Duavive 0.45 Mg / 20 Mg Değiştirilmiş Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

^ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DUAVİVE 0.45 mg/20 mg Değiştirilmiş Salımlı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Konjuge östrojenler.........................................................0,45 mg (At kaynaklı)

Bazedoksifen (asetat olarak).......................................................20 mg

Yardımcı maddeler:

Sükroz (sükroz monopalmitat olarak 0,7 mg sükroz içerir)........96,9 mg

Laktoz (monohidrat olarak).............................................62,9 (Sığır kaynaklı)

Maltitol çözeltisi..........................................................0,2 mg

Glukoz......................................................................0,0176 mg

Sorbitol.....................................................................0,0088 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Modifiye salımlı tablet

Oval, bikonveks, bir tarafında siyah renkle 0.45/20 yazan pembe tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DUAVİVE, uterusu olan kadınlarda aşağıdaki durumların tedavisi için endikedir:

• Menopozla ilişkili orta ila şiddetli vazomotor semptomların tedavisi

• Postmenopozal osteoporozun önlenmesi

Önemli Kullanım Kısıtlılıkları

• DUAVİVE bireysel olarak her kadının tedavi hedefleri ve riskleri ile uyumlu olan en kısa süreiçin kullanılmalıdır. Postmenopozal kadınlar tedavinin devamının gerekli olup olmadığınınbelirlenmesi için klinik açıdan uygun periyodlarla yeniden değerlendirilmelidir.

• Eğer tek başına postmenopozal osteoporozun önlenmesi için önerilecekse tedavi ciddiosteoporoz riski altında olan kadınlar için düşünülmeli ve östrojen dışı ilaç tedavisi seçeneğidikkatlice değerlendirilmelidir.

65 yaşın üzerindeki kadınların tedavisinde deneyim sınırlıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz günde bir DUAVİVE tablettir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır. DUAVİVE yemeklerden bağımsız olarak alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır. ¹

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

DUAVİVE farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

DUAVİVE'in etkililik ve güvenliliği karaciğer bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Bu popülasyonda kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

DUAVİVE'in farmakokinetiği, güvenliliği ve etkililiği karaciğer bozukluğu olan kadınlarda değerlendirilmemiştir. Hafif karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf A) olan kadınlarda yapılan birfarmakokinetik çalışmada tek başına 20 mg bazedoksifen uygulamasının bazedoksifenin Cmaks ve EAAdeğerlerini sağlıklı kadınlara kıyasla sırasıyla %67 ve %143 oranında artırdığı görülmüştür. Ortadüzeyde karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf B) bulunan kadınlarda bazedoksifenin Cmaks ve EAAdeğerleri, sırasıyla %32 ve %109 oranında artmıştır. Ciddi karaciğer bozukluğu (Child Pugh Sınıf C)bulunan kadınlarda bazedoksifenin Cmaks ve EAA değerleri, sırasıyla %20 ve %268 oranında artmıştır.

Karaciğer bozukluğu bulunan kadınlarda konjuge östrojenler ile farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

DUAVİVE'in pediyatrik popülasyonda bilinen bir kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Mevcut veriler yaşa göre doz ayarlaması gerekmediğini göstermektedir. 65 yaşın üzerindeki kadınların tedavisinde deneyim sınırlıdır.

DUAVİVE 75 yaş üzeri kadınlarda araştırılmamıştır. 75 yaş üzeri kadınlarda kullanılması önerilmez.

Faz 3 klinik çalışmalarda DUAVİVE alan kadınların toplamının %4,6'sı (n=224) 65 yaş ve üzeridir. DUAVİVE 75 yaş ve üzeri kadınlarda araştırılmamıştır. 65-74 yaş grubu kadınlar ile daha gençkadınlar arasında güvenlilik, etkililik veya bildirilen diğer klinik deneyimlerde net bir farkgözlenmemiştir; ancak daha yaşlı kadınların bazılarında ilaca daha fazla duyarlılık olabileceği göz ardı

edilemez.

Kadın Sağlığı İnsiyatifinin (WHI) çalışmalarında günlük 0,625 mg konjuge östrojen kullanan 65 yaş üzeri kadınlarda olası demans riskinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Kalsiyum ve D vitamini takviyesi için öneriler

Postmenopozal osteoporozun önlenmesi için DUAVİVE alan kadınlar, günlük alım yetersiz ise, diyetlerine takviye kalsiyum ve/veya D vitamini eklemelidir.

Atlanan dozlar için uygulama talimatları

Bir DUAVİVE dozu atlanırsa, bir sonraki dozun zamanı çok yaklaşmadığı takdirde hastalar unutulan dozu hatırlar hatırlamaz almalıdır. Aynı anda iki doz birden alınmamalıdır.

Vücut kitle indeksi (VKI) >27 kg/m² olan kadınlarda kullanım2 olan kadınlarda kullanım

Dört adet faz 1 çalışmasından elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik modeline dayanılarak, DUAVİVE uygulamasından sonra VKİ > 27 kg/m² olan kadınlarda (N=144) VKİ <27 kg/m² olan kadınlara (N=93) kıyasla bazedoksifen maruziyetinde %17 azalma öngörülmektedir.Bazedoksifen maruziyetinde azalma endometriyal hiperplazi riskinde artışla ilişkili olabilir. VKİ'ndenbağımsız olarak, tanı koyulmamış inatçı veya tekrarlayan anormal genital kanaması bulunanpostmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için gerektiğinde hedefe yönelik veya rastgeleendometriyal örnekleme dahil uygun tanısal yöntemler kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DUAVİVE aşağıdaki durumların herhangi biri bulunan kadınlarda kontrendikedir:

• Östrojenlere, bazedoksifene veya içeriğinde bulunan herhangi bir maddeye aşırı duyarlılık(örneğin anafilaksi, anjiyoödem)

• Tanı konulmamış anormal uterin kanama

• Bilinen, şüpheli veya geçirilmiş meme kanseri öyküsü

• Bilinen, geçirilmiş veya şüpheli östrojene bağlı malign tümörler (örneğin, endometriyal kanser)

• Aktif derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli veya bu durumlara ilişkin öykü

• Aktif arteriyel tromboembolik hastalık (örneğin inme, miyokard infarktüsü) veya bu durumlara ilişkin öykü

• Karaciğer fonksiyon testleri normale dönmediği sürece akut karaciğer hastalığı veya karaciğerhastalığı öyküsü

• Bilinen protein C, protein S veya antitrombin eksikliği veya bilinen trombofilik bozukluklar

• Gebelik (DUAVİVE fetal zarara neden olabilir)

• Porfirya

• Tedavi edilmemiş endometriyal hiperplazi

• DUAVİVE çocuk doğurma potansiyeli olan veya emziren kadınlar tarafından alınmamalıdır(Bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Prematur menopozun tedavisinde DUAVİVE kullanımı henüz çalışılmamıştır.

Postmenopozal semptomların tedavisinde, DUAVİVE sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen durumlarda başlanmalıdır. Tüm vakalarda, fayda ve zararlar en azından yılda bir kez dikkatlicedeğerlendirilmeli ve tedavi sadece faydası risklerinden daha fazlaysa devam etmelidir.

Konjüge östrojen/bazedoksifen alan kadınlar; progestin, ek östrojenler veya seçici östrojen reseptör modülatörleri (SERM'ler) almamalıdır.

Gözetim gerektiren durumlar

Aşağıdakilerden herhangi biri varsa, daha önce olmuşsa ve/veya gebelik veya önceki hormon tedavisi sırasında kötüleşmişse hasta yakın takibe alınmalıdır. DUAVİVE tedavisi sırasında özellikle aşağıdakidurumların yeniden ortaya çıkacabileceği veya kötüleşebileceği dikkate alınmalıdır.

- Leiyomyom (uterin fibroidler) veya endometriyozis

- Tromboembolik hastalıklar için risk faktörleri (aşağıya bakınız)

- Östrojen bağımlı tümörler için risk faktörleri, örn. Meme kanseri için birinci derece kalıtsallık

- Hipertansiyon

- Karaciğer bozuklukları (örn., karaciğer adenomu)

- Vasküler tutumla birlikte olan veya olmayan diabetes mellitus

- Kolelitiyazis

- Migren veya (şiddetli) baş ağrısı

- Sistemik lupus eritematöz

- Endometriyal hiperplazi öyküsü (aşağıya bkz.)

- Epilepsi

- Astım

- Otoskleroz ³

Tedavinin hemen kesilmesini gerektiren nedenler

Bir kontrendikasyon saptandığında (örn., venöz tromboembolizm, inme ve gebelik) ve aşağıdaki durumlarda tedavi kesilmelidir:

- Sarılık veya karaciğer fonksiyonunda bozulma

- Kan basıncında belirgin artış

- Yeni başlayan migren tipi baş ağrısı

Progestinler, östrojenler veya östrojen agonisti/antagonisti içeren ilaçlar

DUAVİVE konjuge östrojenler ve bir östrojen agonisti/antagonisti olan bazedoksifen içerir. DUAVİVE kullanan kadınlar progestinler, başka östrojenler, başka östrojen agonisti/antagonisti veyaselektif östrojen reseptör modülatörleri almamalıdır.

Kardiyovasküler bozukluklar

Östrojen agonisti/antagonistleri (DUAVİVE'in bir bileşeni olan bazedoksifen dahil) ve östrojenlerin her birinin tek başına venöz tromboembolizm (VTE) riskini artırdıkları bilinmektedir.

Tek başına östrojen tedavisi ile artmış inme ve DVT riski bildirilmiştir. Bunlardan herhangi biri oluştuğunda veya bunlardan birinden şüphe edildiğinde DUAVİVE tedavisi hemen kesilmelidir.

Arteriyel damar hastalığı risk faktörleri (örneğin hipertansiyon, diyabet, tütün kullanımı, hiperkolesterolemi ve obezite) ve/veya VTE risk faktörleri (örneğin özgeçmişte veya ailede bulunanVTE, obezite ve sistemik lupus eritomatöz öyküsü) uygun bir şekilde yönetilmelidir.

İnme

WHI tek başına östrojen alt çalışmasında, 50 - 79 yaş grubundaki günde tek başına 0,625 mg konjuge östrojen (CE) alan kadınlarda, aynı yaş grubundaki plasebo alan kadınlara kıyasla inme riskinin arttığıbildirilmiştir (yılda 10.000 kadında 33'e karşılık 45). Riskteki bu artış 1.yılda gösterilmiş ve sonrasındadevam etmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

50 - 59 yaş arası kadınların alt grup analizi, tek başına 0,625 mg konjuge östrojen alan kadınlarda plasebo alan kadınlara kıyasla inme riskinin artmadığını göstermektedir (yılda 10.000 kadında 21'ekarşılık 18).

Tek başına östrojen tedavisi, iskemik inme riskinde 1,5 kata kadar bir artış ile ilişkilendirilmiştir. Göreceli risk, menapozdan sonra yaş veya zamanla değişmez. Bununla birlikte, temel inme riski büyükölçüde yaşa bağlı olduğundan, hormon tedavisi kullanan kadınlarda genel inme riski yaşla birlikteartacaktır (Bkz. Bölüm 4.8).

