Bortirel 3,5 Mg Iv/sc Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BORTIREL 3,5 mg IV/SC enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her flakon 3,5 mg bortezomib (mannitol boronik ester olarak) içerir.

Subkütan enjeksiyon için sulandırılan çözelti 2,5 mg/ml bortezomib içerir.

İntravenöz enjeksiyon için sulandırılan çözelti 1 mg/ml bortezomib içerir.

Yardımcı maddeler:

Mannitol (E421) 35 mg

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz.

Beyaz ile kırık beyaz liyofilize toz veya kek.

Sulandırma sonrası gözle görülür partikül madde içermeyen berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonları

BORTİREL (bortezomib) en az bir sıra tedavi almış ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu olmuş veya hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan,ilerleyen multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi veya pegilelipozomal doksorubisin veya deksametazon ile kombine olarak endikedir.

BORTİREL (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olmayan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkinhastaların tedavisinde melfalan ve prednizon ile kombine olarak endikedir.

BORTİREL (bortezomib), hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile birlikte yüksek doz kemoterapi için uygun olan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom tanılı yetişkinhastaların indüksiyon tedavisinde deksametazon ile veya deksametazon ve talidomid ilekombine olarak endikedir.

BORTİREL (bortezomib) daha önceden antrasiklin ve/veya alkilleyici ajan veya bu tedavilerin rituksimab ile kombinasyonlarını içeren tedavilerden en az birini uygun dozda veuygun süre almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfomahastalarının tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

BORTİREL tedavisi kanser hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekimin yönetiminde başlatılmalıdır, fakat BORTİREL kemoterapötik ajanların kullanımı konusunda uzman vedeneyimli bir sağlık personeli tarafından uygulanabilir. BORTİREL'in sulandırma işlemisağlık personelince yapılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6). ¹

BORTIREL 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan uygulanabilir.

BORTİREL diğer yollardan uygulanmamalıdır. İntratekal uygulama ölümle sonuçlanmıştır. BORTİREL ile yeniden tedavi konusunda bilgiler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Progresif multipl miyelom tedavisinde pozoloji (Daha önce en az bir sıra tedavi almış hastalar)

Monoterapide:

BORTİREL, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda uygulanır. Bu üç haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak alınmalıdır. Hastaların tamremisyon doğrulanması sonrası 2 siklus daha BORTİREL almaları önerilir. BORTİREL iletedavi sırasında tam remisyon elde edilemeyen hastaların da toplamda 8 siklus olana kadarBORTİREL ile tedaviye devam etmeleri önerilir. Birbirini izleyen BORTİREL dozlarıarasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Monoterapi için tedavi sırasında doz ayarlamaları ve tedavinin yeniden başlatılması:

Aşağıda belirtildiği gibi, nöropati dışında herhangi bir Evre 3 hematolojik-olmayan ya da Evre 4 hematolojik toksisitenin başlaması durumunda BORTİREL tedavisi geçici olarakdurdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Toksisite semptomları düzeltildikten sonra, BORTİRELtedavisi %25 oranında azaltılmış bir doz (1,3 mg/m²/doz, 1,0 mg/m²/doz'a düşürülür; 1,0mg/m²/doz 0,7 mg/m²/doz'a düşürülür) kullanılarak yeniden başlatılabilir. En düşük dozdatoksisite semptomları düzelmezse ve tedaviden sağlanacak yarar olası riskten belirgin birşekilde yüksek değilse BORTİREL tedavisini sonlandırma düşünülmelidir.

Nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati:

BORTİREL ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati ortaya çıkan hastaların tedavisi Tablo 1'deki gibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Önceden ciddi nöropatisi bulunanhastalar, ancak dikkatli bir risk/yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra BORTİREL ile tedaviedilmelidir.

Tablo 1: BORTİREL ile ilişkili nöropatik için önerilen* pozoloji değişiklikleri

Nöropatinin derecesi Doz ve şema değişikliği Evre 1 (asemptomatik; derin tendon reflekslerin kaybı veya parestezi) ağrı ya dafonksiyon kaybı yok. Değişiklik yok Evre 1 ağrılı ya da Evre 2 (orta dereceli semptomlar; aletli Gündelik YaşamAktivitelerini (GYA)** kısıtlayan) BORTİREL dozu 1,0 mg/m2'ye düşürülür veya BORTİREL tedavi şeması haftada birdefa 1,3 mg/m2 olacak şekilde değiştirilir. Evre 2 ağrılı ya da Evre 3 (şiddetli semptomlar; kişisel bakım GYA***kısıtlayan) Toksisite düzelinceye kadar BORTİREL tedavisine ara verilir. Toksisite düzeldiğinde,BORTİREL'in haftada bir 0,7 mg/m2'yedüşürülmüş dozu ile tedaviye tekrar başlanır. Evre 4 (yaşamı tehdit eden sonuçları olan; acil girişim gerektiren) ve/veya şiddetliotonom nöropati BORTİREL tedavisi sonlandırılır.

* Faz 2 ve 3 multipl myelom çalışmalarındaki doz ayarlamaları ve pazarlama sonrası deneyim temel alınmıştır. Evrelemede NCI Ortak Toksisite Kriterleri CTCAE v 4.0 temel alınmıştır.

** Aletli GYA: yemek pişirilmesi, yiyecek ve giysiler için alışveriş yapılması, telefon kullanılması, paranın idaresi ve bunun gibi aktivitelerdir.

*** Kişisel bakım GYA: yatağa bağımlı olmama ve yıkanma, giyinip soyunma, kendi yemeğini yiyebilme, tuvaleti kullanabilme ile ilaçlarını alabilme gibi aktivitelerdir.

Pegile lipozomal doksorubisin ile kombinasyon tedavisi:

BORTIREL, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda uygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbiriniizleyen BORTİREL dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Pegile lipozomal doksorubisin, BORTİREL tedavi siklusunun 4. gününde, BORTİREL enjeksiyonundan sonra 1 saat süreyle intravenöz infüzyon olarak 30 mg/m² dozda uygulanır.Hastalarda hastalık ilerlemesi görülmediği ve hastalar tedaviyi tolere edebildikleri sürece bukombinasyon tedavisi 8 siklusa kadar uygulanabilir. Tam yanıt elde eden hastalar, tam yanıtelde edildiğine dair ilk bulgudan sonra, tedavinin 8 siklustan daha fazla sürmesi gerekse bile,en az 2 siklus süreyle daha tedaviye devam edebilirler. Paraprotein seviyeleri 8 siklustan sonradüşmeye devam eden hastalar, tedavi tolere edildiği ve yanıt elde edilmeye devam edildiğisürece tedaviye devam edebilirler.

Pegile lipozomal doksorubisin hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Deksametazon ile kombinasyon:

BORTİREL, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle haftada iki kere 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda uygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbiriniizleyen BORTİREL dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bulunmalıdır.

Deksametazon, BORTİREL tedavi siklusunun 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde 20 mg dozda oral yoldan uygulanır.

Bu kombinasyon tedavisinin ilk 4 siklusundan sonra yanıt elde eden veya hastalığı stabil hale gelen hastalar, maksimum 4 ilave siklus boyunca aynı kombinasyon tedavisini almaya devamedebilirler. Deksametazon hakkında daha fazla bilgi için, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda kombinasyon tedavisi için doz ayarlamaları

Kombinasyon tedavisine ilişkin BORTİREL doz ayarlamaları için, yukarıda monoterapi başlığı altında açıklanan doz modifikasyonu kılavuzunu okuyunuz.

Hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji ³

Melfalan ve prednizonla kombinasyon tedavisi:

BORTIREL (bortezomib) Tablo 2'de gösterildiği gibi, oral melfalanla ve oral prednizonla kombinasyon halinde intravenöz veya subkütan yoldan uygulanır. 6 haftalık bir periyod, birtedavi siklusu olarak kabul edilir. BORTİREL, siklus 1-4'te haftada iki defa uygulanır (gün 1,4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). BORTİREL, siklus 5-9'da haftada bir defa uygulanır (gün 1, 8, 22ve 29). Birbirini izleyen BORTİREL dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.Melfalan ve prednizon her bir BORTİREL tedavi siklusunun ilk haftasındaki ilk 4 günde (gün1, 2, 3 ve 4) oral yoldan uygulanır.

9 BORTİREL kombinasyon tedavi siklusu uygulanır.

Tablo 2: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında BORTİREL için önerilen pozoloji

Haftada iki defa BORTİREL (Siklus 1-4) Hafta 1 2 3 4 5 6 M1 Gün -- -- Gün Gün Gün dinlenme Gün Gün Gün Gün dinlenme (1,3mg/m2) 1 4 8 11 periyodu 22 25 29 32 periyodu M (9 mg/m2) Gün Gün Gün Gün — dinlenme — — dinlenme P (60 mg/m2) 1 2 3 4 periyodu periyodu Haftada bir defa BORTİREL (Sik us 5-9) Hafta 1 2 3 4 5 6 M1 Gün -- -- -- Gün dinlenme Gün Gün dinlenme (1,3mg/m2) 1 8 periyodu 22 29 periyodu M (9 mg/m2) Gün Gün Gün Gün -- dinlenme -- -- dinlenme P (60 mg/m2) 1 2 3 4 periyodu periyodu

M1 = BORTİREL; M = melfalan, P = prednizon

Melfalan ve prednizon ile kombine tedavide, tedavi sırasında dozun ayarlaması ve tedavinin yeniden başlatılması:

Yeni bir tedavi siklusunun başlatılmasından önce:

• Trombosit sayımı >70 x 10⁹/L, MNS (mutlak nötrofil sayısı) >1,0 x 10⁹/L olmalıdır.

• Hematolojik olmayan toksisitelerde Evre 1'e ya da başlangıç noktasına düzelme meydanagelmiş olmalıdır.

Tablo 3: Melfalan ve prednizonla kombinasyon halinde kullanıldığında bortezomibin takip eden sikluslar sırasındaki pozoloji değişiklikleri_

Toksisite Doz değişikliği ya da ertelemesi Bir siklus sırasında meydana gelen hematolojik toksisite: • Önceki siklusta uzun süreli Evre 4 nötropeni ya da trombositopeni veyakanamayla birlikte seyreden Bir sonraki siklusta melfalan dozunu %25 azaltmayı düşününüz

4

Bir BORTIREL dozu gününde (gün 1 haricinde) trombosit sayımı < 30 x 109/L yada MNS < 0,75 x 109/L olduğu takdirde	BORTIREL tedavisi durdurulmalıdır
• Bir siklusta birkaç BORTIREL dozu verilmediği takdirde (haftada ikidefa şeklindeki uygulama sırasında>3 doz ya da haftada bir defaşeklindeki uygulama sırasında > 2 doz)	BORTIREL dozu 1 doz seviyesi düşürülmelidir (1,3 mg/m2'den 1 mg/m2'ye ya da 1 mg/m2'den0,7 mg/m2'ye)
Evre > 3 hematolojik olmayan toksisiteler	BORTIREL tedavisi toksisite semptomlarında Evre 1'e ya da başlangıç noktası temelindedüzelme meydana gelene kadar kesilmelidir.Ardından BORTIREL doz seviyesinde bir dozazaltma yapılmasıyla tedavi yeniden başlatılabilir(1,3 mg/m2'den 1 mg/m2'ye ya da 1 mg/m2'den0,7 mg/m2'ye). BORTIREL ile ilişkili nöropatikağrı ve/veya periferik nöropati için BORTIRELtedavisini Tablo 1'de özetlendiği şekildedurdurunuz ve/veya değiştiriniz.

Melfalan ve prednizon konusunda daha fazla bilgi, ilgili Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

Hematopoetik kök transplantasyon şansı olan ve önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda pozoloji (indüksiyon tedavisi)

Deksametazon ile kombine tedavi:

BORTIREL, 21 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan önerilen 1,3 mg/m² vücut yüzey alanıdozunda uygulanır. Bu 3 haftalık dönem bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbiriniizleyen BORTIREL dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Deksametazon, BORTIREL siklusunun 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ve 11 günlerinde ağızdan 40 mg olarak uygulanır.

Bu kombinasyon dört tedavi siklusu uygulanır.

Deksametazon ve talidomid ile kombine tedavi:

BORTIREL 28 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozundauygulanır. Bu dört haftalık periyod bir tedavi siklusu olarak kabul edilir. Birbirini izleyenBORTIREL dozları arasında en az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Deksametazon, BORTIREL siklusunun 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ve 11 günlerinde ağızdan 40 mg olarak uygulanır.

5

Talidomid günde 50 mg olarak tedavinin ilk 14 gününde ağızdan uygulanır. Eğer tolere edilirse, 15-28. günler arasında talidomid dozu günlük 100 mg'a ve sonraki günlerde de 2.siklus sonrası günlük 200 mg'a çıkarılabilir (bkz. Tablo 4).

Bu kombinasyon dört tedavi siklusu uygulanır. En azından kısmi cevap alınan hastalarda 2 ek tedavi siklusu yapılması önerilir.

