC'daki olaylardan kaynaklanan diğer TIMI Majör kanamasıklığının daha yüksek olmasıdır. TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanama nedeniyletedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile daha yaygındır (sırasıyla%6,2 ve %1,5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu epistaksis, ekimoz ve hematomlar gibi daha düşükciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak sınıflandırılmış) kanamalardır. Tikagrelor 60 mg'ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, ırk,coğrafik bölge, eş zamanlı hastalıklar, eş zamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlı bulunmuştur. İntrakraniyal kanama: Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0,2). Travmatik ve prosedürle ilişkili intrakraniyalhemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0,1) kıyasla tikagrelor 60 mg tedavisi ile küçük birartış göstermiştir (n=15, %0,2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcül intrakraniyal kanama ve tek başınaASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydana gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı,araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkatealındığında her iki tedavi grubunda da düşük olmuştur. THEMIS çalışmasında kanama bulgularıPKG uygulanan THEMIS hastalarındaki genel kanama olaylarının sonuçları Tablo 3'te gösterilmektedir.
14/31Tablo 3 - PKG öyküsü olan hastalardan oluşan THEMIS alt grubunda 36 ayda tedaviye göre kanama olaylarının analizi, Kaplan-Meier kanama oranlarının tahmini ("tedavi analizinde”)
Kanama kategorisi tanımları:TIMI Majör:Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA Hgb'de >50 g/L'lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında Hct'de %15'lik düşme ile ilişkili klinik olarak belirginhemoraji bulguları.CABG ilişkili kanama:Ölümcül kanama veya perioperatif intrakraniyal kanama veya kanamanın kontrol altına alınması amacıyla sternotomi kesişinin kapatılmasını takiben yeniden ameliyat ya da 48saatlik bir süre içinde >5 ünite tam kan veya PRBC transfüzyonu (kan ürünleri hesaplamalarında hücrekoruyucu transfüzyonu sayılmamıştır) veya 24 saatlik bir süre içinde>2 L göğüs tüpü çıkışı.TIMI Minör:Hgb'de 30-50 g/L düşüş veya Hct'de >%10 ila <%15 düşüş VEYA kan kaybı olmadığında; Hgb konsantrasyonunda >40 g/L düşüş veya Hct'de >%12 düşüşle klinik olarakbelirgin.Tıbbi müdahale gerektiren TIMI:Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirme gerektiren.PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici:Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veya ameliyatgerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA Hgb'de >50 g/L azalma ile klinikolarak belirgin VEYA > 4 ünite eritrosit transfüzyonu gerektiren.THEMIS çalışmasında primer güvenlilik sonlanım noktası “TIMI Majör Kanama” olaylarıdır. Güvenlilik analizi ayrıca PLATO ve BARC kanama sınıflandırmalarını kapsıyordu. THEMIS çalışmasında, TIMI Majör kanama günde iki kez tikagrelor için tek başına ASA'dan daha yüksektir (36 aydaki Kaplan-Meier tahmini: sırasıyla %2,2 karşısında %1,2, p <0,0001). Bu dahayüksek insidans, daha fazla sayıda ölümcül kanama (ASA için 10 karşısında tikagrelor için 17) veintrakraniyal kanamalar (tek başına ASA için 46'ya karşı tikagrelor için 70) ile karakterize edilmiştir.tikagrelor tedavi kolunda bildirilen intrakraniyal hemorajilerin çoğu en çok subdural lokasyonluolarak bildirilen travmatik olaylardır (N=41). imza ile imzalanmıştır.
