Canhera 150 Mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANHERA 150 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 150 mg trastuzumab içerir. Trastuzumab, Çin hamsteri over hücresi süspansiyon kültüründe üretilen bir insan IgG1 monoklonal antikoru olan birbiyobenzerdir. Her 1 ml sulandırılmış CANHERA konsantre çözeltisi 21 mg trastuzumabiçerir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir flakon;

Sorbitol (E420) 115,2 mg

Sodyum hidroksit k.m. (pH ayarlayıcı olarak)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon konsantresi için liyofilize toz içeren flakon.

Liyofilize toz, beyaz ila uçuk sarı arasında renktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme Kanseri

Metastatik Meme Kanseri (MMK):

CANHERA, HER2'yi yüksek düzeyde eksprese eden (immünohistokimya ile 3+ veya FISH+) metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde aşağıdaki durumlarda endikedir:

a) Metastatik hastalığı için bir veya daha çok kez kemoterapi gören hastaların tedavisinde tekajan olarak endikedir. Önceki kemoterapi protokolleri, bir taksan ve antrasiklin içermelidirveya bu tedavileri almasında kontrendikasyon olmalıdır. Hormon reseptörü pozitif ise

1

hormonal tedavi altında progresyon olması veya hastanın hormonal tedavi almasında kontrendikasyon olması gerekmektedir.

b) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş ve antrasiklin tedavisinin uygun olmadığıhastaların tedavisinde paklitaksel ile kombine olarak.

c) Metastatik hastalığı için kemoterapi görmemiş hastaların tedavisinde dosetaksel ilekombine olarak

Erken Evre Meme Kanseri (EEMK):

İmmünohistokimyasal yöntemlerle HER2 (+++) veya FISH/CISH yöntemi ile HER2 (+) meme kanserli hastaların adjuvant veya neoadjuvant tedavisinde endikedir. Bu alandakullanımda aşağıdaki hasta özellikleri esas alınmalıdır:

1- Lenf nodu tutulumu olan veya lokal ileri hastalık bulguları olan hastaların neoadjuvanttedavisinde

2- Lenf nodu tutulumu olan hastaların adjuvant tedavisinde

3- Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda, aşağıdaki bulgulardan biri olması durumunda

a) Hormon reseptörlerin negatif olması

b) Tümör büyüklüğünün 2 cm'den fazla olması

c) Grade 2 veya 3 olması

d) Yaşın 35'den küçük olması

İleri Evre Gastrik Kanser

HER2 neu pozitifliği, hem immunhistokimyasal yöntemle +2/+3 ve hem FISH-CISH ile pozitif olarak saptanan metastatik mide veya özofagogastrik bileşke yerleşimli adenokanserlive daha önce metastatik hastalığı için kemoterapi uygulanmamış olan hastalarda sisplatin ilekapesitabin ya da 5-Florourasil içeren kemoterapi rejimleri ile kombine olarak kullanımıendikedir. Doğru ve valide edilmiş tayin yöntemleri kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

CANHERA tedavisine başlamadan önce HER2 testi yapılması şarttır (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.1). CANHERA tedavisi sadece sitotoksik kemoterapi uygulamalarında deneyimli klinisyentarafından başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4) ve yalnızca bir doktor veya hemşire tarafındanuygulanmalıdır.

2

Metastatik meme kanseri

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki CANHERA 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen, haftalık idame CANHERA dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)'dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarakuygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarakuygulanabilir.

Paklitaksel veya dosetaksel ile kombine olarak uygulanması:

Pivotal çalışmalarda (H0648g, M77001), ilk doz trastuzumabı takiben ve önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise uygulanan sonraki trastuzumab dozlarının hemen akabinde,paklitaksel veya dosetaksel uygulanmıştır.

Erken evre meme kanseri

Haftalık doz rejimi:

Yükleme dozu:

Başlangıç için önerilen 4 mg/kg vücut ağırlığı yükleme dozundaki CANHERA 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Sonraki dozlar:

Önerilen, haftalık idame CANHERA dozu 2 mg/kg (vücut ağırlığı)'dır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarak uygulanabilir.

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarakuygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarakuygulanabilir.

3

İleri evre gastrik kanser

3 haftalık doz rejimi:

Başlangıç için önerilen 8 mg/kg (vücut ağırlığı) yükleme dozu ve 3 hafta sonrasında 3 haftalık aralıklarla tekrarlanan 6 mg/kg (vücut ağırlığı) doz 90 dakika süresince infüzyon olarakuygulanır. Başlangıçtaki yükleme dozu iyi tolere edilirse, doz 30 dakikalık infüzyon olarakuygulanabilir.

Tedavi süresi:

Klinik çalışmalarda, metastatik meme kanserli veya ileri evre gastrik kanserli hastalar, hastalık progresyonuna kadar trastuzumab ile tedavi edilmişlerdir. Erken evre meme kanserlihastalar 1 yıl boyunca veya hastalık progresyonuna kadar (hangisi önce ortaya çıkarsa) tedaviedilmelidir. Erken evre meme kanseri HER2 IHC ile 3+ veya FISH/CISH ile pozitif olanhastaların adjuvan tedavisinde bir yılı aşmayacak şekilde hekimin uygun göreceği süre kadarkullanılmalıdır. Hastalık progresyonunda kullanılmaz. Hekim hasta ve hastalıkla ilgilinedenlerle tedaviyi daha erken sonlandırabilir.

Kaçırılan dozlar:

Eğer hasta, bir hafta ya da daha kısa bir süre CANHERA dozunu kaçırırsa, her zamanki CANHERA idame dozu (haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) en kısa süredeverilmelidir. Bir sonraki planlanan tarih beklenmemelidir. Sonraki CANHERA idame dozları(haftalık rejimde 2 mg/kg; 3 haftalık rejimde 6 mg/kg) haftalık veya 3 haftalık doz rejimineuygun olarak 7 gün ya da 21 gün sonra uygulanmaya devam edilmelidir.

Eğer hasta, bir haftadan fazla bir süre için CANHERA dozunu kaçırırsa, en kısa sürede CANHERA yükleme dozu (haftalık rejimde 4 mg/kg; 3 haftalık rejimde 8 mg/kg) 90 dakikasüresince tekrar verilmelidir. Müteakip CANHERA idame dozları (haftalık rejimde 2 mg/kg;3 haftalık rejimde 6 mg/kg) o noktadan itibaren (haftalık rejimde: her hafta; 3 haftalıkrejimde: 3 haftada bir) uygulanmaya devam edilmelidir.

Doz azaltımı:

Klinik çalışmalar sırasında trastuzumab dozunda hiçbir azaltma yapılmamıştır. Hastalar reverzibl, kemoterapinin indüklediği miyelosupresyon dönemlerinde trastuzumab tedavisinedevam edebilirler, fakat bu süre içerisinde hastalar, nötropeni komplikasyonlarının oluşumunakarşı dikkatle takip edilmelidirler. Kemoterapinin azaltılması veya doza ara verilmesi ile ilgilispesifik talimatlara uyulmalıdır.

4

Eğer sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) için düşüş oranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50'nin altına düşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesi yapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veyadaha da azalıyorsa, veya semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden eldeedeceği fayda riskten fazla olmadığı sürece CANHERA tedavisinin sona erdirilmesi ciddiolarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, bir kardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevkedilmeli ve takip edilmelidir.

Uygulama şekli:

CANHERA yükleme dozu 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır. CANHERA intravenöz infüzyonuanaflaksiyi yönetecek şekilde hazırlanmış bir sağlık mesleği mensubu tarafındanuygulanmalıdır ve bir acil durum kiti bulunmalıdır. Hastalar ilk infüzyonun başlangıcından 6saat sonrasına ve devam eden infüzyonların başlangıcından 2 saat sonrasına kadar ateş vetitreme gibi semptomlar ve infüzyonla ilişkili diğer semptomlar için gözlemlenmelidir. Araverme veya infüzyon hızını azaltma bu çeşit semptomların kontrol altına alınmasına yardımcıolabilir. Semptomlar hafiflediğinde infüzyona devam edilebilir. Eğer başlangıç dozu iyi tolereedilirse, devam eden dozlar 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanabilir. Uygulamadan önceCANHERA'nın rekonstitüsyon talimatı için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Özel bir kullanım durumu bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda CANHERA'nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalarda CANHERA'nın kullanımı yoktur.

Popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş ve böbrek yetmezliğinin trastuzumab atılımını etkilediği gösterilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Veriler trastuzumab atılımının yaşa göre değişmediğini ortaya koymaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda trastuzumab dozu azaltılmamıştır.

5

4.3 Kontrendikasyonlar

Trastuzumab, murin proteinleri veya CANHERA'nın içerisinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

İlerlemiş maligniteye bağlı olarak dinlenme esnasında ciddi dispne veya destekleyici oksijen tedavisi gereksinimi.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HER2 testi, test prosedürlerinin mutlaka uygun validasyon koşullarını sağlayan uzman laboratuvarlarda yaptırılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Adjuvan koşullarda daha önce trastuzumab kullanmış olan hastaların, trastuzumab ile yeniden tedavi edilmesine ilişkin klinik çalışmalardan elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu Genel bilgiler

Trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği (New York Kalp Birliği [NYHA] Sınıf II-IV) veya asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu riski daha yüksektir. Budurumlar tek başına veya paklitaksel ya da dosetaksel ile kombinasyon halinde, özellikleantrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapi ardından trastuzumab alanhastalarda gözlenmiştir. Bu orta ila ileri derecede olabilir ve ölüm ile ilişkilendirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8). İlave olarak, artmış kardiyak riski bulunan hastaların (örn. hipertansiyon, koronerarter hastalığı, kalp yetmezliği (CHF), LVEF< %55, ileri yaş) tedavisi sırasında çok dikkatedilmelidir.

CANHERA ile tedavi edilmeye aday hastalar, özellikle önceden antrasikline ve siklofosfamide (AC) maruz kalanlar, anamnez ve fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogramve/veya Çoklu Geçişli Alım Taraması (MUGA-taraması) veya manyetik rezonansgörüntüleme içeren kapsamlı temel kardiyak incelemelerine tabi tutulmalıdır.Monitorizasyon, kardiyak bozukluk geliştirme ihtimali olan hastaların saptanmasına yardımcıolabilir. Başlangıçta yapılan kardiyak değerlendirmeler, tedavi sırasında her 3 ayda bir,tedavinin bitiminin ardından ise her 6 ayda bir, son CANHERA uygulamasını izleyen 24. ayakadar tekrarlanmalıdır. CANHERA ile tedaviye karar verilmeden önce dikkatli bir risk-yarardeğerlendirmesi yapılmalıdır.

6

Trastuzumab, tüm mevcut verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak CANHERA tedavisinin sonlandırılmasının ardından 7 aya kadar dolaşım sisteminde kalabilir(bkz. Bölüm 5.2). CANHERA tedavisinin sonlandırılmasından sonra antrasiklin tedavisi alanhastalar kardiyak işlev bozukluğu bakımından yüksek risk altında olabilirler. Eğermümkünse, hekimler CANHERA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 7. aya kadar antrasiklinbazlı tedaviden kaçınmalıdır. Antrasiklinler kullanılıyorsa, hastanın kardiyak işlevi dikkatlegözlenmelidir.

Başlangıçtaki taramanın ardından kardiyovasküler endişelerin bulunduğu hastalarda resmi kardiyolojik değerlendirme dikkate alınmalıdır. Tüm hastalarda kardiyak işlev tedaviboyunca (örneğin, her 12 haftada bir) gözlenmelidir. Bu gözlem, kardiyak işlev bozukluğugelişen hastaların saptanmasına yardımcı olabilir. Asemptomatik kardiyak işlev bozukluğugelişen hastalarda daha sık gözlem (örneğin, her 6-8 haftada bir) faydalı olabilir. Eğerhastalarda sol ventriküler işlevde düşüş devam ediyor ancak asemptomatik olarak kalıyorsave hastalar CANHERA tedavisinden klinik fayda göremiyorsa tedavinin kesilmesidüşünülmelidir.