Ortalama 10-11 ay takip süresi ile yapılan bir gözlemsel çalışma, konjuge östrojen/bazedoksifen kullananlar arasında inme riskinin östrojen-progestin kombinasyon hormon tedavisi kullananlar ileaynı aralıkta olabileceğini göstermiştir. DUAVIVE'in inme riski üzerindeki uzun süreli etkisibilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

İnme meydana gelirse veya inmeden şüphe edilirse, DUAVİVE tedavisi hemen kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Koroner kalp hastalığı (KKH)

WHI tek başına östrojen alt çalışmasında, plaseboya kıyasla tek başına östrojen alan kadınlarda koroner kalp hastalıkları (KKH, nonfatal miyokard infarktüsü, sessiz miyokard infarktüsü veyaKKH'na bağlı ölüm olarak tanımlanır) üzerinde genel bir etki bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). ⁴50 - 59 yaş arası kadınların alt grup analizi, tek başına 0,625 mg konjuge östrojen kullanan ve 10yıldan daha az süredir menapozda olan kadınlarda plasebo kullananlara kıyasla KKH olaylarındaistatistiksel anlamlılığı olmayan bir düşüş gösterir (yılda 10.000 kadında 16'ya karşılık 8).

Venöz tromboembolizm (VTE)

Konjüge östrojen/bazedoksifen kullanan postmenopozal kadınlarda 2 yıla kadar süren klinik çalışmalarda VTE vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). VTE ile ilgili bir bulgu meydana gelirseveya şüphelenilirse, DUAVIVE tedavisi derhal durdurulmalıdır.

SERM'ler (bazedoksifen dahil) ve östrojenler ayrı ayrı VTE riskini artırır (Bkz. Bölüm 4.8).

Hormon tedavisi, 1,3-3 kat VTE gelişme riski ile ilişkilendirilmiştir. Böyle bir olayın meydana gelmesi, hormon replasman tedavisinin (HRT) ilk yılında sonraki yıllara göre daha olasıdır (Bkz.Bölüm 4.8).

Trombofilik durumları olduğu bilinen hastalarda artmış VTE riski vardır ve hormon tedavisi bu riski artırabilir. Konjüge östrojen/bazedoksifen, bu hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

WHI tek başına östrojen alt çalışmasında, plaseboya kıyasla günlük tek başına 0,625 mg konjuge östrojen kullanan kadınlarda VTE [DVT ve pulmoner emboli (PE)] riski artmış bulunmuştur (yılda10.000 kadında 22'ye karşılık 30), ancak sadece DVT riskindeki artış istatistiksel anlamlılığaulaşmıştır (yılda 10.000 kadında 15'e karşılık 23). VTE riskindeki bu artış ilk 2 yıl boyuncagösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

VTE için genel olarak kabul edilen risk faktörleri arasında östrojen kullanımı, ileri yaş, majör cerrahi, uzun süreli immobilizasyon, obezite (BMI > 30 kg/m2), gebelik/doğum sonrası dönem, sistemik lupuseritematozus (SLE) ve kanser yer alır. Varisli damarların VTE'deki olası rolü hakkında bir fikir birliğiyoktur. Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, cerrahi sonrası VTE'yi önlemek için profilaktikönlemler düşünülmelidir. Mümkünse, tromboemboli riskini artıracak tipteki cerrahi müdahalelerdenen az 4 ila 6 hafta önce veya uzun süreli immobilizasyon periyotları sırasında DUAVİVEbırakılmalıdır. İmmobilizasyon tedaviden bağımsız olarak venöz tromboembolik olaylar bakımındanriski artırdığı için, uzun süreli immobilizasyon (örneğin cerrahi müdahale sonrası nekahat, uzun süreliyatak istirahati) öncesinde ve sırasında DUAVİVE bırakılmalıdır ve DUAVİVE tedavisi ancak hastatamamıyla ayağa kalktıktan sonra devam ettirilmelidir. Ayrıca, DUAVİVE alan kadınlar uzun süreliimmobilizasyon içeren seyahatler sırasında periyodik olarak hareket etmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Kişisel VTE öyküsü olmayan ancak genç yaşta tromboz öyküsü olan birinci derece akrabası olan kadınlarda, kısıtlamalar konusunda dikkatli bir danışmanlıktan sonra tarama önerilebilir (sadecetrombofilik kusurların oranı tarama ile belirlenir). Aile üyelerinde tromboz ile ayrılan bir trombofilikkusur tespit edilirse veya kusur “ağır” ise (örneğin, antitrombin, protein S veya protein C eksiklikleriveya kusurların bir kombinasyonu) hormon tedavisi kontrendikedir.

Halihazırda kronik antikoagülan tedavisi gören kadınlarda, hormon tedavisi kullanımının yarar riskinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gereklidir.

Tedaviye başladıktan sonra VTE gelişirse veya bundan şüpheleniliyorsa, DUAVİVE derhal kesilmelidir. Kadınlara, potansiyel bir tromboembolik semptomdan (örneğin, bir bacağın ağrılışişmesi, göğüste ani ağrı, dispne) haberdar olduklarında derhal doktorlarına başvurmalarısöylenmelidir. ⁵

Malign neoplazmlar

Endometriyal kanser

Uterusu olan kadınlarda karşılanmamış östrojen tedavisi sonucunda endometriyal kanser riskinin arttığı bildirilmiştir. Karşılanmamış östrojen kullanıcılarında bildirilen endometriyal kanser riski,kullanmayanlara kıyasla yaklaşık 2 ila 12 kat daha yüksektir ve tedavi süresine ve östrojen dozunabağlı görünmektedir. Çoğu çalışma 1 yıldan daha kısa süreli östrojen kullanımları ile ilişkili anlamlırisk artışı olmadığını gösterir. En yüksek riskin uzun süreli kullanımla ortaya çıktığı 5 ila 10 yıl veyadaha uzun süreli tedavilerde riskin 15 ila 24 kat arttığı görülmektedir. Bu riskin östrojen tedavisikesildikten sonra en az 8 ila 15 yıl devam ettiği gösterilmiştir.

DUAVİVE bir östrojen agonisti/antagonisti içerir. Bu bileşen, konjuge östrojen bileşenleri ile oluşabilecek endometriyal hiperplazi riskini azaltır. Endometriyal hiperplazi endometriyal kanserinöncüsü olabilir. DUAVİVE alan kadınlar başka östrojenler almamalıdır çünkü bu durum endometriyalhiperplazi riskini artırabilir.

Konjüge östrojen/bazedoksifen kombinasyonunda bazedoksifen eklenmesi, endometriyal karsinomun öncüsü olabilen endometriyal hiperplazi riskini azaltır.

DUAVİVE alan tüm kadınların klinik sürveyans önemlidir. Tanı koyulmamış inatçı veya tekrarlayan anormal genital kanaması bulunan postmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için; gerektiğindehedefe yönelik veya rastgele endometriyal örnekleme dahil uygun tanısal yöntemler kullanılmalıdır.

Meme kanseri

Genel bulgular, HRT alma süresine bağlı olarak tek başına östrojen içeren HRT alan kadınlarda meme kanseri riskinin arttığını göstermektedir.

Tek başına östrojen kullanan hastalarda meme kanseri hakkında bilgi sağlayan en önemli randomize, klinik çalışma, tek başına konjuge östrojenlerin (0,625 mg) günlük kullanımına ilişkin WHI altçalışmasıdır. WHI tek başına östrojen alt çalışmasına göre, ortalama 7,1 yıllık takip sonrasında tekbaşına günlük konjuge östrojen kullanımı (0,625 mg) invazif meme kanserinde risk artışı ile ilişkilideğildir (rölatif risk [RR] 0,80).

Tek başına östrojen kullanımının daha ileri inceleme gerektiren anormal mamografilerde artış ile sonuçlandığı bildirilmiştir.

Gözlemsel çalışmalar çoğunlukla, yalnızca östrojen tanısı konulan kullanıcılarda, östrojen-progestagen kombinasyonları kullananlarda bulunandan daha düşük meme kanseri riskinde küçük bir artış bildirmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tüm kadınlara her yıl doktorları tarafından meme muayenesi yapılmalı ve kadınlar her ay kendi kendine meme muayenesi yapmalıdırlar. Ayrıca hastanın yaşı, risk faktörleri ve önceki mamografisonuçlarına dayanılarak mamografi planlanmalıdır.

Geniş çaplı bir meta-analizinden elde edilen sonuçlar, tedaviyi durdurduktan sonra aşırı riskin zamanla azalacağını ve bazal değerlere dönmek için gereken sürenin önceki HRT kullanım süresine bağlıolduğunu göstermiştir. HRT 5 yıldan daha uzun süre alındığında, risk 10 yıl veya daha uzun süredevam edebilir.

Ortalama 22 ay takip süresi ile yapılan bir gözlemsel çalışma, konjuge östrojen/bazedoksifen kullananlar arasında meme kanseri riskinin östrojen-progestin kombinasyon hormon tedavisikullananlar ile aynı aralıkta olabileceğini göstermiştir. DUAVIVE'in meme kanseri riski üzerindekiuzun süreli etkisi bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1). ⁶

Over kanseri

Over kanseri, meme kanserinden daha nadir görülür.

Geniş bir meta analizden elde edilen epidemiyolojik kanıtlar, tek başına östrojen içeren Horman Replasman Tedavisi (HRT) ürünlerini kullanan kadınlarda 5 yıl içerisinde belirgin hale gelen vekesildikten sonra zamanla azalan hafif bir risk artışı göstermektedir.

Kadın Sağlığı İnsiyatifinin (WHI) çalışması dahil diğer bazı çalışmalar, kombine HRT kullanımının benzer veya biraz daha düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).Bununla birlikte, maruziyet süresi ile ilişkili risk artışı tüm epidemiyolojik çalışmalar çapında tutarlıdeğildir ve bazıları ilişki olmadığını bildirir.

DUAVİVE ile tedavinin over kanseri riski üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Olası demans

WHI'nin Kadın Sağlığı İnisiyatifi Bellek Çalışması

(

WHIMS) tek başına östrojen yardımcı çalışmasında, 65 - 79 yaş arası 2,947 histerektomili kadından oluşan popülasyon, her gün tek başınakonjuge östrojen (0,625 mg) veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir.

Ortalama 5,2 yıllık takipten sonra, tek başına östrojen grubundaki 28 kadına ve plasebo grubundaki 19 kadına olası demans tanısı koyulmuştur. Tek başına konjuge östrojen grubunun olası demans içinplasebo grubuna göre rölatif riski 1,49'dur (%95 GA: 0,83-2,66). Tek başına konjuge östrojen veplasebo gruplarında olası demans için mutlak risk, sırasıyla yılda 10.000 kadında 37 ve 25 olguolmuştur (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Konjuge östrojen/bazedoksifen kullanımının demans riski etkisi bilinmemektedir.

Safra kesesi hastalığı

Östrojen kullanan postmenopozal kadınlarda cerrahi gerektiren safra kesesi hastalığı riskinde 2 ila 4 kat artış bildirilmiştir. DUAVİVE ile tedavi edilen hastalar safra kesesi hastalığı gelişme belirtileriaçısından dikkatle izlenmelidir.

Görme bozuklukları

Östrojen alan hastalarda retinal vasküler tromboz bildirilmiştir. Ani kısmi veya tam görme kaybı veya ani başlangıçlı proptozis, diplopi veya migren varsa muayene yapılana dek ilaç tedavisini kesilmelidir.Muayene sonucunda papilla ödemi veya retinal vasküler lezyonlar ortaya koyulursa, DUAVİVE kalıcıolarak bırakılmalıdır.

