Vaxvire 500mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VAXVIRE 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Valasiklovir 500 mg (556,17 mg valasiklovir hidroklorüre eşdeğer )

Yardımcı maddeler:

Lesitin (soya) (E 322) 0,525 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, oblong, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Varicella zoster virüs (VZV) enfeksiyonları - herpes zoster

VAXVİRE, bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde

Herpes zoster

(zona) ve oftalmik zoster tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

VAXVİRE, bağışıklığı hafif veya orta derecede baskılanmış erişkin hastalarda

Herpes zoster

tedavisinde kullanılır (Bkz. Bölüm 4.4).

Herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonları

VAXVİRE,

Aşağıdaki durumlar da dahil olmak üzere deri ve mukoz membranların

Herpes

simpleks enfeksiyonlarının tedavisi ve baskılanması,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerde ilkgenital herpes atağının tedavisi,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerdegenital herpes tekrarlamalarının tedavisi,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerdetekrarlayan genital herpes baskılanmasında endikedir.

1

• Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerde tekrarlayan oftalmik HSV enfeksiyonlarının tedavisi ve baskılanmasında endikedir. (Bkz. Bölüm4.4).

Bağışıklığı HIV enfeksiyonu dışındaki nedenlerle baskılanmış HSV ile enfekte hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları:

VAXVIRE, erişkinlerde ve ergenlerde solid organ nakli sonrası görülen sitomegalovirus (CMV) enfeksiyonunun ve hastalığının profilaksisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Varicella zoster virüs (VZV) enfeksiyonları - herpes zoster ve oftalmik zoster

Hastalara herpes zoster tanısı konulduktan sonra tedaviye mümkün olduğu kadar çabuk başlamaları önerilir. Zoster döküntüsü başladıktan 72 saat sonrasında başlanan tedavilere ilişkin veri yoktur.

Bağışıklığı yeterli olan erişkinler

Bağışıklığı yeterli olan hastalarda 1000 mg valasiklovir (2 VAXVİRE 500 mg film kaplı tablet), günde 3 kez, 7 gün süre ile alınmalıdır (günlük toplam doz 3000 mg). Doz kreatinin klirensinebakılarak azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği).

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

Bağışıklık sistemi yetersiz hastalarda 1000 mg valasiklovir (2 adet VAXVİRE 500 mg film kaplı tablet), günde 3 kez, en az 7 gün süre ile alınmalıdır (günlük toplam doz 3000 mg). Lezyonlarınkabuklanmasını takiben 2 gün daha kullanılmalıdır. Doz kreatinin klirensine bakılarakazaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Bağışıklığı yetersiz hastalarda vezikül oluşumundansonraki ilk hafta içerisinde veya lezyonun tamamen kabuklanmasından önce antiviral tedaviönerilmektedir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonlarının tedavisi

Bağışıklığı Yeterli olan Erişkinler ve Ergenler (12 yaş ve üzeri ergenlerde)

VAXVİRE günde 2 kez 500 mg (VAXVİRE 500 mg film kaplı tablet) alınmalıdır (günlük toplam doz 1000 mg). Budoz kreatinin klirensi düzeyine göre azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği).

Nükseden enfeksiyonlarda tedaviye 3 ya da 5 gün devam edilmelidir. Daha şiddetli olabilen başlangıç epizodlarında tedavi 5 günden 10 güne kadar uzatılabilir. Tedaviye mümkünolabildiğince erken başlanmalıdır. Herpes simpleks'in nükseden enfeksiyonlarında tedaviye idealolarak prodromal sürede veya ilk belirti veya semptomlar görülür görülmez başlanmalıdır.

2

VAXVIRE, HSV nüksünün ilk belirti ve semptomları görüldüğünde alınırsa lezyon gelişmesini önleyebilir.

Herpes labialis

Herpes labialis (uçuk) için, erişkin ve ergenlerde 1 gün süreyle, günde 2 kez olacak şekilde toplamda 2000 mg VAXVİRE kullanımı etkili bir tedavidir. İkinci doz, ilk dozdan 12 saat sonraalınmalıdır (6 saatten önce alınmamalıdır). Bu doz kreatinin klirensi düzeyine göre azaltılmalıdır(Bkz. Böbrek Yetmezliği). Bu dozaj rejimini kullanırken, tedavi 1 günü geçmemelidir; çünkütedaviyi uzatmanın ilave klinik yarar sağladığı gösterilememiştir. Tedaviye uçuğun en erkensemptomları (örneğin, batma, kaşınma veya yanma) başladığında başlanmalıdır.

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerde HSV tedavisi için, günde 2 kez 1000 mg (2 adet VAXVİRE 500 mg film kaplı tablet) hastanın klinik durumu ve immünolojik değerleri değerlendirilerek en az5 gün süreyle alınmalıdır. Daha şiddetli olabilen başlangıç epizodlarında tedavi 10 güne kadaruzatılabilir. Tedaviye mümkün olabildiğince erken başlanmalıdır. Doz kreatinin klirensinebakılarak azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Maksimum yarar için tedaviye 48 saatiçerisinde başlanmalıdır. Lezyonların takibi için sıkı monitorizasyon gerekmektedir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonlarının tekrarının baskılanması

Bağışıklığı Yeterli olan Erişkinler ve Ergenler (12 yaş ve üzeri ergenlerde)

VAXVIRE'ın dozu, günde 1 kez 500 mg'dır. Sık tekrarlayan (tedavisiz durumda >10/yıl) hastalarda günde iki kez 250 mg verilmesi ek yarar sağlayabilir. Bu doz kreatinin klirensi düzeyinegöre azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Tedavi 6-12 ay uygulandıktan sonra yenidendeğerlendirilmelidir.