Kardiyak fonksiyon bozukluğu yaşayan hastalarda CANHERA kullanımına devam edilmesi veya yeniden başlanmasının güvenliliği prospektif olarak çalışılmamıştır. Eğer LVEF içindüşüş oranı, başlangıç değerinden 10 birim ya da daha fazlasıysa ve %50'nin altınadüşüyorsa, tedavi durdurulmalı ve yaklaşık 3 hafta içerisinde yeniden LVEF değerlendirmesiyapılmalıdır. LVEF değeri düzelmiyorsa veya daha da azalıyorsa veya semptomatik kardiyakyetmezlik gelişirse, hastanın tedaviden elde edeceği fayda riskten fazla olmadığı süreceCANHERA tedavisinin sona erdirilmesi ciddi olarak düşünülmelidir. Bu gibi hastalar, birkardiyolog tarafından değerlendirilmek üzere sevk edilmeli ve takip edilmelidir.

CANHERA tedavisi sırasında semptomatik kardiyak yetmezlik gelişirse hasta, kalp yetmezliği için standart tedavi seçenekleriyle tedavi edilmelidir. Pivotal çalışmalarda kalpyetmezliği veya asemptomatik, kardiyak fonksiyon bozukluğu geliştiren çoğu hasta,anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokörü (ARB)ve bir beta blokör içeren standart tıbbi tedaviyle iyileşmiştir. Kardiyak semptomları olan vetrastuzumab tedavisinden klinik fayda gören hastaların çoğu, ilave klinik kardiyak olaylaryaşamaksızın trastuzumab tedavisine devam etmiştir.

7

Metastatik meme kanseri:

Metastatik meme kanserinde CANHERA ve antrasiklinler kombinasyon halinde eş zamanlı verilmemelidir.

Daha önce antrasiklin alan metastatik meme kanserli hastalar ayrıca CANHERA tedavisi ile kardiyotoksisite riski altındadır ancak bu risk CANHERA ve antrasiklinlerin eş zamanlıkullanımıyla oluşan riskten düşüktür.

Erken evre meme kanseri (EEMK):

Erken evre meme kanseri hastalarında kardiyak değerlendirme, başlangıçta yapıldığı şekilde tedavi boyunca her 3 ayda bir ve en son CANHERA uygulamasını izleyen 24 ay boyunca her6 ayda bir tekrarlanmalıdır. Antrasiklin içeren kemoterapi gören hastalarda daha fazla gözlemyapılması önerilmektedir. Son CANHERA uygulamasından itibaren 5 yıl boyunca veyaLVEF'te devam eden düşüş gözleniyorsa daha uzun süre boyunca yılda bir kez gözlemyapılmalıdır.

Miyokard enfarktüsü (MI), tıbbi tedavi gerektiren angina pectoris, geçmişte veya halihazırda devam eden kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV), LVEF<%55, diğer kardiyomiyopatiler,tıbbi tedavi gerektiren kardiyak aritmi, klinik açıdan önemli valvüler hastalık, aktif olarakkontrol edilmeyen hipertansiyon (standart, uygun tıbbi tedaviyle kontrol edilenhipertansiyonu olan hastalar uygun) ve hemodinamik etkili perikardiyal efüzyon geçmişi olanhastalar, trastuzumab ile yapılan adjuvan ve neoadjuvan EEMK pivot çalışmalarına dahiledilmemiştir ve bu sebeple bu hastalarda tedavi önerilmemektedir.

Adjuvan tedavi:

CANHERA ve antrasiklinler kombinasyon halinde adjuvan tedavide eş zamanlı verilmemelidir.

EEMK hastalarında trastuzumabın antrasiklin içeren kemoterapi sonrasında uygulanması ile, antrasiklin içermeyen dosetaksel ve karboplatinli rejimle uygulanması karşılaştırıldığında,semptomatik ve asemptomatik kardiyak olayların insidansında artış gözlenmiştir. İnsidans,trastuzumab taksanlarla eş zamanlı uygulandığında, taksanlar sonrasında uygulanmasınakıyasla daha belirgin olmuştur. Kullanılan tedavi rejiminden bağımsız olarak, semptomatikkardiyak olayların çoğu ilk 18 ay içinde meydana gelmiştir. Yapılan üç pivotal çalışmadan,

5,5 yıllık medyan takip verileri bulunan birinde (BCIRG006), iki karşılaştırma kolunda

8

(antrasiklin artı siklofosfamid ardından taksan ve taksan, karboplatin ve trastuzumab) yaklaşık %1 oranına kıyasla antrasiklin tedavisi ardından bir taksan ile eş zamanlıtrastuzumab uygulanan hastalarda semptomatik kardiyak veya LVEF olaylarının kümülatiforanında %2,37 sürekli artış gözlenmiştir.

Kardiyak olaylarla ilgili risk faktörleri dört büyük adjuvan çalışmada, ileri yaş (> 50 yaş), paklitaksel tedavisinin başlangıcında, tedavinin başlatılmasının önce veya sonraki düşükLVEF (<%55) seviyesi, LVEF'nin 10-15 puan düşmesi ve öncesinde veya eş zamanlı antihipertansif tıbbi ilaçların kullanılması olarak saptanmıştır. Adjuvan kemoterapinintamamlanmasının ardından trastuzumab alan hastalarda, kardiyak fonksiyon bozuklukriskinin, trastuzumab başlanmasından önce kullanılan yüksek kümülatif doz antrasiklin vevücut kitle indeksi ile (VKİ) >25 kg/m² ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Neoadjuvan-adjuvan tedavi:

Neoadjuvan-adjuvan tedaviye uygun EEMK hastaları için, CANHERA antrasiklinlerle eş zamanlı olarak sadece kemoterapi-uygulanmamış hastalarda ve sadece düşük doz antrasiklinrejimleri ile birlikte kullanılmalıdır (maksimum kümülatif dozlar: 180 mg/m² doksorubisinveya 360 mg/m² epirubisin).

Eğer hastalar neoadjuvan koşulda tam kür düşük doz antrasiklinlerle ve CANHERA ile eş zamanlı olarak tedavi edilmişse, cerrahiden sonra ilave sitotoksik kemoterapi verilmemelidir.Diğer durumlarda, ilave sitotoksik kemoterapi ihtiyacı olup olmadığına dair karar bireyselfaktörlere göre verilir.

Trastuzumabın düşük doz antrasiklin rejimi ile eş zamanlı uygulanması ile ilgili deneyim iki çalışma ile sınırlıdır (MO16432 ve BO22227).

Pivot çalışma MO16432'de trastuzumab, üç siklus doksorubisin (kümülatif doz 180 mg/m²) içeren neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı uygulanmıştır.

Trastuzumab kolundaki semptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı % 1,7'dir.

Pivot çalışma BO22227; eş primer farmakokinetik ve etkililik sonlanım noktaları (sırasıyla, 8. siklus doz öncesi trastuzumab Cçukur ve kesin cerrahide pCR oranı) doğrultusundatrastuzumab subkütan formülasyonuyla tedavinin, trastuzumab intravenöz formülasyonutedavisine göre eşit etkili olduğunu göstermek üzere tasarlanmıştır. Pivot çalışma

9

BO22227'de trastuzumab, dört siklus epirubisin (kümülatif doz 300 mg/m²) içeren neoadjuvan kemoterapiyle eşzamanlı uygulanmıştır; 70 ayı aşan bir medyan takipte,intravenöz trastuzumab kolunda kalp yetmezliği/konjestif kalp yetmezliği insidansı %0,3olarak belirlenmiştir.

Neoadjuvan-adjuvan kurulumda klinik deneyim 65 yaş üzeri hastalar ile sınırlıdır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRRler) ve aşırı duyarlılık:

Trastuzumab infüzyonu ile dispne, hipotansiyon, hırıltı, hipertansiyon, bronkospazm, supraventriküler taşiaritmi, düşük oksijen saturasyonu, anafilaksi, solunum zorluğu, ürtikerve anjiyoödemi de içeren infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyonlar (IRR) raporlanmıştır (bkz.Bölüm 4.8.). Bu olayların oluşma riskini önlemek için pre-medikasyon yapılabilir. Buolayların büyük bölümü ilk infüzyon sırasında veya ilk infüzyonun başlangıcından sonra 2,5saat içinde meydana gelir. İnfüzyon reaksiyonu oluşması halinde infüzyon durdurulmalı veyainfüzyon hızı yavaşlatılmalıdır ve gözlenen tüm semptomlar ortadan kalkana kadar hastagözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Bu semptomlar meperidin veya parasetamol gibi biranaljezik/antipiretik ile veya difenhidramin gibi bir antihistaminik ile tedavi edilebilirler.Hastaların büyük bölümünde semptomlar kaybolmuş ve ardından, sonraki trastuzumabinfüzyonları uygulanmıştır. Ciddi reaksiyonlar oksijen, beta agonistleri ve kortikosteroid gibidestekleyici tedavilerle başarılı bir şekilde tedavi edilmektedir. Nadir vakalarda, bureaksiyonlar ölümcül sonuçlar doğuran klinik süreçle ilişkilendirilmektedir. İlerlemişmalignansi ve komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak, dinlenme esnasında dispnedeneyimleyen hastalar, artan ölümcül infüzyon reaksiyonu riski altındadır. Bu nedenle, buhastalar CANHERA ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Başlangıçta iyileşmenin ardından klinik kötüleşme ve hızlı klinik kötüleşmeyle birlikte gecikmiş reaksiyonlar da bildirilmiştir. Ölümler, infüzyonun ardından saatler içinde ve birhaftaya kadar olan sürede gerçekleşmiştir. Çok nadir durumlarda, hastalar trastuzumabinfüzyonunun başlangıcı ardından altı saatten fazla süre sonra infüzyon semptomları vepulmoner semptomlar yaşamıştır. Hastalar bu tip geç başlangıçların olabileceği konusundauyarılmalı ve bu semptomların oluşması halinde hekimleriyle temasa geçmelerisöylenmelidir.

10

Pulmoner olaylar:

Trastuzumabın pazarlama sonrası kullanımı ile birlikte şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu olaylar zaman zaman ölümcül sonuçlar doğurmuştur. Buna ek olarak;akciğer infiltratları, akut solunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon,solunum zorluğu, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini de içeren interstisyel akciğerhastalığı vakaları bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, ilişkiliolduğu bilinen taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi diğer anti-neoplastik tedavilerle geçmişte veya eş zamanlı tedaviyi içerir. Bu olaylar infüzyonla ilişkilireaksiyonların bir parçası olarak veya sonradan ortaya çıkabilmektedir. İlerlemiş malignansive komorbidite komplikasyonlarına bağlı olarak, dinlenme esnasında dispne yaşayan hastalarpulmoner olaylar açısından yüksek risk altında olabilirler. Bu nedenle bu hastalar CANHERAile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3). Özellikle taksanlarla eş zamanlı tedavi edilmekteolan hastalarda pnömonit açısından dikkatli olunmalıdır.

CANHERA her bir flakonda 115,2 mg sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi CANHERA için de potansiyel immunojenisite riski söz konusudur.

CANHERA her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi bir ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Klinik çalışmalarda trastuzumab ve eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.

Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi:

HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (ve ana metabolitleri 6-ahidroksil-paklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin trastuzumab varlığında (8mg/kg veya 4 mg/kg IV yükleme dozu ardından sırasıyla 6 mg/kg 3 haftada 1 kez veya 2mg/kg haftada 1 kez IV) değişmediğini göstermektedir.

11

Bununla birlikte trastuzumab, bir doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13 dihidro-doksorubisinon, D7D) genel maruziyeti arttırabilir. D7D'nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin klinik etkisi bilinmemektedir.

