Duopezil 5 Mg/10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DUOPEZİL® 5 mg/10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Donepezil hidroklorür 5 mg

Memantin hidroklorür 10 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) 132,06 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mavi renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DUOPEZİL orta ve şiddetli evredeki Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, Alzheimer hastalığı tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Yetişkinler / Yaşlılar: Tedaviye 5/5 mg/gün (günde tek doz) ile başlanır. DUOPEZİL akşamları yatmadan hemen önce oral olarak alınmalıdır. Tedaviye verilecek en erken klinikcevapların alınması ve DUOPEZİL kombinasyonu kararlı hal konsantrasyonlarına

1/24

ulaşabilmesi için 5/5 mg/gün'lük doza en az 4-6 hafta süreyle devam edilmelidir. 5/5 mg/gün dozu ile 4-6 hafta devam ettirilen tedavinin ardından hastanın donepezil hidroklorürve memantin hidroklorür ihtiyacına göre DUOPEZİL dozu 5/10 mg/gün veya 5/20 mg/günveya 10/10 mg/gün veya 10/20 mg/gün'e (günde tek doz) çıkarılabilir. Donepezilhidroklorürün önerilen en yüksek günlük dozu 10 mg'dır. Memantin hidroklorür'ün önerilenen yüksek günlük dozu 20 mg'dır.

Uygulama şekli:

DUOPEZİL ağızdan kullanım içindir.

DUOPEZİL her gece yatmadan önce bir bardak su ile içilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda donepezilin dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 50-80 ml/dak) memantinhidroklorürün dozunun ayarlanması gerekmez. Orta şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klirensi 30-49 ml/dak) memantin hidroklorür günlük dozu 10 mgolmalıdır. 7 günlük tedavi sonrasında iyi tolere edilirse, standart titrasyon şemasına göregünlük doz, 20 mg düzeyine arttırılabilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatininklerensi 5-29 ml/dak) için memantin hidroklorürün günlük dozu 10 mg olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde, ilaca daha uzun süre maruz kalma olasılığı nedeniyle donepezilin dozu hastanın toleransına göre basamaklı bir şekilde arttırılmalıdır.Stabil alkolik sirozu olan 10 hasta ile yapılan çalışmalar sonucunda donepezil hidroklorürklerensinin %20 oranında azaldığı görülmüştür. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardadonepezil hidroklorür kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır.

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B) memantin hidroklorürün doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan

2/24

hastalarda memantin hidroklorür kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin hidroklorür kullanılması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

DUOPEZİL'in çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. Bu nedenle 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

DUOPEZİL geriyatrik popülasyonda yukarıda belirtilen dozlarda kullanılabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Memantin hidroklorüre, donepezil hidroklorüre, piperidin türevlerine ya da DUOPEZİL'in içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Donepezil hidroklorür

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısı koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere (örnek,DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç alımını düzenlikontrol edebilecek sorumlu bir kişi olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötikfayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantajlarıbelli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığızaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt öncedentahmin edilemez.

Donepezil kullanımı, şiddetli Alzheimer tipi demanslı hastalarda, diğer tip demanslı hastalarda veya başka tipte hafıza bozukluğu (örnek: yaşa bağımlı kognitif azalma) olanhastalarda incelenmemiştir.

Anestezi: Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil, anestezi sırasında süksinilkolin tipi adale gevşemesini artırması muhtemeldir.

Kardiyovasküler Durumlar: Farmakolojik etkileri nedeniyle kolinesteraz inhibitörlerinin kalp

3/24

atışı üzerinde vagotonik etkileri (bradikardi gibi) görülebilir. Bu etkinin görülme potansiyeli “hasta sinüs sendromu” veya sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventrikülerkardiyak iletim durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir. Senkop vekonvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüsduraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastrointestinal Durumlar: Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülsergelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir. Bununlabirlikte donepezilin plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veyagastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner Sistem: Donepezil klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber,

kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral Sinir Sistemi: Konvülsiyonlar: Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, konvülsiyon Alzheimer hastalığınıngöstergesi de olabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırmapotansiyeli vardır.

Pulmoner Sistem: Kolinomimetik etkileri sebebiyle, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Donepezil, diğerasetilkolinesteraz inhibitörleriyle, kolinerjik agonist veya antagonistleri ile beraberkullanılmasından kaçınılmalıdır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği: Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite: Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vaskülersebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanındışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.

