Galafold 123 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GALAFOLD 123 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her kapsülde 123 mg migalastata eşdeğer migalastat hidroklorür bulunmaktadır.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül.

Beyaz-soluk kahverengi toz içeren, beyaz opak gövdeye ve mavi opak kapağa sahip ve gövde üzerinde siyah renkli “A1001” baskısı olan 2 numara sert kapsül (6,4x18,0 mm).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GALAFOLD doğrulanmış Fabry hastalığı (a-galaktozidaz A eksikliği) tanısına ve uygun bir mutasyona sahip olan yetişkinlerin ve 16 yaş ve üzeri adolesanların uzun süreli tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

GALAFOLD tedavisi, Fabry hastalığının tanı ve tedavisinde deneyime sahip uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir. GALAFOLD, enzim replasmanı tedavisi ileeşzamanlı olarak kullanılmaya yönelik değildir (bkz. bölüm 4.4).

Pozoloji

Yetişkinlerde ve 16 yaş ve üzeri adolesanlarda önerilen doz rejimi iki günde bir, günün aynı saatinde alınan 123 mg migalastattır (1 kapsül).

Unutulan doz

GALAFOLD 2 gün üst üste alınmamalıdır. O gün alınacak olan doz tamamen unutulmuş olduğu takdirde hasta unutmuş olduğu GALAFOLD dozunu ancak dozun alındığı normal saatitakip eden 12 saat içinde olduğu takdirde almalıdır. 12 saatten uzun süre geçmişse hasta iki ¹günde bir doz uygulaması programına göre planlanmış olan bir sonraki dozun uygulanmagününde ve saatinde GALAFOLD almaya devam etmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanıma yöneliktir. Gıdalarla birlikte alındığında GALAFOLD etkisi yaklaşık %40 düşmektedir ve bu nedenle minimum 4 saatlik bir açlık periyodu bırakılması için GALAFOLDalınmadan önceki 2 saat ile alındıktan sonraki 2 saat arasında yiyecek tüketilmemelidir. Buperiyodda gazlı içecekler dahil, berrak sıvılar tüketilebilir. Hastanın optimum faydayı eldeetmesinin sağlanması için GALAFOLD iki günde bir, günün aynı saatinde alınmalıdır.

Kapsüller bütün halinde yutulmalıdır. Kapsüller kesilmemeli, ezilmemeli ve çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Fabry hastalığı bulunan ve GFR değeri 30 mL/dak/1,73 m²'den düşük olan kişilerde GALAFOLD kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda GALAFOLD doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

GALAFOLD'un 16 yaş altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa göre doz ayarlaması gerekmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Migalastat tedavisine başlatılan veya geçiş yaptırılan hastalarda böbrek fonksiyonunun, ekokardiyografik parametrelerin ve biyokimyasal markerlerin periyodik olarak (6 ayda bir)izlenmesi önerilir. Anlamlı klinik kötüleşme durumunda ileri klinik değerlendirme yapılmasıveya GALAFOLD tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

GFR değerinin 30 mL/dak/1,73 m²'den düşük olması şeklinde tanımlanan şiddetli böbrek yetersizliğinin görüldüğü hastalarda GALAFOLD kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm5.2).

Sınırlı veriler tek bir doz migalastat ve standart enzim replasman tedavisi infüzyonunun eşzamanlı uygulanmasının agalsidaz maruziyetinin 5 kata varan düzeyde artmasına yol açtığınaişaret etmektedir. Bu çalışma aynı zamanda migalastatın farmakokinetiği üzerinde agalsidazınhiçbir etkiye sahip olmadığını göstermiştir. GALAFOLD, enzim replasmanı tedavisi ileeşzamanlı olarak kullanılmaya yönelik değildir.