HER2-pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda, trastuzumab (4 mg/kg IV yükleme dozu ve 2 mg/kg IV haftalık) ve dosetakseli (60 mg/m² IV) içeren tek kollu bir çalışma olanJP16003 çalışması, trastuzumabın eş zamanlı uygulamasının dosetakselin tek dozfarmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. JP19959 çalışmasıBO18255 çalışmasının (ToGA) alt çalışması olup, ileri evre gastrik kanserli kadın ve erkekJapon hastalarda, trastuzumabla birlikte veya trastuzumab olmaksızın kullanılan kapesitabinve sisplatinin farmakokinetik özelliklerinin araştırılmasına yönelik bir çalışmadır. Bu küçükalt çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU)maruziyetin, sisplatin veya sisplatin artı trastuzumab ile eş zamanlı kullanımındanetkilenmediğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, trastuzumab ile kombine edildiğindekapesitabinin kendisi daha yüksek konsantrasyonlar ve daha uzun bir yarılanma ömrügöstermiştir. Veriler ayrıca sisplatinin farmakokinetiğinin, kapesitabin veya kapesitabin artıtrastuzumab ile eş zamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymaktadır.

Metastatik veya lokal ileri, opere edilemeyen HER2 pozitif kanser hastalarındaki H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler, trastuzumab karboplatinfarmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermektedir.

Antineoplastik ajanların trastuzumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi: Trastuzumab monoterapisinden (4 mg/kg yükleme/2 mg/kg haftada 1 kez IV) sonra simüleserum trastuzumab konsantrasyonları ve HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japonkadınlarda (çalışma JP16003) gözlenen serum konsantrasyonları karşılaştırıldığında, eşzamanlı dosetaksel uygulamasının, trastuzumab farmakokinetiği üzerinde PK etkisine ilişkinkanıt belirlenmemiştir.

HER2 pozitif MMK olan kadınlarda, iki Faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve hastalara eş zamanlı trastuzumab ve paklitaksel uygulanan bir Faz III çalışmanın (H0648g) vetrastuzumabın monoterapi olarak uygulandığı iki Faz II çalışmanın (W016229 ve MO16982)PK bulguları karşılaştırıldığında, ayrı ve ortalama trastuzumab düşük nokta serumkonsantrasyonlarının çalışmalar içinde ve arasında farklılık gösterdiği fakat eş zamanlıpaklitaksel uygulamasının trastuzumab farmakokinetik özellikleri üzerinde açık etkisi

12

olmadığı gözlenmiştir. HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda eş zamanlı trastuzumab, paklitaksel ve doksorubisin ile tedavi edildiği M77004 çalışmasına aittrastuzumab farmakokinetik verileri ile trastuzumabın monoterapi olarak uygulandığı H0649gçalışmasına veya antrasiklin artı siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyon halindeuygulandığı H0648g çalışmasına ait farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması sonucundadoksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahipolmadığı gösterilmiştir.

H4613g / GO01305 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler ile, karboplatinin trastuzumab farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.

Eş zamanlı anastrozol uygulanmasının trastuzumab farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara CANHERA ile tedavileri boyunca ve CANHERA tedavisi sonlandırıldıktan sonra en az 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyonyöntemi kullanmaları önerilmelidir.

CANHERA tedavisi sırasında hamile kalan kadınlar fetüsün zarar görmesi ihtimali konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer hamile bir kadın CANHERA ile tedavi ediliyorsa veyaCANHERA kullanırken veya CANHERA'nın son dozundan sonraki 7 ay içinde hamilekalırsa multidisipliner bir ekip tarafından yakından izlenmesi gerekmektedir.

13

Gebelik dönemi

CANHERA anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı sürece gebelikte kullanılmamalıdır. Pazarlama sonrası deneyimde trastuzumab kullananhamile kadınlarda oligohidramniyoz ile ilişkili fetal renal büyüme ve/veya fonksiyonbozukluğu vakaları rapor edilmiştir. Oligohidramniyoz vakalarının bazıları fetüsün fatalpulmoner hipoplazisi ile ilişkilendirilmiştir.

Haftalık insan idame dozu 2 mg/kg trastuzumabın 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen üreme çalışmalarında, üremenin veya fetusun zarar gördüğüne dairherhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Erken (gebeliğin 20-50'inci günlerinde) ve geç (gebeliğin120-150'inci günlerinde) fetal gelişim periyodu sırasında, trastuzumabın plasental transferigözlenmiştir. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insanlardaki yanıtı öngörmediğinden,anneye yönelik potansiyel fayda fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadığı süreceCANHERA gebelikte kesinlikle kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Haftalık insan idame dozu 2mg/kg trastuzumabın 25 katı doz uygulanan Sinomolgus maymunlarla yürütülen çalışma, trastuzumabın süte geçtiğini göstermiştir. Bebekmaymunların serumlarında trastuzumabın yer alması, doğumdan 1 aylık olana kadar geçensürede büyümelerinde veya gelişimlerinde herhangi bir advers etkiye sebep olmamıştır.Trastuzumabın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulin G'si(IgG) anne sütüne geçtiğinden ve bebeğe yönelik zarar potansiyeli bilinmediğindenCANHERA tedavisi sırasında ve tedavinin bitmesinden sonraki 7 ay süresince emzirmedenkaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite:

CANHERA'nın üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CANHERA'nın araç ve makine kullanma becerisi üzerine çok küçük bir etkisi olabilir. İnfüzyon kaynaklı belirtiler görülen hastalara (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri), bu belirtiler tamamen yok olana kadar araç ve makine kullanmamalarıönerilmelidir.

14

4.8 İstenmeyen etkiler

Trastuzumab kullanımıyla bildirilen en ciddi ve/veya yaygın advers reaksiyonlar arasında kardiyak fonksiyon bozukluğu, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, hematolojik toksisite(özellikle nötropeni), enfeksiyonlar ve pulmoner advers reaksiyonlar yer almaktadır.

Bu bölümde advers ilaç reaksiyonları için aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor). Her bir sıklık sınıfı ile birlikte, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsıralamasına göre verilmelidir.

Tablo 1'de verilen advers reaksiyonlar, pivotal klinik çalışmalarda tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanılan trastuzumab ile ilişkili olarak rapor edilmişolan advers reaksiyonlardır. Dahil edilen tüm terimler pivotal klinik çalışmalarda en yüksekyüzdede görülenlere dayanmaktadır. Pazarlama sonrası dönemde raporlanan adversreaksiyonlar da Tablo 1'e dahil edilmiştir.

Tablo 1- Trastuzumab IV monoterapisi veya kemoterapi kombinasyonu ile yapılan pivotal klinik çalışmalardan (n=8386) ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilenadvers ilaç reaksiyonları

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyon*	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon	Çok yaygın
	Nazofarenjit	Çok yaygın
	Nötropenik sepsis	Yaygın
	Sistit	Yaygın
	Herpes zoster	Yaygın
	İnfluenza	Yaygın
	Sinüzit	Yaygın
	Deri enfeksiyonu	Yaygın
	Rinit	Yaygın
	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Yaygın
	İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın
	Erizipel	Yaygın
	Selülit	Yaygın
	Farenjit	Yaygın
	Sepsis	Yaygın olmayan
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu, kötü	Malign neoplazm progresyonu	Bilinmiyor

15

huylu ve belirlenmemiş neoplazmalar	Neoplazm progresyonu	Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Febril nötropeni	Çok yaygın
	Akyuvar sayısında azalma/lökopeni	Çok yaygın
	Anemi	Çok yaygın
	Trombositopeni	Çok yaygın
	Nötropeni	Çok yaygın
	Hipoprotrombinemi	Bilinmiyor
	İmmün trombositopeni	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	Yaygın
	+Anafilaktik reaksiyon	Bilinmiyor
	+Anafilaktik şok	Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Kiloda azalma/Kilo kaybı	Çok yaygın
	Anoreksi	Çok yaygın
	Tümör lizis sendromu	Bilinmiyor
	Hiperkalemi	Bilinmiyor
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Çok yaygın
	Anksiyete	Yaygın
	Depresyon	Yaygın
	Anormal düşünme	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Çok yaygın
	1Tremor	Çok yaygın
	Baş ağrısı	Çok yaygın
	Parestezi	Çok yaygın
	Disguzi	Çok yaygın
	Periferal nöropati	Yaygın
	Hipertoni	Yaygın
	Somnolans	Yaygın
	Ataksi	Yaygın
	Parezi	Seyrek
	Beyin ödemi	Bilinmiyor
Göz hastalıkları	Artmış lakrimasyon	Çok yaygın
	Konjonktivit	Çok yaygın
	Göz kuruluğu	Yaygın
	Papilla ödemi	Bilinmiyor
	Retinal kanama	Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Sağırlık	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	1Azalan kan basıncı	Çok yaygın
	1Artan kan basıncı	Çok yaygın
	^Düzensiz kalp atışı	Çok yaygın
	1Kardiyak flutter	Çok yaygın
	^Palpitasyon	Çok yaygın
	*Ejeksiyon fraksiyonunda azalma	Çok yaygın
	+Kardiyak yetmezlik (konjestif)	Yaygın
	Kardiyomiyopati	Yaygın
	+1Supraventriküler taşiaritmi	Yaygın
	Perikardiyal efüzyon	Yaygın olmayan

16

	Kardiyojenik şok	Bilinmiyor
	Perikardit	Bilinmiyor
	Bradikardi	Bilinmiyor
	Gallop ritmi	Bilinmiyor
Vasküler hastalıklar	Sıcak basması	Çok yaygın
	+1Hipotansiyon	Yaygın
	Vazodilatasyon	Yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	+1Hırıltı	Çok yaygın
	+Dispne	Çok yaygın
	Öksürük	Çok yaygın
	Epistaksis	Çok yaygın
	Rinore	Çok yaygın
	+Pnömoni	Yaygın
	Astım	Yaygın
	Akciğer hastalığı	Yaygın
	+Plevral efüzyon	Yaygın
	Pnömonit	Seyrek
	+Pulmoner fibrozis	Bilinmiyor
	+Solunum zorluğu	Bilinmiyor
	+Solunum yetmezliği	Bilinmiyor
	+Akciğer infiltrasyonu	Bilinmiyor
	+Akut pulmoner ödem	Bilinmiyor
	+Akut solunum zorluğu sendromu	Bilinmiyor
	+Bronkospazm	Bilinmiyor
	+Hipoksi	Bilinmiyor
	+Oksijen saturasyonunda azalma	Bilinmiyor
	Laringeal ödem	Bilinmiyor
	Ortopne	Bilinmiyor
	Pulmoner ödem	Bilinmiyor
	İnterstisiyel akciğer hastalığı	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare	Çok yaygın
	Kusma	Çok yaygın
	Bulantı	Çok yaygın
	budaklarda şişkinlik	Çok yaygın
	Abdominal ağrı	Çok yaygın
	Dispepsi	Çok yaygın
	Kabızlık	Çok yaygın
	Stomatit	Çok yaygın
	Hemoroid	Yaygın
	Ağız kuruluğu	Yaygın
Hepatobiliyer hastalıklar	Hepatobiliyer zedelenme	Yaygın
	Hepatit	Yaygın
	Karaciğer hassasiyeti	Yaygın
	Sarılık	Seyrek
	Karaciğer yetmezliği	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Eritem	Çok yaygın
	Döküntü	Çok yaygın

17

	1Yüzde şişkinlik	Çok yaygın
	Alopesi	Çok yaygın
	Tırnak bozukluğu	Çok yaygın
	Palmar plantar eritrodizestesi sendromu	Çok yaygın
	Akne	Yaygın
	Ekimoz	Yaygın
	Kuru cilt	Yaygın
	Hiperhidroz	Yaygın
	Makülopapüler döküntü	Yaygın
	Kaşıntı	Yaygın
	Onikoliz	Yaygın
	Dermatit	Yaygın
	Ürtiker	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem	Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji	Çok yaygın
	Miyalji	Çok yaygın
	^Kas gerginliği	Çok yaygın
	Artrit	Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın
	Kemik ağrısı	Yaygın
	Kas spazmları	Yaygın
	Boyun ağrısı	Yaygın
	Ekstremitelerde ağrı	Yaygın
Böbrek ve idrar hastalıkları	Renal bozukluk	Yaygın
	Membranöz glomerülonefrit	Bilinmiyor
	Glomerülonefropati	Bilinmiyor
	Böbrek yetmezliği	Bilinmiyor
Gebelik, puerperium ve perinatal hastalıklar	Oligohidramniyoz	Bilinmiyor
	Renal hipoplazi	Bilinmiyor
	Pulmoner hipoplazi	Bilinmiyor
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Meme iltihabı/mastit	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni	Çok yaygın
	Göğüs ağrısı	Çok yaygın
	Üşüme	Çok yaygın
	Yorgunluk	Çok yaygın
	İnfluenza benzeri semptomlar	Çok yaygın
	İnfüzyon reaksiyonları	Çok yaygın
	Ağrı	Çok yaygın
	Pireksi	Çok yaygın
	Mukozal enflamasyon	Çok yaygın
	Periferal ödem	Çok yaygın
	Ödem	Yaygın
	Keyifsizlik	Yaygın
Yaralanma ve zehirlenme	Çürük	Yaygın

18

+ Ölümcül sonuçla ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir.

