Prolia ® 60 Mg/ml Sc Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör. Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PROLİA® 60 mg/ml SC enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör.

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör 1 ml çözelti içinde 60 mg denosumab içerir (60 mg/ml).

Denosumab, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak bir memeli hücre dizisinde (CHO-Çin Hamster Over hücresinden) üretilen bir insan monoklonal IgG2 antikorudur.

Yardımcı madde(ler):

Her 1 ml'lik çözelti, sodyum hidroksit (pH düzenleyici madde-sodyum içeriği, doz başına yaklaşık 0,013 mmol veya 0,3 mg'dır) ve 47 mg sorbitol (E420) içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz ile hafif sarı renk arası çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yüksek kırık riski olan postmenopozal osteoporozlu kadın ve erkek hastaların tedavisinde endikedir.

Hormon ablasyonu uygulanmış olan nonmetastatik prostat kanserli veya meme kanseri nedeniyle adjuvan aromataz inhibitörü tedavisi gören yüksek kırık riskine sahip hastalardakiosteoporoz tedavisinde endikedir.

Yüksek kırık riski olan yetişkin hastalarda uzun dönem glukokortikoid tedavisiyle ilişkili kemik kaybının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PROLİA®'nın 6 ayda bir, tek doz halinde (60 mg) subkutan enjeksiyon olarak uyluğa, karın duvarına ya da üst kola uygulanması önerilmektedir.

Hastalara yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Belge Do ¹

Osteoporoz için antirezorptif tedavinin (denosumab ve bifosfonatlar dahil) optimal toplam süresi henüz belirlenmemiştir. Tedaviye devam etme ihtiyacı denosumabın bireysel hastabazında yararları ve olası riskleri dikkate alınarak, özellikle 5 yıl veya daha uzun sürelikullanımdan sonra, periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Uygulamanın enjeksiyon teknikleri konusunda yeterli eğitim almış biri tarafından yapılması gereklidir. Subkutan kullanıma yöneliktir.

Kullanım, taşıma ve imha talimatları bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (kalsiyumun izlenmesi ile ilgili tavsiyeler için bkz. Bölüm 4.4).

Uzun dönem glukokortikoid tedavisi alan ve şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dak) bulunan hastalara ilişkin veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Denosumabın karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

PROLİA®'nın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmadığı için bu hastalarda (18 yaşından küçük) kullanılması tavsiye edilmemektedir. Hayvan çalışmalarındaRANK/RANK ligandının (RANKL) inhibisyonu, kemik büyümesinin inhibisyonuyla ve dişsürmesinde eksiklikle eşleştirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Hipokalsemi (bkz. Bölüm 4.4).

- Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşıaşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKalsiyum ve D Vitamini Takviyesi

Tüm hastalar için yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir.

Hipokalsemi

Hipokalsemi riski olan hastaların belirlenmesi önemlidir. Hipokalsemi tedaviye başlamadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımıyla düzeltilmelidir. Her dozdan önce vehipokalsemiye yatkınlık gösteren hastalarda ilk dozdan sonraki iki hafta içinde kalsiyumseviyelerinin klinik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında herhangi bir hastada

Bdge Dch,^lA_spiyr

/_Salö¹Mm-e4y8^{) 2}

görülürse kalsiyum düzeyleri ölçülmelidir. Hastaların hipokalsemiyi işaret eden semptomları bildirmeleri teşvik edilmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde şiddetli semptomatik hipokalsemi bildirilmiş olup (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler) bu olguların çoğunluğu tedavinin ilk haftalarında görülmüştürancak tedavinin ilerleyen dönemlerinde de görülebilir.

Eşzamanlı glukokortikoid tedavisi, hipokalsemi için ilave bir risk faktörüdür.

Böbrek Yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) olan hastalarda veya diyaliz hastalarında hipokalsemi gelişme riski daha yüksektir. Böbrek yetmezliğinin derecesi arttıkçahipokalsemi gelişme riski ve beraberinde paratiroid hormonlarında yükselme riski artar.Yeterli düzeyde kalsiyum ve D vitamini alımı ile kalsiyum düzeylerinin düzenli olarakizlenmesi, bu hastalarda özellikle önemlidir (yukarıda “Hipokalsemi” bölümüne bakınız).

Cilt Enfeksiyonları

PROLİA® alan hastalarda hastaneye yatırılmaya yol açabilecek cilt enfeksiyonları (ağırlıklı olarak selülit) ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların selülit belirtileri ve semptomlarıgelişmesi halinde hemen tıbbi kontrole gitmeleri tavsiye edilmelidir.

Çene Osteonekrozu (ÇO)

Osteoporoz için PROLİA® alan hastalarda ÇO ender olarak bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Ağzında iyileşmemiş açık yumuşak doku lezyonları bulunan hastalarda tedaviye başlama/yeni tedavi kürü ertelenmelidir. Eşlik eden risk faktörleri olan hastalarda PROLİA^®tedavisinden önce koruyucu diş hekimliği uygulamalarını içeren diş muayenesi ve bireyselfayda-risk değerlendirilmesinin yapılması önerilmektedir.

Bir hastanın ÇO gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Kemik rezorpsiyonunu inhibe eden tıbbi ürünün potensi (potensi yüksek bileşiklerdedaha yüksek risk), uygulama yolu (parenteral uygulama için daha yüksek risk) vekemik rezorpsiyon tedavisinin kümülatif dozu.

• Kanser, eşlik eden hastalık durumu (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigarakullanımı.

• Eşzamanlı tedaviler: Kortikosteroidler, kemoterapi, anjiyojenez inhibitörleri, başa veboyna uygulanan radyoterapi.

• Ağız hijyeninin kötü olması, periodontal hastalıklar, uyum sorunu olan diş protezleri,önceden var olan dental hastalıklar, invazif dental prosedürler örn. diş çekimi.

Tüm hastalara ağız hijyenine özen göstermeleri, rutin dental kontrollerini yaptırmaları ve PROLİA^® ile tedavi sırasında dental mobilite, ağrı veya şişme ya da iyileşmeyen yaralar veyaakıntı gibi herhangi bir oral semptom görüldüğü takdirde derhal bildirmeleri tavsiyeedilmelidir. Tedavi sırasında, invazif dental prosedürler dikkatle değerlendirildikten sonrauygulanmalıdır ve invazif dental prosedürlerin PROLİA^® uygulamasına yakın zamandagerçekleştirilmesinden kaçınılmalıdır.