15/31PKG öyküsü olan hasta alt grubunda, TIMI Majör kanama insidansı da tek başına ASA'ya kıyasla tikagrelor için daha yüksektir (Tablo 3). ASA ile kombinasyon halinde tikagrelor için 6 ve tek başınaASA tedavisi için 6 olmak üzere birkaç ölümcül kanama olayı olmuştur. İntrakraniyal hemorajileriolan hasta sayısı, ASA ile kombinasyon halinde tikagrelor için 33 ve tek başına ASA için 31 olup,KM yüzdeleri sırasıyla %0,7 ve %0,6'dır, p=0,4545. Bununla birlikte ölümcül kanama veintrakraniyal hemoraji oranı iki tedavi kolunda da benzerdir. tikagrelor ile bildirilen intrakraniyalhemoraji vakalarından 23'ü travmatik ve 10'u spontandır. Bu nedenle, tikagrelor ile gözlenen artmışTIMI Majör kanama riski, esas olarak olayların SOC gastrointestinal bozukluklarda ve yaralanma,zehirlenme ve yapılan işleme ait komplikasyonlarda daha sık görülmesinden kaynaklanmıştır. PKG öyküsü bulunan hastalarda kanama olayları nedeniyle çalışma ilacının kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor ile daha yaygındır (sırasıyla %1,3 ve %4,7). Epistaksis ve artan ekimozeğilimi, tikagrelor tedavisinin kesilmesi ile sonuçlanan en yaygın kanama olaylarıdır. Hasta Alt Popülasyonlarında Kanama:Diğer Advers OlaylarTHEMIS çalışma protokolünde advers olay toplama, ciddi advers olaylar, advers olaylar nedeniyle bırakmalar ve öneme sahip advers olaylarla sınırlandırılmıştır. THEMIS çalışmasında toplananadvers olay verilerinin PLATO ve PEGASUS çalışmalarından elde edilen verilerle tutarlı olduğugörülmektedir. DispneTikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (dispne, istirahat halinde dispne, efora bağlı dispne, paroksismalnoktürnal dispne ve noktürnal dispne) bir arada ele alındığında, tikagrelor ile tedavi edilen hastaların%13,8'i ve klopidogrel ile tedavi edilen hastaların %7,8'si tarafından bildirilmiştir. Tikagrelorkullanan hastaların %2,2'sinde ve klopidogrel kullanan hastaların %0,6'sında araştırmacılar dispnenin PLATO çalışmasındaki tedavi ile nedensellik ilişkisi içinde olduğunu ve azının ciddi olduğunu (%0,14 tikagrelor; %0,02 klopidogrel) düşünmüştür (Bkz. Bölüm 4.4). En çok bildirilen dispne semptomları hafif ila orta şiddette olup çoğu tedavi başlangıcından kısa bir süre sonra tek bir epizot olarak bildirilmiştir. THEMIS çalışmasında, tikagrelora randomize edilenhastaların yaklaşık %21,4'ü dispne olayları yaşamıştır. THEMIS'teki bu dispne olaylarınınözellikleri, daha önce açıklananlarla uyumludur (Bkz. Bölüm 4.4). Klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi olmayan dispne (tikagrelor ile %3,29'a karşın klopidogrel ile %0,53) ve ciddi dispne (tikagrelor ile%0,38'e karşın klopidogrel ile %0) yaşama riski artmış olabilir. Mutlak terimlere göre, bu risk genelPLATO popülasyonundakinden daha yüksek bulunmuştur. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsüolan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Epizotların yaklaşık %30'u 7 gün içerisinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH veya astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar ve yaşlılarda dispnebildirme olasılığı daha muhtemeldir. Klopidogrel alanlar için %0,1 oranı ile karşılaştırıldığındatikagrelor için hastaların %0,9'u dispne nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tikagrelor iledaha yüksek dispne insidansına yeni veya kötüleşen kalp veya akciğer hastalığı eşlik etmemiştir (Bkz.Beig0ö^öm4.4ı)4ıT^kagrelbrıpufm'ö8ef5f8ffiksiy'onfWstlerinSetkiTemezre 16/31PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14,2'sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5,5'inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilen dispneolayları hafif ila orta şiddete olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildiren hastalar daha yaşlı olma vedaha sık olarak da, KOAH veya astım hastalığı temelinde dispneik olma eğilimindedir. AraştırmalarÜrik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22'sinde serum ürik asit, normalin üst sınırından dahafazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg veplasebo için sırasıyla %9,1, %o8,8 ve %o5,5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel ile yaklaşık%7,5 olan oran ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile yaklaşık %15 artmış ve tedavi durdurulduktansonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7'ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile bir azalmagözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama serum ürik asitdüzeylerinde sırasıyla %6,3 ve %5,6'lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş, plasebo grubunda ise%1,5'lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı tikagrelor için %0,2'ye karşınklopidogrel için %0,1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artriti için karşılık gelen değerlertikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1,6, %1,5 ve %1,1'dir. THEMIS'te, tek başına aspirine karşı tikagrelor kullanan hastalarda hiperürisemi insidansı daha yüksek ancak gut insidansı benzerdir. Hiperürisemi ya da gutlu artrit öyküsü olan hastalardatikagrelor uygulaması sırasında dikkatli olunması gerekmektedir. Tedbir amaçlı olarak, ürik asitnefropatisi olan hastalarda tikagrelor kullanımı önerilmez. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. ([email protected]. Doz aşımı ve tedavisiTikagrelor 900 mg'a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Tekli artan doz çalışmasında gastrointestinal toksisitenin, doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya çıkabilecekdiğer klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar arasında dispne ve ventriküler duraklamalar mevcuttur(Bkz. Bölüm 4.8). Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir. Tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot halihazırda mevcut değildir ve tikargrelor diyalizle temizlenebilir değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerel standart tıbbiuygulamalar takip edilmelidir. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki trombosit inhibisyonu ileilişkili olarak kanama riski süresinin uzamasıdır. Trombosit transfüzyonunun kanama bulunanhastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanama gözlenirse, uygundestekleyici tedbirler alınmalıdır.