¹ Genellikle infüzyon reaksiyonları ile ilişkili olarak rapor edilen advers reaksiyonlara işaret etmektedir. Bu advers reaksiyonlar için spesifik yüzdeler bulunmamaktadır.

*Antrasiklinler ardından ve taksanlarla kombine olarak kombinasyon tedavisiyle gözlenmiştir.

Seçilmiş advers olayların tanımı:

Kardiyak fonksiyon bozukluğu

Konjestif kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II-IV) trastuzumab kullanımı ile ilişkili yaygın bir advers reaksiyondur ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Trastuzumab iletedavi edilen hastalarda, dispne, nefes darlığı, öksürük artışı, pulmoner ödem, S3 gallop veyaventriküler ejeksiyon fraksiyonu azalması gibi kardiyak fonksiyon bozukluğu belirtilerigözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Trastuzumabın adjuvan olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiği 3 pivotal klinik çalışmada, derece 3/4 kardiyak işlev bozukluğu (özellikle semptomatik konjestif kalpyetmezliği) insidansı, sadece kemoterapi uygulanan (yani trastuzumab almayan) hastalar vebir taksanı takiben trastuzumab uygulanan hastalarda benzer olmuştur (%0,3-0,4). Orantrastuzumabın bir taksan ile eş zamanlı uygulandığı hastalarda en yüksektir (%2). Neoadjuvankoşulda trastuzumab ile düşük doz antrasiklin rejiminin eş zamanlı uygulanması ile ilgilideneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Trastuzumab, adjuvan kemoterapinin tamamlanması ardından uygulandığında, bir yıllık koldaki hastaların %0,6'sında medyan 12 aylık takipten sonra NYHA Sınıf III-IV kalpyetmezliği gözlenmiştir. 8 yıllık medyan takip ardından, 1 yıllık trastuzumab tedavisikolundaki BO16348 çalışmasında şiddetli konjestif kalp yetmezliği (KKY) (NYHA Sınıf IIIve IV) insidansı %0,8 olmuş, hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonuoranı %4,6 olarak belirlenmiştir.

Trastuzumab uygulanan hastaların %71,4'ünde, şiddetli KKY'nin geri dönebildiği (reversibilite) (olaydan sonra en az iki ardışık LVEF değerinin >%50 olması şeklindetanımlanmıştır) gösterilmiştir. Hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventriküldisfonksiyonunda geri dönebilme (reversibilite) hastaların %79,5'inde gösterilmiştir.Kardiyak fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olayların yaklaşık % 17'si trastuzumab tedavisinintamamlanması ardından oluşmuştur.

19

İntravenöz trastuzumab ile yapılmış pivotal metastatik çalışmalarda kardiyak disfonksiyon insidansı, paklitaksel ile kombinasyonda %9 ila %12 ve tek başına paklitaksel ile %1 ila %4arasında gerçekleşmiştir. Monoterapide bu oran %6 - %9 olmuştur. En yüksek kardiyakdisfonksiyon oranı, antrasiklin/siklofosfamid ile eşzamanlı trastuzumab alan hastalarda (%27)görülmüş ve tek başına antrasiklin/siklofosfamide (%7 - %10) kıyasla anlamlı ölçüde yüksekbulunmuştur. Kardiyak fonksiyon için prospektif izlem yapılan sonraki bir çalışmadasemptomatik KKY insidansı, trastuzumab ve dosetaksel alan hastalarda %2,2 ve buna kıyaslatek başına dosetaksel alan hastalarda %0 olmuştur. Bu çalışmalarda kardiyak disfonksiyongelişen hastaların büyük bölümünde (%79) KKY için standart tedavi uygulanması ardındaniyileşme görülmüştür.

İnfüzyon reaksiyonları, alerji benzeri reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık

Trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların yaklaşık %40'ında infüzyonla ilişkili bazı reaksiyonlar oluşması beklenmektedir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili reaksiyonlarınbüyük bölümü hafif ila orta yoğunluktadır (NCI-CTC derecelendirme sistemi) ve tedavininerken evrelerinde yani birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonlar sırasında oluşma eğilimi gösterirve sıklığı sonraki infüzyonlarda azalır. Reaksiyonlar üşüme, ateş, dispne, hipotansiyon, hırıltı,bronkospazm, taşikardi, oksijen satürasyonunda azalma, solunum güçlüğü, döküntü, bulantıve kusma ile baş ağrısını içerir ancak bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4). Tümderecelerden infüzyonla ilişkili reaksiyonların oranı; endikasyona, veri toplama yöntemine vetrastuzumabın kemoterapiyle eşzamanlı veya monoterapi şeklinde verilmesine bağlı olarakçalışmalar arasında farklılık göstermiştir.

Acil ilave girişim gereken şiddetli anafilaktik reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci trastuzumab infüzyonu sırasında oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4) ve ölümcül sonuçlailişkilendirilmiştir.

İzole olgularda anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir.

Hematolojik toksisite

Febril nötropeni, lökopeni, anemi, trombositopeni ve nötropeni çok yaygın olarak meydana gelmektedir. Hipoprotrombinemi meydana gelme sıklığı bilinmemektedir. Nötropeni riski,trastuzumabın antrasiklin tedavisi ardından dosetaksel ile uygulanması halinde hafif şekildeartabilmektedir.

20

Pulmoner olaylar

Trastuzumab kullanımı ile ilişkili olarak şiddetli pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelmektedir ve ölümcül sonuçla ilişkilendirilmiştir. Bu reaksiyonlar akciğer infiltratları, akutsolunum zorluğu sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, solunum zorluğu, akutpulmoner ödem ve solunum yetmezliğini içerir fakat bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm4.4).

Avrupa Birliği Risk Yönetimi Planı ile uyumlu risk minimizasyonu tedbirlerinin detayları “Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri” bölümünde sunulmaktadır.

İmmünojenisite

Neoadjuvan-adjuvan erken evre meme kanseri çalışmasında (B022227) 70 ayı aşan bir medyan takipte, intravenöz trastuzumab tedavisi uygulanan hastaların %10,1'inde (30/296)trastuzumaba karşı antikorlar gelişmiştir. İntravenöz trastuzumab alan 30 hastadan 2'sinde,başlangıç sonrası örneklerde nötralizan anti-trastuzumab antikorları saptanmıştır.

Bu antikorların klinik önemi bilinmemektedir. Antitrastuzumab antikorlarının varlığının, intravenöz trastuzumabın farmakokinetiği, etkililiği (patolojik Tam Yanıta [pCR] görebelirlenen yanıta ve olaysız sağkalıma göre belirlenen) ve uygulamayla ilişkili reaksiyonların(ARR'ler) oluşmasına göre belirlenen ilaç güvenliliği üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Mide kanserinde trastuzumab ile ilgili immünojenisite verileri bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarla yapılan klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Trastuzumabın 10 mg/kg'dan yüksek tek dozları klinik çalışmalarda uygulanmamıştır; metastatik midekanseri hastalarında yapılan bir klinik çalışmada 8 mg/kg yükleme dozu takiben her üçhaftada bir 10 mg/kg idame dozu çalışılmıştır. Bu düzeye kadar dozlar iyi tolere edilmiştir.

21

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: HER2 (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) İnhibitörleri ATC kodu: L01FD01

CANHERA biyobenzer bir üründür.

Trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 (HER2)'ye karşı olan bir rekombinant humanize lgG1 monoklonal antikordur. Primer meme kanserlerinin %20-30'unda yüksek miktarda HER2 ekspresyonu gözlenmiştir. İmmünohistokimya (ICH),

floresanin situhibridizasyon (FISH) ya da kromojenikin situhibridizasyonu (CISH)kullanılan gastrik kanserdeki H

ER2 pozitiflik oranları çalışmaları; IHC için% 6,8 ila% 34,0ve FISH için% 7,1 ila% 42,6 arasında değişen geniş bir HER2 pozitiflik değişkenliğiolduğunu göstermiştir. Çalışmalar, tümörlerinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veyaamplifikasyonu olan meme kanserli hastaların hastalıksız sağkalımlarının, tümörlerindeyüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olmayan hastalara kıyasla daha kısaolduğunu göstermektedir. Reseptörün hücre dışı alanı (ECD p105) kan dolaşımına dağılabilirve serum örneklerinde ölçülebilir.

Etki mekanizması

Trastuzumab yüksek afinite ve özgüllükle HER2'nin hücre dışı alanının juksta-membran bölgesi olan alt-alan IV'e bağlanır. Trastuzumabın HER2'ye bağlanması liganddan bağımsızHER2 sinyalizasyonunu inhibe eder ve HER2'nin aktivasyon mekanizması olan hücre dışıalanın proteolitik parçalanmasını önler. Sonuç olarak,

in vitroin vitro

olarak gösterilmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonu tespiti

Meme kanserinde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu veya HER2 gen amplifikasyonu

tespiti

Trastuzumab yalnızca tümörlerinde, doğru ve valide edilmiş bir test ile belirlenmiş, yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya amplifikasyonu olan hastalarda, kullanılmalıdır. Yüksek

22

düzeyde HER2 ekspresyonu, imünohistokimya (IHC)-bazlı bir değerlendirme veya fikse edilmiş tümör blokları kullanılarak tespit edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). HER2 genamplifikasyonu floresan

in situin situ

hibridizasyonu (CISH) kullanılarak tespit edilmelidir. Hastalar IHC ile +3 değeri iletanımlanan yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya pozitif bir FISH veya CISH sonucugösteriyorsa CANHERA tedavisi için uygundurlar.

Doğru ve tekrarlanabilir sonuçların sağlanabilmesi için testler, test prosedürlerinin valide edilmesinin mümkün olduğu, özel bir laboratuvarda gerçekleştirilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmek için önerilen skor sistemi Tablo 2'de belirtilmiştir:

Tablo 2- Meme Kanserinde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor

Sistemi

Skor Boyanma paterni Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi 0 Tümör hücrelerinin < %10'unda hiçbir boyanma veya membran boyanması gözlemlenmemiştir. Negatif 1+ Tümör hücrelerinin > %10'unda zayıf/çok az algılanabilir membran boyanması tespit edilmiştir.Hücreler membranlarının yalnızca bir bölümündeboyanmıştır. Negatif 2+ Tümör hücrelerinin > %10'unda zayıftan orta seviyeye tam membran boyanması tespit edilmiştir. Tartışmalı 3+ Tümör hücrelerinin > %10'unda kuvvetli tam membran boyanması tespit edilmiştir. Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse veya kromozom 17 kontrolü kullanılmadıysa tümör hücresibaşına HER2 geninden 4 kopyadan daha fazla varsa, FISH pozitif olarak değerlendirilir.

Genelde, tümör hücrelerinin %50'sinden fazlasında çekirdek başına 5 taneden fazla HER2 kopyası varsa CISH pozitif olarak değerlendirilir.

Analiz performansı ve yorumlama hakkında tüm talimatlar için doğrulanmış FISH ve CISH analizlerinin prospektüslerine başvurulmalıdır. HER2 testi hakkındaki resmi öneriler deuygulanabilir.