Tablo 4: Hematopoetik kök hücre transplantasyona uygun olan, önceden tedavi edilmemiş multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ve talidomid ilekombinasyon halinde kullanıldığında BORTİREL için önerilen pozoloji_

M1+ Dx Si dus 1-4 Hafta 1 2 3 Mı (1,3 mg/m2) Gün 1 Gün 4 Gün 8 Gün 11 dinlenme periyodu Dx 40 mg Gün 1 Gün 2 Gün 3 Gün 4 Gün 8 Gün 9 Gün 10 Gün 11 -- M1+ Dx + T Siklus 1 Hafta 1 2 3 4 M1 (1,3 mg/m2) Gün 1 Gün 4 Gün 8 Gün 11 Dinlenme periyodu Dinlenme periyodu T 50 mg Günlük Günlük -- -- T 100 mga -- -- Günlük Günlük Dx 40 mg Gün 1 Gün 2 Gün 3 Gün 4 Gün 8 Gün 9 Gün 10 Gün 11 -- -- Sik us 2 - 4b M1 (1,3 mg/m2) Gün 1 Gün 4 Gün 8 Gün 11 Dinlenme periyodu Dinlenme periyodu T 200 mga Günlük Günlük Günlük Günlük Günlük Dx 40 mg Gün 1 Gün 2 Gün 3 Gün 4 Gün 8 Gün 9 Gün 10 Gün 11

Mı = BORTİREL; Dx = deksametazon, T = talidomid a Talidomid için 50 mg dozu birinci siklusta iyi tolere edilirse 3. haftada 100 mg'a; ikinci siklustan itibaren ise 100 mg iyi tolere edilmişse 200 mg'a çıkabilir.b En az 4 siklustan sonra kısmi cevap oluşan hastalarda 6 siklusa kadar tedavi verilebilir.

Transplanta uygun hastalarda doz ayarlaması:

6

BORTIREL ile ilişkili doz ayarlamalarında, monoterapi için tanımlanan doz modifikasyon kılavuzları takip edilmelidir.

Ayrıca, BORTİREL diğer kemoterapötik tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında, bu ürünler için Kısa Ürün Bilgilerindeki tavsiyeye göre toksisite durumunda uygun doz azaltmalarıdikkate alınmalıdır.

Daha önceden tedavi almış ve buna rağmen nüks eden veya tedaviye dirençli mantle hücreli lenfoma (MCL) hastalarında pozoloji

28 günlük bir tedavi siklusunda iki hafta süreyle, haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11. günlerde olmak üzere intravenöz veya subkütan yoldan 1,3 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda uygulanır.

Uygulama sekli:

İntravenöz enjeksiyonla uygulama:

BORTİREL 3,5 mg sulandırılmış solüsyon, periferik veya santral intravenöz bir kateterden 35 saniyelik bolus enjeksiyon şeklinde ve bunu takiben enjeksiyonluk 9 mg/ml (%0,9'luk) sodyum klorür çözeltisi ile yıkanarak uygulanır. Birbirini izleyen BORTİREL dozları arasındaen az 72 saatlik bir süre bırakılmalıdır.

Subkütan enjeksiyonla uygulama:

BORTİREL 3,5 mg sulandırılmış solüsyon, uyluktan (sağ veya sol) veya karından (sağ veya sol) subkütan olarak uygulanır. Solüsyon, 45-90 derece açıyla subkütan olarakuygulanmalıdır. Takip eden enjeksiyonlar için farklı uygulama bölgesi seçilmelidir.

BORTİREL'in subkütan olarak uygulanması sonrasında yerel enjeksiyon bölgesi reaksiyonu oluşursa, bir sonraki subkütan uygulamanın ya daha düşük konsantrasyonla yapılması(BORTİREL 3,5 mg sulandırılmış solüsyonu, 2,5 mg/ml konsantrasyon yerine 1 mg/mlkonsantrasyonda olacak şekilde hazırlanmalıdır) ya da intravenöz enjeksiyona geçilmesiönerilir.

BORTİREL diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında, uygulama talimatları için bu ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur ve önerilen BORTİREL dozuna göre tedavi edilmelidirler. Orta şiddette veya şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda BORTİREL ile tedaviye, ilk tedavi siklusunda 0,7 mg/m²'likazaltılmış dozla başlanarak hastanın toleransına göre 1,0 mg/m²'lik dozlara yükseltilerek ya da0,5 mg/m²'lik dozlara düşürülerek tedaviye devam edilir (bkz Tablo 5 ve Bölüm 4.4 ve 5.2)

7

Tablo 5: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen BORTİREL başlangıç dozu modifikasyonu

SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; NÜS = normal aralık üst sınırı.

* karaciğer yetmezliğinin kategorizasyonu için NCI Organ Disfonksiyon Çalışma Grubunun sınıflaması (hafif, orta, ciddi derecede) temel alınmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Bortezomibin farmakokinetik özellikleri hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliğinden (kreatinin klerensi> 20 ml/dakika/1,73 m²) etkilenmez; bu nedenle, bu tür hastalarda dozunayarlaması gerekli değildir. Bortezomibin farmakokinetik özelliklerinin diyaliz tedavisigörmeyen ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <20 ml/dakika/1,73 m²) olan hastalardaetkilenip etkilenmediği bilinmemektedir. Diyaliz BORTİREL konsantrasyonlarınıazaltabileceğinden ilaç diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır (bkz Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

BORTİREL'in 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz Bölüm 5.1 ve 5.2). Mevcut veriler Bölüm 5.1'de tanımlanmıştır ancak pozoloji için herhangi birtavsiyede bulunulmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Multipl miyelomlu veya mantle hücre lenfomalı 65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Daha önce tedavi görmemiş, yüksek doz kemoterapiye ve hematopoetik kök hücre transplantasyonuna uygun olan multiple miyelom hastalarında BORTİREL ile yapılmış birçalışma bulunmamaktadır. Bu sebeple bu popülasyonda herhangi bir doz ayarlamasıönerilemez.

4.3 Kontrendikasyonlar

BORTİREL, bortezomib, boron ya da mannitole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Akut diffüz infiltratif pulmoner ve perikardiyal rahatsızlığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

8

BORTIREL diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, ilave kontrendikasyonlar için diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılması önerilir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BORTİREL diğer ilaçlarla kombine olarak kullanıldığında, BORTİREL ile tedaviye başlamadan önce diğer ilaçların da Kısa Ürün Bilgilerine bakılmalı, talidomid ile kombinekullanılacağında ise, özellikle gebelik testine ve önlemlerine dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm4.6).

İntratekal uygulama:

Bortezomibin yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür. BORTİREL 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz, intravenöz veya subkütan uygulama içinkullanılabilir.

BORTİREL intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Gastrointestinal toksisite:

BORTİREL tedavisi çok yaygın sıklıkta, bulantı, diyare, konstipasyon ve kusma dahil gastrointestinal toksisiteye neden olabilir. Bağırsak tıkanması vakaları çok az rapor edilmişolmakla birlikte (bkz Bölüm 4.8) konstipasyon şikayeti olan hastalar yakından takipedilmelidir.

Hematolojik toksisite:

BORTİREL tedavisi çok yaygın olarak hematolojik toksisitelere (trombositopeni, nötropeni ve anemi) neden olur.

BORTİREL ile tedavi edilen relaps olmuş multipl miyelom hastalarında ve rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak BORTİREL (M1R-CAP) iletedavi edilen, daha önce tedavi almamış mantle hücreli lenfoma hastaların yapılançalışmalarında, en sık görülen hematolojik toksisite geçici trombositopeniydi. Trombositlerinher bir bortezomib tedavi siklusunun 11. gününde en düşük düzeyde olup, bir sonrakisiklusdan önce tipik olarak başlangıç seviyesine dönmüştür. Kümülatif trombositopeniyeilişkin bir kanıt bulunamamıştır. Ölçülen ortalama en düşük trombosit sayısı tek-ajan multiplmiyelom çalışmalarında başlangıç değerinin yaklaşık %40'ı ve MCL çalışmasında %50'sidüzeyinde olmuştur. İleri evre miyelomu olan hastalarda trombositopeninin şiddeti tedaviöncesi trombosit sayısı ile ilişkiliydi: başlangıçtaki trombosit sayısı <75.000/mikroL olan 21hastanın %90'ının trombosit sayısı çalışma sırasında 25.000/mikroL veya altına indi (10.000/mikroL altına inen %14 hasta dahil); bunun tersine başlangıçtaki trombosit sayısı >75.000/mikroL olan 309 hastanın yalnızca %14'ünün trombosit sayısı çalışma sırasında 25.000/mikroL düzeyine veya altına indi.

Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), BORTİREL-dışı tedavi grubu ile karşılaştırıldığında (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]), BORTİREL tedavi grubunda (M1R-CAP) daha yüksek (%5,8'e karşı %56,7) Evre 3veya daha şiddetli trombositopeni insidansı vardı. İki tedavi grubu, kanama olaylarının tüm-evrelerinin genel insidansı (M1R-CAP grubunda %6,3 ve R-CHOP grubunda %5,0)

9

bakımından ve Evre 3 veya daha şiddetli kanama olayları (MıR-CAP: 4 hasta [% 1,7]; R-CHOP: 3 hasta [%1,2]) bakımından benzerdi. R-CHOP grubundaki hastaların %2,9'u ile karşılaştırıldığında MıR-CAP grubunda, hastaların %22,5'i trombosit transfüzyonu almıştır.

BORTIREL tedavisi ile ilişkili olarak gastrointestinal ve intraserebral hemoraji bildirilmiştir. Bu yüzden, trombosit sayımları her bir BORTİREL dozundan önce izlenmelidir. Trombositsayısı <25.000/mikroL olduğunda (melfalan ve prednizonla kombine kullanıldığında <30.000/mikroL ise) BORTIREL tedavisi durdurulmalıdır (bkz Bölüm 4.2). Tedavinin potansiyelyararları risklerine karşı özellikle orta ve ciddi trombositopeni ve kanama risk faktörlerinekarşı dikkatlice değerlendirilmelidir.

Bundan dolayı, BORTIREL ile tedavi süresince trombosit değerlerini içeren detaylı tam kan sayımlarıyla (CBC) sık takip edilmelidir. Klinik olarak uygun olduğunda trombosittransfüzyonu göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, sikluslar arasında geri dönebilen geçici nötropeni gözlenirken, kümülatif nötropeniye ait kanıt bulunamamıştır. Nötrofiller BORTIRELtedavisinin her bir siklusunun 11. günü en düşük değerinde olup, bir sonraki siklustan öncetipik olarak başlangıç değerine dönmüştür. LYM-3002 çalışmasında, koloni stimüle edenfaktör desteği M1R-CAP kolundaki hastaların %78'ine ve R-CHOP kolundaki hastaların%61'ine verilmiştir. Nötropenili hastalar artmış enfeksiyon riskinde olduklarından, enfeksiyonbelirti ve bulguları açısından izlenmeli ve acilen tedavi edilmelidirler. Granülosit kolonistimüle eden faktörler, hematolojik toksisite için yerel standart uygulamaya göreuygulanabilir. Granülosit koloni stimüle eden faktörlerin profilaktik kullanımı, siklusuygulamasında tekrarlayan gecikmeler olduğunda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Herpes zoster virus reaktivasyonu:

BORTIREL ile tedavi edilen hastalarda antiviral profilaksi yapılması düşünülmelidir. Daha önceden tedavi görmemiş multipl miyelomlu hastalarda yapılan faz 3 çalışmasında herpeszoster reaktivasyonunun toplam insidansı, Bortezomib + Melfalan + Prednizon tedavisialanlarda, Melfalan + Prednizon tedavisi alanlara göre daha sıktı (sırasıyla %14'e karşılık %4).

Mantle hücreli lenfoma hastalarında (LYM-3002 çalışması), herpes zoster enfeksiyonu M1R-CAP kolunda %6,7 ve R-CHOP kolunda %1,2 idi (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B Virüs (HBV) reaktivasyonu ve enfeksiyonu:

Rituksimab BORTIREL ile birlikte kullanıldığında, tedaviye başlanmadan önce HBV enfeksiyonu riski olan hastalarda daima HBV taraması yapılmalıdır. Hepatit B taşıyıcıları vehepatit B geçmişi olan hastalar, BORTIREL ile rituksimab kombinasyon tedavisi sırasında vesonrasında aktif HBV enfeksiyonunun klinik ve laboratuvar bulguları yönünden izlenmelidir.Antiviral profilaksi göz önünde bulundurulmalıdır. Daha fazla bilgi için rituksimab'ın KısaÜrün Bilgisine bakınız.

Progresif multifokal lökoensefalopati (PML):

BORTIREL kullanan hastalarda çok seyrek olarak ölüm ve PML ile sonuçlanan nedeni bilinmeyen John Cunningham (JC) virus enfeksiyonu bildirilmiştir. PML tanısı konulanhastalar ya daha önce immünosüpresif tedavi görmüşlerdir ya da immünosüpresif tedavileri

10

devam ediyordur. Çoğu PML vakası ilk BORTIREL dozundan 12 ay sonra görülmüştür. Hastalar, merkezi sinir sistemi problemlerinin ayırıcı tanısı kapsamında PML'yi düşündürenyeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar ya da bulgular açısından düzenli aralıklarlaizlenmelidir. PML tanısından şüphelenildiğinde, hasta PML konusunda bir uzmanayönlendirilmelidir ve PML için tanı yöntemleri başlatılmalıdır. PML tanısı koyulursa,BORTİREL uygulaması kesilmelidir.

Periferik nöropati:

BORTİREL tedavisi, çok yaygın olarak başlıca duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur. Ancak, duyusal periferik nöropati ile birlikte veya olmaksızın ciddi motor nöropatiolguları da bildirilmiştir. Tedavinin erken dönemlerinde periferik nöropati görülme sıklığıartar ve tedavinin beşinci siklusunda en üst seviyeye ulaştığı gözlenmiştir.