Kan basıncı artışı

Östrojen alan kadınlar için az sayıda olgu raporunda kan basıncındaki önemli artışlar, östrojenlere karşı idiyosenkratik reaksiyonlara dayandırılmaktadır. Büyük bir randomize, plasebo-kontrollü klinikçalışmada, östrojenlerin kan basıncı üzerinde genel bir etkisi görülmemiştir.

Hipertrigliseridemi

Önceden hipertrigliseridemi si bulunan kadınlarda östrojenler ile tedavi, plazma trigliserit seviyelerinde pankreatite yol açan artışlar ile ilişkili olabilir. Pankreatit geliştiği takdirde DUAVİVE'inkesilmesi düşünülmelidir.

Östrojen tedavisinin plazma trigliseritlerinde pankreatite yol açacak düzeyde yüksek artışa neden olan nadir vakalar bildirilmiştir. Önceden hipertrigliseridemisi olan kadınlar östrojen tedavisi altında ikenyakından takip edilmelidir. Konjuge östrojen/bazedoksifen tedavisi bazal trigliserit düzeyleri>300 mg/dL (>3,4 mmol/L) olan kadınlarda çalışılmamıştır. İki yıl süreli klinik çalışmalarda, konjugeöstrojen/bazedoksifen'in serum trigliserit düzeylerinde bazal değerlere göre 12. ayda %16'lık, 24. ayda ⁷ise %20'lik bir artışla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, serum trigliserit düzeylerinin her yılizlenmesi düşünülebilir.

Karaciğer bozukluğu ve geçirilmiş kolestatik sarılık öyküsü

DUAVİVE, karaciğer fonksiyonları bozuk veya geçirilmiş kolestatik sarılık öyküsü bulunan kadınlarda araştırılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Östrojenler, karaciğer fonksiyonları bozuk olan kadınlarda daha yavaş metabolize edilebilir.

Tek başına bazedoksifenle tedavi edilen ve karaciğer bozukluğu bulunan kadınlar, kontrollere kıyasla toplam ilaca maruziyet bakımından 4,3 kat artış göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Geçmiş östrojen kullanımı veya gebelikle ilişkili kolestatik sarılık öyküsü bulunan kadınlarda dikkatli olunmalıdır ve nüks durumunda DUAVİVE kesilmelidir. Karaciğer bozukluğu olan hastalardaDUAVİVE kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Konjuge östrojen/bazedoksifen ile ilgili klinik çalışmalarda kolesistit (<%1) vakaları bildirilmiştir. Östrojen almakta olan postmenopozal kadınlarda cerrahi gerektiren safra kesesi hastalık riskinde 2-4kat artış olduğu bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8).

Hipotiroidizm

Östrojen uygulaması tiroid bağlayıcı globulin (TBG) düzeylerinde artışa yol açar. Normal tiroid fonksiyonuna sahip kadınlar daha fazla tiroid hormunu üreterek ve dolayısıyla serbest T4 ve T3 serumkonsantrasyonlarını normal aralıkta tutarak TBG artışını kompanse edebilir. Tiroid hormonureplasman tedavisine bağımlı olan ve aynı zamanda östrojen almakta olan kadınlar, tiroid replasmantedavisi dozlarında artışa gereksinim duyabilir. Serbest tiroid hormonu düzeylerini kabul edilebilir biraralıkta tutmak için bu kadınlarda tiroid fonksiyonları izlenmelidir.

Sıvı tutulumu

Östrojenler belirli bir oranda sıvı tutulumuna neden olabilir. Bu nedenle, kalp yetmezliği veya böbrek bozukluğu gibi bu faktörden etkilenebilecek durumlara sahip hastaların östrojen reçete edildiğindedikkatle izlenmesi zorunludur. Böbrek bozukluğu olan hastalarda DUAVİVE kullanılması önerilmez(Bkz. Bölüm 4.2).

Hipokalsemi

Östrojenle indüklenen hipokalsemi gelişebileceği için hipoparatiroidisi bulunan kadınlarda östrojen tedavisi dikkatle kullanılmalıdır.

Herediter anjiyoödem

Ekzojen östrojenler kalıtsal anjiyoödem bulunan kadınlarda anjiyoödem semptomlarını şiddetlendirebilir.

Diğer durumlarda şiddetlenme

Östrojenler astım, diyabet, epilepsi, migren veya porfirya, sistemik lupus eritematozus ve karaciğer hemanjiyomlarını şiddetlendirebilir ve bu durumlara sahip kadınlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Premenopozal kadınlar

DUAVİVE'in premenopozal kullanım endikasyonu yoktur. Premenopozal kadınlarda DUAVİVE'in etkililiği ve güvenliliği gösterilmemiştir ve kullanımı önerilmez. Ek olarak fetal zarar riski nedeniyle,üreme potansiyeli olan kadınların hamileliği sırasında yanlışlıkla olan ilaç maruziyeti durumundanendişe duyulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Laboratuvar testleri

Orta ila şiddetli vazomotor semptomların kontrolünde serum folikül stimüle edici hormon (FSH) ve östradiol düzeylerinin yararlı olduğu gösterilmemiştir. ⁸

İlaç-Laboratuvar testi etkileşimleri

Hızlanmış protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı ve trombosit agregasyon zamanı; artmış trombosit sayısı, artmış faktör II, VII antijen, VIII antijen, VIII koagülan aktivitesi, IX, X, XII, VII-Xkompleksi, II-VII-X kompleksi ve beta tromboglobulin; azalmış anti-faktör Xa ve antitrombin IIIdüzeyleri, azalmış anti-trombin III aktivitesi; artmış fibrinojen düzeyleri ve fibrinojen aktivitesi, artmışplazminojen antijeni ve aktivitesi.

Proteine bağlı iyot (PBI), T4 düzeyleri (kolon veya radyoimmünoassay ile) veya radyoimmün test ile T3 düzeyleri aracılığıyla ölçüldüğü üzere, dolaşımdaki total tiroid hormonu artışına yol açan artmıştiroid bağlayıcı globulin (TBG). T3 resin tutulumunda yüksek TBG düzeyini yansıtan azalma. SerbestT4 ve serbest T3 konsantrasyonları değişmez. Tiroid replasman tedavisi alan kadınlar daha yüksektiroid hormonu dozlarına gereksinim duyabilir.

Kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG), seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) gibi diğer bağlayıcı proteinler serumda artmış olabilir, bu durum dolaşımdaki kortikosteroidlerin ve sekssteroidlerinin artışına yol açar. Testosteron ve östradiol gibi serbest hormonların konsantrasyonlarıazalabilir. Diğer plazma proteinleri artabilir (anjiyotensinojen/renin susbtratı, alfa-1-antitripsin,seruloplazmin).

Artmış plazma yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ve HDL2 kolesterol alt fraksiyon konsantrasyonları, azalmış düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonları, artmıştrigliserit düzeyleri.

Bozulmuş glukoz toleransı.

Tıbbi muayene/takip

DUAVİVE ile tedaviye başlamadan ya da tedaviyi yeniden yapılandırmadan önce kişisel ve ailesel medikal öykü hakkında tam bilgi alınmalıdır. Fizik muayene (pelvis ve meme dahil) bu öykü,kontrendikasyon ve kullanım uyarıları doğrultusunda yönlendirilmelidir. Tedavi süresince her birkadın için bireyselleştirilmiş uygun aralıklarda ve özellikte periyodik kontroller önerilmektedir.Kadınlar meme dokularındaki herhangi bir değişikliği doktorlarına bildirmeleri konusundabilgilendirilmelidirler. Mamografi gibi uygun olan görüntüleme cihazları da dahil olmak üzere kişininklinik ihtiyaçlarına göre modifiye edilmiş tanı metodları kullanılmalıdır.

DUAVİVE laktoz, sükroz, glukoz (polidekstroz ve maltitol sıvısı içinde) ve sorbitol (polidekstroz içinde) içerir.Galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz eksikliği, fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz

malabsorpsiyonu veya sükroz-izomaltaz yetersizliği gibi nadir kalıtımsal problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda DUAVİVE ile gerçekleştirilmiş bir klinik ilaç etkileşim çalışmasından ve konjuge östrojen veya bazedoksifen monoterapisi ile gerçekleştirilen etkileşim çalışmalarından elde edilen sonuçlarözetlenmiştir.

Sitokrom P450 (CYP)

İn vitroin vivo(Hyperpicum perforatum)

preparatları, fenobarbital, karbamazepin ve rifampin gibi CYP3A4indükleyicileri bazı östrojenlerin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve muhtemelen bu azalmaterapötik etkide azalma ve/veya uterin kanama profilinde değişiklikler ile sonuçlanır. ⁹

Östrojenlerin metabolizması, antikonvülzanlar (örn., fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) ve anti-enfektifler (örn., rifampisin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) gibi ilaç metabolize edici enzimleri indüklediği bilinen maddelerin birlikte kullanımı ile artabilir. Ritonavir ve nelfinavir, güçlüinhibitörler olarak bilinmesine rağmen, aksine, steroid hormonları ile birlikte kullanıldıklarındaindükleyici özellikler sergilerler.

Eritromisin, klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir ve greyfurt suyu gibi CYP3A4 inhibitörleri, endometriyal hiperplazi riskinde artışa yol açacak şekilde konjuge östrojen maruziyetiniartırabilir. Bu nedenle, DUAVİVE ile eş zamanlı olarak uzun süreyle (>30 gün) uygulanan CYP3A4inhibitörleri varlığında tanı koyulmamış inatçı veya tekrarlayan anormal genital kanamalarınbulunduğu postmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için endometriyal hiperplazi belirti vebulguları ile gerektiğinde hedefe yönelik veya rastgele endometriyal örnekleme dahil uygun tanısalyöntemler kullanılmalıdır.

Bazedoksifenin sitokrom P450 (CYP) aracılı metabolizması çok azdır veya hiç yoktur. Bazedoksifen majör CYP izoenzimlerinin etkinliklerini indüklemez veya inhibe etmez.

İn vitroÜridin Difosfat Glukuronoziltransferaz (UGT)

Bazedoksifen, bağırsak kanalı ve karaciğerdeki UGT enzimleri ile metabolize edilir. Bazedoksifen metabolizması rifampin, fenobarbital, karbamazepin ve fenitoin gibi UGT'leri indüklediği bilinenmaddelerin eş zamanlı kullanımı tarafından artırılabilir. Bazedoksifen maruziyetinde azalmaendometriyal hiperplazi riskinde artışla ilişkili olabilir. Tanı koyulmamış inatçı veya tekrarlayananormal genital kanaması bulunan postmenopozal kadınlarda maligniteyi dışlamak için gerektiğindehedefe yönelik veya rastgele endometriyal örnekleme dahil uygun tanısal yöntemler kullanılmalıdır.

Bazedoksifen ile aşağıdaki tıbbi ürünler arasında önemli farmakokinetik etkileşimler olmamıştır: ibuprofen, atorvastatin ve azitromisin veya alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasit.

Atorvastatin

Bazedoksifen (40 mg/gün) ve atorvastatinin (20 mg, tek doz) sağlıklı postmenopozal kadınlara birlikte verilmesi bazedoksifen, atorvastatin veya aktif metabolitlerinin farmakokinetiğini anlamlı olaraketkilememiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DUAVİVE hamile ya da hamile kalma olasılığı olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

DUAVİVE gebe olan kadınlarda kontrendikedir ve gebe olması muhtemel kadınlarda endike değildir (Bkz. Bölüm 4.3). DUAVİVE'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili herhangi bir veribulunmamaktadır. DUAVİVE ile tedavi sırasında gebelik oluşursa tedavi hemen sonlandırılmalıdır.