23

HER2 proteinin veya gen ekspresyonunun değerlendirmesi için kullanılabilecek başka herhangi bir metot, yalnızca doğrulanmış metotlara dair uygun ve en gelişmiş performansısağlayan laboratuvarlar tarafından yapılmalıdır. Bu tür metotlar, yüksek düzeyde HER2ekspresyonunu göstermeye yetecek kadar açık bir biçimde kesin ve doğru olmalıdır ve ortaseviye yüksek düzeyde HER2 ekpsresyonu ile (2+ ile uyumlu) kuvvetli (3+ ile uyumlu)yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunu ayırt edebilmelidir.

Gastrik Kanserde yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu veya HER2 gen amplifikasyonunun tespiti

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonunun veya HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde yalnızca kesin ve valide edilmiş bir analiz kullanılmalıdır. İlk test yöntemi olarak IHCönerilmektedir, HER2 gen amplifikasyon durumu da gerektiğinde ya gümüşlü

in situ

hibridizasyon (SISH) ya da bir FISH tekniği uygulanmalıdır. Bununla beraber, tümörhistolojisinin ve morfolojisinin paralel değerlendirmesine imkan sağlaması açısından SISHteknolojisi önerilmektedir. Test prosedürlerinin validasyonunu ve doğru ve tekrarlanabilirsonuçların elde edilmesinin sağlanabilmesi için HER2 testi eğitimli personel istihdam eden birlaboratuvarda yapılmalıdır. Miktar tayini hakkında tüm talimatlar ve sonuç yorumlamasıkullanılan HER2 test analizleri ile verilmiş ürün bilgi broşürlerinden alınmalıdır.

ToGA (BO18255) denemesinde, tümörleri IHC3+ veya FISH pozitif olan hastalar HER2 pozitif olarak tanımlanmış ve bu nedenle denemeye dahil edilmiştir. Klinik çalışmasonuçlarına dayanarak, yararlı etkiler, IHC skoru +3 veya IHC skoru +2 ve bir pozitif FISHsonucu olanlar şeklinde tanımlanan en yüksek seviye HER2 protein aşırı ekspresyonuhastalarıyla sınırlı tutulmuştur.

Bir metot karşılaştırma çalışmasında (çalışma D008548) gastrik kanser hastalarında HER2 gen amplifikasyonunun tespitinde SISH ve FISH teknikleri için yüksek derece uygunluk (>%95) gözlemlenmiştir.

Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu, sabit tümör bloklarının immunohistokimya (IHC)-bazlı değerlendirmesi kullanarak tespit edilmelidir; HER 2 gen amplifikasyonu sabit tümörbloklarında SISH veya FISH kullanılarak

in situ

hibridizasyon yoluyla tespit edilmelidir.

IHC boyanma paternlerini değerlendirmede önerilen skor sistemi Tablo 3'te belirtilmiştir:

24

Tablo 3- Gastrik Kanserde IHC Boyanma Paternlerini Değerlendirmede Önerilen Skor

Sistemi

Skor Cerrahi örnek - boyanma paterni Biyopsi örneği - boyanma paterni Yüksek düzeyde HER2 ekspresyonu değerlendirmesi 0 Tümör hücrelerinin <%10'unda hiçbir reaktivite veyamembranöz reaktivite yoktur Hiçbir tümör hücresinde reaktivite veya membranözreaktivite yoktur Negatif 1+ Tümör hücrelerinin >%10'unda zayıf/çok az algılanabilirmembranöz reaktivite; hücreleryalnızca membranlarının birbölümünde reaktiftir. Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarakzayıf/çok az algılanabilirmembranöz reaktiviteli tümörhücre dizisi Negatif 2+ Tümör hücrelerinin >%10'unda zayıftan orta seviyeye tam,bazolateral veya lateralmembranöz reaktivite Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarakzayıftan orta seviyeye tam,bazolateral veya lateralmembranöz reaktiviteli tümörhücre dizisi Tartışmalı 3+ Tümör hücrelerinin >%10'unda kuvvetli, tamamlanmışbasolateral veya lateralmembranöz reaktivite Boyanmış tümör hücresi yüzdesinden bağımsız olarak,kuvvetli tam, bazolateral veyalateral membranöz reaktivitelitümör hücre dizisi Pozitif

Genel olarak, tümör hücresi başına HER2 gen kopya sayısının kromozom 17 kopya sayısına oranı 2'den büyük veya ona eşitse, SISH veya FISH pozitif olarak değerlendirilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik çalışmaları:

Metastatik Meme Kanseri

Klinik çalışmalarda trastuzumab, yüksek düzeyde HER2 eksprese eden ve bir veya daha fazla sayıda kemoterapi rejimi başarısız olan metastatik meme kanserli hastalarda, monoterapiolarak kullanılmıştır (tek başına trastuzumab).

Trastuzumab, ayrıca, metastatik meme kanseri için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde paklitaksel veya dosataksel ile birlikte kullanılmıştır. Önceden antrasiklin temelli adjuvankemoterapi gören hastalar, trastuzumab ile beraber veya trastuzumab olmadan paklitaksel (3saat süreyle infüzyonla verilen 175 mg/m²) tedavisi görmüşlerdir. Trastuzumab ile beraberveya trastuzumab olmadan dosetaksel (1 saat süreyle verilen 100 mg/m² infüzyon) ile yapılan

25

pivotal çalışmada, hastaların %60'ı önceden antrasiklin temelli adjuvan kemoterapi almışlardır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar trastuzumab ile tedavi edilmişlerdir.

Daha önce adjuvan antrasiklin almamış hastalarda, trastuzumabın paklitaksel ile kombinasyon halinde etkililiği araştırılmamıştır. Bununla birlikte, trastuzumab artı dosetaksel tedavisi, dahaönceki adjuvan antrasiklin kullanımından bağımsız olarak etkili bulunmuştur.

Pivotal trastuzumab monoterapisi ve trastuzumab artı paklitaksel klinik çalışmalarında hastaların uygunluğunu belirlemede kullanılan HER2 aşırı ekspresyonu için test yöntemindefare monoklonal antikorları CB11 ve 4D5 kullanılarak meme tümörlerinden fikse edilmişmateryalin HER2'si için immunohistokimyasal boyama kullanılmıştır. Bu dokular formalinveya Bouin sabitleyicisinde fikse edilmiştir. Bir merkez laboratuvarında yürütülen buaraştırma klinik çalışma analizinde 0 ila 3+ ölçek kullanılmıştır. 2+ veya 3+ boyama olaraksınıflandırılan hastalar dahil edilirken, 0 veya 1+ boyama olarak sınıflandırılan hastalar hariçtutulmuştur. Kaydedilen hastaların %70'inden fazlası 3+ aşırı ekspresyon göstermiştir. Verilerfaydalı etkilerin HER2 aşırı ekspresyon düzeyleri daha yüksek olan (3+) hastalarda daha fazlaolduğunu düşündürmektedir.

Dosetaksele ilişkin pivotal çalışmada, trastuzumab varlığında veya trastuzumab olmadan, HER2 pozitifliğini belirlemede kullanılan başlıca test yöntemi immunohistokimya olmuştur.Hastaların küçük bir kısmı floresan

in situ

hibridizasyon (FISH) kullanılarak test edilmiştir.Bu çalışmada, hastaların %87'sinde IHC3+ hastalık varken, hastaların %95'inde IHC3+ve/veya FISH-pozitif hastalık mevcuttur.

Metastatik meme kanserinde haftalık doz uygulama

Monoterapi ve kombinasyon tedavisinden elde edilen etkililik bulguları Tablo 4'te özetlenmektedir.

Tablo 4- Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları

Parametre	Monoterapi	Kombinasyon Tedavisi
	Trastuzumab1 N=172	Trastuzumab artı paklitaksel2 N=68	Paklitaksel2 N=77	Trastuzumab artı dosetaksel3 N=92	Dosetaksel3 N=94
Yanıt oranı (%95 GA)	%18 (13-25)	%49 (36-61)	%17 (9-27)	%61 (50-71)	%34 (25-45)

26

Medyan yanıt süresi (ay) (%95GA)	9,1 (5,6-10,3)	8,3 (7,3-8,8)	4,6 (3,7-7,4)	11,7 (9,3-15,0)	5,7 (4,6-7,6)
Medyan progresyonakadar geçensüre (TTP) (ay)(%95 GA)	3,2 (2,6-3,5)	7,1 (6,2-12,0)	3,0 (2,0-4,4)	11,7 (9,2-13,5)	6,1 (5,4-7,2)
Medyan Sağkalım (ay)(%95 GA)	16,4 (12,3-ne)	24,8 (18,6-33,7)	17,9 (11,2-23,8)	31,2 (27,3-40,8)	22,74 (19,1-30,8)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne” hesaplanamamış ya da henüz erişilmemiş anlamına gelir.

1. Çalışma H0649g: IHC3+ hasta alt grubu

2. Çalışma H0648g: IHC3+ hasta alt grubu

3. Çalışma M7701: Tüm analiz grubu (tedavi amaçlı), 24 aylık bulgular

Trastuzumab ve anastrozol ile kombinasyon tedavisi

Trastuzumab, HER2 aşırı ekspresyonu yapan, hormon reseptörü (yani östrojen reseptörü (ER) ve/veya progesteron reseptörü (PR)) pozitif postmenopozal hastalarda birinci basamak mMKtedavisi için anastrozol ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Progresyonsuz sağkalım,anastrozole kıyasla trastuzumab artı anastrozol kolunda iki katına çıkmıştır (2,4 aya karşı 4,8ay). Diğer parametrelerde kombinasyonlu tedavi ile genel yanıt (%6,7'ye karşı %16,5); klinikfayda oranı (%27,9'a karşı %42,7); progresyona kadar geçen sürede (2,4 aya karşı 4,8 ay)iyileşmeler görülmüştür. Yanıta kadar geçen süre ve yanıt süresi için kollar arasında bir farkkaydedilmemiştir. Medyan genel sağkalım kombinasyon kolundaki hastalar için 4,6 ayuzamıştır. Fark istatistiksel olarak anlamlı değildir, bununla birlikte tek başına anastrozolkolundaki hastaların yarısından fazlası hastalık progresyonundan sonra trastuzumab içerenrejime çapraz geçiş yapmıştır.

Metastatik meme kanserinde haftada üç kez doz uygulama

Karşılaştırmalı olmayan monoterapi ve kombinasyon tedavisinden etkililik bulguları Tablo 5'te özetlenmektedir.

Tablo 5- Karşılaştırmalı Olmayan Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Etkililik Bulguları

Parametre	Monoterapi	Kombinasyon r		"edavisi
	Trastuzumab1	Trastuzumab2	Trastuzumab	Trastuzumab artı

27

	N=105	N=72	artı paklitaksel3 N=32	dosetaksel4 N=110
Yanıt oranı	%24	%27	%59	%73
(%95 GA)	(15-35)	(14-43)	(41-76)	(63-81)
Medyan yanıt	10,1	7,9	10,5	13,4
süresi(ay) (aralık)	(2,8-35,6)	(2,1-18,8)	(21)	(2,1-55,1)
Medyan TTP	3,4	7,7	12,2	13,6
(ay) (%95 GA)	(2,8-4,1)	(4,2-8,3)	(6,2-ne)	(11-16)
Medyan Sağkalım (ay)(%95 GA)	ne	ne	ne	47,3 (32-ne)

TTP = progresyona kadar geçen süre; “ne” hesaplanamadığını veya henüz erişilmediğini gösterir.

1. Çalışma WO16229: yükleme dozu 8 mg/kg, ardından 3 haftada bir 6 mg/kg

2. Çalışma MO16982: 3 haftada bir yükleme dozu 6 mg/kg; ardından 3 haftada bir 6 mg/kg

3. Çalışma BO15935

4. Çalışma MO16419

Progresyon bölgeleri

Karaciğerde progresyon sıklığı tek başına paklitaksele kıyasla trastuzumab ve paklitaksel kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anlamlı olarak azalmıştır (%45,7'e karşı %21,8;p=0,004). Tek başına paklitaksel ile tedavi edilenlere kıyasla trastuzumab ve paklitaksel iletedavi edilen daha fazla hasta merkezi sinir sisteminde progresyon göstermiştir (%6,5'e karşı%12,6; p=0,377).

Erken Evre Meme Kanseri (adiuvan tedavi)

Erken evre meme kanseri metastatik olmayan invazif meme karsinomu olarak tanımlanır.