Birinci çalışmadaki mortalite oranları 5 mg donepezil hidroklorür için 2/198 (%1), 10 mg donepezil hidroklorür için 5/206 (%2,4) ve plasebo için 7/199 (%3,5) olarak bulunmuştur.

4/24

İkinci çalışmadaki mortalite oranları 5 mg donepezil hidroklorür için 4/208 (%1,9), 10 mg donepezil hidroklorür için 3/215 (%1,4) ve plasebo için 1/193 (%0,5) olarak bulunmuştur.Üçüncü çalışmadaki mortalite oranları 5 mg donepezil hidroklorür için 11/648 (%1,7) veplasebo için 0/326 (%0) olarak bulunmuştur.

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1,7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortaliteoranından (%1,1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vaskülerkaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlıpopülasyon için beklenen bir sonuçtur.

Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundakimortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığıgörülmüştür.

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS): hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerindeyükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renalyetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotikkullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır.

Eğer hastada NMS'i işaret eden semptomlar mevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumda açıklanamayan yüksek ateş görülürse donepezil tedavisikesilmelidir.

Memantin hidroklorür

Epilepsisi, geçmişinde konvülsiyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Amantadin, dekstrometorfan ve ketamin gibi NMDA-antagonistleri ile birlikte kullanılmamalıdır. Bu bileşikler memantin hidroklorür ile aynı reseptöre etki gösterdiğinden

5/24

dolayı olabilecek yan etkiler (özellikle merkezi sinir sistemi ile ilişkili olanlar) daha sık ya da kuvvetli görülebilir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).İdrar pH'ını yükselten faktörler var ise (bkz. 5.2. Farmakokinetik özellikler) hastanındikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktanvejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması, idrarpH'sı ayrıca renal tübüler asidoz (RTA) veya

Proteus bacteria

'nın neden olduğu ciddiüriner sistem enfeksiyonları ile de yüksele bilir.

Birçok klinik çalışmada yakın tarihte geçirilmiş miyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks III-IV) veya kontrolaltında olmayan hipertansiyonlu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Yeterli veri mevcutolmadığından bu durumda olan hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.

Laktoz monohidrat için uyarı

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür

Donepezil ile klinik deneyim sınırlıdır, bu sebeple, muhtemel tüm etkileşimler kaydedilmemiş olabilir. İlacı reçete eden hekim, donepezil ile şu anda bilinmemekle beraber, yeni etkileşimlerolması ihtimalinin varlığından haberdar olmalıdır.

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofilin, varfarin, simetidin, digoksin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasını inhibe etmez.Donepezil hidroklorürün metabolizması, digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon vesertralinle eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerindehiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir.

In vitroIn vitro

ilaç etkileşim çalışmaları,

6/24

CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri(itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezilmetabolizmasını inhibe edebilir. Ketokonazol, ortalama donepezil konsantrasyonlarını %30oranında artırır. Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler,donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemibilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezilantikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda,süksinilkolin, diğer sinir ve adale bloke edici ajanlar ya da kolinerjik agonistler veyakardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerlesinerjik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.

St. Johns Wort, DUOPEZİL düzeyini azaltıcı bir etki gösterebilir.

Memantin hidroklorür

Memantin hidroklorürün farmakolojik etkileri ve diğer etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:

• Memantinin etki şekli sebebiyle; L-dopa, dopaminerjik agonistler ve antikolinerjiklerinetkileri, memantin gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullanıldığında artabilir.Barbitüratların ve nöroleptiklerin etkilerini azaltabilir. Memantinin antispazmodik ajanlar,dantrolen veya baklofen ile birlikte kullanımı; etkilerini modifiye edebilir ve dozayarlaması gerektirebilir.

• Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Her iki madde de NMDA-antagonistidir. Aynı yaklaşım ketamin vedekstrometorfan için de geçerli olabilir. Memantin ve fenitoinin kombine kullanımınınolası riskine ilişkin yayınlanmış bir tane vaka raporu bulunmaktadır.

• Amantadin ile aynı renal katyonik nakil sistemini kullanan simetidin, ranitidin,prokainamid, kinidin, kinin ve nikotin de muhtemel olarak memantin ile etkileşip, plazmadüzeyinde artış riski oluşturabilir.