10

Gebe kadınlarda konjuge östrojenin kullanımına ilişkin veri bulunmamakla beraber,epidemiyolojik çalışmalarda ve meta-analizlerde, gebe kalmadan önce veya gebeliğin erken dönemlerinde kombinehormonal kontraseptiflere maruz kaldıktan sonra genital ve genital olmayan (kardiyak anomaliler veuzuv kaybı kusurları dahil) doğum defektleri riskinde artış bulunmamıştır. Gebe kadınlardabazedoksifen kullanımına ilişkin ilaca bağlı gelişimsel advers olay sonuçlarına yönelik veribulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, organogenez döneminde gebe sıçanlara veya tavşanlarasırasıyla 0,3 ve 2 kat oral bazedoksifen uygulaması; önerilen maksimum dozda maruziyetin fetal zararaneden olabileceğini göstermiştir. Etki mekanizmasına bağlı olarak bazedoksifen, gebeliğin tümdönemlerinde, östrojenin sahip olduğu önemli fonksiyonları engelleyebilir. Fetüsün yanlışlıklaöstrojene maruz kalmasının teratojenik veya fetotoksik etki yaratmadığı epidemiyolojik çalışmalardagösterilmiş olsa da bazedoksifenin tavşanlarda kullanımı ile yürütülen çalışmalarda, bazedoksifenintek başına üreme toksisitesi gösterdiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Tavşanlarda yürütülen çalışmalarda, tek başına bazedoksifen kullanımı üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar açısından potansiyel risk ise bilinmemektedir.

Sıçanlara anne için toksik olan > 1 mg/kg/gün'lük dozlarda bazedoksifen (20 mg dozla oluşan eğri altında kalan alanın (EAA) > 0,3 katı) uygulanması, canlı fetüs sayısında azalma ve/veya fetal vücutağırlığında düşüşler ile sonuçlanmıştır. Fetal gelişim anormallikleri gözlenmemiştir. Bazedoksifenverilen gebe tavşanlarla yapılan çalışmalarda anne için toksik olan > 0,5 mg/kg/gün'lük dozlarda (20mg dozda insan için EAA'nın 2 katı) düşük ve fetüslerde kalp (ventriküler septal defekt) ve iskeletsistemi anomalileri (kemik oluşumunda gecikme, başlıca omurga ve kafatasında olmak üzere şekil vehizalanma bozukluğuna sahip kemikler) görülme sıklığında artış mevcuttur.

Laktasyon dönemi

DUAVİVE laktasyon döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Konjuge östrojenler anne sütünde bulunur ve emziren annelerde sütün miktarını azaltabilir. Bu azalma herhangi bir dönemde olabilirama eğer emzirme düzeni oturmuş ise gerçekleşme ihtimali düşüktür. Anne sütündeki (insan ya dahayvan) bazedoksifen varlığının anne sütü alan bebek ya da süt üretimi üzerine etkileri hakkında veribulunmamaktadır. Etki mekanizmasına dayanarak, bazedoksifen emzirme döneminde, östrojen memedokusundaki önemli fonksiyonları engelleyebilir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Konjuge östrojen/bazedoksifen kombinasyonunun üreme üzerine etkileri ile ilgili yapılmış hayvan çalışması bulunmamaktadır.

Sıçanlarda bazedoksifen çalışmaları fertilite üzerine olumsuz etkisi olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar üzerindeki olası riskler bilinmemektedir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DUAVİVE, araç ve makine kullanımı üzerine çok az etki göstermektedir.

Bazedoksifen monoterapisi ile ilgili klinik çalışmalarda uyku hali bir advers reaksiyon olarak bildirilmiştir; hastalar araç ve makine kullanımı üzerindeki olası etkileri açısından bilgilendirilmelidir.

Bazedoksifen monoterapisi alan hastalarda pazarlama sonrasında görme keskinliğinde bozulma veya bulanık görme gibi göz belirtileri bildirilmiştir. Bu tür belirtilerin olması durumunda hastalar belirtilerkaybolana veya kullanmalarının güvenli olduğu bildirilene kadar araç veya doğru görme algısıgerektirecek makine kullanımından kaçınmalıdır.

11

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Konjuge östrojen/bazedoksifenin güvenliği 4 adet faz 3 çalışmasına katılan 40-75 yaş arası (ortalama yaş 55) 6210 postmenopozal kadında 12 haftadan 24 aya kadarki tedavi süresi içindedeğerlendirilmiştir. Bunlar arasından, 1224 kadın DUAVİVE ile tedavi edilirken, 1069 kadına plaseboverilmiştir. Çalışma 1 ve 2'deki kadınlar kalsiyum (600-1200 mg) ve D vitamini (200-400 IU)takviyesi alırken, Çalışma 3 ve 4'teki kadınlar protokol gereği bu takviyeleri almamışlardır.

Tüm nedenlere bağlı mortalite insidansı DUAVİVE kullanan grupta %0,0 ve plasebo grubunda %0,2 olmuştur. Ciddi advers olay insidansı DUAVİVE kullanan grupta %3,5 ve plasebo grubunda %4,8olmuştur. Advers olaylar sebebiyle tedaviyi sonlandıran hasta oranları DUAVİVE kullanan grupta%7,5 iken plasebo grubunda %10,0 olmuştur. İlacın bırakılmasına yol açan en yaygın adversreaksiyonlar sıcak basması, abdominal karın ağrısı ve mide bulantısıdır.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers olay karın ağrısı olup hastaların %10'undan fazlasında görülmüştür.

Nadiren ciddi venöz tromboembolik olaylar gelişebilir (1000 hastada 1'den az).

Aşağıda plasebo kontrollü konjuge östrojen/bazedoksifen (n = 3168) çalışmalarında gözlenmiş advers reaksiyonlar listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000)veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak kategorize edilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın :Vulvovajinal kandidiyazis

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:Sersemlik, baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Seyrek : Venöz tromboembolik olaylar (pulmoner emboli, retinal ven trombozu, derin

ven trombozu ve tromboflebit gibi)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Orofaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Karın ağrısı

Yaygın : Kabızlık, ishal, bulantı, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan :Kolesistit

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın :Kas spazmları, boyun ağrısı

Araştırmalar

Yaygın :Kan trigliseritlerindeartış

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklamasıMeme kanseri riski

Tek başına östrojen kullanımı ile ilişkili meme kanseri riski birkaç çalışmada sunulmuştur. Sadece östrojen tedavisi kullananlardaki risk artışı östrojen-progestjen kombinasyonu kullanıcılarına göre

12

düşüktür. Risk düzeyi kullanım süresine bağlıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Geniş randomize plasebo kontrollü çalışmasının (WHI çalışması) sonuçlarına ve en geniş ileriye dönük epidemiyolojik çalışmaların metaanalizlerine dayanan mutlak risk tahminleri aşağıda sunulmuştur.

ABD WHI sadece östrojen (E) kolu - 5 yıllık kullanımdan sonra meme kanseri için ek risk

Yaş aralığı (yıl) Plasebo kolunda her 1000 kadında 5 yıllıkinsidans Risk oranı & %95 GA Beş yıl boyunca her 1000 (E) kullanıcısındaek vakalar (%95 GA) Konjuge östrojen sadece östrojen 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6 - 0)*3

*Uterusu olmayan kadınlarda WHI çalışması; meme kanseri riskinde artış gösterilmemiştir.

En geniş ileriye dönük epidemiyolojik çalışmaların meta analizleri

5 yıllık kullanımdan sonra BKİ 27 (kg/m2) olan kadınlarda meme kanseri için tahmini ek risk

HRT'ne başlama yaşı	Hiç HRT kullanmamış her 1000 hastada 5 yılsüresince insidans (50-54yaş)*	Risk oranı#	Her 1000 (E) kullanıcısında 5 yıl süresince ek vakalar
Sadece östrojen
50	13,3	1,2	2,7

* 2015 yılında İngiltere'deki BKİ 27 olan kadınların bazal insidans oranlarından alınmıştır

Not: Arka planda meme kanseri insidansı AB ülkelerine göre farklılık gösterdiğinden, ilave meme kanseri vakalarının sayısı da orantılı olarak değişecektir.

10 yıllık kullanımdan sonra BKİ 27 (kg/m2) olan kadınlarda meme kanseri için tahmini ek risk

HRT'ne başlama yaşı Hiç HRT kullanmamış her 1000 hastada 10 yılsüresince insidans (5054 yaş)* Risk oranı Her 1000 (E) kullanıcısında 5 yılsüresince ek vakalar Sadece östrojen 50 26,6 1,3 7,1

* 2015 yılında İngiltere'deki BKİ 27 olan kadınların bazal insidans oranlarından alınmıştır

Not: Arka planda meme kanseri insidansı AB ülkelerine göre farklılık gösterdiğinden, ilave meme kanseri vakalarının sayısı da orantılı olarak değişecektir.

Endometriyal kanser riskiUterusu olan postmenopozal kadınlar

Endometriyal kanser riski, uterusu olup HRT kullanmayan her 1000 kadında yaklaşık 5'tir.

13

Uterusu olan kadınlarda sadece östrojen içeren HRT kullanımı önerilmez, çünkü endometriyal kanser riskini arttırır (Bkz. Bölüm 4.4). Epidemiyolojik çalışmalarda, sadece östrojen kullanımının süresineve östrojen dozuna bağlı olarak risk artışı 50-65 yaş arası her 1000 kadında ekstra 5-55 vaka arasındadeğişiklik göstermektedir.

DUAVİVE, yalnızca östrojen içeren preparatlarla oluşabilen endometriyal hiperplazi riskini azaltan bazedoksifen içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Endometriyal hiperplazi endometriyal kanserin öncüsüolabilir.

Over kanseri

Tek başına östrojen içeren HRT kullanımı, over kanseri tanısı alma riskindeki hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

52 epidemiyolojik çalışmadan elde edilen bir meta analizde, halihazırda HRT kullanan kadınlarla HRT'yi hiç kullanmamış kadınlar (RR 1,43, %95 GA 1,31-1,56) karşılaştırıldığında over kanseririskinde artış bildirilmiştir. 50-54 yaş aralığında 5 yıl süreyle HRT kullanan kadınlar için bu sayı her2000 tedavi alan hastada yaklaşık 1 ilave vaka ile sonuçlanmaktadır. HRT kullanmayan 50-54 yaşaralığındaki kadınlarda, 5 yıllık süreçte 2000 kadından 2'sine over kanseri tehşisi konulmasıbeklenmektedir.

Venöz tromboemboli riski

Bazedoksifen osteoporoz tedavisi çalışmasında (ortalama yaş = 66,5) VTE oranı 3 yıllık çalışma süresi boyunca her 1000 kadında yılda bazedoksifen (20 mg) grubunda 2,86, plasebo grubunda ise 1,76 olup5 yıllık çalışma süresi boyunca bazedoksifen 20 mg grubunda 2,34 ve plasebo grubunda ise 1,56 olarakbulunmuştur. Yedi yıldan sonra VTE oranı her 1000 kadında yılda bazedoksifen (20 mg) grubunda2,06, plasebo grubunda ise 1,36 olarak bulunmuştur.