17/315. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç) ATC kodu: B01AC24 Etki mekanizmasıTikagrelor, oral, direk etkili, P 212212reseptörüne bağlandığızaman ADP ile indüklenen sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotikkomplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesinde yer aldıklarından, trombosit fonksiyoninhibisyonunun ölüm, MI veya inme gibi KV olay riskini azalttığı gösterilmiştir.Tikagrelor aynı zamanda, dengeleyici nükleozit taşıyıcısı- 1'i (ENT-1) inhibe ederek lokal endojen adenozin düzeylerini de artırır. Tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde ve AKS hastalarında adenozin kaynaklı aşağıdaki etkileri güçlendirdiği belirlenmiştir: Vazodilatasyon (sağlıklı gönüllülerde ve AKS hastalarında koroner kanakışı artışları ile ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonun inhibisyonu (in vitrokoşullarda insan tamkanında) ve dispne. Bununla birlikte, adenozinde gözlenen artışlar ve klinik sonuçlar (örn.; morbidite-mortalite) arasındaki ilişki henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmuş değildir.Farmakodinamik etkiler Etkinin başlamasıTikagrelor için 180 mg yükleme dozundan 0,5 saat sonra yaklaşık %41'lik ortalama trombosit agregasyon inhibisyonu (TAİ) değeri ile gösterildiği üzere, ASA tedavisi görmekte olan stabil KAHolan hastalarda tikagrelor hızlı bir farmakolojik etki başlangıcı gösterir; %89'luk maksimum TAİetkisi dozdan 2-4 saat sonra ortaya çıkar ve 2-8 saat arasında sürer. Hastaların%90'ında son uzatılmış TAİ, dozdan 2 saat sonra >%70 olmuştur. Etkinin sonlanmasıEğer bir CABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır. Geçiş verileriKlopidogrel 75 mg'dan günde iki kez tikagrelor 90 mg'a geçiş, %26,4 mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24,5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır. Hastalarantitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagrelore geçebilir (Bkz.Bölüm 4.2). Klinik etkililik ve güvenlilikTikagreloun etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular üç faz 3 çalışmasından elde edilmiştir: • PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğerstandart tedavi ile kombinasyon halinde verilen tikagrelorun klopidogrel ile karşılaştırılmasıdTIMI554ı ffirEventjon^tfeztafâre^ ofSecondAryi ThrombotifiyEvoe&isift-M^yRiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] çalışması, ASA ile kombinasyon halinde verilen tikagrelor 18/31tedavisinin tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırılması • THEMIS çalışması KAH ve tip 2 DM'li hastalarda tek başına ASA tedavisine kıyasla düşük doz ASA (75-150 mg) ile kombinasyon halinde verilen tikagrelor tedavisi ile karşılaştırılması PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar)PLATO çalışmasına stabil olmayan anjina (UA), ST yükselmesiz MI (NSTEMI) veya ST yükselmeli MI (STEMI) semptomları başladıktan sonraki 24 saat içerisinde gelen ve ilk tedavisi medikal veyaPKG ya da CABG olan 18.624 hasta dahil edilmiştir. Klinik etkililikArka plan tedavisi olarak günde bir kez ASA kullanıldığında, günde iki kez tikagrelor 90 mg, KV ölüm, MI veya inmeden oluşan bileşik sonlanım noktasını önlemede günde bir kez 75 mgklopidogrele göre üstünlük göstermiş, oluşan farka ise KV ölüm ve MI sebebiyet vermiştir. Hastalar300 mg klopidogrel yükleme dozu (PKG varsa 600 mg olması mümkündür) veya 180 mg tikagrelordozu almıştır. Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [ARR] %0,6 ve rölatif risk azalması [RRR] %12), 12 aylık dönemin tamamında sabit bir tedavi etkisi söz konusu olmuş, %16'lıkRRR ile yıl başına %1,9 ARR verimini sağlamıştır. Bu bulgu, hastaların 12 ay süreyle günde iki keztikagrelor 90 mg ile tedavisinin uygun olduğunu düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.2). AKShastalarının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi sonucu, 54 hastada 1 aterotrombotikolay; 91 hastada bir KV ölüm önlenecektir (Bkz. Şekil 1 ve Tablo 3). Tikagrelorun, klopidogrele üstün olan tedavi edici etkisi vücut ağırlığı; cinsiyet; DM, geçici iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon dahil tıbbi öykü; heparinler, GpIIb/IIIainhibitörleri ve proton pompa inhibitörlerini içeren eş zamanlı tedaviler (Bkz. Bölüm 4.5); final indeksolay tanısı (STEMI, NSTEMI veya UA); ve randomizasyonda hedeflenen tedavi yolağı (invazif veyamedikal) dahil bir çok alt grup arasında tutarlı olmuştur. Bölge ile zayıf anlamlılığa sahip bir tedavi etkileşimi gözlenmiş olup bunun neticesinde birincil sonlanım noktasının risk oranı (RO), dünyanın geri kalanında tikagrelor lehine iken incelenen toplampopülasyonun yaklaşık %10'unu temsil eden Kuzey Amerika'da klopidogrel lehinedir (etkileşim p-değeri=0,045). Keşif amaçlı analizler ASA dozu ile olası bir etkileşim akla getirmektedir: Artan ASAdozları ile tikagrelorda azalan etkililik gözlenmiştir. Tikagrelor ile verilecek kronik günlük ASAdozları 75-150 mg olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Şekil 1'de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın ilk meydana gelmesine ait riskin tahmini gösterilmektedir.