7/24

• Memantin, hidroklorotiazid (HCT) veya HCT'li herhangi bir kombina syon ile birliktekullanılırsa, HCT serum seviyesinde azalma muhtemeldir.

• Pazarlama sonrası deneyimlerde varfarin ile birlikte memantin kullanan hastalarda INR(Uluslararası normalize edilmiş oran) artışı olan izole durumlar rapor edilmiştir. Nedenselbir ilişki kurulmamış olsa da oral antikoagülanlarla birlikte tedavi edilen hastalar içinprotrombin zamanının veya INR'nin yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

• Karbonik anhidraz inhibitörleri ve sodyum bikarbonat ile kullanımında klerens düşebilir.Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen tek-doz farmakokinetik çalışmalarında memantin ilegliburid/metformin kombinasyonu veya donezepil arasında anlamlı bir ilaç etkileşimigözlenmemiştir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, memantinin galantamin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonu

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

8/24

Gebelik dönemi

Donepezilin gebelikte kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları teratojenik etkiler göstermemiştir ancak perinatal ve postnatal toksisite gözlenmiştir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Memantinin gebelikte kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır veya sınırlı veri mevcuttur. Hayvan çalışmaları memantinin, insanlardakine eşit veya az daha yüksek maruziyetdüzeylerinde rahim içi büyümede azalma oluşturduğuna işaret etmektedir. İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

Donepezil hidroklorür+memantin hidroklorür kombinasyonunun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir

.

DUOPEZİL gebelik döneminde kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

DUOPEZİL'in içeriğindeki donepezil sıçanlarda anne sütüyle atılmakla birlikte ilacın insanlarda anne sütüyle atılıp atılmadığı konusunda bilgi bulunmamaktadır. Memantinininsanlarda anne sütüne geçişine ilişkin bilgi yoktur. Ancak, maddenin lipofilitesi nedeni ilebunun olması muhtemeldir. DUOPEZİL, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Donepezil hidroklorürün hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığını göstermiştir (ayrıca bölüm 5.3'e bakınız).

Memantinin erkek ve dişi fertilitesi üzerine herhangi bir advers etkisi bildirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak DUOPEZİL özellikle başlangıçta veya dozartırımı esnasında halsizlik, sersemlik ve kas kramplarına neden olabilir. DUOPEZİL tedavisiuygulanan ve araç ve makine kullanmaya devam eden Alzheimer hastalarının, araç veya

9/24

kompleks makine kullanma kabiliyetleri, tedaviyi uygulayan hekim tarafından düzenli olarak değerlendirilmelidir. DUOPEZİL hafif veya orta düzeyde araç veya makine kullanmakabiliyetini azaltabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile < l/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ile < l/100); seyrek (>1/10.000 ile <l/1.000); çok seyrek (< l/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Donepezil hidroklorür

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Halüsinasyonlar**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar ve kabuslar **

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Senkop*, baş dönmesi, uykusuzluk Yaygın olmayan: Nöbetler*

Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi

Seyrek: Sinoatrial blok, atriyoventriküler blok

10/24

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlıklar

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler, tükürük salgısında artış

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer fonksiyon bozukluğu***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Raş, kaşıntı

Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları Çok seyrek: Rabdomiyaliz****

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: İdrar kaçırma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Bitkinlik, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyo nlarında minör artışlar

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Kaza

* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

** Halüsinasyon, anormal rüyalar, kabuslar, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda DUOPEZİL tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

11/24

**** Rabdomiyoliz, Nöroleptik Malign Sendromundan bağımsız bir şekilde donepezil tedavisinin başlangıcı veya doz artışı ile yakın zamansal ilişki olasılığı düşünülmelidir.

Memantin hidroklorür

Hafif, orta ve şiddetli demansta yapılan ve memantin ile tedavi edilen 1784 ve plasebo ile tedavi edilen 1595 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda memantin ile görülen adversolayların toplam insidans oranı plasebo ile görülenlerden farklılık göstermemiştir; adversolaylar genellikle hafif ve orta şiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundan dahayüksek insidans ile en sık oluşan advers olaylar: sersemlik hali (sırasıyla %6,3 -%5,6), başağrısı (%5,2-%3,9), kabızlık (%4,6-%2,6), uyuklama hali (%3,4-%2,2) ve hipertansiyon(%4,1-%2,8)'dur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Mantar enfeksiyonları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hipersensitivite

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Somnolans

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyonlar¹ Bilinmiyor: Psikotik reaksiyonlar²

¹ Halüsinasyonlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir.