Östrojenlerin VTE riskini arttırdığı bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Böyle bir etkinin olması tedavinin ilk yılında daha muhtemeldir. En geniş randomize çalışmaların sonuçları aşağıda özetlenmiştir:

WHI çalışması sadece östrojen kolu -5 yıllık kullanım süresinde VTE için ek risk

Yaş aralığı (yıl) 5 yıl zarfında plasebo kolunda her 1000 kadındainsidans Risk oranı & %95 GA Her 1000 (E) kullanıcısı için ekvakalar Sadece oral östrojen* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

*Uterusu olmayan kadınlarda çalışma

Iskemik inme riski

Sadece östrojen tedavisi iskemik inme için 1,5 kata kadar artmış rölatif risk ile ilişkilidir. Bu rölatif risk yaşa veya kullanım süresine bağlı değildir, fakat bazal risk yaş ile güçlü ilişki gösterdiğindenöstrojen kullanan kadınlardaki toplam inme riski de yaşla birlikte artacaktır (Bkz. Bölüm 4.4). Beşyıldan fazla kullanımda iskemik inme için ek risk uterusu olmayan 50-59 yaş arası kadınlarda yapılanen geniş çalışmada (WHI) değerlendirilmiştir.

14

WHI çalışmaları kombine - Beş yıldan fazla kullanımda iskemik inme* için ek risk

Yaş aralığı (yıl) Beş yıl zarfında plasebo kolunda her 1000 kadındainsidans Risk oranı & %95 GA Beş yıl süresince her 1000 HRTkullanıcısı için ekvakalar 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

*Hemorajik ve iskemik inme arasında ayrım yapılmamıştır.

Konjuge östrojen ve/veya bazedoksifen monoterapisi ile bildirilmiş advers reaksiyonlar

Advers reaksiyonlar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10.000) veya bilinmiyor (eldeki verilerletahmin edilemiyor) olarak kategorilere ayrılmıştır.

Konjuge östrojen monoterapisi ile gözlenmiş olan advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan : Vajinit

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmlar

Seyrek : Benign menenjiom büyümesinde artış, fibrokistik meme hastalığı

Çok seyrek : Hepatik hemanjiomlarda genişleme

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Aşırı duyarlılık

Seyrek :Anjiyoödem, anafilaktik/ anafilaktoid reaksiyonlar, ürtiker

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek :Glikoz intoleransı

Çok seyrek : Porfiri atağı, hipokalsemi (şiddetli hipokalsemiye öncülük edebilecek hastalığı

olan hastalarda)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Demans, depresyon, ruh hali değişiklikleri, libidoda değişiklikler Seyrek:Huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Migren, baş ağrısı, baş dönmesi, sinirlilik Seyrek:Epilepsi atakları

Çok seyrek :Koreatetoz atağı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan :Kontakt lense karşı intolerans

Kardiyak hastalıklar

Seyrek :Miyokard infarktüsü

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek :Astım atağı

15

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan : Bulantı

Seyrek :Pankreatit, iskemik kolit, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Alopesi

Yaygın olmayan : Hirsutizm, döküntü, kaşıntı, kloazma Çok seyrek: Eritema multiforme, eritema nodosum

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:Artralji, bacak krampları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

: Memede ağrı, hassasiyet, büyüme, akıntı; lökore : Servikal ektropiyonda ve sekresyonda değişiklik: Pelvik ağrı

: Vücut ağırlığında değişiklikler (artma veya azalma) : Kan basıncında artma

Bazedoksifen monoterapisi ile gözlenen advers reaksiyonlar

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın :Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Uyku hali

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan : Retinal ven trombozu

Bilinmiyor :Görme bozuklukları/Oküler olaylar*

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor :Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın :Ateş basması

Yaygın olmayan : Derin ven trombozu, yüzeyel tromboflebit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklarGastrointestinal hastalıklar

Yaygın :Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Ürtiker, döküntü,kaşıntı

16

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın : Kas krampları (bacak krampları dahil)

Genel rahatsızlıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Periferal ödem

Araştırmalar

Yaygın : Artmış kan trigliseritleri, artmış alanin aminotransferaz; artmış aspartat

aminotransferaz

*Bazedoksifen monoterapisi alanlarda retinal ven trombozuna ek olarak satış sonrası oküler olaylar rapor edilmiştir. Bu raporlarda, azalmış görme keskinliği, bulanık görme, fotopsi, görme alanıdefektleri, görme bozukluğu, göz kuruluğu, göz kapağında ödem, blefarospazm, göz ağrısı ve gözdeşişme bildirilmiştir. Bu olayların altında yatan neden belirsizdir. Eğer oküler belirtiler ortaya çıkarsa,hastaya tıbbi yardım alması önerilmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne(TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 31400 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyon belirti veya semptomları açısından izlenmesi ve hemen uygun semptomatik tedaviye başlanması önerilir.

Erişkinler ve çocuklarda östrojen içeren ürünlerin aşırı dozunun semptomları arasında bulantı, kusma, meme hassasiyeti, baş dönmesi, karın ağrısı, sersemlik/halsizlik yer alabilir; çekilme kanamasımeydana gelebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seks hormonları ve genital sistem modülatörleri, diğer ilaçlarla kombine östrojenler

ATC kodu: G03CC07

Etki mekanizması:

DUAVİVE, konjuge östrojenler ile seçici östrojen reseptör modülatörü (SERM) olan bazedoksifeni bir araya getirir ve bu da doku seçici östrojen kompleksi (TSEC) olarak tanımlanır. Konjugeöstrojenlerin başlıca aktif bileşenleri östronun sülfat esterleri, equilin sülfat ve 17 a/p östradioldür.Konjuge östrojenler ve bazedoksifen, oranları dokular arasında değişen östrojen reseptörleri (ER) a veP'ya bağlanarak ve bunları aktif hale getirerek etkisini gösterir. Konjuge östrojenler birden çoköstrojenden oluşur ve ER- a ve p agonistleridir. Bazedoksifen, östrojene duyarlı bazı dokularda agonistve diğerlerinde (örneğin uterus) antagonist olarak etki gösteren bir östrojen agonisti/antagonistidir.Konjuge östrojenlerin bazedoksifenle eşleştirilmesi, her bir hedef doku için spesifik olan birleşik biretki oluşturur. Bazedoksifen bileşeni, konjuge östrojen bileşeni ile oluşabilecek endometriyalhiperplazi riskini azaltır.

Farmakodinamik etkiler:

DUAVİVE ile farmakodinamik çalışması yapılmamıştır.

17

Klinik etkililik ve güvenlilik

Uterusu olan kadınlarda menopoz ile ilişkili orta ila şiddetli vazomotor semptomların tedavisi

Menopozla ilişkili orta ila şiddetli vazomotor semptomların tedavisinde DUAVİVE'in güvenliliği ve etkililiği, 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir (Çalışma 3).Çalışma 3'e, 42-64 yaş arası (ortalama yaş: 53), başlangıçta günde en az 7 veya haftada en az 50 ortaila şiddetli sıcak basması bulunan 318 kadın dahil edilmiştir. Doğal menopoza giren tüm kadınlardamenopoz sonrası geçen sürenin ortalaması 4,5 yıldır. Toplam 127 kadın DUAVİVE ve 63 kadınplasebo almak üzere ayrılmıştır.

Çalışma 3'te, 4. ve 12. haftalarda plaseboya kıyasla DUAVİVE, günlük şiddet skoru ile ölçüldüğü üzere orta ila şiddetli sıcak basmalarının sayı ve şiddetini anlamlı şekilde azaltmıştır. Çalışma 3'te ortaila şiddetli sıcak basmalarının başlangıca göre değiştiği gözlenmiş ve plaseboya göre fark Tablo 1'degösterilmiştir.

Tablo 1: Sıcak basmalarının ortalama günlük sıklığı ve şiddetinde başlangıca göre düzeltilmişortalama değişim (Çalışma 3)__

Sıklık Şiddet DUAVİVE Plasebo DUAVİVE Plasebo N 122 63 122 63 Başlangıç 10,3 10,5 2,3 2,3 Hafta 4 Ortalama Değişim 1 -5,9 -2,8 -0,6 -0,1 Tedavi Farkı2 -3,1 (-4,4 -1,7)* -- -0,5 (-0,7 -0,3)* -- Hafta 12 Ortalama Değişim 1 -7,6 -4,9 -0,9 -0,3 Tedavi Farkı2 -2,7 (-3,8 -1,6)* -- -0,6 (-0,9 -0,4)* -- *p<0,001 1 Ham veriler kullanarak başlangıca göre değişim 2 ANCOVA modeli kullanılan ham veri analizine dayalı: Fark = Tedavi + Başlangıç + Alan

Uterusu olan kadınlarda postmenopozal osteoporozun önlenmesi

Postmenopozal osteoporozun önlenmesinde DUAVİVE'in güvenliliği ve etkililiği, Çalışma 1 ve Çalışma 2'de gösterilmiştir.

Çalışma 1 plaseboya kıyasla konjuge östrojenler/bazedoksifenin birden çok kombinasyonunun (konjuge östrojenler 0,45 mg/bazedoksifen 20 mg dahil) güvenliliği ve etkililiğini inceleyen 24 aylıkçift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü bir çalışmadır. Bu çalışmanın primer sonlanım noktası,1. yılda endometriyal hiperplazi görülme sıklığı olmuştur. 2. yılda lomber omurganın kemik mineralyoğunluğundaki değişim, anahtar sekonder sonlanım noktası olup iki hasta alt kümesindedeğerlendirilmiştir (Alt Çalışma I ve Alt Çalışma II). Alt Çalışma I'e dahil edilen hastalardapostmenopozal sürenin 5 yıldan fazla olması, lomber omurga veya toplam kalça T skorunun -1 ile -2,5 arasında olması ve osteoporoz için en az bir ek risk faktörünün (örneğin Kafkas ırkı, osteoporoziçin aile öyküsü, erken menopoz, ince/küçük iskelet yapısı, aktif olmayan yaşam tarzı, tütün kullanımı)bulunması gerekli görülmüştür. Alt Çalışma II'ye dahil edilen hastalarda ise osteoporoz için en az birek risk faktörünün bulunması ve 1-5 yıldır postmenopozal olmaları gerekli görülmüştür. Genelçalışmaya 40-75 yaş arası (ortalama yaş: 56) toplam 3.397 kadın dahil edilmiştir. Alt Çalışma I'e,DUAVİVE ve plasebo gruplarında ortalama başlangıç T skorları sırasıyla -1,43 ve -1,52 olan 1454kadın (DUAVİVE alan 182 kadın) dahil edilmiştir. Alt Çalışma II'ye, DUAVİVE ve plasebogruplarında ortalama başlangıç T skorları sırasıyla -0,81 ve -0,94 olan 861 kadın (DUAVİVE alan 111

18

kadın) dahil edilmiştir. Kadınlar günlük olarak aynı zamanda kalsiyum (600-1200 mg) ve D vitamini (200-400 IU) almıştır.

Bu alt çalışmalarda, plaseboya kıyasla DUAVİVE tedavisi her iki postmenopozal kadın alt grubunda 24. aydaki lomber omurga kemik mineral yoğunluğunu (KMY) anlamlı şekilde artırmıştır (Tablo 2).