19/31Şekil 1 - KV ölüm, MI ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PLATO)
Tikagrelor hem UA/NSTEMI hem de STEMI popülasyonunda (Tablo 4) klopidogrel ile karşılaştırıldığında birincil bileşik sonlanım noktasının oluşma oranını azaltmıştır. Dolayısıyla,medikal tedavi gören hastalar ve PKG ya da CABG ile tedavi edilen hastalar dahil olmak üzere AKShastalarında (UA, NSTMI, STEMI) düşük doz ASA ile birlikte günde iki kez tikagrelor 90 mgkullanılabilir.
20/31
aMRA=mutlak risk azalması; NRA=nispi risk azalması= 1-risk oranı) x %100. Negatif NRA nispi risk artışını gösterir.bSessiz MI hariç. cCRİ=ciddi reküren iskemi; Rİ=reküren iskemi; TIA=geçici iskemik atak; ATO=arteriyel trombotik olay. Toplam MI, sessiz MI'yi içerir ve olayın tarihi, keşfedildiği tarih olarak belirlenir.dNominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden belirlenmiş hiyerarşi testlerine göre resmi olarakve istatistiksel olarak anlamlıdır.
21/31PLATO genetik alt çalışmasıPLATO çalışmasında 10.285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi, genotip grupları ile PLATO sonuçları arasındaki ilişkileri göstermiştir. Majör KV olayları azaltmadatikagrelorun klopidogrele üstünlüğü, hasta CYP2C19 veya ABCB1 genotipinden anlamlı derecedeetkilenmemiştir. Genel olarak PLATO çalışmasına benzer şekilde, toplam PLATO Majör kanama,CYP2C19 veya ABCB1 genotipinden bağımsız olarak tikagrelor ve klopidogrel arasında farklılıkgöstermemiştir. CABG olmayan PLATO Majör kanama, bir veya daha fazla CYP2C19 işlev kaybıalleline sahip hastalarda klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile artmıştır fakat işlev kaybıalleli olmayan hastalarda klopidogrel ile benzer olmuştur. Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimiKombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, MI, inme veya PLATO tanımlı “Toplam Majör” kanama), klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelorun etkililiğindeki faydanın, AKS'den sonraki12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA%1,4, NRA %8, RO (risk oranı) 0,92; p=0,0257). Klinik güvenlilikHolter alt çalışması PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik epizotların ortaya çıkışını incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holter izlemi yapmıştır;bu hastaların yaklaşık 2000'nininde hem AKS'lerinin akut fazında hem de bir ay sonrasında kayıtlarmevcuttur. İncelenen ana değişken >3 saniyelik ventriküler duraklamaların meydana gelmesiolmuştur. Akut fazla klopidogrel (%3,5) ile karşılaştırıldığında tikagrelor (%6) ile daha fazla hastadaventriküler duraklamalar olmuştur; ve 1 ay sonrasında sırasıyla %1,6 ve %2,2 olmuştur (Bkz. Bölüm4.4). AKS'nin akut fazında ventriküler duraklamalardaki artış, KKY öyküsü olan tikagrelorhastalarında daha belirgin olmuştur (%9,2'ye karşın KKY öyküsü olmayan hastalarda %5,4;klopidogrel hastaları için, %4'e karşın KKY öyküsü olmayan hastalarda %3,6'dır). Bu dengesizlik bir ayda meydana gelmemiştir: tikagrelor hastalarında KKY öyküsü olan ve olmayanlarda sırasıyla %2'e karşın %2,1ve klopidogrel ile %3,8'e karşın %1,4'tür. Bu hasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili adversklinik sonuçlar söz konusu olmamıştır (pacemaker yerleştirilmesi durumları dahil). PEGASUS Çalışması (Miyokard İnfarktüsü Öyküsü)PEGASUS TIMI-54 çalışması, MI öyküsü ve aterotromboz açısından ek risk faktörleri olan hastalarda tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında düşük doz ASA (75-150 mg) ilekombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg) verilentikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21.162 hastalı, olayların yönverdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çok merkezli birçalışmadır. 50 yaş veya üzeri, MI öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz risk faktörlerinden en azından birine sahip hastalar çalışmaya katılım açısından uygun bulunmuştur: >65yaş, ilaç tedavisi gerektiren DM, önceden geçirilmiş ikinci bir MI, çok damarda KAH bulgusu veyason evre olmayan kronik böbrek yetmezliği. Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince P2Y12 reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisi planlanmışsa; Bırb£İge, güv.enlj, elektronik imza ile imzalanmıştır . .pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanama öyküsü varsa, santral sinir sistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa; önceki 6 ay içinde gastrointestinal 22/31kanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majör ameliyat geçirmişlerse. Klinik etkililikŞekil 2 - KV ölüm, MI ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PEGASUS)Tikagrelor 60 mg bd------------ Plasebo