ÇO gelişen hastalarda, tedavi yönetim planı; tedaviyi gerçekleştiren doktor ve ÇO konusunda uzman bir diş hekimi veya ağız cerrahı ile yakın işbirliği içerisinde yapılmalıdır. Durum

^3J Bu Ediğe, güvenli elektronik imza ne imzalanmıştır. ^1J1

Belge Do ³

düzelene kadar ve mümkünse katkıda bulunan risk faktörleri hafifletilene dek PROLİA® tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Dış Kulak Kanalı Osteonekrozu

Denosumab ile dış kulak kanalı osteonekrozu bildirilmiştir. Dış kulak kanalı osteonekrozuna ilişkin olası risk faktörleri arasında steroid kullanımı ve kemoterapi ve/veya enfeksiyon ya datravma gibi lokal risk faktörleri yer alır. Denosumab alan ve kronik kulak enfeksiyonlarınında aralarında olduğu kulak semptomları sergileyen hastalarda dış kulak kanalı osteonekrozuolasılığı düşünülmelidir.

Atipik Femur Kırıkları

PROLİA® kullanan hastalarda atipik femur kırıkları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Atipik femur kırıkları hafif travma ile veya travma yokluğunda femurun subtrokanterik ve diafizerbölgelerinde ortaya çıkabilir. Bu olaylar spesifik radyografik bulgularla karakterizedir. Atipikfemur kırıkları belli birtakım ko-morbid hastalıkları (örn. D vitamini eksikliği, romatoidartrit, hipofosfatazya) olan hastalarda ve bazı farmasötik maddeleri (örn. bifosfonatlar,glukokortikoidler, proton pompası inhibitörleri) kullananlarda da bildirilmiştir. Bu olaylarantirezorptif tedavi yokluğunda da ortaya çıkabilir. Bifosfonatlarla ilişkili olarak bildirilenbenzer kırıklar genellikle bilateraldir; bu nedenle, femoral şaft kırığı bulunan ve PROLİA®tedavisi alan hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Atipik femur kırığındanşüphelenilen hastalarda PROLİA^® tedavisine ara verilmesiyle ilgili karar hastaya özgübireysel fayda-risk değerlendirmesi temelinde değerlendirilmelidir. PROLİA® tedavisisırasında hastalara baldır, kalça veya kasık bölgesindeki yeni veya anormal ağrılarınıbildirmeleri önerilmelidir. Bu tip semptomları olan hastalar kısmi femur kırığı bakımındandeğerlendirilmelidir.

PROLİA® Tedavisinin Kesilmesini Takiben Çoklu Vertebra Kırıkları

PROLİA^® tedavisinin kesilmesini takiben, çoklu vertebra kırıkları dahil olmak üzere kırık riski artar. PROLİA^® tedavisi, kemik döngüsünün anlamlı derecede baskılanmasına yol açarve PROLİA® tedavisinin sonlandırılması, son PROLİA® dozundan 9 ay sonra kemikdöngüsünün tedavi öncesi değerlerin üzerine çıkmasına neden olur. Son PROLİA® dozundan24 ay sonra kemik döngüsü değerleri tedavi öncesi değerlere geri döner. Buna ek olarak, sonenjeksiyon uygulandıktan sonra 18 ay içinde kemik mineral yoğunluğu tedavi öncesideğerlere geri döner. [Bkz. Farmakodinamik özellikler (5.1)]

Son PROLİA® dozu uygulandıktan en erken 7 ay (ortalama 19 ay) sonra yeni vertebra kırıkları oluşmuştur. Daha önce oluşmuş bir vertebra kırığı, PROLİA® tedavisinin kesilmesinitakiben çoklu vertebra kırıkları oluşacağının bir öngöstergesidir. PROLİA® tedavisinebaşlamadan önce kişinin fayda-risk durumunu değerlendiriniz.

Eğer PROLİA® tedavisi kesilirse, hastalar alternatif bir antirezorptif tedaviye geçirilmelidir. [Bkz. İstenmeyen etkiler (4.8)]

Uzun Dönem Antirezorptif Tedavi

Uzun dönem antirezorptif tedavi (denosumab ve bifosfonatlar dahil) kemiğin yeniden yapılanmasındaki anlamlı baskılanma sebebiyle çene osteonekrozu ve atipik femur kırıklarıgibi advers sonuçlara ilişkin riskin artmasına katkıda bulunabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Belge Do ⁴Kuru Doğal Kauçuk

Kullanıma hazır enjektörün iğne başlığı alerjik reaksiyonlara yol açabilecek kuru, doğal kauçuk (bir lateks türevi) içerir.

Denosumab İçeren Diğer Tıbbi Ürünlerle Eşzamanlı Tedavi

PROLİA® tedavisi gören hastalara denosumab içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi uygulanmamalıdır (solid tümörden kemik metastazı bulunan erişkinlerde iskeletle ilişkiliolayların önlenmesi için).

Yardımcı Maddelerle ilgili Uyarılar

Bu tıbbi ürün, bir ml çözeltide 47 mg sorbitol içerir. Sorbitol (veya fruktoz) içeren ürünlerin eşzamanlı uygulanması ve sorbitolün (veya fruktozun) yiyecekler yoluyla alınmasısonucunda oluşan ilave etki dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her 60 mg'da 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir etkileşim çalışmasında PROLİA® sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilen midazolamın farmakokinetiğini etkilememiştir. Bu, PROLİA®'nın CYP3A4 tarafındanmetabolize edilen ilaçların farmakokinetiğini değiştirmemesi gerektiğini göstermektedir.

Denosumabın ve hormon replasman tedavisinin (östrojen) birlikte uygulanmasına ilişkin herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır ancak farmakodinamik etkileşim potansiyelinindüşük olduğu öngörülmektedir.

Bir transisyon çalışmasının (alendronattan denosumaba) verilerine göre daha önce alendronat tedavisi uygulanmış olması osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda denosumabınfarmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kontrasepsiyon kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda PROLİA^® kullanımı önerilmez. Kadınlara, PROLİA^® tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 5 ayboyunca hamile kalmamaları gerektiği bilgisi verilmelidir.