Hastalar, yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından dikkatle izlenmelidir.

Bortezomibin intravenöz kullanımıyla subkütan kullanımı karşılaştırılan Faz 3 çalışmasında, Evre 2 ya da daha şiddetli periferik nöropati olay sıklığı subkütan enjeksiyon grubunda %24iken, intravenöz enjeksiyon grubunda %41 idi (p=0,0124). Evre 3 ya da daha şiddetli periferiknöropati olay sıklığı ise subkütan enjeksiyon grubunda %6 iken, intravenöz enjeksiyongrubunda %16 olarak bulundu (p=0,0264). MMY-3021 çalışmasında intravenoz yoldanuygulanan bortezomib ile görülen tüm evrelerdeki periferik nöropati insidansı, BORTİREL'inintravenöz yoldan uygulandığı önceki çalışmalardan daha düşüktü.

Yeni bir periferik nöropati ya da periferik nöropatide kötüye gidiş yaşayan hastalarda nörolojik değerlendirme yapılmalıdır; BORTİREL dozunda, tedavi şemasında veya uygulamayolunun subkütana değiştirilmesi şeklinde degişiklik yapılması gerekli olabilir (bkz Bölüm4.2). Nöropati destekleyici tedavi ve diğer tedavilerle yönetilmiştir.

BORTİREL'i nöropati ile ilişkili diğer ilaçlarla (talidomid gibi) kombinasyon tedavisi şeklinde alan hastalarda, tedaviden kaynaklı nöropati nörolojik değerlendirme ile erken vedüzenli izlenmeli ve uygun doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Periferik nöropatiye ek olarak postural hipotansiyon ve bağırsak tıkanmasıyla seyreden şiddetli konstipasyon gibi advers reaksiyonlara otonomik nöropatinin katkısı olabilir.Otonomik nöropati ve otonomik nöropatinin istenmeyen etkilere katkısına ilişkin verilersınırlıdır.

Konvülsiyonlar:

Daha önceden konvülsiyon ya da epilepsi anamnezi olmayanlarda yaygın olmayan bir şekilde konvülsiyonlar bildirilmiştir. Konvülsiyon açısından herhangi bir risk faktörü bulunanhastaların tedavisinde özel dikkat edilmelidir.

Hipotansiyon:

Bortezomib tedavisi yaygın olarak ortostatik/postüral hipotansiyonla ilişkili bulunmuştur. İstenmeyen etkilerin çoğu hafif-orta şiddetteydi ve bu olaylar tedavi boyunca gözlenmiştir.Bortezomib (intravenöz enjeksiyonla uygulanan) tedavisi almaktayken ortostatik hipotansiyongelişen hastalarda, Bortezomib tedavisinden önce ortostatik hipotansiyon öyküsü

11

bulunmuyordu. Hastaların çoğunda ortostatik hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekmişti. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların küçük bir bölümünde senkop görülmüştür.Ortostatik/postüral hipotansiyon bortezomibin bolus infüzyonuyla doğrudan ilişkisi yoktur.Muhtemel bir komponenti otonomik nöropati olsa da bu olayın mekanizması bilinmemektedir.Otonomik nöropati bortezomib uygulanmasıyla ilişkili olabilir veya bortezomib uygulanmasıaltta yatan diyabetik ya da amiloidotik nöropatiyi alevlendirebilir. Hipotansiyon ile bağlantılıolduğu bilinen ilaçları kullanansenkop öyküsü olan hastaların veya tekrarlayan diyare ya dakusmaya bağlı dehidrate olan hastaların tedavisi sırasında dikkatli davranılmalıdır.Ortostatik/postural hipotansiyon tedavisi, antihipertansif ilaç tedavilerinin ayarlanmasını,rehidratasyonu ve mineralokortikoidler ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasınıiçerebilir. Baş dönmesi, göz kararması, bayılma gibi semptomları olan hastalar tıbbi yardımalmaları konusunda bilgilendirilmelidirler.

Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu (PRES):

BORTIREL alan hastalarda Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu rapor edilmiştir. Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu nadir, sıklıkla geri dönüşümlüve nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, letarji, konfüzyon, körlük, diğer görsel ve nörolojikbozukluklar ile ortaya çıkan, hızlı gelişen nörolojik bir rahatsızlıktır. Teşhisindoğrulanmasında beyin görüntüleme için, tercihen MRI (Magnetik Rezonans Görüntüleme)kullanılmaktadır. Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu görülen hastalardaBORTİREL tedavisi kesilmelidir.

Kalp yetmezliği:

Bortezomib tedavisi sırasında akut konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği ya da ağırlaştığı ve/veya yeni sol ventriktül ejeksiyon fraksiyonunda azalma başlangıcı bildirilmiştir. Sıvıretansiyonu kalp yetmezliğinin işaret ve semptomları açısından predispozan faktör olabilir.Kalp hastalığı açısından risk faktörü olan hastalar veya mevcut kalp hastalığı olanlar yakındanizlenmelidir.

Elektrokardiyografik araştırmalar:

Klinik araştırmalarda, izole olgularda QT-aralığında uzama saptanmıştır; nedensellik ilişkisi saptanamamıştır.

Pulmoner bozukluklar:

BORTİREL kullanan hastalarda pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer filtrasyonu, Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) gibi etiyolojisi bilinmeyen akut diffüz infiltratifpulmoner hastalık seyrek olarak bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.8). Bu olayların bazıları ölümcülolmuştur. Temel olarak potansiyel tedavi sonrası akciğer değişikliklerini değerlendirmek içintedavi öncesi göğüs grafisi önerilir.

Yeni veya kötüleşen pulmoner semptomlar (örn: öksürük, dispne) görüldüğünde hızla tanıya yönelik değerlendirme yapılmalıdır ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. BORTİRELtedavisine devam etmeden önce yarar/risk oranı değerlendirilmelidir.

Bir klinik çalışmada, relaps olmuş akut myelojenik lösemi için 24 saatlik infüzyon ile verilen yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) ile birlikte daunorubisin ve bortezomib verilen her ikihasta, tedavinin erken döneminde ARDS nedeniyle ölmüş ve çalışma sonlandırılmıştır. Bu

12

yüzden, bu spesifik tedavinin 24 saatlik yüksek doz sitarabin (günde 2 mg/m²) infüzyonu ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Multipl miyelom hastalarında renal komplikasyonlara sık rastlanır. Böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidirler (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

Karaciğer yetmezliği:

Bortezomib karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Orta şiddette ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artmıştır. Bu hastalar azaltılmışdozda BORTIREL ile tedavi edilmelidir ve toksisiteler açısından yakından izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.2)

Hepatik olaylar:

Birlikte çoklu ilaç tedavisi gören hastalarda ve altta yatan ciddi medikal bozuklukların olduğu hastalarda seyrek karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik olaylarkaraciğer enzimlerinde artma, hiperbiluribinemi ve hepatiti içermektedir. Bu değişikliklerBORTİREL tedavisinin kesilmesi ile birlikte geri dönüşümlü olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu:

Bortezomibin sitotoksik bir ajan olması ve malign hücreleri ve MCL (mantle hücreli lenfoma) hücrelerinin hızla öldürebilmesi nedeniyle, tümor lizis sendromu komplikasyonları ortayaçıkabilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olanhastalardır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Birlikte uygulanan ilaçlar:

Bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombinasyon halinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib CYP3A4 veya CYP2Cl9 substratlarıyla kombineedildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Normal karaciğer fonksiyonları doğrulanmalı ve oral antidiyabetik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar:

Serum hastalığı tipi reaksiyonlar, döküntü ile birlikte poliartrit ve proliferatif glomerülonefrit gibi potansiyel immünokompleks aracılı reaksiyonlar yaygın olmayan bir sıklıkla raporedilmiştir. Ciddi reaksiyonlarla karşılaşılması durumunda bortezomib kullanımı kesilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro

çalışmalar bortezomibin sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP2D6'nın bortezomibinmetabolizmasına olan katılımının sınırlı (%7) olmasına dayanarak, CYP2D6 zayıf metabolizeedici fenotipinin bortezomibin genel dispozisyonunu etkilemesi beklenmemektedir.

13

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimiçalışması 12 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %35'1ik birortalama artış meydana geldiğini ortaya koymuştur (GA%90 [1,032-1,772]). Dolayısıyla,bortezomib güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örneğin ketokonazol ve ritonavir) kombinasyonhalinde verildiğinde hastalar yakından izlenmelidir.

Güçlü bir CYP2C19 inhibitörü olan omeprazolün, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimiçalışmasında, 17 hastadan elde edilen veriler temelinde, bortezomibin farmakokinetiğiüzerinde hiçbir anlamlı etki söz konusu değildi.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimiçalışmasında, 6 hastadan elde edilen veriler temelinde bortezomibin EAA değerinde %45'likbir azalma meydana geldiği gösterilmiştir. Bu nedenle BORTIREL ile güçlü CYP3A4indükleyicilerin birlikte kullanımı, etkililikte azalmaya neden olabileceğindenönerilmemektedir. CYP3A4 indükleyicilere örnek olarak rifampisin, karbamazepin, fenitoin,fenobarbital ve St. John's Wort (sarı kantaron) gösterilebilir.

Aynı ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olan deksametazonun etkisi de değerlendirilmiştir. 7 hastadan elde edilen veriler temelinde,bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etkisöz konusu değildi.

Melfalan-prednizonun, bortezomibin (intravenöz yoldan enjekte edilen) farmakokinetikleri üzerindeki etkisinin değerlendirildiği bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışması 21 hastadan elde edilenveriler temelinde bortezomibin ortalama EAA değerinde %17'lik bir artış meydana geldiğiniortaya koymuştur. Bu, klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

Klinik çalışmalar sırasında, oral hipoglisemik ilaçlar kullanan diyabetik hastalarda yaygın olmayan bir şekilde hipoglisemi ve yaygın bir şekilde hiperglisemi bildirilmiştir. BORTİRELtedavisi sırasında oral antidiyabetik ajanlar kullanan hastalarda kan glukoz düzeylerininyakından izlenmesi ve antidiyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

BORTIREL'i kullanırken veya tedaviden 3 ay sonrasına kadar hem erkek hem de kadın hastalar doğum kontrolüyle ilgili tüm önlemleri aldıklarından emin olmalıdırlar.

14

Gebelik dönemi

Bortezomib'in gebelik süresince kullanımı ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır. Bortezomibin teratojenik potansiyeli tam olarak araştırılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalarda bortezomibin sıçan ve tavşanlarda maternal olarak tolere edilebilen en yüksek dozlarında embriyonal/fötal gelişim üzerinde bir etkisi olmamıştır. Bortezomibindoğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkilerini araştıran hayvan çalışmalarıyapılmamıştır (bkz Bölüm 5.3). BORTIREL, hastanın klinik durumu BORTIREL ile tedaviyigerekli kılmıyorsa gebelik döneminde kullanılmamalıdır. BORTIREL'in gebelik sırasındakullanılması ya da hastanın bu ilacı kullanırken gebe kalması durumunda, hastanın fetüs icinsöz konusu olan potansiyel tehlikeler konusunda bilgilendirilmesi gereklidir.

Talidomid, yaşamı tehdit eden ciddi doğum defektlerine neden olan, bilinen bir insan teratojenik aktif maddedir. Talidomid, gebelik önleme programının tüm koşulları yerinegetirilmedikçe, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlardakontrendikedir. Talidomid ile kombinasyon halinde BORTIREL alan hastaların, talidomidgebelik önleme programına uymaları gerekmektedir. Daha fazla bilgi için talidomidin KısaÜrün Bilgisi'ne bakınız.

Bortezomibin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. BORTIREL gerekli olmadıkça (tedavinin anneye olan faydasının fetüs içintaşıdığı potansiyel riskten daha fazla olduğu düşünülmedikçe) gebelik dönemindekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bortezomibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle, kadın hastalaraBORTIREL ile tedavi sırasında bebeklerini emzirmemeleri öğütlenmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

BORTIREL ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BORTIREL'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta dereceli etkileri olabilir. BORTIREL çok yaygın olarak bitkinlik, yaygın olarak baş dönmesi, yaygın olmayan bir sıklıkla senkoplave yaygın olarak ortostatik/postural hipotansiyon ya da bulanık görme ile bağlantılı olabilir.Bu nedenle hastalar otomobil ya da makine kullandıklarında dikkatli davranmalıdır busemptomları yaşayanlara araç ve makine kullanmaması tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Bortezomib ile tedavi sırasında yaygın olmayan bir şekilde bildirilen ciddi advers etkiler arasında kalp yetmezliği, tümör lizis sendromu, pulmoner hipertansiyon, geri dönüşümlüposterior lökoensefalopati sendromu, akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar ve nadiren deotonom nöropati bulunmaktadır.

15

Bortezomib ile tedavi sırasında en yaygın bildirilen advers etkiler bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, halsizlik/yorgunluk, pireksi, trombositopeni, anemi, notropeni, periferalnöropati (duyusal nöropati dahil), baş ağrısı, parestezi, iştah azalması, dispne, döküntü, herpeszoster ve miyalji olmuştur.