² Pazarlama sonrası izole edilmiş vaka raporlarıdır.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, denge bozukluğu Yaygın olmayan: Yürüyüş anormalliliğiÇok seyrek: Nöbetler

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

12/24

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Venöz tromboz/tromboembolizm

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon Yaygın olmayan: KusmaBilinmiyor: Pankreatit²

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Artmış karaciğer fonksiyon testi Bilinmiyor: Hepatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Yorgunluk

¹ Halüsinasyonlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir.

² Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen izole durumlar.

Alzheimer hastalığı, depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde memantin ile tedavi edilen hastalarda bu olaylarbildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

www.titck.gov.tr;[email protected];;

tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

13/24

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Donepezil hidroklorür

Fare ve sıçanlarda tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün beklenen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan 10mg'lık değerin sırasıyla yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolinerjik stimülasyonun dozla ilgilibelirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatmapozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsiyonlar, solunum zorluğu,tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme,bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla tanınan kolinerjikkrizle sonuçlanabilir. Adale zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının sözkonusu olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin gibi tersiyer yapıdaki antikolinerjiklerkullanılabilir. Etkiye göre titre edilmiş atropin sülfatın intravenöz verilmesi tavsiye edilir: 1 ila2 mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takipedebilir. Glikopirolat gibi dördüncül antikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğerkolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezilhidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veyahemofiltrasyon) atılıp atılmayacağı bilinmemektedir.

Memantin hidroklorür

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası aşamalarda elde edilen aşırı doz ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Semptomlar: Göreceli büyük aşırı dozlar (sırası ile 3 gün süreyle günde 200 mg ve 105 mg) ya sadece yorgunluk, güçsüzlük ve/veya diyare semptomları ile ilişkilendirilmiştir ya da hiçbirsemptom görülmemiştir. İlacı 140 mg'ın altında veya bilinmeyen dozda alan hastalar, santralsinir sistemi (konfüzyon, uyuklama, uyku basması, vertigo, ajitasyon, saldırganlık,halüsinasyon ve yürüyüş bozuklukları) ve/veya gastrointestinal (kusma ve diyare) kaynaklısemptomlar göstermiştir.

14/24

En uç doz aşımı vakasında, hasta oral yolla toplam 2000 mg memantin alımından sonra santral sinir sistemi üzerine etkiler ile (10 gün koma ve ardından diplopi ve ajitasyon) hayattakalmıştır. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez almıştır. Hasta daimi sekel kalmadaniyileşmiştir.

Başka bir büyük doz aşımı vakasında da hasta yaşamış ve iyileşmiştir. Hasta oral yolla 400 mg memantin almıştır. Hasta, huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvulsiflik,uyuklama hali, stupor ve bilinç kaybı gibi santral sinir sistemi semptomları yaşamıştır.

Tedavi: Doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir. İlaç maddesini uzaklaştırmak için standart klinikprosedürler, örn. gastrik lavaj, aktif kömür (potansiyel entero-hepatik geri dönüşündurdurulması), idrarın asitleştirilmesi, zorunlu diürez uygun olan şekilde kullanılmalıdır.

Genel santral sinir sistemi aşırı uyarılmasına dair belirtiler veya semptomlar varsa, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-demans ilaçları, Antikolinesterazlar ATC kodu : N06DA52

Donepezil hidroklorür Etki mekanizması

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geridönüşümlü inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak santral sinir sisteminindışında bulunan bir enzim olan butirilkolinestereza kıyasla bu enzimin 1000 kat daha güçlübir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer Hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg ve 10 mg'lık donepezil hidroklorür'ün günde tek doz alınması, dozu takiben, sırasıyla %63,6 ve %77,3'lük