GALAFOLD'a duyarlı mutasyonu olmayan hastalarda kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro verilere dayanarak, migalastat bir CYP1A2, 2B6 veya 3A4 indükleyici değildir. Ek olarak migalastat, bir CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4/5 inhibitörüveya substratı değildir. Migalastat bir MDR1 veya BCRP substratı ya da BCRP, MDR1 veyaBSEP insan akış (efflux) transporteri inhibitörü değildir. Ek olarak migalastat, bir MATE1,MATE2-K, OAT1, OAT3 veya OCT2 substratı ya da OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3,OCT1, OCT2, MATE1 veya MATE2-K insan alım (uptake) transporteri inhibitörü değildir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Erkekler ve kadınlarda doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum kontrol yöntemi uygulamayan ve çocuk doğurma potansiyeline sahip olan kadınlarda GALAFOLD kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda GALAFOLD kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Tavşanlarda gelişimsel toksisite, yalnızca maternal olarak toksik dozlarda gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).GALAFOLD hamilelik sırasında önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

GALAFOLD'un insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bununla birlikte migalastatın laktasyondaki sıçanların sütüne geçtiği gösterilmiştir. Bu yüzden, emzirilen bebeğinmigalastata maruz kalması riski göz ardı edilemez. Tedavinin anneye olan yararına kıyaslaemzirmenin bebeğe olan yararı dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya GALAFOLDtedavisinin durdurulması konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

GALAFOLD'un insanlarda fertilite üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Erkek sıçanlarda tüm dozlarda migalastat tedavisiyle ilişkili geçici ve tamamen geri çevrilebilir nitelikteki kısırlıkdeğerlendirilmiştir. Dozun uygulanmadığı 4 haftanın sonunda kısırlığın tamamen ortadan ³

kalktığı görülmüştür. Klinik öncesinde diğer iminoşekerlerle uygulanan tedaviyi takiben benzer bulgular gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Migalastat dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GALAFOLD'un motorlu taşıt ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın advers reaksiyon baş ağrısı olmuştur ve GALAFOLD alan hastaların yaklaşık %10'unda görülmüştür.

İstenmeyen etkilerin tablo özet listesi

Sıklıklar aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000)ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık derecesi grubundaadvers reaksiyonlar her bir Sistem Organ Sınıfı içindeki azalan sıklığa göre sunulmaktadır.

Tablo 1: GALAFOLD ile gözlenen advers reaksiyonlar ⁴4

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda genel tıbbi bakım önerilmektedir. 1250 mg ve 2000 mg'ye varan GALAFOLD dozlarında en yaygın şekilde bildirilen advers reaksiyonlar sırasıyla baş ağrısı vebaş dönmesi olmuştur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri ATC kodu: A16AX14

5 / 12

Fabry hastalığı erkekleri ve kadınları etkileyen ilerleyici bir X-bağlı (X-linked) lizozomal depolama bozukluğudur. GLA geninde Fabry hastalığına neden olan mutasyonlar,glikosfingolipid substratı (örneğin GL-3, lizo-Gb3) metabolizması için gerekli olan lizozomalenzim a-galaktozidaz A'da (a-Gal A) eksikliğe yol açar. Buna bağlı azalan a-Gal A aktivitesi,substratın duyarlı organlarda ve dokularda ilerleyici şekilde birikmesine neden olur ve bu daFabry hastalığı ile ilişkili morbidite ve mortaliteye yol açar.

Etki mekanizması

Belirli GLA mutasyonları, anormal şekilde katlanmış ve stabil olmayan mutant a-Gal A formlarının üretilmesine neden olabilir. Migalastat, genotipleri uygun mutasyonlar olarakanılan belirli mutant a-Gal A formlarının aktif bölgelerine selektif ve geri çevrilebilir şekildeyüksek afiniteyle bağlanmak üzere tasarlanmış bir farmakolojik bir şaperondur. Migalastatınbağlanması bu mutant a-Gal A formlarını endoplazmik retikulumda stabilize eder velizozomlara uygun şekilde taşınmalarını kolaylaştırır. Lizozomlara girişin ardındanmigalastatın ayrılması ile a-Gal A yeniden aktive olur ve GL-3 ve ilgili substratlarınkatabolizması gerçekleşir.

Sağlık çalışanları, GALAFOLD ile tedavi için uygun olan ve olmayan GLA mutasyonlarına

www.galafoldamenabilitytable.com

Farmakodinamik etkiler

Faz 2 farmakodinamik çalışmalarda GALAFOLD ile uygulanan tedavi hastaların çoğunda genel olarak alyuvarlardaki ve yanı sıra deri ve böbrekteki endojen a-Gal A aktivitesindeartışlara neden olmuştur. Uygun mutasyonlara sahip hastalarda GL-3 düzeyleri idrarda veböbrek interstisyal kapillerlerinde azalma eğilimi sergilemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

GALAFOLD'un klinik etkililiği ve güvenliliği iki Faz 3 pivot klinik çalışmasında ve iki açık etiketli uzatma (OLE) klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. Tüm hastalar önerilen 123 mgGALAFOLD dozunu iki günde bir almıştır.