Multipl Miyelom

Aşağıda sıralanan istenmeyen etkiler araştırmacılarca Bortezomib ile nedensellik ilişkisi olarak ilişkili ya da ilişkili olması muhtemel olarak değerlendirilenlerdir. Advers reaksiyonlar3.996'sı 1,3 mg/m² dozda Bortezomib ile tedavi uygulanan 5.476 hastalık entegre bir verisetinden alınmıştır. Bortezomib toplamda 3.974 multipl miyelom hastasına uygulanmıştır.

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000);çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her birsıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yeralmaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MedDRA versiyon 14.1 kullanılmıştır. Listedeklinik çalışmalarda görülmemesine rağmen pazarlama sonrası deneyim sırasında görülenadvers reaksiyonlar da yer almaktadır.

Bortezomib ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar ve endikasyondan bağımsız tüm pazarlama sonrası advers reaksiyonları^#:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster (vücuda yayılmış ve oftalmik dahil), pnömoni*, herpes

simplex*, fungal enfeksiyon*

Yaygın olmayan: Enfeksiyon*, bakteriyel enfeksiyon*, viral enfeksiyon*, sepsis (septik

şok dahil)*, bronkopnömoni, herpes virüs enfeksiyonu*, herpetik meninjiyoensefalit#, bakteriyemi (stafilokoklara bağlı olanlar dahil),hordeolum, influenza, selülit, tıbbi cihazla ilişkili enfeksiyon, ciltenfeksiyonu*, kulak enfeksiyonu*, stafilokok enfeksiyonu, dişenfeksiyonu*

Seyrek: Menenjit (bakteriyel dahil),Epstein-Barrvirüsenfeksiyonu,genital

herpes, tonsillit, mastoidit, post viral halsizlik sendromu

İyi ve kötü huylu tümörler (Kistler ve Polipler dahil)

Seyrek: Malign neoplazm, plazmasitik lösemi, renal hücreli karsinoma, kitle,

mikozis fungoides, benin neoplazm*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*, nötropeni*,anemi*

Yaygın: Lökopeni*, lenfopeni*

Yaygın olmayan: Pansitopeni*, febril nötropeni*, koagülopati*,lökositoz*,lenfadenopati,

hemolitik anemi

16

Seyrek: Yaygın damar içi koagülasyon, trombositoz*, hiperviskozite sendromu,

başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) trombosit bozuklukları, trombotik mikroanjiyopati (trombositopenik purpura dahil)#, başkaşekilde sınıflandırılmamış (NOS) kan hastalıkları, hemorajik diyatez,lenfositik infiltrasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anjiyoödem#, hipersensitivite*

Seyrek: Anafilaktik şok, amiloidoz, tip-III immün-kompleks aracılı reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Cushing sendromu*, hipertiroidizm*, düzensiz antidüretik hormon

(ADH) sekresyonu

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

İştah azalması

Dehidrasyon, hipokalemi*, hiponatremi*, kan şekerinde anormallik*, hipokalsemi*, enzim anormalliği*

Tümör lizis sendromu, sağlıklı olamama*, hipomagnezemi*, hipofosfatemi*, hiperkalemi*, hiperkalsemi*, hipernatremi*, anormalürik asit*, diabetes mellitus*, sıvı retansiyonu

Hipermagnezemi*, asidoz, elektrolit dengesizliği*, sıvı yüklenmesi, hipokloremi*, hipovolemi, hiperkloremi*, hiperfosfatemi*, metabolikhastalık, vitamin B kompleks eksikliği, vitamin Bl2 eksikliği, gut, iştahartması, alkol intoleransı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Mizaçta değişiklik*, anksiyete bozukluğu*, uyku bozukluğu*

Yaygın olmayan: Mental bozukluk*, halüsinasyon*, psikiyatrik bozukluk*, konfüzyon*,

huzursuzluk

Seyrek: İntihar düşünceleri*, uyum bozukluğu, deliryum, libido azalması

Sinir Sistemi hastalıkları

Nöropati*, periferik sensör nöropati, disestezi*, nevralji*

Motor nöropati*, bilinç kaybı (bayılma dahil), baş dönmesi*, tat alma duyusunda bozukluk*, letarji, baş ağrısı*

Tremor, periferik sensörimotor nöropati, diskinezi*, serebral koordinasyon ve denge bozuklukları*, hafıza kaybı (demans dışı)*,ensefalopati*, Geri Dönüşümlü Posterior Ensefalopati Sendromu#, ,nörotoksisite, konvülsiyon bozuklukları*, post-herpetik nöralji, konuşmabozukluğu*, huzursuz bacak sendromu, migren, siyatik, dikkatbozukluğu, anormal refleksler*, parosmi

Serebral hemoraji*, intrakraniyel hemoraji (subaraknoid dahil)*, beyin ödemi, geçici iskemik atak, koma, otonom sinir sistemi dengesizliği,otonom nöropati, kraniyal palsi* paraliz*, parezi*, presenkop, beyin

17

kökü sendromu, serebrovasküler bozukluk, sinir kökü lezyonu, psikomotor hiperaktivite, spinal kord kompresyonu, başka şekildesınıflandırılmamış (NOS) kognitif bozukluklar, motor disfonksiyon,başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) sinir sistemi hastalığı, radikülit,salya artışı, hipotoni, Guillain-Barre sendromu#,demiyelinizan

polinöropati#

Göz hastalıkları

Yaygın: Gözde şişme*, görmede anormallik*, konjonktivit*

Yaygın olmayan: Gözde hemoraji*, göz kapağı enfeksiyonu*, şalazyon#, blefarit#, göz

enflamasyonu*, diplopi, göz kuruluğu*, gözde iritasyon*, göz ağrısı, lakrimasyonda artış, gözde akıntı

Seyrek: Korneal lezyon*, ekzoftalmi, retinit, skotom, başka şekilde

sınıflandırılmamış (NOS) göz hastalığı (göz kapağı dahil), kazanılmış dakriyoadenit, fotofobi, fotopsi, optik nöropati#, değişik derecelerdegörme bozukluğu (körlüğe kadar gidebilen)*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo*

Yaygın olmayan: Disakuzi (tinnitus dahil)*, işitmedebozulma (sağırlık dahil sağırlığa

kadar olan), kulakta rahatsızlık hissi*

Seyrek: Kulak kanaması, vestibuler nöronit,başka şekilde sınıflandırılmamış

(NOS) kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kardiyak tamponad#, kardiyopulmoner arest*, kalp fibrilasyonu (atriyal

fibrilasyon dahil), kalp yetmezliği (sol ve sağ ventriküler dahil)*, aritmi*, taşikardi*, çarpıntı, anjina pektoris, perikardit (perikardialefüzyon dahil)*, kardiyomiyopati*, ventiküler disfonksiyon*,bradikardi

Seyrek: Atriyal flutter, miyokard enfarktüsü*, atrioventriküler blok*,

kardiyovasküler hastalık (kardiyojenik şok dahil), Torsade de pointes, kararsız anjina, kardiyak kapak bozukluğu*, koroner arter yetmezliği,sinüs aresti

Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon*, ortostatik hipotansiyon, hipertansiyon*

Serebrovasküler olay#, derin ven trombozu*, hemoraji*, trombofilebit (yüzeysel olan dahil), dolaşım kolapsı (hipovolemik şok dahil), filebit,yüzde kızarma*, hematom (perirenal dahil)*, periferik dolaşımınzayıflaması*, vaskülit, hiperemi (oküler dahil)*

Periferik embolizm, lenfödem, solukluk, eritromelalji, vazodilatasyon, ven diskolarasyonu, venöz yetmezlik

18

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Dispne*, burun kanaması, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, öksürük* Pulmoner embolizm, plevral effüzyon, pulmoner ödem (akut dahil),pulmoner alveolar hemoraji#, bronkospazm, kronik obstrüktif akciğerhastalığı*, hipoksemi*, solunum yolu konjesyonu*, hipoksi, plörezi*,hıçkırık, rinore, disfoni, hırıltılı solunum

Solunum yetmezliği, akut respiratuvar distres sendromu, apne, pnömotoraks, atelektazi, pulmoner hipertansiyon, hemoptizi,hiperventilasyon, ortopne, pnömonit, respiratuvar alkalöz, taşipne,pulmoner fibrozis, bronşiyel bozukluk*, hipokapni*, interstisiyelakciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, boğazda gerginlik, boğazdakuruma, üst solunum yolunda sekresyon artışı, boğazda tahriş, üstsolunum yolu öksürük sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Mide bulantısı ve kusma semptomları*, diyare*, konstipasyon Gastrointestinal hemoraji (mukozal olanlar dahil)*, dispepsi, stomatit*,abdominal gerginlik, orofarengeal ağrı*, karın ağrısı (mide-bağırsak vedalak ağrısı dahil)*, ağız hastalığı*, gaz

Pankreatit (kronik dahil)*,hematemez, dudaklardaşişme*,

gastrointestinal tıkanıklık (ince bağırsak ve bağırsak tıkanıklığı)*, karında rahatsızlık hissi, oral ülserasyon*, enterit*, gastrit*, dişetikanaması, gastroözofageal reflü hastalığı*, kolit (Clostridium difficiledahil), iskemik kolit#, gastrointestinal enflamasyon*, disfaji, iritablbağırsak sendromu, başka şekilde sınıflandırılmamış(NOS)

gastrointestinal hastalık, dilde renk değişikliği,gastrointestinal motilite bozukluğu*, tükürük bezleri hastalığı*,

Akut pankreatit, peritonit*, dilde ödem*, assit, özofajit, çeilit, fekal inkontinans, anal sfinkter atonisi, fekaloma*, gastrointestinalülserasyonlar ve perforasyon*, dişeti hipertrofisi, megakolon, rektalakıntı, orofaringeal kabarcıklar*, dudak ağrısı, periodontit, anal fissür,dışkılama alışkanlığında değişiklik, proktalji, anormal feçes

Hepato-bilier hastalıklar

Hepatik enzim anormalliği*
Hepatotoksisite (karaciğer hastalığı dahil), hepatit*, kolestaz Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, Budd-Chiarisendromu,

sitomegalovirüs hepatit, karaciğer kanaması, kolelitiyazis

Deri ve deri- altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü*, prurit*, eritem, kuru cilt

Yaygın olmayan: Eritema multiforme, ürtiker, akut febril nötrofilik dermatoz, toksik deri

erüpsiyonu, toksik epidermal nekroz#, Stevens-Johnson sendromu#, dermatit*, saç hastalığı* peteşi, ekimoz, deri lezyonu, purpura, derinodülü*, psoriyazis, hiperhidrozis, gece terlemesi, bası yarası#, akne*,sıvı kabarcıkları*, pigmentasyon bozukluğu*

19

Seyrek: Deri reaksiyonu, Jessner lenfositik infiltrasyon, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, subkütan hemoraji, Livedo retikülaris, derideindurasyon, papül, fotosensitivite reaksiyonu, sebore, soğuk terleme,başka şekilde sınıflandırılmamış (NOS) deri hastalığı, eritroz, deriyaraları, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Kas-iskelet ağrısı* Kas spazmları*, ekstremitede ağrı, kas zayıflığı Kas seyirmesi, eklem şişmesi, artrit*, eklem sertliği, miyopati* ağrılık hissi Seyrek: Rabdomiyoliz, temporo-mandibüler eklem sendromu, fistül, eklemlerde şişlik, çene kemiğinde ağrı, kemik hastalığı, kas-iskelet sistemi ve bağdoku enfeksiyonu ve iltihabı*, sinoviyal kist

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Yaygın olmayan: Renal bozukluk* Akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği* idrar yolu enfeksiyonu*, idrar yolu belirti ve semptomları*, hematüri*, ürinerretansiyon, işeme bozukluğu*, proteintüri, azotemi, oligüri*, pollaküri Seyrek: Mesane iritasyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seyrek:

Vajinal kanama, genital ağrı* erektil disfonksiyon Testis hastalığı*, prostatit, kadınlarda meme hastalığı, epididimal gerginlik, epididimit, pelvik ağrı, vulva ülserasyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Seyrek: Aplazi, gastrointestinal malformasyon, iktiyozis

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan:	Pireksi*, yorgunluk, asteni Ödem (periferik dahil), titreme, ağrı*, kırıklık* Genel fiziki durumda kötüleşme*, yüzde ödem*, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, mukozal bozukluk*, göğüste ağrı, yürüme bozukluğu,üşüme, ekstravazasyon*, kateterle ilişkili komplikasyonlar*, susama,göğüste rahatsızlık hissi, vücut sıcaklığının değiştiğini hissetme*,enjeksiyon yerinde ağrı*
Seyrek:	Ölüm (ani ölüm dahil), çoklu organ yetmezliği, enjeksiyon yerinde hemoraji* herni (hiyatus dahil)*, yara iyileşmesinde gecikme*,enflamasyon, enjeksiyon yerinde filebit*, hassasiyet, ülser, iritabilite,kardiyak olmayan göğüs ağrısı, kateter bölgesinde ağrı, yabancı cisimvarmış hissi

20

Kiloda azalma

Hiperbilirubinemi*, anormal protein analiz sonuçları*, vücut ağırlığında artış, anormal kan test sonuçları*, C-reaktif proteindeartma

Anormal kan gazı sonuçları*, elektrokardiyografide anormallikler (QT uzaması dahil)*, INR anormalleşmesi*, mide pH'ında azalma,trombosit agregasyonunda artış, troponin I düzeyinde yükselme, virüstanıma ve seroloji*, anormal idrar analiz sonuçları*

Yaralanma ve zehirlenmeler

Yaygın olmayan: Düşme, kontüzyon

Seyrek: Transfüzyon reaksiyonu, kırıklar*, sertlikler*, yüzde yaralanma,

eklem yaralanması*, yanıklar, laserasyon, işleme bağlı ağrı, radyasyon yaralanması*

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Seyrek: Makrofaj aktivasyonu

NOS: başka şekilde sınıflandırılmamış

* MedDRA terminolojisine göre birden fazla yerde sınıflandırılmış

# Endikasyondan bağımsız pazarlama sonrası görülen advers reaksiyon

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL)

Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine olarak 1,3 mg/m² dozunda bortezomib (M1R-CAP) ile tedavi edilen 240 MCL hastasındaki bortezomibin güvenlik profilirituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon (R-CHOP) ile tedavi edilen242 hastaya karşılık aşağıda belirtilen başlıca farklılıklarla multipl myelom hastalarındagözlenen güvenlik profili ile oldukça tutarlıdır. Kombinasyon tedavisinin (M1R-CAP)kullanımı ile ilişkili tanımlanan ilave advers ilaç reaksiyonları hepatit B enfeksiyonuı (<%1)ve miyokardiyal iskemidir (%1,3). Her iki tedavi kolundaki bu olayların benzer insidansları,bu advers ilaç reaksiyonlarının sadece bortezomibe dayandırılabilir olmadığını göstermiştir.Multipl miyelom çalışmalarındaki hastalar ile kıyaslandığında, MCL hasta popülasyonundakidikkate değer farklılıklar, hematolojik advers reaksiyonlar (nötropeni, trombositopeni,lökopeni, anemi, lenfopeni), periferik duyusal nöropati, hipertansiyon, pireksi, pnömoni,stomatit ve saç hastalıkları %5 ve daha fazla insidanstaydı.