15/24

asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarında ölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkartır. Alyuvarlardaki asetilkolinesterazın (AChE) donepezilhidroklorür tarafından inhibisyonunun, kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen,hassas bir ölçek olan ADAS-Cog'daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezilhidroklorürün, altta yatan nöropatolojinin seyrini değiştirme potansiyeli üzerine çalışmayapılmamıştır. Bu sebeple, donepezilin, hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülmez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonlarıölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR -sosyal ortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap = ADAS-cog'da en az 4 puanlık gelişme

CIBIC+'da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması

	% Cevap
	Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonN=365	Değerlendirilen popülasyon N=352
Plasebo grubu	% 10	% 10
Donepezil 5 mg kullanan grup	% 18 *	% 18 *
Donepezil 10 mg kullanan grup	% 21 *	% 22 **

*p < 0,05

**p < 0,01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

16/24

Memantin hidroklorür Etki mekanizması

N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve de hastalığınilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin hidroklorür antidemans bir ilaçtır. Voltaja bağlı, orta afiniteli ve non-kompetitif bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Memantin hidroklorür, nöronalfonksiyon bozukluğuna yol açan patolojik olarak yükselmiş tonik glutamat düzeylerininetkilerini modüle eder.

Demanslı hastaların beyninde uzun süreli artmış olan glutamat seviyeleri; Mg+² iyonlarının voltaja bağlı NMDA reseptörlerini bloke etmesini önleyerek, Ca+² iyonlarının hücre içinesürekli akışına sebep olur ve böylece nöronal dejenerasyona yol açar. Yapılan çalışmalar;memantin hidroklorürün NMDA reseptörlerine Mg+² iyonlarına göre daha etkin bağlandığınıve böylece, Ca+² iyonlarının NMDA kanalında akışını etkin olarak bloke ederken sinaptiksalınan glutamatın yüksek konsantrasyonlarıyla kanalların geçici fizyolojik aktivasyonunukoruduğunu göstermektedir.

Klinik Çalışmalar

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalarında (MMSE-Mini mental durum muayenesi başlangıç toplam skorları 3-14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasına ayaktan tedavi gören252 hasta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantin tedavisinin, plaseboya kıyasla, yararlıetkileri olduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi):p=0,025; ADCS-ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması-Günlük yaşamaktiviteleri): p=0,003; SIB-Şiddetli yıkım ölçeği p=0,002 için gözlemlenen vakalarınanalizi).

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorları 10 - 22 olan) tedavisinde memantin pivotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantinile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanmanoktaları açısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada(LOCF-İleri taşınmış son gözlem), ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği)

17/24

(p=0,003) ve CIBIC-plus (p=0,004). Hafif ve orta şiddetli Alzheimer Hastalığının bir başka monoterapi çalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorları 11 - 23)randomize edilmiştir. Prospektif olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primeretkililik sonlanma noktasında istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorları <20) olan hastalarla yürütülen 6 farklı faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmaları veasetilkolinesteraz inhibitörlerinin stabil bir dozunu alan hastaların katıldığı çalışmalar dahil)hastaların meta-analizi, memantin tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlardaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üçalanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme ile tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilenbirçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların iki katı şeklinde ortayaçıkması ile, memantinin kötüye gidişi önleyici etkisinin, istatistiksel olarak anlamlı olduğunugöstermiştir (%21 ve %11, p<0,0001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Donepezil hidroklorür

Emilim :

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanma ömrüyaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınarak kararlı duruma aşamalıolarak ulaşır. Tedaviye başlandıktan sonra 3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Birkere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonlarıve onunla ilgili farmakodinamik aktivite geçen günlerle içinde çok az değişme gösterir.Donepezil hidroklorür absorbsiyonu yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım :

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.

18/24

Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularındaki dağılımı kesin şekilde incelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacınyaklaşık %28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Biyotransformasyon :

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tamamlanmamış olan çok sayıda metaboliteçevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasının ardından,alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak,bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11-donepezilhidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9),5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3)belirlenmiştir.

Eliminasyon :

Alınan dozun yaklaşık %57'si idrarla atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), %14,5'i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yolları olduğunugöstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birininenterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır. Plazma yarılanmaömrü yaklaşık 70 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artar. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda karalı hal konsantrasyonları yükselmiştir,ortalama EAA değerinde %48 ve ortalama Cmaks değerinde %39 artış olur.