23/31
RO ve ^-değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal risk modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrı hesaplanır. 36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi. Not: KV ölüm, MI ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez. (s) İstatistiksel anlamı belirtir. GA=Güven aralığı; KV=Kardiyovasküler; RO=Risk oranı; KM=Kaplan-Meier; MI=Miyokard infarktüsü. N= Hasta sayısı ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor rejimleri çalışma periyodu boyunca tutarlı bir tedavi etkisi ile aterotrombotik olayların önlenmesinde(bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, MI ve inme) tek başına ASA'dan üstün olup, tikagrelor 60 mgiçin %16 NRA ve %1,27 MRA ve tikagrelor 90 mg için %15 NRA ve%1,19 MRA değerlerini vermektedir. 90 mg ve 60 mg'ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dair kanıtlarbulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulanan TALDEROL® 60 mgMI öyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risk taşıyan hastalardaaterotrombotik olayların (KV ölüm, MI ve inme) önlenmesi için önerilmektedir. Tek başına ASA'ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, MI ve inme birincil bileşik sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanım noktasındaazalmaya katkıda bulunmuştur (KV ölüm %17 NRA, MI %16 NRA ve inme %25 NRA). Bil belge
24/31Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik sonlanım noktası NRA'ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelora ait etkililik ve güvenlilikverileri sınırlıdır. MI'den sonra 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki kere tikagrelor 60 mguygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KV ölüm, MI ve inmede birincilbileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majör kanamada artış vardır) (ayrıca Bkz. Bölüm4.2). Klinik güvenlilikKanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı, >75 yaş hastalarda (%42), daha genç hastalar (%23 - %31 aralığında) ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuş, >75 yaş hastalarda plaseboya karşın fark %10'dan yüksek bulunmuştur (%42'ye karşın %29). THEMIS çalışması (PKG Öyküsü ile Birlikte KAH ve tip 2 DM Bulunan Hastalar)THEMIS çalışması, KAH ve tip 2 DM'li hastalarda tek başına ASA tedavisine kıyasla düşük doz ASA (75-150 mg) ile kombine tikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendirmeyeyönelik 19220 hastadan oluşan, olay odaklı, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu,uluslararası çok merkezli bir çalışmadır. Medyan tikagrelor tedavi süresi 33,2 aydır. 50 yaş veya üzerinde, PKG (çalışma popülasyonunun %58'i) veya CABG (%29) öyküsü olan veya koroner revaskülarizasyon öyküsü bulunmayan ve KAH olarak tanımlanan, ancak en az 1 koronerarterde > %50 lümen stenozuna ilişkin anjiyografik kanıt bulunan (%20) ve çalışma başlamadan önceen az 6 ay süreyle glukoz düşürücü ilaçla tedavi edilen tip 2 DM hastası çalışmaya uygundur. MI veya inme öyküsü olması; ADP reseptör antagonistlerinin planlanmış kullanımı, ASA tedavisi günde iki kez >150 mg, dipiridamol veya silostazol kullanımı; planlanmış koroner, serebrovaskülerveya periferik arteriyel revaskülarizasyon veya dar terapötik indeks veya güçlü CYP3A4inhibitörlerine sahip CYP3A4 substratlarının öngörülen kullanımı; bilinen yüksek kanama riski(örneğin, kronik oral antikoagülan ihtiyacı, bilinen kanama diyatezi, pıhtılaşma bozukluğu, yakınzamanda yapılan majör cerrahi, önceki intraserebral kanama veya son 6 ay içinde GI kanama öyküsüvb.) veya kalp pili ile tedavi edilmedikçe bradikardik olaylar; kontrolsüz hipertansiyon veya diyalizgerektiren böbrek yetmezliği veya tikagrelor tedavisi almak için herhangi bir kontrendikasyonunbulunması halinde hastalar çalışmaya katılmak için uygun bulunmamıştır. THEMIS çalışması, tikagrelora medyan maruz kalma süresi 29,2 ay (33,2 ay) ile 57 aya kadar olan bir süre boyunca yürütülmüştür. Çalışma ilacına maruz kalma süresi ile ilgili olarak, 7322 (%76,6)hasta 12 ay, 6421 (%67,2) hasta 24 ay ve 4107 hasta (%43) 36 ay boyunca tikagrelora maruzbırakılmıştır. 