Tablo 2:24.ayda lomber omurga kemik mineral yoğunluğu sonuçları (Çalışma 1)

	DUAVİVE	Plasebo
1 İla 5 Yıldır Postmenopozal
N % Ortalama Değişim Plaseboya Göre Değişim (%95 GA)	95 1,72 3,62 (2,64; 4,60)*	95 -1,90
5 Yıldan Uzun Süredir Postmenopozal
N % Ortalama Değişim Plaseboya Göre Değişim (%95 GA)	155 1,64 3,11 (2,29; 3,93)*	151 -1,47
* p-değeri < 0,001 ** Tedavi ve bölgenin (ABD ve ABD dışı) faktör olarak ve başlangıç KMY değeri ve menopozdan sonra geçen yılların ortak değişkenler olarak dahiledildiği, Yapılan Son Gözlemle Değiştirilen Tedavi Amaçlı Popülasyonunkullanıldığı ANCOVA modeline dayanan düzeltilmiş ortalama değişimler,güven aralıkları ve p değerleri. Çalışma 1, kaynak dokümantasyonu kayıpdenekleri çalışma dışında bırakır.

Çalışma 1'de DUAVİVE ile tedavi, toplam kalça KMY'yi anlamlı şekilde artırmıştır. 24. aydaki toplam kalça KMY'de gözlenen tedavi farkı (veya plaseboya göre fark) 1 ila 5 yıldır menopozda olankadınlarda %1,96 ve 5 yıldan uzun süredir menopozda olan kadınlarda %1,73 (DUAVİVE eksiplasebo) olmuştur.

Çalışma 2, 12 aylık, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü bir çalışmadır. Primer sonlanım noktası 12. ayda endometriyal hiperplazi görülme sıklığıdır. Osteoporozun önlenmesi, 5 yıldan dahakısa süredir (ortalama 2,5 yıl) menopozda olan kadınların (n=590) kaydedildiği bir alt çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu alt çalışmada ortalama başlangıç T skoru, DUAVİVE grubunda -0,91 veplasebo grubunda -0,95'tir. DUAVİVE alan kadınların (n=135) ortalama yaşı 53'tür (aralık: 46-60 yaş).Kadınlar aynı zamanda günlük olarak kalsiyum (600 mg) ve D vitamini (400 IU) almıştır.

Çalışma 2'de DUAVİVE tedavisi, 1 ila 5 yıldır menopozda olan kadınlarda 12. aydaki ortalama lomber omurga KMY'sini plaseboya kıyasla anlamlı şekilde artırmıştır (tedavi farkı: %1,51). DUAVİVE iletedavi toplam kalça KMY'yi de anlamlı şekilde artırmıştır. 12. ayda toplam kalça KMY'deki tedavifarkı %1,21'dir.

Endometriyum üzerindeki etkiler

DUAVİVE'in endometriyal hiperplazi ve endometriyal malignite üzerindeki etkileri Çalışma 1 ve Çalışma 2'de değerlendirilmiştir. Etkililiğin değerlendirilebileceği popülasyon, en az bir dozDUAVİVE alan, başlangıçta ve başlangıç sonrasında endometriyal biyopsi yapılan veya hiperplazi

19

tanısı koyulan hastaları kapsamıştır. Her iki çalışmada da DUAVİVE için endometriyal biyopsiyle endometriyal hiperplazi veya malignite görülme sıklığı %1'in altındadır (Bkz. Tablo 3).

Tablo 3: 12. ayda ve 24. ayda endometriyal hi perplazi veya malignite görülme sıklığı ÇALIŞM [A 1* ÇALIŞMA 2* Tedavi Grubu Ay % (n/N) 1 - Yönlü %95 ÜS % (n/N) 1 - Yönlü %95 ÜS DUAVİVE 12 %0,00 (0/336) 0,89 %0,30 (1/335) 1,41 24 %0,68 (2/294) 2,13 -- --

ÜS=Üst Sınır * = Etkililiğin Değerlendirilebileceği popülasyon

Uterin kanama ve lekelenme üzerine etkileri

Uterin kanama ve lekelenme, iki klinik çalışmada (Çalışma 1 ve 2) günlükler aracılığıyla değerlendirilmiştir. Çalışma 1'de 1. yılda kümülatif amenore, DUAVİVE ile tedavi edilen kadınlarda%83 ve plasebo alan kadınlarda %85'tir. Çalışma 2'de 1. yılda kümülatif amenore, DUAVİVE iletedavi edilen kadınlarda %88 ve plasebo alan kadınlarda %84'tür.

Bir çalışmada, 10 ila 12. aylarda konjuge östrojenler 0,45 mg/bazedoksifen 20 mg alan kadınların %97'sinde amenore bildirilmiştir. Konjuge östrojenler 0,45 mg/ bazedoksifen 20 mg grubunda;tedavinin ilk 3 ayında kadınların %7'sinde ve 10 ila 12. aylarda kadınların %3'ünde düzensiz kanamave/veya lekelenme bildirilmiştir.

Başka bir çalışmada, 10 ila 12. aylarda konjuge östrojenler 0,45 mg/bazedoksifen 20 mg alan kadınların %97'sinde amenore bildirilmiştir. Konjuge östrojenler 0,45 mg/ bazedoksifen 20 mggrubunda; tedavinin ilk 3 ayında kadınların %7'sinde ve 10 ila 12. aylarda kadınların %3'ündedüzensiz kanama ve/veya lekelenme bildirilmiştir.

Kadın sağlığı insiyatifi (WHI) çalışmaları

WHI, günlük olarak oral yoldan alınan 0,625 mg konjuge östrojenlerin plaseboya kıyasla belirli kronik hastalıkların önlenmesindeki risklerini ve faydalarını değerlendirmek için büyük oranda sağlıklıyaklaşık 11.000 postmenopozal kadını kaydetmiştir. Primer sonlanım noktası KKH (ölümcül olmayanMI, sessiz MI ve KKH'na bağlı ölüm olarak tanımlanır) görülme sıklığı olup invazif meme kanseriprimer advers sonuçtur. "Global indeks" en erken KKH gelişimi, invazif meme kanseri, inme,pulmoner emboli, kolorektal kanser, kalça kırığı ve diğer nedenlere bağlı ölümü kapsamaktadır. Bu altçalışmalar konjuge östrojenlerin menopoz semptomları üzerindeki etkilerini değerlendirmemiştir.

WHI tek başına östrojen alt çalışması erken sonlandırılmıştır çünkü inme riskinde artış gözlenmiş ve önceden belirlenen primer sonlanım noktalarında tek başına östrojenin risk ve faydaları açısından dahafazla bilgi edinilemeyeceği hükmüne varılmıştır.

10.739 kadında (ortalama yaş: 63; yaş aralığı: 50-79; % 75,3 Beyaz, % 15,1 Siyah, % 6,1 Hispanik, % 3,6 Diğer) ortalama 7,1 yıllık takip süresi ile yapılan tek başına östrojen alt çalışmasının sonuçlarıTablo 4'te sunulmuştur.

20

a Çok sayıda WHI yayınından uyarlanmıştır. WHI yayınları www.nhlbi.nih.gov/whi adresinde görüntülenebilir.

b Çoklu analizlere ve çoklu karşılaştırmalara göre düzeltilmemiş nominal güven aralıkları.

c Sonuçlar 7,1 yıllık ortalama takibe göre merkezi olarak karar verilen verilere dayanmaktadır.

d "Global indeks"e dahil edilmemiştir. e Sonuçlar 6,8 yıllık ortalama takibe dayanmaktadır.

f Meme veya kolorektal kanser, kesin veya olası KKH, pulmoner emboli veya serebrovasküler hastalık hariç tüm ölümler.

g Olayların bir alt kümesi, en erken KKH olayları gelişimi, invazif meme kanseri, inme, pulmoner emboli, endometriyal kanser, kolorektal kanser, kalça kırığı veya diğernedenlere bağlı ölüm olarak tanımlanan "global indekste" birleştirilmiştir.

istatistiksel anlamlılığa ulaşan sonuçlar için tek başına konjuge östrojen ile tedavi edilen grupta yılda 10.000 kadın başına mutlak risk aşımı 12 fazladan inme iken, yılda 10.000 kadın başına mutlak riskazaltımı 7 eksik kalça kırığı olmuştur. "Global indekse" dahil olayların mutlak risk aşımı, yılda 10.000kadın başına anlamlı olmayan 5 olaydır. Tüm nedenlere bağlı mortalite açısından gruplar arasındaanlamlı fark yoktur.

7,1 yıllık ortalama takipten sonra tek başına östroj en alt çalışmasının merkezi olarak karar verilen nihai sonuçlarında primer KKH olayları (ölümcül olmayan MI, sessiz MI ve KKH'na bağlı ölüm) ve invazifmeme kanseri görülme sıklığı açısından tek başına konjuge östrojenler alan kadınlar ile plasebo alankadınlar arasında net bir fark yoktur.

Tek başına östrojen alt çalışmasında inme olayları için merkezi olarak karar verilen sonuçlar, 7,1 yıllık ortalama takipten sonra ölümcül inmeler dahil inme alt tipleri dağılımı ve şiddeti açısından tek başınaöstrojen alan kadınlarda plaseboya kıyasla anlamlı farklar bildirmemiştir. Tek başına östrojen, iskemikinme riskini artırmıştır ve incelenen kadınların tüm alt gruplarında bu risk artışı mevcuttur.

21

Tek başına östrojen tedavisinin menopoza kıyasla ne zaman başlatıldığı genel risk-fayda profilini etkileyebilir. Yaşa göre sınıflandırılan WHI tek başına östrojen alt çalışması, 50 ila 59 yaş arasıkadınlarda KKH [risk oranı (HR): 0,63 (%95 GA: 0,36-1,09)] ve genel mortalite [HR: 0,71 (%95 GA:0,46-1,11)] için risk azalması yönünde anlamlı olmayan bir eğilim göstermiştir.

Kadın Sağlığı İnisiyatifi Bellek Çalışması (WHIMS)

WHI'nin WHIMS tek başına östrojen yardımcı çalışmasına, günlük tek başına konjuge östrojenlerin (0,625 mg) olası demans görülme sıklığı (primer sonlanım) üzerine etkisini plasebo ile karşılaştırarakincelemek için 65 ila 79 yaş arası (%45'i 65-69 yaş arası; %36'sı 70-74 yaş arası; ve %19'u 75 yaş veüzeri), çoğunlukla sağlıklı, histerektomi uygulanmış 2.947 postmenopozal kadın dahil edilmiştir.

Ortalama 5,2 yıllık takipten sonra plaseboya kıyasla tek başına konjuge östrojenler için olası demansın rölatif riski 1,49'dur (%95 GA: 0,83-2,66). Plaseboya karşı tek başına konjuge östrojenler için olasıdemans açısından mutlak risk, yılda 10.000 kadın başına 25'e karşı 37 olgudur. Bu çalışmadatanımlandığı şekliyle olası demans, Alzheimer hastalığı (AH), vasküler demans (VaD) ve karma tipi(hem AH hem de VaD özelliklerine sahip) kapsar. Tedavi grubu ve plasebo grubunda olası demansınen yaygın sınıflandırması AH'dır. Yardımcı çalışma 65-79 yaş arası kadınlarda yapıldığından, bubulguların daha genç postmenopozal kadınlar için geçerli olup olmadığı bilinmemektedir /Bkz. Bölüm4.4).

Meme dansitesi

1 yıl süreyle konjuge östrojen 0,45 mg/bazedoksifen 20 mg tedavisi, mamografik meme dansitesinde plasebo ile benzer değişiklikler göstermiştir.