19/24

Memantin hidroklorür

Emilim:

Oral olarak kullanılan memantin hidroklorürün mutlak biyoyararlanımı 3-8 saatlik Tmaks değeri ile yaklaşık %100'dür. Besinlerin memantin hidroklorür absorpsiyonu üzerindeherhangi bir etkisi bildirilmemiştir.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar ile, 70-150 ng/ml (0,5-1 mikromol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren kararlı durum plazma konsantrasyonları elde edilmiştir. 5 -30mg'lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0,52olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg 'dır. Memantin hidroklorür %45'iplazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Memantin hidroklorür oral olarak alındıktan sonra %80'i değişmemiş olarak kanda bulunur. Memantin hidroklorürün insanlardaki başlıca ana metabolitleri N-3,5-dimetil-gludantan, 4-ve 6-hidroksi-memantin izomerik karışımı ve 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bumetabolitlerin hiçbirinde NMDA-antagonisti aktivitesi bulunmamaktadır. Yapılan

in vitro

çalışmalarda sitokrom P450 enzim sistemi tarafından katalizlenen herhangi bir reaksiyonsaptanmamıştır. Oral olarak uygulanan ¹⁴C-memantin kullanılarak yapılan çalışmada, 20 güniçinde dozun yaklaşık %84'ünün geri kazanıldığı, %99'dan fazlasının renal olarak atıldığısaptanmıştır.

Eliminasyon:

Memantin hidroklorür terminal yarı ömrü (t 1/2) 60-100 saattir. Monoeksponansiyel şekilde elimine olur. Normal renal fonksiyonu olan gönüllülerde yapılan çalışmalarda, total klerens170 ml/dakika/1,73 m²'ye kadar yükselmiştir. Toplam renal klerensin bir kısmı tübülersekresyon ile sağlanır. Renal klirens, olasılıkla katyonik taşıyıcı proteinleri aracılığıyla,tübüler reabsorbsiyon şeklinde olur. Alkali idrar durumunda memantin hidroklorürün renaleliminasyonu 7-9 kat azalabilir. İdrarın alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğin

20/24

etoburluktan vejetaryan diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucunda oluşabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10 -40 mg'lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0,5 mikromol olan ki değerini (ki = inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönüllülerdekineyakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39 (Bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Donepezil hidroklorür

Genel

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülator etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.9).

Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır.

Bu belge

Belge Do

21/24

In vitroin vivo

fare mikronukleus modelinde hiçbir klastojenik veya diğergenotoksik etkiler gözlemlenmemiştir.

Sıçanlarda ve farelerde yürütülen uzun süreli karsinojenite çalışmalarında donepezilin onkojenik potansiyeline dair bir kanıt elde edilememiştir.

Donepezil hidroklorür sıçanlarda fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır; ancak insan dozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulananhamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonrası yaşayan yavruların sayısıüzerinde hafif bir etkisi olmuştur.

Memantin hidroklorür

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistleri, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronal vakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonları) oluşturmuştur. Ataksi ve diğerpreklinik işaretler, vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgenolmayan deney hayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden,bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinikçalışmalarda, özgün oftalmoskopik incelemeler, herhangi bir oküler değişikliği ortayakoymamıştır.

Lizozomlarda memantin birikimine ilişkin pulmoner makrofajlardaki fosfolipidoz, kemirgenlerde gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfifilik özellikteki diğer ilaçlarla dagörülmektedir. Bu birikme ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında bir ilişki olmasıolasıdır. Etki, kemirgenlerde, sadece yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinikbağlantısı bilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlarda, ömür boyu yapılan çalışmalarda, hiçbir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır.Memantin, maternal toksik dozlarda dahi, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki

22/24

göstermemiş ve üretkenliğe ilişkin hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)

Krospovidon

Povidon

Mikrokristalin selüloz Mısır nişastasıSusuz kolloidal silikaTalk (E553b)

Magnezyum stearat Polivinil alkol (E1203)

Titanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol (E1521)

FD&C Mavi #2 / İndigo Karmin Alüminyum Lak (E132)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 56 film kaplı tablet içeren, Alüminyum folyo-Şeffaf PVC/PE/PVDC blister ve karton kutuda.

23/24

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri "ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ad : Biofarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Adres : Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No:156 Sancaktepe / İstanbulTelefon : (0216) 398 10 63Faks :(0216)398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2022/453

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİ Hİ

İlk ruhsat tarihi: 18.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24/24