Adjuvan tedavide trastuzumab, 4 büyük çok merkezli, randomize çalışmada araştırılmıştır:

- HERA çalışması (BO16348), HER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda,cerrahi, standart kemoterapi ve radyoterapiyi (eğer uygulanabiliyorsa) takiben, bir veiki yıl boyunca 3 haftada bir verilen trastuzumab tedavisi ile gözlem grubunukarşılaştırmak üzere tasarlanmıştır. Ayrıca, trastuzumab tedavisinin 2 yıl uygulanmasıile 1 yıl uygulanması karşılaştırılmış, hastalara 1 ya da 2 yıl boyunca her üç haftabaşlangıç dozu olarak 8 mg/kg, idame doz olarak 6 mg/kg trastuzumab verilmiştir.

- Birleşik analiz oluşturan NCCTG N9831 ve NSAPB B31 çalışmaları AC kemoterapisinitakiben paklitaksel ile trastuzumab kombinasyonunun klinik yararlılığını araştırmak

28

amacıyla tasarlanmıştır, ayrıca NCCTG N9831 çalışmasında HER2-pozitif erken evre meme kanserli hastalarda cerrahi sonrası AC-paklitaksel kemoterapisine ardışık olaraktedaviye trastuzumab eklenmesi araştırılmıştır.

- BCIRG 006 çalışması, HER2-pozitif erken evre meme kanserli kadınlarda cerrahi sonrası trastuzumabın dosetaksel ile kombinasyonunu AC kemoterapisinin takiben veyadosetaksel ve karboplatin kombinasyonu ile araştırmak üzere tasarlanmıştır.

HERA çalışmasında erken evre meme kanseri, aksillar lenf nodları pozitif ya da aksillar lenf nodları negatif en az 1 cm çapında tümörü olan, operabl, primer, memenin invazivadenokarsinomu ile sınırlıydı.

NSAPB B31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinde, erken evre meme kanseri yüksek riskli operabl kadınlarla sınırlandırılmıştır; yüksek risk özellikleri HER2-pozitif veaksillar lenf nodları pozitif ya da HER2-pozitif ve lenf nodları negatif [tümör boyutu >1 cmve ER negatif ya da hormonal durumdan bağımsız tümör boyutu >2 cm] olaraktanımlanmaktadır.

BCIRG 006 çalışmasında HER2-pozitif erken evre meme kanseri, lenf nodları pozitif ya da lenf nodu tutulumu olmaksızın (pN0) aşağıdaki faktörlerden en az Tinin bulunduğu yüksekriskli nod negatif olarak tanımlanmıştır: tümör boyutu 2 cm'den büyük, östrojen reseptörü veprogesteron reseptörü negatif, histolojik ve/veya nükleer derece 2-3 veya yaş < 35.

HERA (BO16348) çalışmasından elde edilen 12 aylık* ve 8 aylık** medyan takip sonrası etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Tablo 6- BO16348 Çalışmasından Elde Edilen Etkililik Sonuçları

	Medyan takip 12 ay*		Medyar 8 yı	ı takip **
Parametre	Gözlem N=1693	Trastuzumab 1 YılN = 1693	Gözlem N= 1697***	Trastuzumab 1 Yıl N =1702***
Hastalıksız sağkalım -Olay görülen hasta sayısı-Olay görülmeyen hasta sayısıGözleme göre p değeriGözleme göre risk oranı	219 (%12,9) 127 (%7,5) 1474(%87,1) 1566 (%92,5) < 0,0001 0,54		570 (%33,6) 471 (%27,7) 1127 (%66,4) 1231 (%72,3) < 0,0001 0,76

29

Rekürenssiz sağkalım - Olay görülen hasta sayısı - Olay görülmeyen hasta sayısıGözleme göre p değeriGözleme göre risk oranı	208 (%12,3) 113 (%6,7) 1485(%87,7) 1580 (%93,3) < 0,0001 0,51	506 (%29,8) 399 (%23,4) 1191 (%70,2) 1303 (%76,6) < 0,0001 0,73
Uzak hastalıksız sağkalım - Olay görülen hasta sayısı - Olay görülmeyen hasta sayısıGözleme göre p değeriGözleme göre risk oranı	184 (%10,9) 99 (%5,8) 1508(%89,1) 1594 (%94,6) < 0,0001 0,5	488 (%28,8) 399 (%23,4) 1209 (%71,2) 1303 (%76,6) < 0,0001 0,76
Genel sağkalım (ölüm) - Olay görülen hasta sayısı - Olay görülmeyen hasta sayısıGözleme göre p değeriGözleme göre risk oranı	40 (%2,4) 31 (%1,8) 1653(%97,6) 1662 (%98,2) 0,24 0,75	350 (%20,6) 278 (%16,3) 1347 (%79,4) 1424 (%83,7) 0,0005 0,76

* ko-primer sonlanım noktası olarak gözleme karşı 1 yıllık DFS önceden tanımlanmış istatistiksel sınırı karşıladı.

**Final analiz (gözlem kolundan trastuzumab koluna geçen %52 oranındaki çapraz geçişi içeren)

***12 aylık medyan takip analizi için veri kesim tarihinden sonra randomize edilen hasta sayısının az olmasından dolayı tüm örnek boyutunda bir uyumsuzluk vardır,

Ara etkililik analizinden elde edilen etkililik bulguları, gözleme karşı 1 yıllık trastuzumab değerlendirilmesinde protokolde önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmiştir. 12 aylıkmedyan takip sonrasında hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı (HR) 0,54 olup (%95 GA0,44, 0,67), bu 2 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından trastuzumab kolu lehine yüzde 7,6puanlık (%78,2'ye karşı %85,8) mutlak bir fayda anlamına gelmektedir.

8 yıllık medyan takip sonrasında bir final analiz yapılmıştır ve bu analiz 1 yıllık trastuzumab tedavisinin sadece gözleme kıyasla %24 risk azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir(HR=0,76, %95 GA 0,67, 0,86). Bu, 8 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından 1 yıllıktrastuzumab tedavisi lehine yüzde 6,4 puanlık bir mutlak fayda anlamına gelmektedir.

Bu final analizde, trastuzumab tedavisinin iki yıla uzatılması 1 yıllık tedaviye karşı ilave fayda göstermemiştir [1 yıla karşı 2 yıllık tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda DFS HR=0,99(%95 GA: 0,87, 1,13), p-değeri=0,90 ve OS HR=0,98 (0,83, 1,15); p-değeri=0,78].

30

Asemptomatik kardiyak fonksiyon bozukluğu oranı 2 yıllık tedavi kolunda artmıştır (1 yıllık tedavi kolunda %4,6'ya karşı %8,1). 1 yıllık tedavi koluna (%16,3) kıyasla 2 yıllık tedavikolunda (%20,4) daha fazla hasta en az bir derece 3 veya 4 yan etki yaşamıştır.

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarında, trastuzumab AC kemoterapisini takiben paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulanmıştır.

Doksorubisin ve siklofosfamid aşağıdaki şekilde eşzamanlı olarak uygulanmıştır:

- 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 60 mg/m² intravenöz puşe doksorubisin.

- 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 30 dakikada 600 mg/m² intravenözsiklofosfamid.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde paklitaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

- intravenöz paklitaksel - 12 hafta boyunca her hafta verilen kesintisiz intravenözinfüzyon olarak 80 mg/m².

veya

- intravenöz paklitaksel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen (her siklusun 1.günü) kesintisiz intravenöz infüzyon olarak 175 mg/m².

DFS* tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG 9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik sonuçları Tablo 7'de özetlenmektedir. Medyan takip süresiAC^-P kolundaki hastalar için 1,8 yıl iken, AC^-PH kolundaki hastalar için 2 yıldır.

Tablo 7- DFS tanımlayıcı analizi sırasında NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen etkililik bulgularının özeti

Parametre	AC^P (n=1679)	AC^PH (n=1672)	AC^P'ye karşı Tehlike Oranı (%95GA) p-değeri
Hastalıksız sağkalım Olay görülen hasta sayısı (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59) p<0.0001
Uzak Nüks Olay görülen hasta sayısı	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60) p<0.0001
Ölüm (OS olayı): Olay görülen hasta sayısı	92 (5,5)	62 (3,7)	0.67 (0,48, 0,92) p=0,014**

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

31

*AC^-P kolundaki hastalar için 1,8 yıl ve AC^-PH kolundaki hastalar için 2,0 yıla varan medyan takip süresinde

**OS için p değeri AC^-P'ye karşı AC^-PH karşılaştırması için önceden belirlenmiş istatistiksel sınırı geçmemiştir.

Primer sonlanım noktası olan DFS açısından, paklitaksel kemoterapisine trastuzumab ilavesi hastalığın tekrarlama riskinde %52'lik bir azalma ile sonuçlanmıştır (risk oranı: 0,48 [95%GA: 0,39, 0,59]; p < 0,0001). 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı bakımından risk oranı,AC^-PH (trastuzumab) kolu lehine, %11,8'lik farkla (%87,2'ye karşılık %75,4) mutlak birfaydaya dönüşür.

3,5-3,8 yıllık takipten sonra güvenlilik güncellemesi zamanında, bir DFS analizi, DFS tanımlayıcı analizinde gösterilen faydanın büyüklüğünü doğrulamıştır. Kontrol kolundatrastuzumaba çapraz geçişe rağmen paklitaksel kemoterapisine trastuzumab ilavesi hastalıknüksü riskinde %52 azalma ile sonuçlanmıştır. Paklitaksel kemoterapisine trastuzumab ilavesiaynı zamanda ölüm riskinde %37 azalma ile sonuçlanmıştır.

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen önceden planlanmış nihai OS analizi, 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirilmiştir (AC^PHgrubunda medyan takip 8,3 yıl). AC^-PH ile tedavi AC^-P'ye kıyasla OS'de istatistikselolarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür (sınıflandırılmış HR=0,64; %95 GA [0,55, 0,74];log-sıra p-değeri < 0,0001). 8. yılda, sağkalım oranının AC^-PH kolunda %86,9 ve AC^-Pkolunda %79,4 olduğu hesaplanmış olup, mutlak fayda %7,4'tür (%95 GA %4,9, %10,0).

NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OS bulguları aşağıda Tablo 8'de özetlenmektedir.

Tablo 8- NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen Nihai Genel Sağkalım Analizi

Parametre AC^P (N=2032) AC^PH (N=2031) AC^P'ye karşı p-değeri AC^P'ye karşı Risk Oranı (%95GA) Ölüm (OS olayı): Olay görülen hasta sayısı (%)_ 418 (%20,6) 289 (%14,2) <0,0001 0,64 (0,55, 0,74)

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

32

DFS analizi, NSABP B-31 ve NCCTG N9831 çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen nihai OS analizinde yapılmıştır. Güncellenmiş DFS analizi bulguları (sınıflandırılmış HR =0,61; %95 GA [0,54, 0,69]), trastuzumaba çapraz geçiş yapmış AC^-P kolundaki %24,8hastaya rağmen tanımlayıcı birincil DFS analizine kıyasla benzer DFS faydası göstermiştir. 8yılda, hastalıksız sağkalım oranı, AC^-PH kolunda %77,2 (GA %95: 75,4, 79,1) olarakhesaplanmış olup AC^-P koluna kıyasla mutlak fayda % 11,8'dir.

BCIRG 006 çalışmasında trastuzumab ya AC kemoterapisini takiben dosetaksel ile kombinasyon halinde (AC^-DH) ya da dosetaksel ve karboplatin ile kombinasyon halinde(DCarbH) uygulanmıştır.

Dosetaksel aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

- intravenöz dosetaksel - 4 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatte intravenöz infüzyon olarak 100 mg/m² (ilk dosetaksel siklusunun 2. günü, ardından her bir ardışıksiklusun 1. günü)

veya

- intravenöz dosetaksel - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 1 saatte intravenözinfüzyon olarak 75 mg/m² (1. siklusun 2. günü, ardından her bir siklusun 1. günü)

ardından:

- karboplatin - hedef EAA'da = toplam altı siklus boyunca her 3 haftada bir tekrar edilen30-60 dakikada intravenöz infüzyon ile uygulanan 6 mg/mL/dakika

Trastuzumab kemoterapi ile birlikte haftada bir ve ardından toplam 52 hafta boyunca her 3 haftada bir uygulanmıştır.