Meme kanseri riski

Ortalama takip süresi 22 ay olan beş büyük ABD sigorta talebi veri tabanından yeni kullanıcılarla yapılan gözlemsel bir çalışmada, konjuge östrojen/bazedoksifen kullananlar arasında meme kanseriinsidans oranı 55 vakaya dayalı olarak 27,21/10.000 kişi-yıldır (%95 GA: 19,91 - 34,51). Östrojen-progestin kombinasyon hormon tedavisi kullanıcıları arasındaki insidans oranı, 231 vakaya dayalıolarak 36,33/10.000 kişi-yıldır (%95 GA: 30,42 - 42,24). DUAVIVE'in meme kanseri riski üzerindekiuzun süreli etkisi bilinmemektedir.

İnme riski

Ortalama takip süresi 10-11 ay olan beş büyük ABD sigorta talebi veri tabanından yeni kullanıcılarla yapılan gözlemsel bir çalışmada, konjuge östrojen/bazedoksifen kullananlar arasında inme insidansoranı 15 vakaya dayalı olarak 14,04/10.000 kişi-yıldır (%95 GA: 1,03 - 27,05). Östrojen-progestinkombinasyon hormon tedavisi kullanıcıları arasındaki insidans oranı, 41 vakaya dayalı olarak13,36/10.000 kişi-yıldır (%95 GA: 7,11 - 19,61). DUAVIVE'in meme kanseri riski üzerindeki uzunsüreli etkisi bilinmemektedir.

Kemik minaral yoğunluğu (KMY) üzerine etkiler

1 yıllık çalışmada (N=1843, 41-64 yaş arası kadınlarda; ortalama yaş 54) konjuge östrojen 0,45 mg/bazedoksifen 20 mg kullanımı 12. ayda lomber omurga KMY'sindeki (%+1,52) başlangıçtanplaseboya kıyasla anlamlı bir fark göstermiştir. KMY'deki bu değişiklik tek başına bazedoksifen 20mg kullanımı olan çalışma ile benzer (%+1,35) ve konjuge östrojen 0,45 mg / medroksiprogesteron1,5 mg kullanımı olan çalışmada (%+2,58) olarak daha az görüldü.

22

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

Emilim:

Doğal olarak menopoza girmiş veya bilateral ooferektomi uygulanmış sağlıklı kadınlara konjuge östrojen 0,45 mg/bazedoksifen 20 mg çoklu dozlarının uygulanmasını takiben 10. günde ortalamakararlı durum farmakokinetik parametreleri, konjuge östrojenler (toplam östron için başlangıca göredüzeltilmiş) ve bazedoksifen için Tablo 5'te özetlenmiştir.

Tablo 5: Ortalama ± SD Kararlı Durum Farmakokinetik Parametreleri (n=24)
	Cmaks (ng/mL)	Tmaks (sa)	EAAss (ng-sa/mL)
Başlangıca Göre Düzeltilmiş Toplam Östron	2,6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoksifen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2,1	71 ± 34

DUAVİVE'in konjuge östrojenler ve bazedoksifen bileşenleri ile yapılan monoterapi çalışmalarından elde edilen sonuçlar aşağıda belirtilmiştir:

Konjuge östrojenler suda çözünür ve ilaç formülasyonundan serbest hale geçtikten sonra gastrointestinal kanaldan iyi emilirler.

Bazedoksifen 0,5 mg'dan 120 mg'a kadar tek dozlarda ve 1 mg ile 80 mg arasında çoklu günlük dozlarda plazma konsantrasyonları bakımından lineer bir artış sergiler. Bazedoksifenin mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık %6'dır.

Besinlerin Etkisi

Yüksek yağ/yüksek kalorili yemekle birlikte konjuge östrojenler 0,625 mg/bazedoksifen 20 mg verilen 23 postmenopozal kadınlarda yapılan tek doz, çapraz geçiş çalışmasında besin, bazedoksifenin EAAo-inf değerini %25 oranında artırmıştır. Bazedoksifenin Cmaks değeri ise değişmemiştir.

Dağılım:

DUAVİVE uygulandıktan sonra konjuge östrojenler ve bazedoksifenin dağılımı araştırılmamıştır.

DUAVİVE'in konjuge östrojenler ve bazedoksifen bileşenleri ile yapılan monoterapi çalışmalarının sonuçları aşağıda belirtilmiştir:

Ekzoj en östroj enlerin dağılımı endoj en östroj enlerin dağılımı ile benzerdir. Östroj enler vücutta yaygın bir şekilde dağılır ve seks hormonunun hedef organlarında genellikle daha yüksek konsantrasyonlardabulunur. Östrojenler kanda büyük oranda seks hormonu bağlayan globulin (SHBG) ve albumine bağlıolarak dolaşır.

3 mg bazedoksifen dozunun intravenöz (İV) uygulamasını takiben dağılım hacmi 14,7 ± 3,9 l/kg'dır. Bazedoksifen

in vitro

olarak plazma proteinlerine yüksek oranda (%98-99) bağlanır ancak SHBG'yebağlanmaz.

Biyotransformasyon:

DUAVİVE uygulaması sonrası konjuge östrojenler ve bazedoksifenin metabolik dağılımı araştırılmamıştır.

DUAVİVE'in konjuge östrojenler ve bazedoksifen bileşenleri ile yapılan monoterapi çalışmalarının sonuçları aşağıda belirtilmiştir:

23

Ekzojen östrojenler endojen östrojenler ile aynı şekilde metabolize olur. Dolaşımdaki östrojenler metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. 17-P östradiol, geri dönüşlü olarak östronadönüştürülür ve her ikisi de temel idrar metaboliti olan östriole dönüştürülebilir. Postmenopozalkadınlarda dolaşımdaki östrojenlerin önemli bir kısmı özellikle daha aktif östrojenlerin oluşumu içinbir dolaşım deposu olarak işlev gören östron sülfat olmak üzere sülfat konjugatları şeklinde bulunur.

Bazedoksifenin metabolik dağılımı 20 mg radyoizotop işaretli bazedoksifenin oral uygulamasını takiben belirlenmiştir. Bazedoksifen kadınlarda yoğun bir şekilde metabolize olur. Glukuronidasyontemel metabolik yolaktır. Sitokrom P450 aracılı metabolizma ya hiç gözlenmez ya da çok az gözlenir.Bazedoksifen-5-glukuronid dolaşımdaki temel metabolittir. Bu glukuronidin konsantrasyonları,plazmada değişmeden kalan ilacın konsantrasyonlarından yaklaşık 10 kat daha fazladır.

Eliminasyon:

Tek doz konjuge östrojenler/bazedoksifen uygulaması sonrası, başlangıca göre düzeltilmiş toplam östron (konjuge östrojenleri temsil eder) yaklaşık 17 saatlik yarı ömür ile elimine olur. Bazedoksifenyaklaşık 30 saatlik yarı ömür ile elimine edilir. Günde bir kez uygulamanın ikinci haftasında kararlıdurum konsantrasyonlarına ulaşılır.

DUAVİVE'in konjuge östrojenler ve bazedoksifen bileşenleri ile yapılan monoterapi çalışmalarının sonuçları aşağıda belirtilmiştir:

Konjuge östrojen bileşenleri 17P-östradiol, östron ve östriol; glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarda atılır.

İntravenöz uygulamada bazedoksifen klerensi 0,4 ± 0,1 l/sa/kg'dır. Radyoizotop işaretli 20 mg bazedoksifenin oral uygulaması sonrası ana atılım yolu safra yoluyla atılımdır, bunu feçesleeliminasyon takip eder (yaklaşık %85) ve radyoaktif dozun %1'den azı idrarla atılır. Bu sonuçlaradayanarak bazedoksifenin bağırsaktan sistemik dolaşıma enterohepatik geri dönüşüme uğramasıbeklenir; bu nedenle bazı ilaçlar sistemik maruziyette azalma ile sonuçlanacak şekilde çeşitlimekanizmalarla bağırsakta bazedoksifenin geri dönüşüm süreci ile potansiyel olarak etkileşimegirebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bazedoksifen 0,5 mg'dan 120 mg'a dek tek dozlarda ve 1 mg ile 80 mg arasında çoklu günlük dozlarda plazma konsantrasyonları bakımından lineer bir artış sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Konjuge östrojenler/bazedoksifen tabletlerinin farmakokinetiği böbrek bozukluğu olan kadınlarda incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <50 ml/dk) olan hastalarda bazedoksifen monoterapisi için sınırlı klinik veri (n=5) mevcuttur. Bu gruba 20 mg'lık tek_bazedoksifen dozuuygulanmıştır. İdrarda elimine olan bazedoksifen miktarı (%<1) ihmal edilebilirdir. Böbrek yetmezliğibazedoksifen farmakokinetiği üzerinde az etki göstermiş ya da herhangi bir etki göstermemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Konjuge östrojenler/bazedoksifen tabletlerinin farmakokinetiği karaciğer bozukluğu olan kadınlarda incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Karaciğer bozukluğu bulunan kadınlar dahil spesifik popülasyonlarda konjuge östrojenler ile farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

24

20 mg tek doz bazedoksifen aç, sağlıklı (N=18) ve karaciğer bozukluğu bulunan postmenopozal kadınlara verilmiştir. Hafif karaciğer bozukluğu olan altı hastada (Child Pugh Sınıf A) bazedoksifeninCmaks ve EAA değerleri, sağlıklı deneklere kıyasla sırasıyla %67 ve %143 oranında artmıştır. Ortaşiddette karaciğer bozukluğu olan altı hastada (Child Pugh Sınıf B) bazedoksifenin Cmaks ve EAAdeğerleri, sağlıklı deneklere kıyasla sırasıyla %32 ve %109 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğerbozukluğu olan altı hastada (Child Pugh Sınıf C) bazedoksifenin Cmaks ve EAA değerleri, sağlıklıdeneklere kıyasla sırasıyla %20 ve %268 oranında artmıştır. Sağlıklı deneklere kıyasla şiddetlikaraciğer bozukluğu olan hastalarda yarı ömür 32 saatten 50 saate uzamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın konjuge östrojenler/bazedoksifen tabletlerinin farmakokinetiği üzerindeki etkileri incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

75 yaş üzeri kadınlar dahil spesifik popülasyonlarda konjuge östrojenler ile farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

20 mg tek doz bazedoksifenin farmakokinetiği postmenopozal kadınlarda incelenmiştir. Ortalama olarak, 51 ile 64 yaş arası kadınlara (n=8) kıyasla 65 ile 74 yaş arası kadınlarda (n=8) EAA değerinde1,5 kat artış ve 75 yaş ve üzeri kadınlarda (n=8) EAA değerinde 2,6 kat artış gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Konjuge östrojenler/bazedoksifen tabletlerinin farmakokinetiği pediatrik popülasyonlarda incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Vücut kitle indeksi

Bir klinik çalışmada 12 obez ve 12 obez olmayan postmenopozal kadında tek doz DUAVİVE uygulanmıştır. Obez hastalarda toplam estronun sistemik maruziyeti (AUC0-72), obez olmayanhastalara kıyasla %2, toplam ekulin ve bazedoksifen sistemik maruziyeti (AUC0-inf) sırasıyla %32 ve%13 daha düşük bulunmuştur.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte Uygulanan İlaçların Konjuge Östrojenler/Bazedoksifen Farmakokinetiği Üzerine Etkisi

Bir ilaç etkileşim çalışmasında, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan itrakonazol 200 mg 4 gün boyunca postmenopozal kadınlara (n=24) kahvaltı ile birlikte uygulanmış, sonrasında 5. günde 5. 200 mgitrakonazol dozu kahvaltı ve DUAVİVE (itrakonazoldan 3 saat sonra) ile uygulanmıştır. 200 mgitrakonazol ile DUAVİVE uygulamasını takiben, 200 mg itrakonazol 2 ek gün boyunca uygulamayadevam edilmiştir. DUAVİVE ile itrakonazolün birlikte uygulanmasını takiben, sadece DUAVİVE iletedavi edilen bireylere kıyasla başlangıca göre düzeltilmiş total östron Cmaks ve EAA0-72 sırasıyla %9ve %9 artmış, total equilin Cmaks ve EAA0-72 sırasıyla %11 ve %5 artmıştır ve bazedoksifen Cmaks veEAA0-inf sırasıyla %11 ve %40 artmıştır.