M1R-CAP kolundaki ile benzer veya daha yüksek bir insidans ve M1R-CAP kolunun bileşenleri ile en azından bir olasılıkla veya muhtemel sebep ilişkisi olan %1 ve daha fazlainsidans ile belirlenen bu advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmiştir. Multipl miyelomçalışmalarındaki geçmiş verilere dayanarak araştırmacılar tarafından bortezomib ile enazından bir olasılıkla veya muhtemel sebep ilişkisine sahip olduğu düşünülen M1R-CAPkolunda belirlenen advers ilaç reaksiyonları da aşağıdaki listeye dahil edilmiştir.

21

Aşağıda sıralanan advers reaksiyonlar sistem-organ sınıflaması ve sıklıklarına göre sıralanmıştır. Sıklık derecelendirmesi şu şekilde yapılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000);çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her birsıklık sıralaması içinde istenmeyen etkiler şiddetliden hafife doğru azalan sırayla yeralmaktadır. Advers etkilerin tanımlanmasında MeDRA versiyon 16 kullanılmıştır.

MıR-CAP ile tedavi edilen Mantle Hücreli Lenfoma hastalarında klinik çalışmalardaki advers reaksiyonlar:Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni*

Yaygın: Sepsis (septik şokdahil)*, Herpes zoster (vücudayayılmış veoftalmik

dahil), Herpes virüs enfeksiyonu*, bakteriyel enfeksiyonlar*, üst/alt solunum yolu enfeksiyonu*, fungal enfeksiyon*, Herpes simpleks*Yaygın olmayan:Hepatit B, enfeksiyon*, bronkopnömoni

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni*,febril nötropeni, nötropeni*,lökopeni*,anemi*,

lenfopeni*

Yaygın olmayan: Pansitopeni*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite*

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah azalması

Yaygın: Hipokalemi*, kan şekerindeanormallik*, hiponatremi*, diabetes

mellitus*, sıvı retansiyonu Yaygın olmayan:Tümör lizis sendromu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku hastalıkları ve bozuklukları*

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati, disestezi*, nevralji*

Nöropatiler*, motor nöropati*, bilinç kaybı (bayılma dahil), ensefalopati*, periferik sensorimotor nöropati, baş dönmesi*, tat almaduyusunda bozukluk*, otonomik nöropatiOtonom sinir sistemi dengesizliği

22

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede anormallik*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Disakuzi (tinnitus dahil)*

Yaygın olmayan: Vertigo*, işitmede bozukluk (sağırlık dahil, sağırlığa kadar olan)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kardiyak fibrillasyon (atriyal dahil), aritmi*, kalp yetmezliği (sol ve

sağ ventriküler dahil)*, miyokardiyal iskemi, ventriküler disfonksiyon* Yaygın olmayan:Kardiyovasküler hastalık (kardiyojenikşok dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon*, hipotansiyon*,ortostatikhipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne*, öksürük*, hıçkırık

Yaygın olmayan: Akut respiratuvar distressendromu,pulmoneremboli,pnömonit,

pulmoner hipertansiyon, pulmoner ödem (akut dahil)

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı ve kusma semptomları*,diyare*,stomatit*,konstipasyon

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji(mukozalolanlardahil)*,abdominal

gerginlik, dispepsi, orofarenks ağrısı*, gastrit*, oral ülserasyon*, karında rahatsızlık, disfaji, gastrointestinal enflammasyon*, abdominalağrı (gastrointestinal ve dalak ağrısı dahil)*, ağız hastalığı*

Yaygın olmayan: Kolit (klostridiyum diffisile dahil)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hepatotoksisite (karaciğer hastalığıdahil)

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Saç hastalığı*

Yaygın: Kaşıntı*, dermatit*, döküntü*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas spazmı*, kas-iskelet ağrısı*, ekstremitede ağrı

23

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

İdrar yolu enfeksiyonu*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Pireksi*, bitkinlik, halsizlik

Ödem (periferik dahil), titreme, enjeksiyon yeri reaksiyonu*, kırıklık*

Araştırmalar

Hiperbilirubinemi*, anormal protein analizi*, kiloda azalma, kiloda artma

* Birden fazla MedDRA tercih edilen terimin gruplandırılması Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Herpes zoster virüsü reaktivasyonu:

Multipl miyelom:

M1+M+P kolundaki hastaların %26'sına antiviral profilaksi uygulanmıştır. M1+M+P tedavisi grubundaki antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %17 iken,antiviral profilaksi almış olan hastalarda insidans %3 olmuştur.

Mantle hücreli lenfoma:

M1R-CAP kolundaki 240 hastanın 137'sine (%57) antiviral profilaksi uygulanmıştır. M1R-CAP kolunda antiviral profilaksi almamış hastalar için herpes zoster insidansı %10,7 iken, antiviral profilaksi almış olan hastalarda insidans %3,6 olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatit B Virus reaktivasyonu ve enfeksiyon:

Mantle hücreli lenfoma:

Ölümcül sonuçlar ile HBV enfeksiyonu bortezomib-dışı tedavi grubundaki (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; R-CHOP) hastaların %0,8'inde (n= 2)ve rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile kombine bortezomib (M1R-CAP)alan hastaların %0,4'ünde (n= 1) oluşmuştur. Hepatit B enfeksiyonlarının genel insidansı,M1R-CAP veya R-CHOP ile tedavi edilen hastalarda benzerdi (sırasıyla %0,8 ve %1,2).

Kombinasyon tedavisinde periferik nöropati:

Multipl Miyelom:

Bortezomibin indüksiyon tedavisi olarak kullanıldığı deksametazon (çalışma IFM-2005-01) ve deksametazon-talidomid (çalışma MMY-3010) kombinasyon tedavilerinde görülenperiferik nöropati insidansları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

24

VAD= vinkristin, doksorubisin, deksametazon; MıDx= Bortezomib, deksametazon; TDx= talidomid, deksametazon; M1TDx= Bortezomib, talidomid, deksametazon, PN= periferiknöropati

Not: Periferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik nöropati, periferik motor nöropati, periferik duyusal nöropati ve polinöropati.

Mantle hücreli lenfoma:

Bortezomibin rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon (R-CAP) ile kullanıldığı LYM-3002 çalışmasında, kombinasyon tedavilerinde görülen periferik nöropati insidanslarıaşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tablo 7: LYM-3002 çalışmasında toksisite ile görülen periferik nöropati ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakma indisanları

(%)

M1R-CAP=Bortezomib, rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin ve prednizon; R-CHOP= rituksimab, siklofosfamit, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; PN= periferik nöropatiPeriferik nöropati tercih edilen terimleri içerir: periferik duyusal nöropati, periferal nöropati,periferal motor nötropati ve periferik sensorimotor nöropati.

Yaşlı MCL hastaları:

M1R-CAP kolundaki hastaların %42,9'u ve %10,4'ü sırasıyla 65-74 yaş aralığında ve 75 yaş ve üzerindeydi. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda M1R-CAP ve R-CHOP'un her ikisi de daha aztolere edilmesine rağmen, ciddi advers olay oranı M1R-CAP gruplarında %68 iken, R-CHOPgrubunda %42 idi.

Subkütan yoldan uygulanan ile intravenöz yoldan tek ajan olarak kullanılan bortezomibin güvenlilik profilinde belirgin farklılıklar:

25

Faz 3 çalışmasında subkütan yoldan bortezomib alan hastalarda tedaviyle ilişkili Evre 3 ve daha şiddetli advers reaksiyonların toplam sıklığı bortezomibin intravenöz yoldan uygulandığıhastalardakine göre %13 azalmış; tedaviyi bırakma sıklığı da %5 daha az olmuştur. Subkütanuygulamanın yapıldığı grupta diyare, gastrointestinal ve abdominal ağrı, astenik durumlar, üstsolunum yolu enfeksiyonu ve periferik nöropatinin toplam sıklığı, intravenöz uygulamanınyapıldığı gruptakinden %12-15 kadar daha az olmuştur. Buna ek olarak subkütanuygulamanın yapıldığı grupta intravenöz yoldan uygulama yapılan gruba kıyasla Evre 3 ya dadaha şiddetli periferik nöropati oranı %10 ve periferik nöropati nedeniyle tedaviyi bırakmaoranı da %8 daha az olmuştur.

Subkütan uygulama yapılan hastaların %6'sında çoğunlukla kızarıklık olmak üzere lokal bir advers reaksiyon görülmüştür. Vakalarda ortalama 6 günde düzelme görülmüş, iki hastada dozayarlanması gerekmiştir. Hastaların ikisinde yani %1'inde (kaşıntı olan 1 vaka ile kızarıklıkolan bir vakada) reaksiyonlar şiddetliydi.

Subkütan uygulama yapılan grupta tedavi sırasında ölüm oranı %5 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta bu oran %7 olmuştur. Progresif hastalık nedeniyle ölümsubkütan uygulama yapılan hastalarda %18 iken, intravenöz uygulamanın yapıldığı grupta buoran %9 olmuştur.

Relaps olmuş multipl miyelom hastaların yeniden tedavisi:

Daha önce en az bir kez bortezomib içeren bir tedavi almış olan relaps olmuş 130 multipl miyelom hastasında Bortezomib'in yeniden başlandığı bir çalışmada, hastaların en az%25'inde görülen en yaygın tüm evre yan etkileri trombositopeni (%55), nöropati (%40),anemi (%37), diyare (%35) ve konstipasyon (%28) olmuştur. Tüm evre periferik nöropati veevre >3 periferik nöropati sırasıyla hastaların %40'ında ve %8,5'inde görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda önerilen dozun iki katından daha yüksek düzeydeki doz aşımı, ölümcül sonuçları olan akut başlangıçlı semptomatik hipotansiyon ve trombositopeni ile ilişkili bulunmuştur.Preklinik kardiyovasküler güvenlilik çalışmaları için Bölüm 5.3'e bakınız.

Bortezomib doz aşımı için bilinen spesifik antidot mevcut değildir. Bir doz aşımı durumunda, hastanın vital bulguları izlenmeli ve kan basıncını (sıvılar, pressörler ve/veya inotropik ajanlargibi) ve vücut sıcaklığını korumak için uygun destekleyici bakım sağlanmalıdır (bkz Bölüm4.2 ve 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1 Farmakodinamiik özellikler

26

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar, proteozom inhibitörleri

ATC kodu: L01XG01

Etki mekanizması:

Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom,ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazomyolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıylahücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomuninhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) veetkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar.

Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazomiçin tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazominhibisyonunun kinetiği

in vitro

olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazominhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir t1/2süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir.

Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B'yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyiciproteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler.Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB,tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücreetkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür.Miyelomda bortezomib miyeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro evresi ile etkileşimyeteneğini etkilemektedir.

Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerdendaha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multiplmyelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde

in vivo

olarak azalmaya neden olur.

In vitro, ex vivo

ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğinigöstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olanmultipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir.

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik:

Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m²) ve prednizon (60 mg/m²) ile kombinasyon halinde uygulanan bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen1,3 mg/m²) melfalan (9 mg/m²) ve prednizona (60 mg/m²) kıyasla progresyona kadar geçensürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektifFaz 3, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA MMY-3002)yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 siklus (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir.

27

Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50'si erkek, %88'i beyaz ırktandır ve hastalar için medyan Karnofsky performans durumu skoru 80'dir. Vakaların %63'ü IgG miyelom, %25'iIgA miyelom ve %8'i hafif zincir miyelom hastası, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x10⁹/1 medyan trombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta < 30 ml/dak (her kolda %3)kreatinin klerensine sahiptir.

Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara M1+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takipsüresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ilegerçekleştirilmiştir. Bortezomib tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilererağmen M1+M+P tedavi grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yararıgözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). M1+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay,buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçları Tablo 8'de sunulmuştur.