BCIRG 006'dan elde edilen etkililik bulguları Tablo 9 ve 10'da özetlenmektedir. Medyan takip süresi AC^-D kolunda 2,9 yıl ve AC^-DH ve DCarbH kollarının her birinde 3 yıldır.

Tablo 9- Etkililik analizlerinin genel özeti BCIRG 006 AC^DH'ye karşı AC^-D

Parametre	AC^D (n=1073)	AC^DH (n=1074)	AC^D'ye kaşı
			Risk Oranı
			(%95 GA)
			p-değeri

33

Hastalıksız sağkalım Olay görülen hastasayısı	195	134	0,61 (0,49, 0,77) p<0,0001
Uzak nüks Olay görülen hasta sayısı	144	95	0,59 (0,46, 0,77) p<0,0001
Ölüm (OS olayı) Olay görülen hastasayısı	80	49	0,58 (0,4, 0,83) p=0,0024

AC^-D = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel; AC^-DH = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel artı trastuzumab; GA = güven aralığı

Tablo 10- Etkililik analizlerinin genel özeti BCIRG 006 DCarbH'ye karşı AC^-D

Parametre	AC^D (n=1073)	DCarbH (n=1074)	AC^D'ye karşı Risk Oranı(%95 GA)
Hastalıksız sağkalım Olay görülen hastasayısı	195	145	0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003
Uzak nüks Olay görülen hasta sayısı	144	103	0,65 (0,5, 0,84) p=0,0008
Ölüm (OS olayı) Olay görülen hastasayısı	80	56	0,66 (0,47, 0,93) p=0,0182

AC^-D = doksorubisin artı siklofosfamid ardından dosetaksel; DCarbH = dosetaksel, karboplatin ve trastuzumab; GA = güven aralığı

BCIRG 006 çalışmasında primer sonlanım noktası olan hastalıksız sağkalım (DFS) için risk oranı, 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı açısından, AC^-D kolu ile karşılaştırıldığında,AC^-DH (trastuzumab) kolu lehine yüzde 5,8 puanlık (%86,7' ye karşılık %80,9) ve DKarbH(trastuzumab) kolu lehine yüzde 4,6 puanlık (%85,5'e karşılık %80,9) mutlak bir faydayadönüşür.

BCIRG 006 çalışmasında DCarbH (TCH) kolundaki 213/1075 hasta, AC^DH (AC^TH) kolundaki 221/1074 hasta ve AC^-D (AC^-T) kolundaki 217/1073 hastada Karnofskyperformans durumu <90 (ya 80 ya da 90)'dır. Bu hasta alt grubunda hiçbir hastalıksızsağkalım (DFS) faydası fark edilmemiştir (risk oranı = AC^D'ye (AC^-T) karşı DCarbH

34

(TCH) için 1,16, %95 GA [0,73, 1,83]; risk oranı = AC^D'ye karşı AC^DH (AC^TH) için 0,97, %95 GA [0,60, 1,55]).

Buna ilaveten, BCIRG006 çalışması ve NSABP B-31/NCCTG N9831* klinik çalışmalarının birleşik analizinden elde edilen veri setinde DFS olayları ve semptomatikkardiyak olayları birleştiren post-hoc açıklayıcı analiz yürütülmüş olup, Tablo 11'deözetlenmektedir:

Tablo 11- NSABP B-31/NCCTH N831* Birleşik Analizi ve BCIG006 Klinik Çalışmalarından DFS Olayları ve Semptomatik Kardiyak Olayları Birleştiren Post-Hoc Açıklayıcı Analiz Bulguları

	AC^PH (AC^P'ye karşı) (NSABP B-31 veNCCTG N9831)*	AC^DH (AC^-D'ye karşı)(BCIRG 006)	DCarbH (AC^D'ye karşı) (BCIRG 006)
Birincil etkililik analizi DFS Riskoranları (%95 GA)p-değeri	0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001	0,61 (0,49, 0,77) p<0,0001	0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003
Uzun süreli takip etkililik analizi**DFS risk oranları(%95 GA)p-değeri	0,61 (0,54, 0,69) p<0,0001	0,72 (0,61, 0,85) p<0,0001	0,77 (0,65, 0,9) p=0,0011
DFS ve semptomatik kardiyak olaylarlapost-hoc açıklayıcıanaliz Uzun süreli takip** Risk oranları(%95 GA)	0,67 (0,6, 0,75)	0.77 (0,66, 0,9)	0,77 (0,66, 0,9)

A: doksorubisin; C: siklofosfamid; P: paklitaksel; D: dosetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab; GA = güven aralığı

*Tanımlayıcı DFS analizi zamanında. Medyan takip süresi AC^-P kolunda 1,8 yıl ve AC^-PH kolunda 2,0 yıldır.

**Birleşik analiz klinik çalışmaları için uzun süreli medyan takip süresi AC^-PH kolu için 8,3 yıl (aralık: 0,1 ila 12,1) ve AC^-P kolu için 7,9 yıldır (aralık: 0,0 ila 12,2); BCIRG 006çalışması için uzun süreli medyan takip süresi hem AC^-D kolunda (aralık: 0,0 ila 12,6)

35

hem de DCarbH kolunda (aralık: 0,0 ila 13,1) 10,3 yıl ve AC^DH kolunda 10,4 yıldır (aralık: 0,0 ila 12,7).

Erken evre meme kanseri (neoadjuvan-adjuvan tedavi)

Şuana kadar, adjuvan tedavide kemoterapi ile uygulanan trastuzumabın etkililiğini neo-adjuvan/adjuvan tedavide elde edilenle karşılaştıran sonuçlar mevcut değildir.

Neoadjuvan-adjuvan durumda yapılmış çok merkezli randomize bir çalışma olan MO16432 çalışması, trastuzumabın bir antrasiklin ve bir taksan içeren neoadjuvan kemoterapi ile eşzamanlı olarak uygulanmasının klinik faydasını araştırmak üzere dizayn edilmiştir (AP+Htakiben P+H, takiben CMF+H, takiben adjuvan trastuzumab, toplam tedavi süresi 1 yılakadar). Çalışmaya teşhisi yeni konulmuş lokal ileri (Evre III) ya da inflamatuvar memekanserli hastalar alınmıştır. HER2+ tümörlü hastalar neoadjuvan-adjuvan trastuzumab ile eşzamanlı neoadjuvan kemoterapi veya yalnızca neoadjuvan kemoterapi almak üzererandomize edilmiştir.

MO16432 çalışmasında, trastuzumab (8 mg/kg yükleme dozu ardından her 3 haftada bir 6 mg/kg idame) 10 siklus neoadjuvan kemoterapi ile eş zamanlı olarak aşağıdaki şekildeuygulanmıştır.

• 3 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan doksorubisin 60 mg/m² ve paklitaksel 150mg/m²,

ardından

• 4 siklus boyunca 3 haftada bir uygulanan paklitaksel 175 mg/m²,ardından

• 3 siklus boyunca her 4 haftada bir 1 ve 8. günlerde CMFardından cerrahi sonrası

• ilave adjuvan trastuzumab siklusları (1 yıllık tedaviyi tamamlamak için)

MO16432 çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. Trastuzumab kolunda medyan takip süresi 3,8 yıldır.

36

Tablo 12- MO16432 Etkililik Analizine Genel Bakış

Parametre Kemoterapi + trastuzumab(n=115) Kemoterapi (n=116) Risk Oranı (95% GA) Olaysız sağkalım (EFS) Olaylı hasta sayısı 46 59 0,65 (0,44, 0,96) p=0,0275 Toplam patolojik tam yanıt* (%95 GA) % 40 (31, 49,6) %20,7 (13,7, 29,2) P=0,0014 Genel sağkalım (OS) Olaysız hasta sayısı 22 33 0,59 (0,35, 1,02) p=0,0555

*meme ve aksillar nodların her ikisinde birden herhangi bir invaziv kanserin bulunmaması olarak tanımlanmıştır.

3 yıllık bir olaysız sağkalım oranı bakımından, risk oranı trastuzumab kolu lehine tahmini yüzde 13'lük (%65'e karşılık %52) mutlak bir faydaya dönüşür.

İleri Evre Gastrik Kanser

İleri evre gastrik kanserde trastuzumab, kemoterapiye karşılık, kemoterapi ile kombinasyon şeklinde kullanılarak randomize, açık etiketli, faz III çalışma olan ToGA (BO18255)çalışmasında araştırılmıştır.

Kemoterapi aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

- kapesitabin - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 14 gün boyunca günde iki kez oral yolla1000 mg/m²

veya

- intravenöz 5-florourasil - 6 siklus boyunca her 3 haftada bir verilen 5 günde kesintisizintravenöz infüzyon olarak 800 mg/m²/gün (her bir siklusun 1 ila 5. günleri)

İkisi de aşağıdakilerle uygulanmıştır:

- sisplatin - her bir siklusun 1. gününde 6 siklus boyunca her 3 haftada bir 80 mg/m². BO18225 çalışmasının etkililik sonuçları aşağıdaki Tablo 13'de özetlenmiştir:

Tablo 13- BO18225'den Etkililik Sonuçları

Parametre	FP	FP + T	HR (%95 GA)	p-değeri
	N = 290	N = 294

37

Genel Sağkalım, Medyan ay	11,1	13,8	0,74 (0,6-0,91)	0,0046
Progresyonsuz Sağkalım, Medyan ay	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Progesyona kadar geçen süre, Medyan ay	5,6	7,1	0,7 (0,58-0,85)	0,0003
Toplam Yanıt Oranı, %	%34,5	%47,3	1,7a (1,22, 2,38)	0,0017
Yanıt Süresi, Medyan ay	4,8	6,9	0,54 (0,4-0,73)	< 0,0001

FP + T: Floropirimidin/sisplatin + Trastuzumab FP: Floropirimidin/sisplatin^a Risk oranı

Çalışmaya HER2-pozitif ameliyat edilemeyen, lokal ileri veya nüks eden ve/veya metastatik, küratif tedaviye uygun olmayan mide ya da gastro-özofageal bağlantı adenokarsinomu içindaha önce tedavi görmemiş hastalar alınmıştır. Birincil sonlanım noktası randomizasyontarihinden herhangi bir nedenle ölüm tarihine kadar geçen süre olarak tanımlanmış genelsağkalımdır. Analiz zamanında; toplamda randomize edilmiş 349 hasta ölmüştür: kontrolkolunda 182 hasta (%62,8) ve tedavi kolunda 167 hasta (%56,8). Ölümlerin çoğu altta yatankanserle ilişkili olaylardan kaynaklanmıştır.

Post-hoc alt grup analizleri, daha yüksek seviyede HER2 proteini (IHC 2+/FISH+ ve IHC 3+/FISH durumundan bağımsız) içeren hedef tümörlerde tedavinin daha etkili olduğunugöstermiştir. Yüksek düzeyde HER2 eksprese eden grupta medyan genel sağkalımtrastuzumab + kapesitabin/5-FU + sisplatin ve kapesitabin/5-FU + sisplatin için sırasıyla 16aya karşın 11,8 ay, risk oranı 0,65 (%95 GA 0,51-0,83) ve medyan progresyonsuz sağkalım7,6 aya karşın 5,5 ay, risk oranı 0,64'tür (% 95 GA 0,51-0,79). Genel sağkalım için, HR IHC2+/FISH+ grubunda 0,75 (%95 GA 0,51-1,11) ve IHC 3+/FISH+ grubunda 0,58'dir (%95 GA0,41-0,81).

TOGA (BO18255) çalışmasında yürütülen açıklayıcı alt grup analizinde, başlangıçta ECOG performans durumu 2 olan hastalarda trastuzumab ilavesi ile genel sağkalım üzerinde belirginbir fayda görülmemiştir [HR 0,96 (%95 GA 0,51-1,79], ölçülebilir olmayan [HR 1,78 (%95GA 0,87-3,66)] ve lokal ileri hastalık [HR 1,20 (%95 GA 0,29-4,97)].