Belge Do ⁵Gebelik dönemi

Denosumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik sırasında PROLİA® kullanımı önerilmez. Gebelik ilerlerken monoklonal antikorlar plasentadan doğrusal şekilde geçtiği için, en büyük miktarda geçiş üçüncü trimesterdöneminde gerçekleşir ve bu nedenle gebeliğin ikinci ve üçüncü trimester dönemlerindePROLİA®'nın tüm etkileri daha fazla olabilir.

Laktasyon dönemi

Denosumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. RANKL'nin gen

uzaklaştırılmasıyla kapatıldığı genetik mühendisliğiyle üretilen farelerde ("knockout fare") yapılan çalışmalar gebelik sırasında RANKL (denosumab hedefi bkz. Bölüm 5.1)yokluğunun meme bezinin olgunlaşmasını engelleyebileceğini ve buna bağlı olarak doğumsonrası laktasyona zarar verebileceğini öne sürmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirmenindurdurulup durdurulmayacağına ya da PROLİA® tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirkenemzirmenin çocuk açısından faydası ve PROLİA® tedavisinin emziren anne açısından faydasıdikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Denosumabın insan fertilitesine etkileri hakkında veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, fertiliteyle ilgili doğrudan ya da dolaylı zararlı etkileri hakkında bir kanıt sunmamaktadır(bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PROLİA®'nın araç ve makine kullanımı üzerine önemli ölçüde bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkilerGenel güvenlik profili özeti

PROLİA®'nın en yaygın (on hastada birden fazla görülen) yan etkileri kas-iskelet ağrısı ve ekstremitelerde ağrıdır. PROLİA® kullanan hastalarda yaygın olmayan selülit olguları ileseyrek görülen hipokalsemi, aşırı duyarlılık, çene osteonekrozu ve atipik femur kırığı olgularıgözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8 - seçilmiş advers reaksiyonların açıklamaları).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Aşağıda yer alan Tablo 1'deki veriler osteoporozlu hastaların ve hormon ablasyonu uygulanan meme veya prostat kanseri olan hastaların faz II ve faz III klinik araştırmalarındaveya spontane olarak bildirilen advers etkileri tanımlamaktadır.

Advers etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki yöntem kullanılmıştır (bkz. tablo 1): Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Advers reaksiyonlar her sıklık grubu ve sistem organ sınıfı için azalanciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Belge Do ⁶Tablo 1 Osteoporozu olan veya hormon ablasyonu uygulanan meme veya prostat kanserli hastalarda bildirilen advers etkiler

MedDRA sistem organ sınıfı Sıklık kategorisi Advers etkiler Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın İdrar yolu enfeksiyonu Yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan Divertikülit1 Yaygın olmayan Selülit1 Yaygın olmayan Kulak enfeksiyonu Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek İlaç hipersensitivitesi1 Seyrek Anafilaktik reaksiyon1 Metabolizma ve beslenme hastalıkları Seyrek Hipokalsemi1 Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Siyatik Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Kabızlık Yaygın Karın rahatsızlıkları Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Döküntü Yaygın Egzama Yaygın Alopesi Yaygın olmayan Likenoid ilaç erüpsiyonları1 Çok seyrek Hipersensitivite vasküliti Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku Çok yaygın Ekstremitelerde ağrı ve kemik hastalıkları Çok yaygın Kas-iskelet ağrısı1 Seyrek Çene osteonekrozu1 Seyrek Atipik femur kırıkları1 Bilinmiyor Dış kulak kanalı osteonekrozu2

1 Bkz. Bölüm - Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamaları. 2 Bölüm 4.4'e bakınız.

Tüm faz II ve faz III plasebo kontrollü çalışma verilerinin toplu analizinde grip benzeri hastalık ham insidans oranı denosumab için %1,2 ve plasebo için %0,7 olarak bildirilmiştir.Bu eşitsizlik bir toplu analiz yoluyla tanımlanmış olsa da, bir katmanlı analiz yoluylatanımlanmamıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamaları

Hipokalsemi

Osteoporozu olan postmenopozal kadınlardaki faz III plasebo kontrollü iki klinik araştırmada hastaların yaklaşık %0,05'inde (4.050'de 2) PROLİA® uygulamasının ardından serumkalsiyum seviyelerinde düşüşler (1,88 mmol/l'den az) olmuştur. Faz III plasebo kontrollü ikiklinik araştırmada hormon ablasyonu alan hastalarda ve osteoporozlu erkeklerin yer aldığıfaz III plasebo kontrollü klinik çalışmada serum kalsiyum seviyesi azalmaları(1,88 mmol/l'den düşük) bildirilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde çoğunlukla PROLİA® alan hipokalsemi riski yüksek olan hastalarda seyrek olarak şiddetli semptomatik hipokalsemi vakaları bildirilmiş olup olgularınbüyük bir kısmı tedavinin ilk haftalarında meydana gelmiştir. Örnek olarak şiddetlisemptomatik hipokalseminin klinik belirtileri arasında QT aralığında uzama, tetani, nöbet vemental durumda değişiklik yer almıştır (bkz. Bölüm 4.4). Denosumab ile yapılan klinik

Belge Do ⁷

çalışmalardaki hipokalsemi semptomları ise parestezi veya kas sertliği, tik, spazm ve kas krampları olmuştur.

Cilt enfeksiyonları

Faz III plasebo kontrollü klinik araştırmalarda cilt enfeksiyonlarının genel insidansı osteoporozu olan postmenopozal kadınların plasebo ve PROLİA® gruplarında (plasebo[%1,2, 4.041'de 50] ve PROLİA® [%1,5, 4.050'de 59]),; osteoporozlu erkeklerde(plasebo[%0,8, 1'de 120] ve PROLİA® [%0, 0'da 120], hormon ablasyonu alan meme veyaprostat kanserli hastalarda (plasebo [%1,7, 845'te 14] ve PROLİA® [%1,4, 860'ta 12]) benzerolmuştur. Hastaneye yatırmaya yol açan cilt enfeksiyonları osteoporozu olan postmenopozalkadınların plasebo verilenlerinde %0,1 (4.041'de 3), PROLİA® alanlarında %0,4 (4.050'de16) olarak rapor edilmiştir. Vakalar ağırlıklı olarak selülit olmuştur. Meme ve prostat kanseriçalışmalarında, ciddi olarak rapor edilen cilt enfeksiyonlarının oranı plasebo (%0,6, 845'te 5)ve PROLİA® (%0,6, 860'ta 5) gruplarında benzer olmuştur.