Birinci Faz 3 klinik çalışması (ATTRACT), çalışmaya girişten önce enzim replasman tedavisi (ERT) almakta olan ve uygun mutasyonlara sahip olan 52 erkek ve kadın Fabry hastasındaGALAFOLD'un ERT'ye (agalsidaz beta, agalsidaz alfa) kıyasla etkililiğinin ve güvenliliğinindeğerlendirildiği randomize açık etiketli aktif karşılaştırmalı bir klinik çalışmadır (ERTdeneyimli çalışma). Klinik çalışma iki periyod halinde yapılandırılmıştır. İlk periyotta (18 ay)ERT deneyimli hastalar ERT'den GALAFOLD'a geçmek veya ERT'ye devam etmek üzererandomize edilmiştir. İkinci periyod, tüm gönüllülerin GALAFOLD almış olduğu 12 aylıkopsiyonel bir açık etiketli uzatma çalışmasıdır.

İkinci Faz 3 klinik çalışma (FACETS), 18 aylık açık etiketli periyot ile daha önce hiç ERT almamış veya daha önce ERT almış fakat en az 6 ay süresince bırakmış olan ve uygunmutasyonlara sahip olan 50 erkek ve kadın Fabry hastasında GALAFOLD'un etkililiğinin ve ⁵güvenliliğinin değerlendirildiği, 6 aylık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü (6 ay boyunca)bir klinik çalışmadır (ERT deneyimsiz klinik çalışma).

Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalardan hastalar içeren birinci OLE çalışması (AT1001-041) tamamlanmıştır. Çalışma AT1001-041'i tamamlayan hastalarda migalastatın günde iki defauygulanan 123 mg şeklindeki pazarlanmakta olan dozuna maruziyetin ortalama boyutu 3,57(±1,23) yıl olmuştur (n=85). Ortalama maruziyet 5,6 yıldır.

İkinci OLE klinik çalışmasına (AT1001-042) hem OLE çalışması AT1001-041'den transfer edilmiş olan hastalar hem de direkt olarak Faz 3 ATTRACT çalışmasından gelen hastalar dahiledilmiştir ve bu çalışma devam etmektedir.

Böbrek Fonksiyonu

ERT deneyimli klinik çalışmada böbrek fonksiyonu 18 aya varan GALAFOLD tedavisi süresince stabil kalmıştır. eGFRCKD-EPi'deki ortalama yıllık değişiklik hızı GALAFOLDgrubunda -0,40 mL/dak/1,73 m² (%95 CI: -2,272, 1,478; n=34), ERT grubunda ise -1,03mL/dak/1,73 m² (%95 CI: -3,636, 1,575; n=18) olmuştur. 30 ay süresince GALAFOLD iletedavi uygulanan hastalarda eGFRCKD-EPI değerinde başlangıca kıyasla meydana gelen ortalamayıllık değişiklik hızı -1,72 mL/dak/1,73 m² (%95 CI: -2,653, -0,782; n=31) olmuştur.

ERT deneyimsiz klinik çalışmada ve açık etiketli uzatmada böbrek fonksiyonu 5 yıla varan GALAFOLD tedavisi süresince stabil kalmıştır. Ortalama 3,5 yıllık bir tedavinin ardındaneGFRCKD-EPI değerindeki ortalama yıllık değişiklik hızı -0,75 mL/dak/1,73 m² (%95 CI: -1,89,0,40; n=41) olmuştur. İlk 6 aylık plasebo kontrollü periyod boyunca klinik açıdan anlamlı hiçbirfark gözlenmemiştir.