Tablo 8: VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları

Etkililik sonlanım noktası M1+ M+ P N=344 M+P N=338 Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%) 101 (29) 152 (45) Medyana (%95 GA) 20,7 ay (17,6, 24,7) 15,0 ay (14,1, 17,9) Tehlike oranıb (%95 GA) 0,54 (0,42, 0,70) p-değeric 0,000002 Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%) 135 (39) 190 (56) Medyana (%95 GA) 18,3 ay (16,6, 21,7) 14,0 ay (11,1, 15,0) Tehlike oranıb (%95 GA) 0,61 (0,49, 0,76) p-değeric 0,00001 Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Medyana (%95 GA) 56,4 ay (52,8, 60,9) 43,1 ay (35,3, 48,3) Tehlike oranıb (%95 GA) 0,695 (0,567, 0,852) p-değeric 0,00043 Yanıt oranı popülasyone n=668 n= 337 n= 331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PRfn (%) 238 (71) 115(35) p-değerid < 10-10 Serum M-proteininde azalma Popülasyongn=667 n= 336 n= 331

28

Etkililik sonlanım noktası	Mı+ M+ P N=344	M+P N=338
>%90 n (%)	151 (45)	34 (10)
CR + PR'de ilk yanıta kadar geçen süre
Medyan	1,4 ay	4,2 ay
Medyana yanıt sürekliliği
CRf	24,0 ay	12,8 ay
CR + PRf	19,9 ay	13,1 ay
Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Olaylar n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medyana (%95 GA)	27,0 ay (24,7, 31,1)	19,2 ay (17,0, 21,0)
Tehlike oranıb (%95 GA)	0,557 (0,462, 0,671)
p-değeric	<0,000001

^a Kaplan-Meier tahmini

^b Tehlike oranı tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplamıştır. B2- mikroglobülin, albümin ve bölge. 1 'den az bir tehlike oranı VMPiçin bir avantaj göstermektedir.

^c B2 -mikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yanıt Oranı (CR + PR) için p- değeri

^e Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastaları içerir ^f CR = Tam Yanıt; PR = Kısmi Yanıt. EBMT kriterleri^g Sekretuar hastalığı olan bütün hastalar

* Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır.

GA = Güven Aralığı

Kök hücre transplantasyon şansı olan hastalar:

Bortezomibin diğer kemoterapötik ajanlar ile ikili ve üçlü kombinasyonlarını gösteren iki randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasında (IFM-2005-01, MMY-3010),daha önce multipl miyelom tedavisi almamış hastalarda kök hücre nakli öncesi indüksiyontedavisindeki gibi etkililiğinin ve güvenliliğinin gösterilmesi amaçlanmıştır.

IFM-2005-01 çalışmasında deksametazon ile bortezomib kombinasyonu (M1Dx, n=240) ve vinkristin-dokorubisin-deksametazon (VAD, n=242) kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır.MtDx grubundaki hastalar 21 günlük 4 siklus tedavi almıştır. Her siklusta Bortezomib(haftada iki kez 1, 4, 8 ve 11.günlerde olmak üzere 1,3 mg/m²) ve oral deksametazon (40mg/gün 1. ve 2. siklusta, 1. ve 4. günler ile 9. ve 12. günler arasında, 3. ve 4. siklusta 1. ve 4.günler arasında) uygulanmıştır.

VAD grubunda 198 (%82) hasta, MtDx grubunda 208 (%87) hasta otolog kök hücre tranplantasyonu almıştır; hastaların büyük çoğunluğu tek bir transplantasyon prosedüründengeçmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleri her iki grupta da

29

benzerlik göstermektedir. Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 57 idi, hastaların %55'i erkek ve %48'i yüksek riskli sitogenetiğe sahipti. Medyan tedavi süresi VAD grubunda 13 hafta,MıDx grubunda 11 haftaydı. Her iki grupta da alınan medyan siklus sayısı 4 idi. Çalışmanınbirincil etkililik sonlanım noktası indüksiyon sonrası cevap oranıdır (CR+nCR). CR+nCRsonuçlarında, deksametazon ile kombine edilmiş Bortezomib grubu lehine istatiksel olarakanlamlı fark tespit edildi. İkincil etkililik sonlanım noktaları transplantasyon sonrası cevaporanının (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımıiçerir. Ana etkinlik sonuçları Tablo 9'da sunulmuştur.

Tablo 9: IFM-2005-01 çalışmasının etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	MıDx	VAD	OR; %95 GA; P değeria
IFM-2005-01	N=240 (ITT popülasyonu)	N=242 (ITT popülasyonu)
RR (İndüksiyon sonrası) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2)	6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9)	2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); <0,001
RR (Transplant sonrası)b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 GA)	37.5 (31,4, 44,0) 79.6 (73,9, 84,5)	23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8)	1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Mı= Bortezomib; MıDx= Bortezomib, deksametazon; VAD= vinkristin,doksorubisin, deksametazon; VGPR= çok iyi kısmi cevap; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı.

^* Birincil sonlanım noktası
^aMantel-Haenszel'e dayalı cevap oranları için OR sınıflara ayrılmış tablolar için genel bir risk oranı tahmininde bulunur; p değerleri Cochran Mantel-Haenszel test değerlerinden alınır.^bİkinci transplantı olan hastalar için ikinci transplanttan sonra cevap oranınıgösterir/göstermektedir.

(M1Dx grubunda 42/240 [%18] ve VAD grubunda 52/242 [%21])

Not: OR >1, M1 içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

MMY-3010 çalışmasında, talidomid ve deksametazonla kombine bortezomib (M1TDx, n=130) ile indüksiyon tedavisi ile talidomid-deksametazon (TDx, n=127) tedavisikarşılaştırılmıştır. M1TDx grubundaki hastalar altı tane 4 haftalık siklus tedavisi almıştır, hersiklusta Bortezomib (haftada iki kez, 1,3 mg/m² olarak 1, 4, 8 ve 11. günlerde uygulanmıştırve 12. günden 28. güne dek süren 17 günlük dinlenme dönemi vardır), deksametazon (40 mgoral olarak 1. ve 4. günler ile 8. ve 11. günler arasında uygulanmıştır) ve talidomid (1. ve 14.günler arası 50 mg, 15. ve 28. günler arası 100 mg ve kalan günlerde 200 mg oral olarakuygulanır).

M1TDx grubunda 105 (%81) hasta, TDx grubunda 78 (%61) hasta tek bir otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiştir. Hastaların demografik bilgileri ve başlangıç hastalık özellikleriher iki grupta da benzerlik göstermektedir. M1TDx ve TDx grubundaki hastaların sırasıylamedyan yaşları 57 ve 56, %99'u ve %98'i beyaz ırka mensup ve %58'i ve %54'ü erkektir.M1TDx grubundaki hastaların %12'si, TDx grubundaki hastaların ise %16'sı sitogenetikolarak yüksek riskli olarak sınıflandırılmıştır.

30

Medyan tedavi süresi 24,0 hafta ve medyan tedavi siklus sayısı 6,0 olarak saptanmıştır ve her iki tedavi grubu arasında tutarlılık göstermektedir.

Çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktaları, indüksiyon ve transplantasyon sonrası yanıt oranlarıdır (CR+nCR). CR+nCR sonuçlarında deksametazon ve talidomid ile kombine edilmişBortezomib grubu lehine istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmiştir. İkincil etkililiksonlanım noktaları progresyonsuz sağkalımı ve genel sağkalımı içerir. Ana etkililik sonuçlarıTablo 10'da sunulmuştur.

Tablo 10: MMY-3010 çalışmasında etkililik sonuçları

Sonlanım Noktaları	MıTDx	TDx	OR; %95 GA; P değeria
MMY-3010	N=130 (ITT popülasyonu)	N=127 (ITT popülasyonu)
*RR (İndüksiyon sonrası) CR+nCR CR+nCR+PR% (95 GA)	49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3)	17.3 (11,2, 25,0) 61.4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61, 8,22); <0,001a 3,46 (1,90, 6,27); <0,001a
*RR (Transplant sonrası) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 GA)	55,4 (46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5)	34.6 (26,4, 43,6) 56.7 (47,6, 65,5)	2,34 (1,42, 3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); <0,001a

GA= Güven aralığı; CR= tam cevap; nCR= tama yakın cevap; ITT= tedavi amaçlı; RR= cevap oranı; Mı= Bortezomib; MıTDx= Bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; PR= kısmi cevap; OR= risk oranı* Birincil sonlanım noktası

^a Mantel-Haenszel'e dayalı cevap oranları için OR, sınıflara ayrılmış tablolar için genel bir risk oranı tahmininde bulunur; p değerleri Cochran Mantel test değerlerinden alınır.

Not: OR >1, M1 içeren bir indüksiyon tedavi rejiminin üstünlüğünü ifade eder.

Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik:

Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m² dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veyarefrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz 3 randomize,karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en sontedavisinde progresyon göstermiş, nüks veya refrakter multipl miyelomu olan 202 hastada birFaz 2 tek kollu çalışma.

Faz 3 çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 10) kıyasla bortezomib ile tedavi,progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüdeuzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan araanalizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon koludurdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumunabakılmaksızın bortezomib tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalariçin ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayanhastalarda, bortezomib kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranıanlamlı ölçüde daha yüksektir.

31

Kaydolan 669 hastadan 245'i (%37) 65 yaş ve üzeridir. Yaştan bağımsız olarak bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki B2-mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadargeçen süre ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) bortezomib kolunda anlamlı olarakiyileşmiştir.

Faz 2 çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir.Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Busağkalım benzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacıların beklediği altı iladokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok degişkenli analize göre, yanıt oranımiyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veya önceki tedavilerinsayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alan hastalar %32 (10/32) vedaha önce 7'den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıt oranına sahiptir.

Tablo 11: Faz 3 (APEX) ve Faz 2 çalışmalarından hastalık sonuçlarının özeti

	Faz 3		Faz 3		Faz 3		Faz 2
	Tüm hastalar		Önceki tedavi basamak sayısı: 1		Önceki tedavi basamak sayısı> 1		Önceki tedavibasamaksayısı > 2
Zaman ile ilişkiliolaylar	M1 n= 333a	Dex n= 336a	M1 n= 132a	Dex n= 119a	M1 n= 200a	Dex n= 217a	M1 n= 202a
TTP, gün [% 95GAİ	189b [148,211]	106b [86,128]	212d [188,267]	169d [105,191]	148b [129,192]	87b [84,107]	210b [154,281]
1 aylık sağkalım, % [% 95GA1	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
En iyi yanıt (%)	M1 n= 315c	Dex n= 312c	M1 n= 128	Dex n= 110	M1 n= 187	Dex n= 202	M1 n= 193
CR	20 (6)b	2 (<1)b	8 (6)	2 (2)	12(6)	0 (0)	(4)**
CR+ nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25(13)	1 (<1)	(10)**
CR + nCR + PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR + nCR + PR +MR	146 (46)	108 (35)	66(52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medyan süre Gün (ay)	242 (8,0)	169(5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (41)	385*
Yanıt verme süresi CR + PR (gün)	43	43	44	46	41	27	38*

32

^a Tedavi Amaçlı (ITT) popülasyon

^b Katmanlı log rank testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanı hariç tutar p<0,0001

^c Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan ve çalışma tıbbi ürününden en az 1 doz almış hastaları içerir.

^d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran- Mantel- Haenszel ki-kare testinden p-değeri; tedavi basamağına göre analiz tedavi geçmişi katmanınını hariç tutar *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = geçerli değildir, NE = hesaplanmamıştır TTP-İlerleme Süresi (Progresyona kadar geçen süre)

GA= Güven Aralığı

M1 = bortezomib; Deks = deksametazon CR =Tam Yanıt; nCR- Tama yakın yanıtPR = Kısmi Yanıt; MR- Minimum yanıt

Faz 2 çalışmasında, tek başına bortezomib ile tedaviye optimum yanıt elde edilemeyen hastalar bortezomib ile birlikte yüksek doz deksametazon alabilmiştir. Protokol hastaların tekbaşına bortezomibe optimumdan daha düşük yanıt vermeleri durumunda deksametazonalmalarına olanak sağlamıştır. Değerlendirilebilen toplam 74 hastaya bortezomib ilekombinasyon halinde deksametazon uygulanmıştır. Hastaların %18'i kombinasyon tedavi ileyanıta ulaşmış veya daha iyi yanıta (MR (%11) veya PR'ye (%7) ulaşılmıştır.

Relaps yaşamış/ refrakter multipl miyelom hastalarında subkütan bortezomib uygulaması ile klinik etkililik:

Bir açık etiketli, randomize, Faz 3 eşdeğerlik çalışmasında, bortezomibin subkütan uygulaması ile intravenöz uygulamasının etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Buçalışma 8 döngü boyunca subkütan veya intravenöz yolla 1,3 mg/m² bortezomib almak üzere2:1 oranında randomize edilmiş 222 relaps yaşamış/refrakter multipl myelom hastasınıiçermiştir. Tek başına bortezomib ile 4 siklustan sonra tedaviye optimum bir yanıt vermemiş(Tam Yanıttan [CR] az) hastaların, bortezomib uygulama gününde ve takip eden günde 20 mgdeksametazon almasına izin verilmiştir. Başlangıçta Evre > 2 periferik nöropati veyatrombosit sayısı <50,000/mikroL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Toplam 218 hastayanıt için değerlendirilebilir nitelikteydi.