Çene osteonekrozu (ÇO)

Toplamda 23.148 hastayı içeren osteoporozlu ve hormon ablasyonu alan meme veya prostat kanserli hastalarda yürütülen klinik araştırmalarda ÇO seyrek olarak, 16 hastada,bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu ÇO vakalarının on üçü osteoporozu olan menopoz sonrasıkadınlarda faz III klinik araştırmanın uzatmasında 10 yıla kadar uygulanan PROLİA^®tedavisinin ardından meydana gelmiştir. PROLİA^® tedavisiyle ÇO insidansının 3 yılda%0,04, 5 yılda %0,06 ve 10 yılda %0,44 olduğu belirlenmiştir. ÇO riski PROLİA^®maruziyetinin süresiyle birlikte artmıştır.

Atipik femur kırıkları

Osteoporoz klinik araştırma programında, PROLİA^® kullanan hastalarda seyrek olarak atipik femur kırıkları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

PROLİA® Tedavisinin Kesilmesini Takiben Çoklu Vertebra Kırıkları (MVF)

Osteoporoz klinik araştırma programında, PROLİA® tedavisinin kesilmesini takiben çoklu vertebra kırıkları bildirilmiştir. Postmenopozal osteoporozlu kadınlarla yapılan faz 3araştırmada, PROLİA^® tedavisini bırakan ve çalışmaya katılımı devam eden kadınların%6'sında yeni vertebra kırıkları oluşmuştur. PROLİA® tedavisini bırakan ve çalışmayakatılımı devam eden kadınların %3'ünde ise yeni çoklu vertebra kırıkları oluşmuştur. SonPROLİA® enjeksiyonunun uygulanmasını takiben, çoklu vertebra kırıkları oluşumununbaşlangıcı arasındaki süre ortalama 17 aydır (aralık: 7-43 ay). Daha önce oluşmuş bir vertebrakırığı, tedavinin bırakılmasını takiben çoklu vertebra kırıkları oluşacağının biröngöstergesidir [bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri (4.4)]

Onay sonrası PROLİA^® kullanımı sırasında, PROLİA^® tedavisinin kesilmesini takiben çoklu vertebra kırıkları tanımlanmıştır.

Divertikülit

Androjen deprivasyonu tedavisi (ADT) alan prostat kanserli hastalardaki tek faz III plasebo kontrollü klinik araştırmada, divertikülit advers olaylarında bir dengesizlik gözlenmiştir(%1,2 denosumab, %0 plasebo). Osteoporozu olan postmenopozal kadınlardaki veyaerkeklerdeki ve aromataz inhibitörü tedavisi uygulanan metastatik olmayan meme kanserlikadınlardaki tedavi gruplarında görülen divertikülit insidansı karşılaştırılabilir olmuştur.

Belge Do ⁸

İlaçla ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrasında PROLİA® alan hastalarda döküntü, ürtiker, yüzde şişme, eritem ve anafilaktik reaksiyonları içeren, ilaçla ilgili seyrek aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Kas-iskelet ağrısı

Pazarlama sonrasında PROLİA® alan hastalarda şiddetli olgular dahil kas-iskelet ağrısı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda kas-iskelet ağrısı, hem denosumab hem de plasebogruplarında çok yaygın olmuştur. Çalışma tedavisinin bırakılmasına yol açan kas-iskeletağrısının yaygın olmadığı görülmüştür.

Likenoid ilaç erüpsiyonları

Pazarlama sonrasında likenoid ilaç erüpsiyonları (örneğin, liken planus benzeri reaksiyonlar) gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) bulunan ya da diyaliz alan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada kalsiyum takviyesi olmaması durumunda, hipokalsemigelişimi riskinin daha fazla olduğu görülmüştür. Şiddetli böbrek yetmezliği olan veya diyalizuygulanan hastalarda yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Klinik çalışmalarda 4 haftada bir 180 mg'a kadar dozlarda (kümülatif doz 6 ayda 1.080 mg'a kadar ulaşmıştır) denosumabuygulanmış ve herhangi bir ek advers reaksiyon görülmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar - Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlar.

ATC kodu: M05BX04.

Etki mekanizması

Denosumab; RANKL'yi hedefleyen ve yüksek afiniteyle ve spesifiklikle bağlanarak osteoklast öncüllerinin ve osteoklastların yüzeyinde, reseptörü olan RANK aktivasyonunuengelleyen bir insan monoklonal antikorudur (IgG2). RANKL/RANK etkileşimininönlenmesi osteoklast oluşumunu, fonksiyonunu ve sağkalımını inhibe eder ve böylecekortikal ve trabeküler kemikte rezorpsiyonu azaltır.

Belge Do ⁹

Farmakodinamik etkiler

PROLİA® tedavisi kemik döngüsü hızını hemen azaltarak 3 günde kemik rezorpsiyonu göstergesi serum tip 1 C-telopeptidleri (CTX) en alt noktaya (%85 azalma) indirmiştir,azalmalar dozlama süresince korunmuştur. Her dozlama aralığının sonunda, CTXazalmalarında > %87'lik maksimal azalmadan yaklaşık > %45 (%45-80 aralığı) azalmayakadar kısmi zayıflamalar görülmüş ve bu durum serum seviyeleri düştüğünde PROLİA®'nınkemik yeniden modellenmesi üzerindeki etkilerinin tersine çevrilebilirliğini yansıtmıştır. Buetkiler devam eden tedavide sürmüştür. Kemik döngüsü göstergeleri son dozdan sonraki 9 ayiçerisinde genellikle tedavi öncesi seviyelere ulaşmıştır. Yeniden başlamayla birliktedenosumabla CTX azalmaları primer denosumab tedavisine başlayan hastalarda görülenlerlebenzer olmuştur.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda PROLİA® için nötralize edici antikorlar gözlemlenmemiştir. Hassas bir immünolojik miktar tayini kullanılarak yapılan testlerde, 5 yıla kadar sürelerle denosumabtedavisi verilen hastaların %1'inden azı nötralize edici olmayan bağlayıcı antikorlarbakımından pozitif bulunmuş ve bunlarda farmakokinetik, toksisite ya da klinik yanıtbakımından bir farklılık kanıtına rastlanmamıştır.