48 ayda, 1175 (%12,3) hasta tikagrelora maruz bırakılmıştır. Hastalar, çalışma ilacınınkesilip kesilmediğine bakılmaksızın çalışmanın sonlandırılmasına kadar takip edilmiştir. Toplam THEMIS çalışma popülasyonunda, tek başına ASA ile karşılaştırıldığında ASA ile kombinasyon halinde tikagrelor tedavisi, %10'luk rölatif risk azalmasına (RRR) ve %0,73'lükmutlak risk azalmasına (ARR) (36 aylık tedaviden sonra tedavi edilmesi gerekenlerin sayısı [NNT]138) karşılık gelen 0,9 (%95 GA: 0,81, 0,99, p=0,0378) RO ile aterotrombotik olayların (bileşiksonlanım noktası: KV ölüm, MI ve inme) önlenmesiyle sonuçlanmıştır. Etki, KV ölümlerde farkolmaksızın (RO: 1,02, %95 GA: 0,88, 1,18), MI (RO 0,84, %95 GA 0,71, 0,98) ve inme (RO 0,82,%95 GA: 0,67, 0,99) bileşenlerinin her biri ile yönlendirilmiştir. Tikagrelor, primer bileşiksonlanım noktasının bir parçası olarak değerlendirilmeyen ikincil sonlanım noktalarından tümnedenlere bağlı ölümde (RO 0,98, %95 GA 0,87, 1,10) hiçbir fark olmaksızın iskemik inme Belge.ar»dusa|^ınikieza^mışt^w^lO3z^5,^y%95 GA^I',64*-0fi9P9)//wXop^ymgoTtHEgM-I1|k-çaylsışmapopülasyonunda tikagrelorün fayda-risk profili, tikagrelor kullanımını desteklemek açısından uygun 25/31görülmemiş ve bu nedenle toplam çalışma popülasyonu için bir endikasyon verilmemiştir. Toplam çalışma popülasyonunun %58'ine karşılık gelen önceden belirlenmiş bir alt grup olan PKG öyküsü olan THEMIS hastalarında, tek başına ASA ile karşılaştırıldığında ASA ile kombinasyonhalinde tikagrelor tedavisi, aterotrombotik olayların önlenmesiyle sonuçlanmıştır (bileşik sonlanımnoktası: KV ölüm, MI ve inme) (Bkz. Tablo 6). Tikagrelor tedavisi %15 RRR, %1,19 ARR (36 aylıktedaviden sonra NNT 84) ve toplam THEMIS çalışma popülasyonundan daha olumlu bir fayda-riskprofili sağlamıştır. Yine, tedavi yararı, bileşik sonlanım noktasının MI ve inme bileşenleri ileyönlendirilmiştir. PKG öyküsü olan hasta alt grubundaki temel özellikler, her iki tedavi kolunda da benzerdir. Tablo 6-PKG öyküsü olan THEMIS hastaları alt grubunda primer ve sekonder etkililik sonlanım noktalarının analizi (tam analiz seti)
26/31RO ve ^-değerleri, günde iki kez tek başına ASA karşısında tikagrelor + ASA için tedavinin tek açıklayıcı değişken olduğu Cox orantısal risk modelinden hesaplanır. KV ölüm, MI ve inme bileşenleri için ilk olayların sayısı, her bir bileşen için ilk olayların fiili sayısıdır ve bileşik sonlanım noktasındaki olayların sayısına eşit değildir. GA = Güven aralığı; KV = Kardiyovasküler; RO = Risk oranı; MI = Miyokard infarktüsü; N = Tedavi grubundaki hasta sayısı; RRR = Bağıl risk düşüşü.a^-değerleri nominaldir. b Onayı geri çeken hastalarda kamuya açık hayati durum verilerine dayanan ölümleri içerir. KAH, tip 2 DM ve PKG öyküsü bulunan hastalarda tikagrelor ile tedaviye, hasta üç yıla kadar yüksek aterotrombotik olay riski ve düşük kanama riski altında olduğu sürece devam edilmelidir. Etkililik vegüvenlilik verileri, tikagrelorun faydalarının, üç yıllık uzun süreli tedaviden sonra halen risklere ağırbasıp basmadığını belirlemek için yetersizdir. Şekil 3 - PKG öyküsü olan THEMIS hastalarında KV ölüm, MI ve inmenin primer klinik bileşik sonlanım noktasının Kaplan-Meier grafiği ve analizi (tam analiz seti)
T 5553 5*188 5*136 539] 5347 5293 5251 5200 5165 5116 505*1 4089 3492 2796 2128M6998**!-189102P 5596 5537 5IS4 543S 5357 532S 5278 5219 5169 5115 5062 4094 3476 2803 2131I-1S7995-190103
Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı, akut koroner sendromlar (AKS) ve miyokard enfarktüsü (MI) öyküsüne sahip pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde tikagrelor ile çalışma sonuçlarını sunma zorunluluğunuiptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).