Birlikte Uygulanan İlaçların Bazedoksifen Farmakokinetiği Üzerine EtkisiKonjuge Östrojenler

Otuz postmenopozal kadında tek doz 20 mg bazedoksifenin 0,625 mg konjuge östrojenlerle birlikte uygulanmasından önce 6 ardışık gün boyunca 0,625 mg konjuge östrojenler tek başına verilmiştir.0,625 mg konjuge östrojenler, bazedoksifen ve konjuge östrojenlerin birlikte uygulanmasından sonra2 gün daha devam ettirilmiştir. Bazedoksifenin Cmaks değeri %3 artmış ve EAA değeri %6 azalmıştır.

25

İbuprofen

On iki postmenopozal kadında bir gecelik açlıktan sonra 20 mg bazedoksifen kapsülü ile birlikte tek doz 600 mg ibuprofen verilmiştir. İbuprofen ile bazedoksifenin birlikte uygulanması, bazedoksifeninCmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %18 ve %7 artırmıştır.

Atorvastatin

Otuz postmenopozal kadında 20 mg atorvastatin bir kez 40 mg bazedoksifen ile birlikte verilmiştir. Atorvastatin ve bazedoksifenin birlikte uygulanması, bazedoksifenin Cmaks değerini %3 azaltmış veEAA değerini %6 artırmıştır.

Azitromisin

Otuz postmenopozal kadında 8 ardışık gün boyunca günde bir kez 500 mg azitromisin verilmiştir. 9. günde 500 mg azitromisin ve 40 mg bazedoksifen tablet birlikte uygulanmıştır. 10. ila 13. günlerdegünde bir kez 250 mg azitromisin uygulamasına devam edilmiştir. Azitromisin ve bazedoksifeninbirlikte uygulanması, bazedoksifenin Cmaks değerini %6 artırmış ve EAA değerini %15 azaltmıştır.

Alüminyum ve Magnezyum Hidroksit

Otuz postmenopozal kadında bir gecelik açlıktan sonra 40 mg bazedoksifen tableti ile birlikte tek doz 460 mg alüminyum hidroksit ve 400 mg magnezyum hidroksit verilmiştir. Alüminyum/magnezyumhidroksit ve bazedoksifenin birlikte uygulanması, bazedoksifenin Cmaks değerini %8 azaltmış ve EAAdeğerini %7 artırmıştır.

Bazedoksifenin Birlikte Uygulanan İlaçların Farmakokinetiği Üzerine EtkisiKonjuge Östrojenler

Yirmi altı postmenopozal kadında tek doz 20 mg bazedoksifenin 0,625 mg konjuge östrojenlerle birlikte uygulanmasından önce 8 ardışık gün boyunca 20 mg bazedoksifen tek başına verilmiştir.Bazedoksifen ve konjuge östrojenlerin birlikte uygulanmasından sonra 20 mg bazedoksifen 2 gün dahadevam ettirilmiştir. Konjuge olmamış östronun Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %11 ve %3 oranındaartmıştır. Konjuge olmamış equilinin Cmaks ve EAA değerleri ise sırasıyla %17 ve %14 oranındaartmıştır.

İbuprofen

Açlık durumunda olan on iki postmenopozal kadına tek doz 600 mg ibuprofen ile birlikte tek doz 20 mg bazedoksifen kapsülü verilmiştir. Bazedoksifen ve ibuprofenin birlikte uygulanması ibuprofeninCmaks değerini %6 artırmıştır, EAA değeri ise değişmemiştir.

Atorvastatin

40 mg bazedoksifen ve 20 mg atorvastatin birlikte uygulanmadan önce 8 ardışık gün boyunca 40 mg bazedoksifen verilmiştir. Bazedoksifen ve atorvastatinin birlikte uygulanması, atorvastatinin Cmaksdeğerini %14 azaltmıştır, EAA değeri ise değişmemiştir. 2-OH atorvastatinin Cmaks ve EAA değerlerisırasıyla %18 ve %8 oranında azalmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite BozukluğuKarsinojenez

Konjuge östrojenler/bazedoksifenle karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Doğal ve sentetik östrojenlerin belirli hayvan türlerinde uzun dönem sürekli uygulanması meme, uterus, serviks, vajina, testis ve karaciğer karsinomlarının sıklığını artırır.

Transgenik Tg.RasH2 farelerde bazedoksifenle yapılan 6 aylık oral gavaj karsinojenisite çalışmasında, 150 veya 500 mg/kg/gün verilen dişi farelerde overin benign granüloza hücreli tümörlerinin görülme

26

sıklığında ilaçla ilişkili artış vardır. Sıçanlarda bazedoksifenin (%0,003, %0,01, %0,03 veya %0,1'lik konsantrasyonlarda uygulanan) iki yıllık diyet karsinojenisite çalışmasında, %0,03 ve %0,1'likkonsantrasyonlarda dişi sıçanlarda overin benign granüloza hücreli tümörlerinde ilaçla ilişkili belirginbir artış gözlenmiştir. Bu gruplarda bazedoksifene sistemik maruziyet (EAA), 20 mg/gün uygulananpostmenopozal kadınlarda gözlenenin 3 ve 8 katı olmuştur. Erkek sıçanlarda, 20 mg dozda klinikEAA değerinin 0,06 ila 5 katı maruziyet oranlarına karşılık gelen tüm test dozlarında, renal toksisitevarlığında ilaçla ilişkili renal tümörler (adenom ve karsinom) gözlenmiştir.

Bazedoksifen verilen dişi fare ve sıçanlarda granüloza hücreli bening over tümörü görülmesi, üreme hayatları sırasında, yumurtalıkları fonksiyonel durumdayken ve hormonal uyarıya yanıt veriyorkentedavi edildiklerinde SERMlerin kemirgenlerdeki farmakolojisine bağlı bir sınıf etkisidir.

Bazedoksifen, 0,05 ile 4 kat maruziyet ve 20 mg klinik dozun yaklaşık 0,6 ile 22 katı yüzey alanına (mg/m²) dayalı doz oranlarında erkek sıçana özgü nefropatiler (koı tikoıııedüller nefrokalsinozve artmış spontan kronik progresif nefropati), ilişkili adenomlar ve karsinomalar ortayaçıkarmıştır. Bu bulgular sıçanlara özgü kabul edilir ve muhtemelen insanlar için geçerli değildir.Overektomize yaşlı sinomolgus maymunlarında gerçekleştirilen 18 aylık kemik etkililikçalışmasında 0,05 ile 16,3 kat maruziyet oranlarında ve yüzey alanına (mg/m²) dayalı olarak 20mg klinik dozun yaklaşık 0,2 ila 24 katı doz oranlarında uygulandığında renal hücreli kansergözlenmiştir. Bu tümörlerin, insan dışı yaşlı primatlarda meydana geldiği bilinmektedir ve yaşlımaymunlarda kendiliğinden oluştuğu, insanlarla ilgili olmadığı kabul edilir.Mutajenez

Konjuge östrojenler/bazedoksifenle mutajenisite çalışması yapılmamıştır.

İn vitroin vitroin vitroin vivo

fare mikro-nükleus testini içeren bir test panelinde bazedoksifengenotoksik veya mutajenik değildir.

Fertilite Bozukluğu

Konjuge östrojenler/bazedoksifenle doğurganlıkta bozulma çalışması yapılmamıştır.

Bazedoksifen ile tavşanlarda yapılan çalışmalarda, maternal toksik doz olan > 0,5 mg/kg/gün (insanların maruz kaldığı dozun 1,5 katı) ile düşük ve fetüste kalp (ventriküler septal defekt) ve iskeletsistemi (özellikle omurga ve kafatasında osifikasyonda gecikme, yanlış oluşmuş veya yanlışhizalanmış kemikler) anomalisi insidansında artış bulunmuştur. Sıçanların, maternal toksik dozolan > 1 mg/kg/gün (vücut yüzey alanına bağlı olarak insan dozunun > 0,4 katı) bazedoksifen iletedavisi yaşayan fetüs sayısında azalma ve/veya fetal vücut ağırlığında azalma ile sonuçlanmıştır. Fetalgelişim anomalisi gözlenmemiştir.

Tedavi görmemiş erkeklerde çiftleşme öncesinde ve sırasında günlük 0,3 ila 30 mg/kg bazedoksifen dozları (20 mg doz alan insandaki EAA değerinin 0,03 ila 10 katı) dişi sıçanlara verilmiştir.Bazedoksifen verilen tüm dişi gruplarında östroz siklus ve doğurganlık negatif olarak etkilenmiştir.

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi

Overektomili sıçanlarda yapılan 12 aylık çalışmada, konjuge östrojenler (2,5 mg/kg/gün) ve bazedoksifenin (0,1; 0,3 veya 1 mg/kg/gün) birlikte uygulanması, biyomekanik kuvvetparametrelerinin devamı ile birlikte omurga, femur ve tibiada kemik kitlesi kaybını önlemiştir.

27

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Konjuge östrojen tablet çekirdeği

Laktoz monohidratMikrokristalin selülozToz selüloz

Hipromelloz 2208 (100,000 cps)

Magnezyum stearat Kalsiyum fosfat tribazik

Inert dolgu kaplama

Sükroz

Mikrokristalin selüloz HidroksipropilselülozHipromelloz 2910 (6 cps) (E464)

Hipromelloz 2910 (15 cps)

Polietilen glikol (Makrogol) 400

Bazedoksifen aktif kaplama

Sükroz

Hipromelloz 2910 (3 cps)

Sükroz monopalmitat (sükroz palmitik asit esterleri)

Askorbik asit

Renkli kaplama

Hipromelloz 2910 (cps)

Titanyum di oksit (E171)

Polietilen glikol (Makrogol) 400 Demir oksit kırmızısı (E172)

Şeffaf kaplama

HidroksietilselülozPovidon (E1201)

Polidekstroz (E1200) (glukoz ve sorbitol içerir)

Maltitol çözeltisi Poloksamer 188

Baskı mürekkebi

Siyah demir oksit (E172)

İzopropil alkol Propilen glikol (E1520)

Hipromelloz 2910 (cps)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3. Raf ömrü

36 ay

Blister poşeti (kesesi) açıldıktan sonra 60 gün içinde kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında saklanmalıdır.

28

Orijinal ambalajında saklayınız ve nemden koruyunuz. Tabletler, kullanımdan hemen öncesine kadar blisterden çıkarılmamalıdır. Blister poşetini açtıktan sonra 60 gün içerisinde kullanılması gerekir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/ Aclar / PVC blister.

28 ve 30 modifiye salınımlı tablet içeren ambalajlar

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş Muallim Naci Cad. No:5534347 Ortaköy/İstanbulTel: 0212 310 70 00Fax: 0212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

2019/28

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.01.2019 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

29
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷

⁸

⁹