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. bölüm 4.2.

38

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Trastuzumabın farmakokinetiği, 18 adet Faz I, II ve III çalışmada trastuzumab kullanan HER2 pozitif metastatik meme kanseri, erken meme kanseri, atipik glandüler hücre veya diğer tümörtipleri olan hastalar ile sağlıklı gönüllüleri içeren 1582 vakadan elde edilen havuz verilerikullanılarak bir popülasyon farmakokinetik model analizinde değerlendirilmiştir. Santralbölmeden paralel lineer ve lineer olmayan eliminasyonlu iki bölmeli model trastuzumabkonsantrasyonu-zaman profilini oluşturmuştur.

Emilim:

Santral bölme hacmi, metastatik ve erken meme kanseri hastaları için 2,62 L, atipik glandüler hücre hastaları içinse 3,63 L olmuştur. Final popülasyon farmakokinetik modelinde, primertümör tipine ek olarak, trastuzumab maruziyetini etkileyen ve istatiksel olarak anlamlıeşdeğişkenler olarak vücut ağırlığı, serum aspartat aminotransferaz ve albumin belirlenmiştir.Buna karşın, trastuzumab maruziyeti üzerindeki etkilerinin büyüklüğü bu eşdeğişkenlerintrastuzumab konsantrasyonları üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkilerinin olmadığınıgöstermektedir.

Popülasyona bağlı farmakokinetik maruziyeti değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan) ve onaylı haftada bir ve üç haftada bir doz rejiminde tedavi edilen metastatik meme kanseri,erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastaları için klinik olarak anlamlıkonsantrasyonlarda farmakokinetik parametre değerleri (Cmin , Cmaks) Tablo 14'te (1. siklus),Tablo 15'te (kararlı durum) ve Tablo 16'da (FK parametreleri) gösterilmektedir.

Tablo 14- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı birinci siklusfarmakokinetik değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi	Primer tümör tipi	N	Cmin (mcg/mL)	Cmaks (mcg/mL)	EAA0-21 gün (mcg.gün/mL)
8 mg/kg + 6 mg/kg üçhaftada bir	Metastatik meme kanseri	805	28,7 (2,9-46,3)	182 (134-280)	1376 (728-1998)
	Erken meme kanseri	390	30,9 (18,7-45,5)	176 (127-227)	1390 (1039-1895)
	Atipik glandüler hücre	274	23,1 (6,1-50,3)	132 (84,2-225)	1109 (588-1938)
4 mg/kg +	Metastatik	805	37,4	76,5	1073

39

2mg/kg haftada bir	meme kanseri		(8,7-58,9)	(49,4-114)	(597-1584)
	Erken meme kanseri	390	38,9 (25,3-58,8)	76 (54,7-104)	1074 (783-1502)

Tablo 15- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durumfarmakokinetik maruziyeti parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi	Primer tümör tipi	N	Cmin,ss* (mcg/mL)	Cmaks,ss* (mcg/mL)	EAAss,0-21 gün (mcg.gün/mL)	Kararlı durumadek olansüre***(hafta)
8 mg/kg + 6 mg/kg üçhaftada bir	Metastatik meme kanseri	805	44,2 (1,8-85,4)	179 (123-266)	1736 (618-2756)	12
	Erken meme kanseri	390	53,8 (28,7-85,8)	184 (134-247)	1927 (1332-2771)	15
	Atipik glandüler hücre	274	32,9 (6,1-88,9)	131 (72,5-251)	1338 (557-2875)	9
4 mg/kg + 2mg/kghaftada bir	Metastatik meme kanseri	805	63,1 (11,7-107)	107 (54,2-164)	1710 (581-2715)	12
	Erken meme kanseri	390	72,6 (46-109)	115 (82,6-160)	1893 (1309-2734)	14

Cmin,ss*: Kararlı durumda Cmin

Cmaks,ss*: Kararlı durumda Cmaks

***: kararlı durumun %90'ına dek olan süre

Tablo 16- Metastatik meme kanseri, erken meme kanseri ve atipik glandüler hücre hastalarında trastuzumab IV doz rejimleri için popülasyona bağlı kararlı durumfarmakokinetik parametre değerleri (5. ve 95. Persantiller ile medyan)

Doz rejimi	Primer tümör tipi	N	Cmaks,ss den Cmin,ss ye toplam klerens aralığı(L/gün)	Cmaks,ss den Cmin,ss ye yarılanma ömrüaralığı (gün)
8 mg/kg + 6 mg/kg üçhaftada bir	Metastatik meme kanseri	805	0,183-0,302	15,1-23,3
	Erken meme kanseri	390	0,158-0,253	17,5-26,6
	Atipik glandüler hücre	274	0,189-0,337	12,6-20,6
4 mg/kg +	Metastatik	805	0,213-0,259	17,2-20,4

40

2mg/kg haftada bir	meme kanseri
	Erken meme kanseri	390	0,184-0,221	19,7-23,2

Dağılım:

Veri bulunmamaktadır.

Metabolizma:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lineer olmayan eliminasyon nedeniyle, konsantrasyonun azalması ile toplam klerens artmıştır. Bu nedenle, trastuzumab için kararlı bir yarılanma ömrü değeribelirlenememektedir. Yarılanma ömrü, bir doz aralığı içinde konsantrasyonun azalmasıylaazalmaktadır (Tablo 16). Metastatik ve erken evre meme kanseri hastaları benzerfarmakokinetik (PK) parametreleri (örneğin: klerens (CL)), santral bölme hacmi (V

CMTrastuzumab atılımı:

Trastuzumab atılım periyodu haftada bir veya üç haftada bir intravenöz uygulamayı takiben popülasyon farmakokinetik modeli ile değerlendirilmiştir. Bu simülasyonların sonuçlarıhastaların en az %95'inin yedinci aya kadar <1 mcg/mL (popülasyona bağlı Cmin,ss'ninyaklaşık %3'ü veya atılımın yaklaşık %97'si) konsantrasyonlarına ulaşacağını göstermektedir.

Dolaşan artık HER2 ECD:

Eşdeğişkenlerin hastaların yalnızca bir grubuna ait bilgiler ile analizi daha fazla artık HER2 ECD seviyesine sahip hastaların daha hızlı doğrusal olmayan klerense sahip olduğunugöstermektedir (daha düşük K

M

, p <0,001). Artık antijen ve SGOT/AST seviyeleri arasındabir korelasyon vardır ve artık antijenin klerens üzerindeki etkisi kısmen SGOT/AST seviyeleriile açıklanabilmektedir.

41

Metastatik gastrik kanseri hastalarında görülen artık HER2-ECD'nin başlangıç seviyeleri metastatik ve erken meme kanseri hastalarında görülen ile benzer olmuştur ve trastuzumabklerensi üzerinde belirgin bir etki görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Trastuzumabın dağılımında yaşın herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlarda detaylı farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:

6 aya kadar yapılan çalışmalarda akut veya çoklu dozla ilişkili toksisite veya teratoloji, doğurganlık ya da geç gestasyonel toksisite/plasental transfer çalışmalarında üremetoksisitesine dair bir kanıt görülmemiştir. Trastuzumab genotoksik değildir. Formülasyondaönemli bir yardımcı madde olan trehaloz ile ilgili yapılan çalışmada, herhangi bir toksisiteortaya konulmamıştır.

Trastuzumabın karsinojenik potansiyelini veya erkeklerde üreme üzerine etkilerini belirlemek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

L-Histidin

L-Histidin hidroklorür monohidrat PEG 3350Sorbitol (E420)

Gerekirse pH ayarlayıcı olarak sodyum hidroksit (k.m.) ve hidroklorik asit (k.m.) kullanılır.

42

6.2 Geçimsizlikler

CANHERA ile polivinilklorür, polietilen veya polipropilen torbalar arasında hiçbir geçimsizlik gözlenmemiştir.

%5'lik dekstroz çözeltisi, protein agregasyonuna yol açtığından kullanılmamalıdır. CANHERA Bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünler dışında diğer ilaçlarla karıştırılmamalıveya seyreltilmemelidir.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°C-8°C'de buzdolabında saklayınız.

Steril enjeksiyonluk su ile çözüldükten sonra hazırlanan CANHERA çözeltisi, fiziksel ve kimyasal olarak 2°-8°C'de saklandığında 48 saat süreyle dayanıklıdır. Hazırlanan çözeltiyidondurmayınız.

Seyreltilen ürünü içeren infüzyon çözeltisi (% 0,9 sodyum klorür infüzyon çözeltisi) 30°C'yi geçmeyen sıcaklıklarda saklandığında fiziksel ve kimyasal olarak 24 saat süreyle dayanıklıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, CANHERA infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır. Çözelti hazırlığı ve seyreltme işlemi kontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmadığı sürece, eğer ürünhemen kullanılmazsa, ürünün uygun saklama süresi ve koşullarında kullanımından kullanıcısorumludur ve bu süre 2°-8°C'de 24 saati geçmemelidir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Klorobütil kauçuk tıpalı 15 mL'lik şeffaf Tip I cam flakon.

Her bir kutu bir flakon içermektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır.

Her bir CANHERA flakonu 7,2 mL steril enjeksiyonluk su ile hazırlanır. Diğer sulandırma çözücülerinin kullanımından kaçınılmalıdır. Bu, yaklaşık 6,0 pH'da, yaklaşık 21 mg/mLtrastuzumab içeren 7,4 mL'lik tek kullanımlık bir çözelti sağlar. %4'lük hacim fazlalığı herbir flakondan 150 mg belirlenmiş dozun çekilmesini garantiler.

43

CANHERA'nın çözeltisi hazırlanırken dikkatli olunmalıdır. Hazırlama sırasında aşırı köpüklenme ya da hazırlanmış ilacın çalkalanması, flakondan çekilecek CANHERAmiktarıyla ilgili problemlere yol açabilir.

Hazırlama talimatları:

1. Steril enjektör kullanarak, 7,2 mL enjeksiyonluk steril suyu liyofilize CANHERA içerenflakona yavaşça enjekte ediniz. Bunu yaparken steril suyu (iğneyi) liyofilize maddeniniçine yönlendiriniz.

2. Çözünmeye yardımcı olmak üzere flakonu yavaşça çeviriniz. ÇALKALAMAYINIZ!

Hazırlama sırasında ürünün hafifçe köpüklenmesi normaldir. Flakonu sarsmadan 5 dakika bekletiniz. Hazırlanmış CANHERA, renksiz ila uçuk sarı saydam bir çözeltidir ve görülebilirpartikül içermemesi gerekir.

Seyreltme için talimatlar:

Gereken çözeltinin hacmi:

• 4 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 2 mg/kg (vücut ağırlığı)trastuzumab idame dozuna göre belirlenir:

Hacim (mL)=

Vücut ağırlığı (kg) x doz (yükleme dozu için 4 mg/kg veya idame için 2 mg/kg)

21 (mg/mL, hazırlanan çözeltinin konsantrasyonu)

• 8 mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab yükleme dozuna veya 3 haftada bir uygulanan 6mg/kg (vücut ağırlığı) trastuzumab idame dozuna göre belirlenir:

Hacim (mL)=

Vücut ağırlığı (kg) x doz (yükleme için 8 mg/kg veya idame için 6 mg/kg)

21 (mg/mL, hazırlanan çözeltinin konsantrasyonu)

Uygun çözelti volümü flakondan çekilmeli ve 250 mL %0,9 sodyum klorür içeren infüzyon torbasına eklenmelidir. Dekstroz çözeltisi (%5) kullanılmamalıdır (bkz. 6.2 Geçimsizlikler).Köpüklenmenin önlenmesi için, torba yavaşça ters döndürülerek çözelti karıştırılmalıdır.Uygulamadan önce, parenteral ilaç ürünleri partikül ve renk değişiklikleri açısından gözleincelenmelidir. İnfüzyon hazırlandığında hemen uygulanması gerekir.

44

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 4 34467 Maslak/Sarıyer/İstanbulTel: (0212) 366 84 00Faks: (0212) 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

2018/97

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.02.2018 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

45