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda klinik etkililik ve güvenlilik

Bel omurgası veya tüm kalça başlangıç kemik mineral yoğunluğu (KMY) T-skorları -2,5 ile -4 olan ve 10 yıllık ortalama mutlak kırık olasılığı majör osteoporotik kırık için %18,6 (desil:%7,9-32,4) ve kalça kırığı için %7,22 (desil: %1,4-14,9.) olan postmenopozal kadınlarda(%23,6'sında prevalan vertebra kırığı olan 60-91 yaş arası 7.808 kadın), 3 yıl süreyle her6 ayda bir uygulanan PROLİA®'nın etkililiği ve güvenliliği araştırılmıştır. Başka hastalıklarıolan veya kemiği etkileyebilecek diğer tedaviler uygulanan kadınlar çalışmadan hariçtutulmuştur. Kadınlar günlük kalsiyum (en az 1.000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU)takviyesi almıştır.

Vertebra kırıkları üzerindeki etki

PROLİA® 1., 2. ve 3. yıllarda yeni vertebra kırığı riskini anlamlı ölçüde düşürmüştür (p < 0,0001) (bkz. tablo 2).

Tablo 2 PROLIA®'nın yeni vertebra kırığı riski üzerindeki etkisi

Kırığı olan kadınların oranı (%) Mutlak risk azalması (%)(%95 GA) Rölatif risk azalması (%)(%95 GA) Plasebo N = 3.906 PROLİA® N = 3.902 0-1 yıl 2,2 0,9 1,4 (0,8, 1,9) 61 (42, 74)** 0-2 yıl 5 1,4 3,5 (2,7, 4,3) 71 (61, 79)** 0-3 yıl 7,2 2,3 4,8 (3,9, 5,8) 68 (59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 - araştırma analizi

Kalça kırıkları üzerindeki etki

PROLİA®, 3 yılda kalça kırığı riskinde %40 rölatif azalma (%0,5 mutlak risk azalması) sergilemiştir (p < 0,05). 3 yılda, kalça kırığı insidansı plasebo grubunda %1,2'ye karşıPROLİA^® grubunda %0,7 olmuştur.

75 yaş üzerindeki kadınlarda yapılan bir post-hoc analizde PROLİA® ile %62 rölatif risk

. Bu belge, güvenli eleküMnikjmza ile imzalanmıştır.

Do§zsto&suY2k4, fflüt^kf^kgzaimsfc ,0,01) gözlenmişte resi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

10

Tüm klinik kırıklar üzerindeki etki

PROLİA® tüm kırık tiplerinde/gruplarında kırıkları anlamlı ölçüde azaltmıştır (bkz. tablo 3).

Tablo 3 PROLIA®'nın 3 yılda klinik kırık riski üzerindeki etkisi

Kırığı olan kadınların oranı (%)+ Mutlak risk azalması (%)(%95 GA) Rölatif risk azalması (%)(%95 GA) Plasebo N = 3.906 PROLİA® N = 3.902 Tüm klinik kırıklar1 10,2 7,2 2,9 (1,6, 4,2) 30 (19, 41)*** Klinik vertebra kırığı 2,6 0,8 1,8 (1,2, 2,4) 69 (53, 80)*** Vertebra dışı kırık2 8 6,5 1,5 (0,3, 2,7) 20 (5, 33)** Majör vertebra dışı kırık3 6,4 5,2 1,2 (0,1, 2,2) 20 (3, 34)* Majör osteoporotik kırık4 8 5,3 2,7 (1,6, 3,9) 35 (22, 45)***

*p < 0,05; **p = 0,0106(sekonder sonlanım noktası multiplisite ayarlamasını içermiştir),***p < 0,0001 + 3 yıllık Kaplan-Meier tahminlerine dayanan olay oranları. (1) Klinik vertebra ve vertebra dışı kırıkları içerir. (2) Omurga, kafatası, yüz, altçene, metakarpus ve parmak ve ayak parmağı falanksı içermez. (3) Pelvis, distal femur, proksimal tibya, kaburga, proksimal humerus, ön kol ve kalçayı içerir. (4) WHO tarafından tanımlandığı gibi klinik vertebra, kalça, ön kol ve humerus kırıklarını içerir.

Başlangıç femoral boyun KMY'si < -2,5 olan kadınlarda PROLİA® vertebra dışı kırık riskini azaltmıştır (%35 rölatif risk azalması, %4,1 mutlak risk azalması, p < 0,001, araştırmaanalizi).

PROLİA® ile 3 yılda yeni vertebra kırığının, kalça kırıklarının ve vertebra dışı kırıkların insidansındaki azalma başlangıç dönemindeki 10 yıllık kırık riskinden bağımsız olarak tutarlıolmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etki

PROLİA® 1, 2 ve 3 yılda ölçüm yapılan tüm klinik bölgelerde KMY'yi plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde artırmıştır. PROLİA® 3 yılda KMY'yi bel omurgasında %9,2, tüm kalçada%6, femur boynunda %4,8, kalça trokanterinde %7,9, distal 1/3 radiusta %3,5 ve tüm vücutta%4,1 arttırmıştır (tüm p'ler < 0,0001).

PROLİA® tedavisinin kesilmesinin etkilerini araştıran klinik çalışmalarda KMY yaklaşık tedavi öncesi seviyelere dönmüş ve son dozdan 18 ay sonraya kadar plasebonun üzerindekalmıştır. Veriler tıbbi ürünün etkisini sürdürmesi için PROLİA® ile sürekli tedavinin gerekliolduğunu göstermektedir. PROLİA® ile yeniden tedaviye başlama KMY'de PROLİA® ilkuygulandığında görülene benzer kazanımlar sağlamıştır.