Bu çalışma, her iki grupta %42 ile subkütan ve intravenöz yolları için tek başına bortezomib ajanının 4 döngüsünden sonra yanıt oranı için eşdeğerlik (CR+PR) birincil amacınıkarşılamıştır. Ayrıca, ikincil yanıtla ilgili veya olaya kadar geçen süre ile ilgili sonlanımnoktaları, subkütan ve intravenöz uygulaması açısından tutarlı sonuçlar sergilemiştir (Tablo12).

Tablo 12: Bortezomibin subkütan ve intravenöz uygulamalarını karşılaştıran etkililik analizlerinin özeti

Bortezomib intravenöz kolu Bortezomib subkütan kolu Yanıtı değerlendirilebilir popülasyon n = 73 n = 145 4 Siklusta Yanıt Oranı n (%) ORR (CR + PR) 31 (42) 61 (42)

33

	Bortezomib intravenöz kolu	Bortezomib subkütan kolu
p- değeria	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	_4(5)_	_9(6)_

8 Siklusta Yanıt Oranı n (%)
ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p- değeria		0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Tedavi amaçlı popülasyon	n = 74	n = 148
TTP, ay	9,4	10,4
(%95 GA)	(7,6, 10,6)	(8,5, 11,7)
Tehlike oranı (%95 GA)c		0,839 (0,564, 1,249)
p- değerid		0,388657
Progresyonsuz Sağkalım, ay	8,0	10,2
(%95 Cl)	(6,7, 9,8)	(8,1, 10,8)
Tehlike oranı (%95 GA)c		0,824 (0,574, 1,183)
p- değerid		0,295
1 yıllık Sağkalım (%)e	76,7	72,6
(%95 GA)	(64,1, 85,4)	(63,1, 80,0)

^a p-değeri SC kolunun IV kolundaki yanıt oranının en az %60'ını koruduğu eşdeğerlik hipotezi içindir.

^b Çalışmaya 222 hasta kaydolmuştur; 221 hasta bortezomib ile tedavi edilmiştir ^c Tehlike oranı tahminleri katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox modeli temelindehesaplanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınan tedavi basamaklarının sayısı.^d Log sıra testi basamaklandırma faktörleri için ayarlanmıştır: ISS evreleme ve önceki alınantedavi basamaklarının sayısı.^e Medyan takip süresi 11,8 aydır.

Pegile lipozomal doksorubisin ile bortezomib kombinasyon tedavisi (DOXIL-MMY-3001 çalışması):

Daha önce en az 1 sıra tedavi almış ve antrasiklin-bazlı tedavi alırken progresyon göstermemiş olan multipl miyelom hastalarında, bortezomib ile birlikte pegile lipozomal doksorubisinekarşı bortezomib monoterapisinin güvenliliğini ve etkililiğini karşılaştırmak üzere 646 hastaile randomize, paralel-gruplu, açık-etiketli, çok-merkezli bir Faz 3 çalışması yürütülmüştür.Birincil etkililik sonlanım noktası TTP (progresyona kadar geçen süre), ikincil etkililiksonlanım noktaları ise OS (genel sağkalım) ve ORR [genel yanıt oranı (CR + PR)] olup,Avrupa Kan ve İlik Nakli Grubunun (EBMT) kriterleri kullanılmıştır.

Protokolle tanımlanmış bir ara analiz (249 TTP olayına dayanan), etkililik açısından çalışmanın erken sonlandırılmasını tetiklemiştir. Bu ara analiz, bortezomib ve pegilelipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisiyle tedavi edilen hastalar için TTP riskinde %45azalma göstermiştir (%95 GA; %29-57, p < 0,0001). Medyan TTP, bortezomib monoterapisihastalarında 6,5 ay iken, bortezomib ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyon tedavisihastaları için 9,3 ay olmuştur. Sonuçlar, olgunlaşmış olmasa da, protokolde tanımlanmış nihaianalizi oluşturmuştur.

34

Medyan 8,6 yıllık bir takipten sonra yapılan nihai OS (genel sağkalım) analizi iki tedavi kolu arasında anlamlı fark göstermemiştir. Medyan OS, bortezomib Monoterapi hastalarında 30,8ay (%95 GA: 25,2- 36,5 ay) ve bortezomib ile pegile lipozomal doksorubisin kombinasyontedavisi hastalarında 33,0 aydır (%95 GA: 28,9-37,1 ay).

Deksametazon ile bortezomib kombinasyon tedavisi:

Progresif multipl miyeloma sahip hastalarda, bortezomib ve bortezomibin deksametazon kombinasyonu arasında herhangi bir doğrudan karşılaştırma olmaksızın, bortezomib iledeksametazon kombinasyonunun randomize olmayan kolundan elde edilen sonuçlarla (açık-etiketli Faz 2 MMY-2045 çalışması), aynı endikasyonda farklı Faz 3 randomize çalışmaların(M34101-039 [APEX] ve DOXIL MMY-3001) bortezomib monoterapisi kollarından eldeedilen sonuçları karşılaştırmak için istatistiksel eşleştirilmiş-çift analizi gerçekleştirilmiştir.

Eşleştirilmiş-çift analizi, tedavi grubundaki (örneğin, bortezomib ile deksametazon kombinasyonu) hastalar ile karşılaştırma grubundaki (örneğin, bortezomib) hastaların bireyselolarak eşleştirilerek sonucu karıştırabilecek etkenler bakımından benzer kılındığı biristatistiksel yöntemdir. Bu yöntem, tedavi etkilerini randomize olmayan veriler kullanarakhesaplarken gözlenen sonucu karıştırabilecek etkenlerin etkilerini minimize eder.

Yüz yirmi yedi eşleştirilmiş hasta çifti belirlenmiştir. Analiz, bortezomib monoterapisi karşısında bortezomib ile deksametazon kombinasyonu lehine ORR (CR+PR) (olasılık oranı3,769; %95 GA 2,045- 6,947; p <0,001), PFS (risk oranı 0,511; %95 GA 0,309-0,845;p=0,008), TTP (risk oranı 0,385; %95 GA 0,212-0,698; p=0,001) üstünlük ortaya koymuştur.

Relaps multipl miyelomlu hastalarda bortezomib ile yeniden tedavide bilgiler kısıtlıdır.

Tek kollu, açık etiketli MMY-2036 (RETRIEVE) Faz 2 çalışması yürütülerek bortezomib ile yeniden tedavinin etkililiği ve güvenliliği belirlenmiştir. Daha önceden bortezomib içeren birrejim ile tedavi görüp en azından kısmi cevap gösteren 130 multipl miyelom hastası (18 yaşve üzeri), hastalığın progresyonu üzerine yeniden tedavi edilmiştir. Bir önceki tedaviden en az6 ay sonra, bortezomib ile yeniden tedaviye en son tolere edilen doz olan ya 1,3 mg/m² (n=93)ya da <1,0 mg/m² (n=37) dozunda başlanmış ve her 3 haftada bir 1, 4, 8 ve 11. günlerde ya tekbaşına ya da deksametazon ile kombinasyon halinde en fazla 8 siklus olarak uygulanmıştır.Deksametazon, ilk siklusta bortezomib ile kombine olarak 83 hastada, ek olarak dabortezomib ile yeniden tedavi edilen 11 hastada uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası EBMT kriterleri ile değerlendirilen yeniden tedaviye en iyi yanıt olarak teyit edilmiştir. Yeniden tedavi edilen 130 hastada genel en iyi yanıt oranı (CR+PR)%38,5'tir (%95 GA: 30,1; 47,4).

Daha önce tedavi edilmeyen mantle hücreli lenfomada (MCL) klinik etkililik:

LYM-3002 çalışması, daha önce tedavi almamış yetişkin MCL hastalarında (Evre 2, 3 veya 4) bortezomib, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (M1R-CAP: n=243)kombinasyonunun etkililiğini ve güvenliliğini rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin,vinkristin ve prednizon (R-CHOP: n=244) kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği ilekarşılaştıran bir Faz 3, randomize, açık-etiketli çalışmadır. M1R-CAP tedavi kolundakihastalar, 21 günlük bortezomib tedavi siklusunda, bortezomib (1,3 mg/m²; 1, 4, 8, 11. günler,12-21 gün aralığında dinlenme); 1. günde rituksimab 375 mg/m² IV; 1. günde siklofosfamid

35

750 mg/m² IV; 1. günde doksorubisin 50 mg/m² IV; ve 1 - 5. günler arası oral olarak prednizon 100 mg/m² almışlardır. 6. siklusda ilk kez bir yanıt tespit edilen hastalar için, ikiilave tedavi siklusu verilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası Bağımsız İnceleme Kurulunun (IRC) değerlendirmesine dayanan progresyonsuz sağkalımdı. İkincil sonlanım noktaları, progresyona kadar geçensüreyi (TTP), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süreyi (TNT), tedavisiz aralıksüresini, genel yanıt oranını (ORR), tam yanıt (CR/CRu) oranını, genel sağkalımı (OS) veyanıt süresini içermektedir.

Demografik ve başlangıç hastalık özellikleri iki tedavi kolu arasında genellikle iyi dengelenmişti: medyan hasta yaşı 66, %74'ü erkek, %66'sı beyaz ve %32'si Asyalı, MCL içinhastaların %69'u pozitif bir kemik iliği aspiratına ve/veya pozitif bir kemik iliği biyopsisine,hastaların %54'ü > 3 Uluslararası Prognostik İndeks (IPI) skoruna ve %76'sı Evre IVhastalığa sahiptir. Tedavi süresi (medyan= 17 hafta) ve takip süresi (medyan= 40 ay) her ikitedavi kolunda karşılaştırılabilirdir. M1RCAP grubundaki hastaların %14'ünün ve R-CHOPgrubundaki hastaların %17'sinin 2 ilave siklus aldığı her iki koldaki hastalar medyan 6 siklusalmıştır. Her iki gruptaki hastaların büyük çoğunluğu, VCR-CAP grubunda %80 ve R-CHOPgrubunda %82 olmak üzere, tedaviyi tamamlamıştır. Etkililik sonuçları Tablo 13'tesunulmuştur.

^h IRC tarafından, kemik iliği ve LDH ile geçerliliğine bakılmaksızın tüm radyolojik CR+CRu+PR'u içerir.

CR=Tam Cevap; CRu=Doğrulanmamış Tam Cevap; PR=Kısmi Cevap; GA=Güven Aralığı, HR=Tehlike Oranı; OR= Risk Oranı; ITT=Tedavi Amaçlı

Araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, MıR-CAP grubunda 30,7 ay ve R-CHOP grubunda 16,1 aydır (Tehlike Oranı [HR]=0,51; p <0,001). R-CHOP grubuna karşı, M1R-CAPtedavi grubu lehine istatistiksel anlamlı bir yarar (p <0,001) TTP (medyan 16,1'e karşı 30,5ay), TNT (medyan 24,8'e karşı 44,5 ay) ve TFI (medyan 20,5'a karşı 40,6 ay) içingözlenmiştir. Medyan tam yanıt süresi R-CHOP grubundaki 18 ay ile karşılaştırıldığındaM1R-CAP grubunda 42,1 aydır. Genel yanıt oranı süresi M1RCAP grubunda 21,4 ay dahauzundu (R-CHOP grubundaki 15,1 aya karşı medyan 36,5 ay). 82 aylık bir medyan takipsüresi sonrasında genel sağkalım (OS) hesaplanmıştır. R-CHOP grubunda medyan OS 55,7 ayiken M1R-CAP grubunda 90,7 aydı (HR=0,66; p=0,001). Bu iki tedavi kolu arasında OS(genel sağkalım) açısından gözlenen final fark medyan 35 ay olmuştur.

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozis:

Daha önceden tedavi edilen hafif-zincir (AL) Amiloidozisi olan hastalarda etkililiği ve güvenliliği araştırmak için açık etiketli, randomize olmayan bir Faz 1/2 çalışması yapılmıştır.Çalışma sırasında yeni bir güvenlilik gerekliliği görülmemiş ve özellikle bortezomib hedeforgan (kalp, böbrek ve karaciğer) hasarına yol açmamıştır. Araştırmaya yönelik etkililikanalizinde, hematolojik cevap (M-protein) olarak ölçülen %67,3'lük cevap oranı (%28,6'lıkCR oranı dahil), izin verilen maksimum haftalık 1,6 mg/m² doz ve haftada iki kez 1,3 mg/m²ile tedavi edilen olan 49 değerlendirilebilir hastada raporlanmıştır. Bu doz gruplarında yapılançalışmalarda, kombine edilmiş 1-yıllık sağkalım oranı %88,1'dir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuk Onkoloji Grubu tarafından lenfoid malinitelere (Pre-B hücreli akut lenfoblastik lösemi [ALL], T-hücreli [ALL] ve T-hücreli lenfoblastik lenfoma) sahip pediyatrik ve genç yetişkinhastalarda yürütülen tek kollu Faz 2 etkililik, güvenlilik ve farmakokinetik çalışmasında çokluajan reindüksiyon kemoterapiye bortezomib ilave edildiğindeki etkililik değerlendirilmiştir.Etkili reindüksiyon ajan temelli kemoterapi rejimi 3 blok içinde uygulanmıştır. Bortezomib,blok 3'te birlikte uygulanan ilaçların toksisitesinin örtüşme olasılığını engellemek için sadeceblok 1 ve 2'de uygulanmıştır.