Sol Ventriküler Kütle Endeksi (LVMi)

ERT deneyimli klinik çalışmada GALAFOLD ile uygulanan 18 aylık tedavinin ardından LVMi'de istatistiksel açıdan anlamlı bir azalma ortaya çıkmıştır (p< 0,05). Başlangıç değerleriGALAFOLD kolunda 95,3 g/m², ERT kolunda ise 92,9 g/m² olarak tespit edilmiştir veLVMi'de 18. ayda başlangıca kıyasla meydana gelen değişiklik GALAFOLD için -6,6 (%95CI: -11,0, -2,1; n=31) ERT içinse -2,0 (%95 CI: -11,0, 7,0; n=13) olmuştur. Sol ventrikülhipertrofisi bulunan hastalarda (başlangıçtaki LVMi değeri kadınlar için > 95 g/m²,başlangıçtaki LVMi değeri erkekler için > 115 g/m²) LVMi'de (g/m²) başlangıçtan 18.aya kadarmeydana gelen değişiklik GALAFOLD ile -8,4 (%95 CI: -15,7, 2,6; n=13), ERT'yle ise 4,5(%95 CI: -10,7, 18,4; n=5) olarak tespit edilmiştir. GALAFOLD'la uygulanan 30 aylıktedavinin ardından LVMi'de başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik -3,8 (%95CI: -8,9, 1,3; n=28) olmuştur, başlangıçta sol ventrikül hipertrofisi bulunan hastalarda iseLVMi'de başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik -10,0 (%95 CI: -16,6, -3,3;n=10) olarak tespit edilmiştir.

ERT deneyimsiz klinik çalışmada GALAFOLD, LVMi'de istatistiksel açıdan anlamlı bir azalma ortaya çıkarmıştır (p< 0,05); LVMi'de 18 ila 24. Ayda başlangıca kıyasla meydana

7 / 12

gelen ortalama değişiklik -7,7 (%95 CI: -15,4, -0,01; n=27) olmuştur. OLE'de takibin ardından LVMi'de başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik 36. Ayda -8,3 (%95 CI: -17,1,0,4; n=25) 48. Ayda ise -9,1 (%95 CI: -20,3, 2,0; n=18) olmuştur. Başlangıçta sol ventrikülhipertrofisi bulunan hastalarda (başlangıçtaki LVMi değeri kadınlar için > 95 g/m²,başlangıçtaki LVMi değeri erkekler için > 115 g/m²) LVMi'de 18 ila 24. ayda başlangıcakıyasla meydana gelen ortalama değişiklik -18,6 (%95 CI: -38,2, 1,0; n=8) olarak tespitedilmiştir. OLE'de takibin ardından başlangıçta sol ventrikül hipertrofisi bulunan hastalardaLVMi'de başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik 36. Ayda -30,0 (%95 CI: -57,9,-2,2; n=4) 48. Ayda ise -33,1 (CI:-60,9, -5,4; n=4) olmuştur. İlk 6 aylık plasebo kontrollüperiyod boyunca LVMi'de klinik açıdan anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Hastalık Arka Planı

ERT deneyimli klinik çalışmada plazma lizo-Gb3 düzeyleri hafifçe yükselmiştir fakat 30 aylık çalışma süresince GALAFOLD ile tedavi uygulanan uygun mutasyonlara sahip hastalardadüşük kalmıştır. Plazma lizo-Gb3 düzeyleri 18 aya kadar ERT alan hastalarda da düşükkalmıştır.

ERT deneyimsiz klinik çalışmada GALAFOLD, uygun mutasyonlara sahip hastalarda, plazma lizo-Gb3 konsantrasyonlarında ve böbrek interstisyal kapiller GL-3 inklüzyonlarındaistatistiksel açıdan anlamlı azalmalar ortaya koymuştur. Aşama 1'de GALAFOLD'a randomizeedilen hastalar 6. ayda ortalama interstisyal kapiller GL-3 birikiminde (-0,25 ± 0,10; -%39)plaseboya (+0,07 ± 0,13; + %14) kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha büyükazalma (±SEM) sergilemiştir (p=0,008). Aşama 1'de plaseboya randomize edilen ve 6. ayda(Aşama 2) GALAFOLD'a geçirilen hastalar 12. ayda interstisyal kapiller GL-3inklüzyonlarında istatistiksel açıdan anlamlı azalmalar ortaya koymuştur (-0,33 ± 0,15; -%58)(p=0,014). GALAFOLD ile uygulanan 12 aylık tedavi sırasında birden fazla böbrek hücresitipinde (podositler, mezengial hücreler ve glomerüler endotelyal hücreler) GL-3 düzeylerindekalitatif azalmalar gözlenmiştir.