27/31Farmakokinetik özellikler5.2.Genel özelliklerEmilimTikagrelorun emilimi, medyan tmaks değeri ile yaklaşık 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki başlıca metaboliti AR-C124910XX'in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumu yaklaşık2,5 saat medyan tmaks değeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülere aç karnına oral yollauygulanmasının ardından Cmaks değeri 529 ng/mL ve EAA değeri 3451 ng*s/mL'dir. Ana metabolitoranları Cmaks için 0,28 ve EAA için 0,42'dir. MI öyküsü olan hastalarda tikagrelor ve AR-C124910XX'in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genel olarak benzer olmuştur. PEGASUSçalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, medyan tikagrelor Cmaks değeri 391ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumda EAA değeri 3801 ng*s/mL'dir. Tikagrelor 90 mgiçin kararlı durumda Cmaks 627 ng/mL ve EAA 6255 ng*s/mL'dir. Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlanımı %36 olarak tahmin edilmektedir. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünün alınması, tikagrelor EAA değerinde %21'lik artışa ve aktif metabolitin Cmaksdeğerinde %22'lik düşüşe neden olmuştur; fakat tikagrelorun Cmaks değerinde veya aktif metabolitinEAA değeri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu küçük değişikliklerin minimal klinik önemesahip olduğu düşünülmektedir; bu nedenle tikagrelor aç veya tok karnına alınabilir. Gerek tikagrelorgerekse aktif metaboliti P-gp substratlarıdır. Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelorun ve aktif metabolitin EAA ve Cmaks değerleri göz önündebulundurulduğunda tam tabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahip oldukları görülmektedir. Ezilmişve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletlerden başlangıç maruziyeti (dozdan 0,5 ve 1 saat sonra) tamtabletlere kıyasla daha yüksek olmuş, daha sonra (2 ila 48 saat) genellikle benzer bir konsantrasyonprofili ortaya çıkmıştır. DağılımTikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87,5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (>%99). BiyotransformasyonCYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadar değişebilir. Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P 212in vitrobağlanması değerlendirildiğinde aktif olduğu da belirlenmiştir. Aktif metabolite sistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık olarak %30-40'ıdır.EliminasyonTikagrelor eliminasyonunun primer yolu hepatik metabolizmadır. Radyoaktif işaretli tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84'tür (feçeste %57,8,idrarda %26,5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin her ikisinin de idrardan geri eldesi dozun%1'inden daha azdır. Aktif metabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklı olarak safra ile atılımdır.Ortalama t. 1/2tikagrelor için yaklaşık olarak 7 saat ve aktif metabolit için 8,5 saattir.Bu belge Belge Do 28/31Doğrusallık/Doğrusal olmayan durumTikagrelor doğrusal farmakokinetik sergiler ve tikagrelora ve aktif metabolite (AR-C124910XX) maruziyet 1260 mg'a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır. Özel popülasyonlar:Yaşlı hastalardaPopülasyon farmakokinetik analizine göre yaşlı (>75 yaş) AKS hastalarında daha genç hastalara kıyasla tikagrelora (Cmaks ve EAA'nın her ikisi için yaklaşık %25) ve aktif metabolite daha yüksekmaruziyetler gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz.Bölüm 4.2). Pediyatrik hastalardaTikagrelor pediyatrik popülasyonda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1). CinsiyetErkeklere kıyasla kadınlarda tikagrelora ve aktif metabolitine daha yüksek maruziyetler gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Böbrek yetmezliğiBöbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 mL/dakika) tikagrelora maruziyet yaklaşık %20 dahadüşüktür ve aktif metabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir. Hemodiyaliz uygulanmakta olan terminal evre böbrek yetmezliğine sahip hastalarda diyaliz uygulanmayan bir günde uygulanan tikagrelor 90 mg'nin EAA ve Cmaks değerinin normal böbrekfonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla %38 ve %51 daha yüksek olduğu görülmüştür.Tikagrelorun diyalizle temizlenebilir olmadığını gösterir şekilde, tikagrelor diyalizden hemen önceuygulandığında maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir (sırasıyla %49 ve %61). Aktif metabolitemaruziyet daha düşük boyutta artış sergilemiştir (EAA %13-14, Cmaks %17-36). Terminal evre böbrekyetmezliği bulunan hastalarda tikagrelorun trombosit agregasyonu inhibisyonu (IPA) etkisinindiyalizden bağımsız olduğu ve normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerdekiyle benzer olduğugörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer yetmezliğiEşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor için Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %12 ve %23 daha yüksektir; bununla birliktetikagrelorun TAİ etkisi iki grup arasında benzerdir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda çalışılmamış olup, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetikbilgi bulunmamaktadır. Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonu testinde orta veyaşiddetli yükselmesi olan hastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları, başlangıçta yükselmeleriolmayan hastalar ile karşılaştırıldığında ortalama olarak benzer veya hafif şekilde daha yüksekolmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasıönerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). IrkBeyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39 daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında tikagrelorun biyoyararlanımı kendilerini siyah ırk düşük; klinik farmakoloji çalışmalarında beyaz _ „ W56M0Fy Belge Takıp. Adresı:nttps://www.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck-ebyse tikagrelore maruziyet (Cmaks ve EAA) yaklaşık %40 (vücutBıol
ırkla olarak tanımlayan hastalarda Kıyaslandığında Japon gönüllü
18 T56SH'29/31ağırlığı için ayarlandıktan sonra %20) daha yüksektir. Kendilerini İspanyol veya Latin kökenli olarak tanımlayan hastalarda maruziyet beyaz ırk ile benzerdir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriTikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi veriler, güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak insanlar için kabuledilemez riskli advers etkiler göstermemiştir. Çeşitli hayvan türlerinde klinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde gastrointestinal iritasyon gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Dişi sıçanlarda yüksek dozda tikagrelor uterus tümörleri (adenokarsinomalar) insidansında artış ve hepatik adenomların insidansında artış göstermiştir. Uterus tümörlerinin mekanizması olasılıklasıçanlarda tümörlere neden olan hormonal dengesizliktir. Hepatik adenomların mekanizmasıolasılıkla karaciğerde kemirgenlere özgü enzim indüksiyonudur. Dolayısıyla, karsinojenisitebulgularının insanlarla ilişkisinin olası olmadığı düşünülmektedir. Sıçanlarda maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5,1) minör gelişimsel anomaliler görülmüştür. Tavşanlarda yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisite görülmeksizin (güvenlilik sınırı4,5) karaciğer olgunlaşmasında ve iskelet gelişiminde hafif bir gecikme görülmüştür. Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yürütülen çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif azalma ve gecikmiş doğum ile yenidoğan yaşama kapasitesi ve doğum ağırlığında azalma ile üreme toksisitesigöstermiştir. Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (genellikle uzamış siklüsler) neden olmuş;fakat erkek ve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir. Radyoaktif işaretli tikagrelor ileyürütülen farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin ve metabolitlerinin, sıçanların sütü ile atıldığınıgöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.6). 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMannitol (E421) Dibazik kalsiyum fosfat dihidrat Mikrokristalin selüloz pH 101Hidroksipropil selülozKroskarmelloz sodyumKolloidal silika hidrat 244Magnezyum stearatHipromellozTitanyum dioksitPolietilen glikol 400Kırmızı demir oksitSiyah demir oksit 6.2. GeçimsizliklerBilinen bir geçimsizliği yoktur.
30/31Raf ömrü6.3.24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar25oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği56 film kaplı tablet içeren, şeffaf PVC/PE/PVDC/Alu blister, kullanma talimatı ile birlikte karton kutu içinde sunulmaktadır. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİSanta Farma İlaç San. A.Ş. Okmeydanı Boruçiçeği Sok. No:16 34382, Şişli - İstanbulTel: (0212) 220 64 00Faks: (0212) 222 57 59 8. RUHSAT NUMARASI2022/431 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİRuhsat tarihi: 05.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi: - 10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ
31/31 |
İlaç BilgileriTalderol 60 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Tikagrelor Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.