Postmenopozal osteoporoz tedavisinde açık etiketli uzatma çalışması

Yukarıda tanımlanan pivotal çalışmada yer alan, araştırma ürününün bir dozundan fazlasını atlamamış ve 36 aylık vizitlerini tamamlamış toplam 4.550 kadın (2.343 PROLİA® ve2.207 plasebo) PROLİA®'nın uzun süreli etkililiğini ve güvenliliğini değerlendiren 7 yıllık,çok uluslu, çok merkezli, açık etiketli ve tek kollu bir uzatma çalışmasına katılmayı kabuletmiştir. Uzatma çalışmasındaki tüm kadınların 6 ayda bir 60 mg PROLİA® ve ayrıca günlükolarak kalsiyum (en az 1 g) ve D vitamini (en az 400 IU) almıştır. Toplam 2.626 gönüllü(uzatma çalışmasına dahil edilen kadınların %58'i, yani pivotal çalışmaya dahil edilen

^vT Y13uD ELGE, GııVENN ETETVIRONIK IMZA ILEAy y j

Belge Do

11

10 yıla kadar PROLİA® ile tedavi edilen hastalarda KMY pivotal çalışmanın başlangıcına göre bel omurgada %21,7, total kalçada %9,2, femur boynunda %9, trokanterde %13 vedistal 1/3 radiusta %2,8 artmıştır. Çalışma sonunda, 10 yıl tedavi alan hastalarda ortalamalomber vertebra KMY T skorunun -1,3 olduğu saptanmıştır.

Kırık insidansı bir güvenlilik sonlanım noktası olarak değerlendirilmiş ancak tedaviyi bırakanların sayısı yüksek olduğu için ve açık etiketli tasarımdan dolayı kırıkların önlenmesibakımından etkililik belirlenememiştir. Denosumab tedavisine 10 yıl devam eden hastalarda(n = 1.278) yeni vertebra kırıkları ile vertebra dışı kırıkların kümülatif insidansı sırasıyla%6,8 ve %13,1 olarak kaydedilmiştir. Çalışmayı herhangi bir nedenle tamamlamayanhastalarda tedavi sırasındaki kırık oranlarının daha yüksek olduğu görülmüştür.

Uzatma çalışması sırasında on üç çene osteonekrozu (ÇO) tanısı koyulmuş olgu ve iki atipik femur kırığı tanısı koyulmuş olgu meydana gelmiştir.

Osteoporozlu erkeklerde klinik etkililik ve güvenlilik

Bir yıl süreyle 6 ayda bir uygulanan PROLİA®'nın etkililik ve güvenliliği, 31-84 yaş grubundaki 242 erkekte değerlendirilmiştir. Çalışmaya eGFR < 30 ml/dak/1,73 m² olanhastalar dahil edilmemiştir. Tüm erkeklere günlük kalsiyum (en az 1.000 mg) ve D vitamini(en az 800 IU) takviyesi verilmiştir.

Primer etkililik değişkeni olarak lomber vertebra KMY'deki yüzde değişiklik değerlendirilmiş, kırık bakımından etkililik değerlendirilmemiştir. PROLİA® 12. ayda ölçümyapılan tüm klinik bölgelerde KMY'yi plaseboya kıyasla anlamlı derecede artırmıştır: lombervertebrada %4,8, total kalçada %2, femur boynunda %2,2, kalça trokanterinde %2,3 ve distal1/3 radiusta %0,9 (tümü için p <0,05). PROLİA® erkeklerin %94,7'sinde 1. yıldaki lombervertebra KMY değerini başlangıca göre arttırmıştır. Altıncı ay itibarıyla lomber vertebra,total kalça, femur boynu ve kalça trokanterinde KMY bakımından anlamlı artışlargözlenmiştir (p <0,0001).

Osteoporozlu erkeklerde ve postmenopozal kadınlardaki kemik histolojisi

Önceden osteoporoz tedavisi görmemiş veya 1-3 yıl PROLİA® tedavisinden sonra alendronattedavisinden geçen, osteoporozlu ve düşük kemik kütlesi olan 62 postmenopozal kadındakemik histolojisi değerlendirilmiştir. Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan uzatmaçalışmasının 24. ayında (n = 41) ve/veya 84. ayında (n = 22) kemik biyopsisi alt çalışmasına59 kadın katılmıştır. PROLİA® ile bir yıllık tedavi sonrası osteoporozlu 17 erkekte kemikhistolojisi de değerlendirildi. Kemik biyopsisi sonuçlarında herhangi bir mineralizasyonkusuru, örgü kemik veya kemik iliği fibrozu kanıtı olmaksızın normal kemik yapısı vekalitesi ortaya konulmuştur. Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan uzatmaçalışmasında histomorfometri bulguları, aktivasyon sıklığı ve kemik oluşum hızlarıylaölçülen PROLİA®'nın antirezorptif etkilerinin zaman içinde korunduğunu göstermiştir.

Androjen deprivasyonuyla ilişkili kemik kaybı görülen hastalarda klinik etkililik ve güvenlilik

3 yıl süreyle 6 ayda bir uygulanan PROLİA®'nın etkililiği ve güvenliliği kırık riski artmış (> 70 yaşında veya bel omurgasında, tüm kalça veya femur boynunda KMY T-skoru < -1olanveya osteoporotik kırık geçmişi olan < 70 yaşında olarak tanımlanmıştır) olan ve metastatikolmayan prostat kanseri histolojik olarak doğrulanmış, ADT alan erkeklerde (48-97 yaş arası

12

1.468 erkek) araştırılmıştır. Tüm erkekler günlük kalsiyum (en az 1.000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.

PROLİA® 3 yılda KMY'yi bel omurgasında %7,9, tüm kalçada %5,7, femur boynunda %4,9, kalça trokanterinde %6,9, di stal 1/3 radiusta %6,9 ve tüm vücutta %4,7 olmak üzere ölçülentüm klinik bölgelerde anlamlı ölçüde arttırmıştır (tüm p'ler < 0,0001). İleriye dönük olarakplanlanan bir araştırma analizinde bel omurgasında, toplam kalçada, femur boynunda vekalça trokanterinde ilk dozdan 1 ay sonra anlamlı KMY artışları gözlenmiştir.

PROLİA® yeni vertebra kırıkları için 1 yılda %85 (%1,6 mutlak risk azalması), 2 yılda %69 (%2,2 mutlak risk azalması) ve 3 yılda %62 (%2,4 mutlak risk azalması ) olmak üzereanlamlı rölatif risk azalması sergilemiştir (tüm p'ler < 0,01).

Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisiyle ilişkili kemik kaybı görülen hastalarda etkililik ve güvenlilik

Metastatik olmayan meme kanserli (35-84 yaş arasında 252 kadın) ve bel omurgasında, tüm kalça veya femur boynu başlangıç KMY T-skorları -1 ile -2,5 arasında olan kadınlarda 2 yılsüreyle 6 ayda bir uygulanan PROLİA®'nın etkililiği ve güvenliliği araştırılmıştır. Tümkadınlar günlük kalsiyum (en az 1.000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.