Birleşik Klinik Sonuçlar

ERT deneyimli klinik çalışmada renal, kardiyak ve serebrovasküler olaylar veya ölümden oluşan birleşik klinik sonuç üzerinde yapılan bir analiz, 18 ayda GALAFOLD tedavi grubundagözlenen olayların sıklığının %29, ERT grubunda gözlemlenenlerin ise %44 olduğunugöstermiştir. 30 aylık bir periyodda GALAFOLD ile tedavi uygulanan hastalarda gözlenenolayların sıklığının (%32) 18 aylık periyodda gözlenenlerle benzer olduğu görülmüştür.

Hasta Tarafından Bildirilen Sonuç - Gastrointestinal Semptom Değerlendirme Ölçeği

ERT deneyimsiz klinik çalışmada Gastrointestinal Semptom Değerlendirme Ölçeği analizleri başlangıçta semptomlar görülen hastalarda GALAFOLD tedavisinin başlangıçtan 6. Aya kadarishal alanında ve reflü alanında plaseboya kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı (p< 0,05)iyileşmelerle ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Açık etiketli uzatma sırasında, ishal vehazımsızlık alanlarında başlangıca kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı (p< 0,05) iyileşmeler vekabızlık alanında iyileşme yönünde bir eğilim gözlenmiştir.

8 / 12

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, Fabry hastalığının tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt grubunda GALAFOLD ile yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçların sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım bilgileri için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

150 mg'lik tek bir oral migalastat hidroklorür dozunun veya 2 saatlik 150 mg intravenöz infüzyonun mutlak biyoyararlanımı (EAA) yaklaşık %75'tir. 150 mg'lik migalastat hidroklorürçözeltisinin tek bir oral dozunu takiben pik plazma konsantrasyonuna ulaşılana kadar geçensüre yaklaşık 3 saat olmuştur. 50 mg'den 1250 mg'ye kadar olan migalastat hidroklorür oraldozlarında plazma migalastat maruziyeti (EAA0-®) ve Cmaks, dozla orantılı artışlarsergilemiştir.

Yüksek yağ içeren bir öğünle birlikte veya yüksek yağ içeren ya da hafif bir öğünden bir saat önce veya hafif bir öğünden bir saat sonra migalastat uygulanması açlık durumuna kıyaslaortalama toplam migalastat maruziyetinde (EAA0-®) %37 ila %42'lik anlamlı azalmalara veortalama pik migalastat maruziyetinde (Cmaks) %15 ila %40'lık azalmalara neden olmuştur (bkz.bölüm 4.2.).

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde migalastatın artan tekli oral dozlarını (25 ile 675 mg migalastat hidroklorür) takiben dağılım hacmi (Vz/F), dokulara iyi düzeyde ve toplam vücut suyundan (42litre) daha fazla dağıldığını gösterir şekilde, 77 ile 133 L arasında değişmiştir. 1 ile 100 gMkonsantrasyon aralığında [¹⁴C]-migalastat hidroklorür uygulanmasını takiben plazmaproteinlerine tespit edilebilir düzeyde bağlanma gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

In vivo verilere dayanarak, migalastat bir UGT substratıdır ve bu, minör bir eliminasyon mekanizmasıdır. Migalastat, in vitro bir P-glikoprotein (P-gP) substratı değildir ve migalastatınsitokrom P450'lerle ilaç-ilaç etkileşimine girmesi olasılık dışı kabul edilmektedir. Sağlıklıerkek gönüllüler üzerinde 150 mg [¹⁴C]-migalastat hidroklorür ile yürütülen bir farmakokinetikçalışma, plazmada tespit edilen radyoaktif işaretli dozun %99'unun değişmemiş migalastat(%77) ve 3 dehidrojene O-glukuronid konjuge metabolitler, M1 - M3'ten (%13) oluştuğunuortaya çıkarmıştır. Toplam radyoaktivitenin %9'unun serbest olduğu belirlenmiştir.

9 / 12

Eliminasyon:

Sağlıklı erkek gönüllüler üzerinde 150 mg [¹⁴C]-migalastat hidroklorür ile yürütülen bir farmakokinetik çalışma, radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %77'sinin idrarda tespit edildiğinive dozun %55'inin değişmemiş migalastat, %4'ünün ise birleşik metabolitler, M1, M2 veM3'ten oluştuğunu ortaya çıkarmıştır. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık %5'inin serbestbileşenlerden oluştuğu belirlenmiştir. Radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %20'si feçesleatılmıştır ve ölçümlenen tek bileşen değişmemiş migalastat olmuştur.