Blok 1'in sonunda tam yanıt (CR) değerlendirilmiştir. Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan itibaren 18 ay içerisinde (n:27) CR oranı %67'dir (%95 GA: 46,84); 4 aylık olaysızsağkalım oranı %44'tür (%95 GA: 26,62). Relaps olan B-ALL hastalarında tanıdan 18-36 aysonra (n:33) CR oranı %79 (%95 GA: 61,91) ve 4 aylık olaysız sağkalım oranı %73'tür (%95GA: 54,85). T hücre ALL hastalarının ilk - relapsında (n:22) CR oranı %68'dir (%95GA:45,86) 4 aylık olaysız sağkalım oranı %67'dir (%95 GA: 42,83). Raporlanan etkililikverisi ikna edici olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

ALL ve LL'ye sahip 140 hasta kaydedilmiş ve güvenlilik açısından değerlendirilmiştir; medyan yaş 10'dur (1-26 yaş aralığında). Standart pediyatrik Pre-B hücreli ALL kemoterapiomurga tedavisine bortezomib eklendiğinde güvenlilik ile ilgili yeni olaylar gözlenmemiştir.bortezomib içeren tedavi rejimi ile standart tedavi rejiminin tek başına verildiği geçmiştekikontrol çalışması karşılaştırıldığında advers etkiler (derece > 3) daha yüksek insidansta

37

gözlemlenmiştir; blok 1'de periferal duyusal nöropati (%3'e karşı %0); ileus (%2,1'e karşı %0); hipoksi (%8'e karşı %2). Olası sekel veya periferik nöropati iyileşme oranları hakkındaherhangi bir bilgi bu çalışmada mevcut değildir. Daha yüksek insidansta derece > 3nötropenili enfeksiyonlar (Blok 1'de %24'e karşı %19 ve Blok 2'de %22'e karşı %11),yükselmiş ALT (Blok 2'de %17'e karşı %8), hipokalemi (Blok 1'de %18'e karşı %6 ve Blok2'de %21'e karşı %12) ve hiponatremi (Blok 1'de %12'ye karşı %5 ve Blok 2'de %4'e karşı0) kaydedilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Kreatinin klerensi 50 ml/dakikadan yüksek olan 11 multipl myelomlu hastaya 1 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarıda intravenöz bolus uygulamadan sonra bortezomibin ortalama ilk-dozmaksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla, 57 ve 112 ng/ml'dir. Bunu izleyen dozlarda,ortalama maksimum gözlenmiş konsantrasyonlar, 1 mg/m² dozu için 67-106 ng/ml ve 1,3mg/m² dozu için 89-120 ng/ml arasında bulunmuştur.

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak (intravenöz grupta n=14 ve subkütan grupta n=17) çoklu doz uygulamasından sonratotal sistemik maruziyet (EAAson) subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğer olarakbulunmuştur. Subkütan uygulama sonrası Cmaks değeri (20,4 ng/ml) intravenöz uygulamasonrası elde edilenden (223 ng/ml) daha düşüktü. EAAson için geometrik ortalama oranı 0,99ve %90 güven aralıkları %80,18 ve %122,80 idi.

Dağılım:

Bortezomibin multipl myelom hastalarında 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m²'lık tek veya tekrarlanan intravenöz dozlarından sonra ortalama dağılım hacmi 1.659-3.294 litre arasındadır. Bu,bortezomibin periferik dokularda yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibininsan plazma proteinlerine bağlanma oranı 0,01 ile 1,0 mcg/ml'lik konsantrasyon aralığındaortalama %82,9 olarak saptanmıştır. Plazma proteinlerine bağlı bortezomib fraksiyonukonsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA-eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan

in vitro

araştırmalar, bortezomibin birincil olarak sitokrom P450, 3A4, 2C19 ve 1A2 enzimleriaracılığıyla oksidatif olarak metabolize edildiğini göstermektedir. Majör metabolik yolak,daha sonra hidroksilasyonla çeşitli metabolitlere dönüşen, deboronize edilmiş 2 metabolitoluşturmaya yönelik deboronasyondur. Deboronize edilmiş bortezomib metabolitleri 26Sproteazom inhibitörleri olarak inaktiftir.

Eliminasyon:

Bortezomibin multipl dozlarından sonraki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) 40 ile 193 saat arasında değişmektedir. Bortezomib ilk dozu, izleyen dozlardan daha hızlı elimineedilmektedir. İlk doz olarak 1,0 mg/m² ve 1,3 mg/m² dozlarında uygulandığında ortalamatoplam vücut klerensleri sırasıyla 102 ve 112 l/saat olmuştur. İzleyen dozlarda 1,0 mg/m² ve

38

1,3 mg/m² dozlarında uygulandığında ise ortalama toplam vücut klerensleri sırasıyla 15-321/saat ile 18-32 1/saat arasında değişmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bortezomibin multipl myelomlu hastalara 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus ve subkütan olarak çoklu doz uygulamasından sonra total sistemik maruziyet (EAAson) subkütan veintravenöz uygulama için eşdeğer olarak bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin bortezomibin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri, primer olarak solid tümörü ve çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan 61 hastayı içeren bir faz 1çalışmasının ilk tedavi siklusunda 0,5 ila 1,3 mg/m² aralığındaki değişen doz1arda bortezomibkullanılarak değerlendirilmiştir.

Hastalar, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip ve hafif şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla karşılaştırıldığında bortezomibin doza göre normalleştirilmiş bortezomibEAA değerlerinde değişme görülmedi. Buna rağmen orta şiddetli veya şiddetli karaciğeryetmezliği bulunan hastalarda doza göre normalleştirilmiş bortezomib EAA değerlerindeyaklaşık %60'lık bir artış görülmüştür. Orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda düşük bir başlama dozu önerilmektedir ve bu hastalar yakından takip edilmelidir(bkz Bölüm 4.2 ve Tablo 2).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCL) değerlerine göre aşağıdaki şekilde gruplara ayrılmış olan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde bir farmakokinetik çalışmagerçekleştirilmiştir. Normal (CrCL >60 ml/dak/1,73 m², n=12), Hafif (CrCL=40-59ml/dak/1,73 m², n=10), Orta seviyeli (CrCL=20-39 ml/dak:/1,73 m², n=9) ve Ağır (CrCL< 20ml/dak:/1,73 m², n=3). Doz uygulamaları diyaliz uygulamasından sonra gerçekleştirilen birgrup diyaliz hastası (n=8) da çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalara haftada iki defa intravenözyolla 0,7 ila 1,3 mg/m² seviyesinde bortezomib uygulanmıştır. Bortezomibe maruz kalım(doza göre normalize edilmiş EAA ve Cmaks) tüm gruplarda karşılaştırılabilir nitelikteydi (bkzBölüm 4.2).

Yaş:

Akut lenfoblastik lösemi (ALL) veya akut myeloid lösemi (AML)'ye sahip 104 pediyatrik (216 yaşlarında) hastaya 1,3 mg/m² dozunda intravenöz bolus olarak haftada iki kez uygulanan bortezomibin farmakokinetiği tanımlanmıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre,vücut yüzey alanın (VYA) yükselmesiyle bortezomib klerensi yükselmiştir. Geometrikortalama (%CV) klerens 7,79 (%25) L/saat/m², kararlı durumda dağılım hacmi 834 (%39)L/m² ve eliminasyon yarı ömrü 100 (%44) saattir. VYA etkisi düzeltildikten sonra yaş, vücutağırlığı ve cinsiyet gibi diğer demografik özeliklerin bortezomib klerensine anlamlı kliniketkisi yoktur. Bortezomibin VYA-normalize klerensinin pediyatrik hastalardayetişkinlerdekine benzer olduğu gözlemlenmiştir.

39

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bortezomib, değerlendirilen en düşük doz olan 3,125 mcg/ml'lik düşük dozlarda Çin hamsteri over hücrelerinin kullanıldığı

in vitroin vitroin vivo

mikronukleus testinde genotoksik olmadığı görülmüştür.

Sıçan ve tavşanda yapılan gelişimsel toksisite testleri maternal olarak toksik olan dozlarda embriyofetal letalite görülmüştür; ancak maternal olarak toksik dozların altındaki dozlardadoğrudan embriyofetal letalite görülmemiştir.

Bortezomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır fakat genel toksisite çalışmalarında reprodüktif dokuların değerlendirilmesi yapılmıştır. Altı aylık sıçan çalışmasında, hemtestislerde hem de overlerde dejeneratif etkiler gözlenmiştir. Bu yüzden bortezomibin erkekve dişi fertilitesi üzerinde potansiyel bir etkisi olabilir. Peri ve postnatal gelişimsel çalışmalaryapılmamıştır.

Sıçan ve maymunlarda yapılan multi-siklus genel toksisite çalışmalarında esas olarak etkilenen organ/sistemler arasında şunlar yer almıştır: kusma ve/veya diyare ile sonuçlanacakşekilde gastrointestinal kanal; hematopoietik ve lenfotik dokularda ise periferik kandasitopeniler ile lenfoid dokuda atrofi ve hematopoetik kemik iliği hiposelülaritesi sonuçlanacakşekilde hematopoietik organlar; duysal sinir aksonlarını da içerecek şekilde periferal nöropati(maymunlarda, farelerde ve köpeklerde); böbreklerde hafif değişiklikler. Tüm bu hedeforganlarda tedavi bırakıldığında kısmi ya da tam iyileşme görülmüştür.

İnsanlarda ilişkisi bilinmemesine rağmen, yapılan hayvan çalışmalarına göre bortezomib kan-beyin bariyerinden kısıtlı olarak geçer.

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan kardiyovasküler güvenlilikle ilgili farmakoloji çalışmalarında mg/m² bazında önerilen klinik dozların yaklaşık iki ya da üç katı intravenözdozlar kalp hızında artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölümle ilişkili bulunmuştur.Köpeklerde azalmış kardiyak kontraktilite ve hipotansiyon pozitif inotropik veya pressörajanlarla yapılan akut girişime yanıt vermiştir. Dahası köpek çalışmasında, düzeltilmiş QTaralığında hafif bir artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2 Geçimsizlikler

Bu tıbbi müstahzar Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler bildirilenlerin dışında diğer tıbbi müstahzarlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Rekonstitüsyon çözeltisi

Sulandırılmış çözelti hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, in-use saklama süreleri ve kullanımdan önceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır. Bununla birlikte, sulandırılmış çözeltinin kimyasal ve fiziksel in-use stabilitesi, orijinal flakonda

40

25°C'de 8 saat ve bir şırıngada 3 saat saklanabileceği göstermiştir. Sulandırılmış tıbbi ürünün toplam saklama süresi, uygulamadan önce orijinal flakon için 8 saati ve şırınga için 3 saatigeçmemelidir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

BORTIREL antimikrobik prezervatif içermez.

Rekonstitüsyon sonrası saklama koşulları Bölüm 6.3'te verilmektedir.

Açılmamış flakonlar 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanabilir; izin verilen sıcaklık dalgalanmaları 15-30°C arasındadır. Işıktan korumak için orijinal ambalajında muhafazaediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Klorobütil çift oluklu kauçuk tıpa ve plastik düğmeli alüminyum geçme kapak (mor) ile kapatılmış 10 ml şeffaf, tüp şeklinde USP Tip I cam flakon.

BORTİREL tek-kullanımlık flakon içeren kartonlar içinde sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Genel önlemler

BORTİREL bir antineoplastiktir. Bu nedenle, ürüne elle temas ederken ve hazırlanma sırasında dikkatli davranılmalıdır. Ciltle teması önlemek için eldiven ve diğer koruyucugiysilerin kullanılması önerilmektedir.

Koruyucu içermediğinden BORTİREL'in hazırlanması sırasında mutlaka

aseptik teknik

kullanılmalılıdır.

BORTIREL'in yanlışlıkla intratekal yoldan uygulanmasına bağlı fatal vakalar görülmüştür.

BORTİREL 3,5 mg enjeksiyonluk solüsyon için toz intravenöz veya subkütan yoldan kullanılmalıdır.

BORTİREL intratekal yoldan uygulanmamalıdır.

Sulandırma için talimatlar

BORTİREL bir sağlık personelince sulandırılmalıdır.

İntravenöz uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 ml'lik BORTİREL, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden 3,5 ml kullanılarak sulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa süredegerçekleşir. Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 1 mg bortezomib içerir. Sulandırılmış çözeltiberrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasındadır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partiktil gözlenirse, sulandırılmış ilaçkullanılmadan atılmaldır.

41

Subkütan uygulama için sulandırma/hazırlama:

Her bir 10 ml'lik BORTİREL, sodyum klorürün 9 mg/ml (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisinden 1,4 ml kullanılarak sulandırılmalıdır. Liyofilize tozun çözünmesi 2 dakikadan kısa süredegerçekleşir. Sulandırıldıktan sonra her ml çözelti 2,5 mg bortezomib içerir. Sulandırılmışçözelti berrak ve renksizdir; pH'sı 4 ile 7 arasıdır.

Sulandırılmış çözelti uygulamadan önce partikül varlığı ve renklenme açılarından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer herhangi bir renklenme veya partikül gözlenirse, sulandırılmışilaç kullanılmadan atılmalıdır.

Uygun imha işlemi:

BORTİREL tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172 Dem Plaza 34755 Ataşehir-İstanbulTel: 0 216 4284029Faks: 0 216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI:

2022/441

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

42
¹

²

³