Primer etkililik değişkeni bel omurgasında KMY'sindeki yüzde değişim olmuş, kırık etkililiği değerlendirilmemiştir. PROLİA® 2 yılda KMY'yi bel omurgasında %7,6, tüm kalçada %4,7,femur boynunda %3,6, kalça trokanterinde %5,9, distal 1/3 radiusta %6,1 ve tüm vücutta%4,2 olmak üzere ölçülen tüm klinik bölgelerde anlamlı ölçüde arttırmıştır (tümp'ler < 0,0001).

Sistemik glukokortikoid tedavisiyle ilişkili kemik kaybının tedavisi

PROLİA®'nın etkililik ve güvenliliği günde en az 7,5 mg oral prednizon (veya eşdeğeri) alan 20-94 yaş grubundaki 795 hastada (%70 kadın ve %30 erkek) değerlendirilmiştir.

İki alt popülasyon değerlendirilmiştir: glukokortikoid tedavisine devam edenler (çalışmaya alınmadan önce 3 ay veya daha uzun süredir günde en az 7,5 mg oral prednizon ya daeşdeğeri; n = 505) ve glukokortikoid tedavisine başlayanlar (çalışmaya alınmadan önce3 aydan kısa süredir günde en az 7,5 mg oral prednizon ya da eşdeğeri; n = 290). Hastalar2 yıl süresince 6 ayda bir subkütan yoldan 60 mg PROLİA® veya günde bir kez 5 mgrisedronat (aktif kontrol) almak üzere (1:1) randomize edilmiştir. Hastalara günlük kalsiyum(en az 1.000 mg) ve D vitamini (en az 800 IU) takviyesi verilmiştir.

Kemik Mineral Yoğunluğu (KMY) Üzerine Etki

Glukokortikoid tedavisine devam eden alt popülasyonda, PROLİA® 1. yıl (PROLİA® %3,6, risedronat %2; p < 0,001) ve 2. yıl itibarıyla (PROLİA® %4,5, risedronat %2,2; p < 0.001)lomber vertebra KMY değerinde risedronata kıyasla daha fazla artış sağlamıştır.Glukokortikoid tedavisine başlayan alt popülasyonda, PROLİA® 1. yıl (PROLİA® %3,1,risedronat %0,8; p < 0,001) ve 2. yıl itibarıyla (PROLİA® %4,6, risedronat %1,5; p < 0.001)lomber vertebra KMY değerinde risedronata kıyasla daha fazla artışla ilişkilendirilmiştir.

Ayrıca, risedronata kıyasla PROLİA® total kalça, femur boynu ve kalça trokanteri KMY değerleri bakımından başlangıca göre anlamlı derecede daha fazla ortalama yüzde artışsağlamıştır.

13

Bu çalışma kırıklarla ilgili farkın ortaya konması bakımından güçlendirilmemiştir. Birinci yılda, yeni radyolojik vertebra kırıklarına ilişkin hasta insidansı %2,7 (denosumab) ve %3,2(risedronat) olarak kaydedilmiştir. Vertebra dışı kırıklara ilişkin hasta insidansının %4,3(denosumab) ve %2,5 (risedronat) olduğu görülmüştür. İkinci yılda, bu rakamlara karşılıkgelen oranlar yeni radyolojik vertebra kırıkları için %4,1 ve %5,8, vertebra dışı kırıklar için%5,3 ve %3,8 olarak kaydedilmiştir. Kırıkların çoğu glukokortikoid tedavisine devam edenalt popülasyonda ortaya çıkmıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Onaylı 60 mg dozuna yakın olan 1 mg/kg subkutan doz uygulamasının ardından EAA'ya (Eğri Altındaki Alan) dayalı maruziyet aynı doz seviyesinde intravenöz uygulamaya kıyasla%78 olmuştur. 60 mg subkutan doz için, maksimum serum denosumab konsantrasyonları(Cmaks) olan 6 mikrogram/ml (1-17 mikrogram/ml aralığında) 10 günde (2-28 gün aralığında)görülmüştür.

Dağılım:

Her 6 ayda birden fazla 60 mg subkutan doz alımı ile denosumabın farmakokinetiğinde zamanla bir birikim veya değişim gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

Denosumab yalnızca amino asitlerden ve doğal immünoglobulin halinde karbonhidratlardan oluşmuştur ve hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmesi mümkün değildir.Metabolizması ve eliminasyonunun immünoglobulin klerensi yollarını takip etmesi ve küçükpeptitlerle tekil amino asitlere bozunmayla sonuçlanması beklenmektedir.

Eliminasyon:

Cmaks sonrasında, serum seviyeleri 26 günlük (6-52 gün aralığında) yarılanma ömrüyle ve 3 ay (1,5-4,5 ay aralığında) süreyle azalmıştır. Hastaların %53'ünde dozdan 6 ay sonraölçülebilir miktarda denosumab olmadığı saptanmıştır.

Denosumab farmakokinetiği denosumaba bağlanan antikorlar oluşmasından etkilenmemiş ve erkeklerle kadınlarda benzer olmuştur. Yaş (28-87 yaş), ırk ve hastalık durumunun (düşükkemik kütlesi veya osteoporoz; prostat veya meme kanseri) denosumab farmakokinetiğinianlamlı ölçüde etkilemediği görülmektedir.

EAA ve Cmaks'a dayalı olarak vücut ağırlığı artışıyla düşük maruziyet arasında bir eğilim gözlemlenmiştir. Bununla birlikte kemik döngüsü göstergelerini ve KMY artışlarını baz alanfarmakodinamik etkiler geniş bir vücut ağırlığı aralığında tutarlı olduğundan eğilim klinikaçıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doz aralığı çalışmalarında denosumab yüksek dozlarda veya konsantrasyonlardaki düşük klerensle doğrusal olmayan, doza bağlı farmakokinetik özellikler sergilemiş ancak 60 mg veüzeri dozlarda yaklaşık olarak doz orantısal artışlar göstermiştir.