Artan tekli oral dozların (25 ile 675 mg migalastat hidroklorür) ardından klirense (CL/F) ilişkin herhangi bir eğilim bulunmamıştır. 150 mg'lik dozda, CL/F yaklaşık 11 ila 14 L/saat olmuştur.Aynı dozların uygulanmasının ardından ortalama eliminasyon yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 3 ila 5saat arasında değişmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Fabry hastalığına sahip olan ve GFR değeri 30 mL/dak/1,73 m²'den düşük olan kişilerde GALAFOLD araştırılmamıştır. Fabry görülmeyen ve çeşitli derecelerde böbrek yetersizliğinesahip olan gönüllüler üzerinde GALAFOLD ile gerçekleştirilen bir tek doz çalışmasında,maruziyetin şiddetli böbrek yetersizliği (GFR < 30 mL/dak/1,73 m²) görülen gönüllülerde 4,3kat arttığı gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonunda bozulma bulunan gönüllülerde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metabolizma ve eliminasyon mekanizmaları ışığında, karaciğer fonksiyonunda düşüşolmasının migalastatın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.

Yaşlılar (> 65 yaş):

GALAFOLD üzerinde yürütülen klinik çalışmalara yaşları 65 ve üzeri olan az sayıda hasta dahil edilmiştir. Daha önce ERT almamış çalışma popülasyonundaki plazma migalastatklirensini konu alan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde yaşın etkisi değerlendirilmiştir.> 65 yaşındaki Fabry hastaları ile < 65 yaşındakiler arasındaki klirens farkı %20 olarakbelirlenmiştir ve klinik açıdan anlamlı kabul edilmemiştir.

Cinsiyet:

Migalastatın erkeklerdeki ve kadınlardaki farmakokinetik özellikleri gerek sağlıklı gönüllülerde, gerekse Fabry hastalarında anlamlı düzeyde farklılık sergilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekli ve tekrarlayan dozlu çalışmaları içeren klinik dışı çalışmalar, erkek sıçanlarda migalastat tedavisiyle ilişkili şekilde gözlenen geçici ve tamamen geri çevrilebilir nitelikteki infertilitedışında, insanlar açısından spesifik bir tehlikeye işaret etmemektedir. Migalastat tedavisiyle

10 / 12

ilişkili infertilite, klinik açıdan anlam taşıyan maruziyetlerde bildirilmiştir. Dozun uygulanmadığı 4 haftanın sonunda kısırlığın tamamen ortadan kalktığı görülmüştür. Kliniköncesinde diğer iminoşekerlerle uygulanan tedaviyi takiben benzer bulgular gözlenmiştir.Tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen embriyo-fetal toksisite çalışmasında embriyo-fetal ölüm,ortalama fetüs ağırlığında bir azalma, kemikleşme geriliği ve minör skeletal anormalliklerdehafif artışın da aralarında olduğu bulgular yalnızca maternal toksisite ile ilişkili dozlardagözlenmiştir.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen 104 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, klinik açıdan etkili dozdaki maruziyetten (EAA) 19 kat daha yüksek bir doz seviyesinde erkeklerdepankreatik adacık hücre adenomlarının insidansında bir artış görülmüştür. Bu, serbest şekildebeslenen

(ad6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Prejelatinize nişasta (mısır)

Magnezyum stearat

Kapsül içeriği

Titanyum dioksit (E171)

Indigo carmine (E132)

Baskı mürekkebi

Şellak (böcek kaynaklı)

Siyah demir oksit Potasyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

11 / 12

Nemden korumak için orijinal ambalajı içerisinde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

14 kapsül içeren PVC / PCTFE / PVC/ Al blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri' ne uygunolarak imha edilmelidir.

Kullanılmayan tıbbi ürün veya atık materyaller yerel gerekliliklere uygun şekilde bertaraf edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. VE TİC. AŞ.

Mustafa Kemal Mah., 2119. Sok., No:3,

D:2-3, 06520, Çankaya/ANKARA

8. RUHSAT NUMARASI

2022/443

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 11.08.2022 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12 / 12
¹

/ 12
²

/ 12
³

/ 12
⁴

/ 12
⁵

/ 12