Bu belge

Belge Do

14Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek işlevleri bulunan 55 hastayı kapsayan, diyaliz hastalarının da bulunduğu bir çalışmada böbrek yetmezliğinin denosumabın farmakokinetiğine bir etkisiolmadığı görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan gönüllülerde özel bir çalışma yapılmamıştır. Genel olarak, monoklonal antikorlar hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmezler. Denosumabınfarmakokinetiğinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

İlacın pediyatrik popülasyondaki farmakokinetik profili değerlendirilmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarıyla yapılan tek ya da tekrarlı doz toksisite çalışmalarında insanlar için tavsiye edilen dozun 100 ila 150 katı sistemik maruziyetle sonuçlanan denosumabdozlarının kardiyovasküler fizyolojiye ve erkek ya da dişi fertilitesine bir etkisi olmamış vespesifik hedef organ toksisitesi yaratmamıştır.

Denosumabın genotoksisite potansiyelini araştırmak için yapılan standart testler bu molekül için geçerli olmadıklarından dolayı değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte denosumabınözelliklerinden dolayı bir genotoksisite potansiyeli bulunması çok mümkün değildir.

Denosumabın karsinojenik potansiyeli uzun vadeli hayvan çalışmalarında

değerlendirilmemiştir.

RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde yürütülen klinik öncesi çalışmalarda fetusta lenf nodu oluşumu bozukluğu gözlenmiştir. RANK veya RANKLeksikliği olan knockout farelerinde meme bezi matürasyonundan (gebelik sırasındalobulo-alveolar bez gelişimi) dolayı laktasyon eksikliği de gözlenmiştir.

İlk üç aylık döneme eşdeğer periyotta insan dozunun (her 6 ayda bir 60 mg) 99 katına ulaşan EAA maruziyetlerine eşit denosumab dozu verilen sinomolgus maymunlarında yapılan birçalışmada maternal veya fötal hasara ilişkin herhangi bir kanıt görülmemiştir. Bu çalışmadafötal lenf nodları araştırılmıştır.

Gebelik boyunca insan dozunun (6 ayda bir 60 mg) 119 katı EAA maruziyeti seviyelerinde denosumab dozu uygulanan sinomolgus maymunlarıyla yapılan bir başka çalışmada ölüdoğum ve postnatal mortalite oranlarında artış, düşük kemik gücüne neden olan anormalkemik büyümesi, düşük hematopoez ve diş yer değişimi, periferik lenf nodlarında eksiklik veneonatal büyümede azalma görülmüştür. Üreme etkileri konusunda 'hiç advers etkigözlemlenmemiştir' seviyesi elde edilememiştir. Doğumdan sonraki 6 ayın ardından kemikleilişkili değişimlerde düzelme görülmüştür ve diş sürmesinde bir etki ortaya çıkmamıştır.Bununla birlikte, lenf nodları ve diş yer değişimi üzerindeki etkiler devam etmiş ve birhayvanda çeşitli dokularda minimal ila orta dereceli mineralizasyon görülmüştür (çalışmaylailişkisi kesin değildir). Doğum öncesinde maternal zarara ilişkin bir kanıta rastlanmamıştır;

15

doğum sırasında sık olmayan advers maternal etkiler ortaya çıkmıştır. Maternal meme bezi gelişimi normal olmuştur.

Uzun süreli denosumab tedavisi verilen maymunlarla yapılan klinik öncesi kemik kalitesi çalışmalarında kemik döngüsündeki azalmalar kemik gücünde ve normal kemikhistolojisindeki iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Denosumab verilen overektomilimaymunlarda kalsiyum seviyeleri geçici olarak düşmüş ve paratiroid hormonu seviyelerigeçici olarak yükselmiştir.

huRANKL'yi eksprese edecek şekilde genetik mühendisliğiyle üretilen ve transkortikal kırığa maruz bırakılan erkek farelerde (knock-in fareler), denosumab kartilajın alınmasını vekırık kalusunun yeniden şekillenmesini kontrol grubuna kıyasla ertelemiş, ancakbiyomekanik güç olumsuz şekilde etkilenmemiştir.

RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde (bkz. Bölüm 4.6) vücut ağırlığında azalma, kemik büyümesinde azalma ve diş sürmesinde eksiklik görülmüştür. Neonatalsıçanlarda Fc'ye (OPG-Fc) bağlı osteoprotegerin yapısının yüksek dozlarıyla RANKLinhibisyonu (denosumab tedavisinin hedefi) kemik büyümesi ve diş sürmesindeinhibisyonuyla ilişkilendirilmiştir. Bu değişiklikler RANKL inhibitörleri dozlamasınınkesilmesiyle bu modelde kısmen tersine çevrilebilir olmuştur. Klinik maruziyetin 27 ila150 katı (10 ve 50 mg/kg doz) denosumab dozu verilen adolesan primatlarda anormalbüyüme plakları görülmüştür. Bu nedenle denosumab tedavisi büyüme plakları açık olançocuklarda kemik büyümesine zarar verebilir ve diş çıkarmayı engelleyebilir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Asetik asit (saf)*

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)*

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20 Enjeksiyonluk su

* Asetat tamponu, asetik asit ve sodyum hidroksit karıştırılarak hazırlanır

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

PROLİA®, orijinal kabında ve oda sıcaklığında (25°C'ye kadar) 30 güne kadar saklanabilir. PROLİA® buzdolabından çıkarıldığında 30 gün içinde kullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Dondurmayınız.

Kullanıma hazır enjektörü ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I cam ve paslanmaz çelik 27 numara iğneden oluşan, iğne muhafazası ile birlikte tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör içinde 1 ml çözelti.

Kullanıma hazır enjektörün iğne başlığı alerjik reaksiyonlara yol açabilecek bir lateks türevi olan kuru doğal kauçuk içerir (bkz. Bölüm 4.4).

Blisterli olarak sunulan bir adet kullanıma hazır enjektör (iğne koruma sistemli) içeren ambalaj.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PROLİA® çözeltisi, uygulanmadan önce görsel olarak kontrol edilmelidir. Çözelti partiküller içeriyorsa, bulanıksa ya da rengi değişmişse enjekte etmeyiniz. Çalkalamayınız. Enjeksiyonbölgesinde rahatsızlık oluşmasını önlemek için, enjekte etmeden önce kullanıma hazırenjektörü oda sıcaklığına (25°C'ye kadar) ısınmaya bırakınız ve yavaş yavaş enjekte ediniz.Kullanıma hazır enjektörün tüm içeriğini enjekte ediniz. Kullanıma hazır enjektörde kalantüm tıbbi ürün içeriğini atınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25, 4. Levent, Beşiktaş,

İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2022/446

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