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

VAXVIRE'ın dozu, günde 2 kez 500 mg'dır. Bu doz kreatinin klirens düzeyine göre azaltılmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği). Tedavi 6-12 ay uygulandıktan sonra yeniden değerlendirilmelidir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu ve hastalısının yrofılaksisi

VAXVIRE'ın dozu günde 4 kez 2000 mg'dır. Tedaviye nakil sonrasında mümkün olduğu kadar erken başlanmalıdır. Bu doz kreatinin klirensi düzeyine göre azaltılmalıdır (Bkz. BöbrekYetmezliği) .

Tedavi süresi genellikle 90 gündür ancak yüksek riskli hastalarda uzatılabilir.

Uygulama şekli:

VAXVIRE, hekim tarafından tavsiye edildiği şekilde su ile beraber alınmalıdır.

3

Unutulan dozların yerine başka doz alınmamalı ve tedaviye ertesi gün için planlanan doz alınarak devam edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Böbrek işlevi yetersiz hastalara valasiklovir verilirken dikkatli olmalıdır. Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Böbrek işlevi ciddi düzeyde bozulmuş hastalarda valasiklovir dozu aşağıdaki Tablo1'deki gibi azaltılmalıdır.

Aralıklı süreyle hemodiyalize giren hastalarda VAXVIRE dozuna hemodiyaliz uygulandıktan sonra başlanmalıdır. Kreatinin klirensi, özellikle böbrek fonksiyonun hızlı değiştiği dönemlerde,örneğin böbrek naklinden ya da greft uygulamalarından hemen sonra, sık takip edilmelidir. Dozbuna göre uyarlanmalıdır.

Tablo 1: Böbrek yetmezliği için Valasiklovir doz ayarı

Terapötik endikasyon Kreatinin klirensi mL/dk Valasiklovir dozajıa Varicella-Zoster Virüs (VZV) Enfeksiyonları Herpes zoster'in (zona) bağışıklığı En az 50 Günde 3 kez 1000 mg yeterli veya bağışıklığı yetersiz olan 30 - 49 Günde 2 kez 1000 mg erişkinlerdeki tedavisi 10 - 29 Günde 1 kez 1000 mg <10 Günde 1 kez 500 mg Herpes Simpleks Virüs (HSV) Enfeksiyonları Herpes simpleks enfeksiyonlarının tedavisi Bağışıklığı yeterli olan erişkinler ve En az 30 Günde 2 kez 500 mg ergenler < 30 Günde 1 kez 500 mg En az 30 Günde 2 kez 1000 mg Bağışıklığı yetersiz olan erişkinler < 30 Günde 1 kez 1000 mg Bağışıklığı yeterli olan erişkinler ve En az 50 Günde 2 kez 2000 mg, 1 gün ergenlerde Herpes labialis (uçuk) 30 - 49 Günde 2 kez 1000 mg, 1 gün tedavisi (alternatif 1 günlük tedavi) 10 - 29 Günde 2 kez 500 mg, 1 gün <10 1 kez 500 mg HSV enfeksiyonlarının baskılanması Bağışıklığı yeterli olan erişkinler ve En az 30 Günde bir kez 500 mgb ergenler < 30 Günde bir kez 250 mg Igı ulama Kodu. lZW56aklUMOFyZm\XRG83S3kOZm\ i elektronik imza ile imzalanmıştır. XQ3NR Belge Takıp Adresi.klips. //www.luıkıye.gov.lı/saglık-ülck-ebys-

4

Bağışıklığı yetersiz olan erişkinler	En az 30 < 30	Günde 2 kez 500 mg Günde 1 kez 500 mg
Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları
Solid organ nakli alıcısı olan	En az 75	Günde 4 kez 2000 mg
erişkinlerde ve ergenlerde CMV	50 - < 75	Günde 4 kez 1500 mg
profilaksisi	25 - < 50	Günde 3 kez 1500 mg
	10 - < 25	Günde 2 kez 1500 mg
	< 10 ya da diyalizde	Günde 1 kez 1500 mg

^aAralıklı hemodiyalize giren hastalarda valasiklovir dozajı, hemodiyaliz gerçekleştirildikten sonra uygulanmalıdır.

^b10 nüks/yıl geçmişi olan HSV enfeksiyonunun baskılanması için, bağışıklığı yeterli hastalarda günde iki kez 250 mg ile daha iyi sonuçlar elde edilebilir.

Karaciğer yetmezliği

Erişkin hastalarda valasiklovirin 1000 mg'lık dozu ile gerçekleştirilen çalışmalar, hafif veya orta şiddette sirozlu (karaciğer sentez fonksiyonu korunan ) hastalarda doz ayarlamasının gerekliolmadığını göstermektedir . İlerlemiş sirozlu hastalardan (karaciğer sentez bozukluğu ve portal-sistemik şant belirtileri olan) elde edilen farmakokinetik veriler doz ayarlanması ihtiyacınıbelirtmemiştir; fakat klinik deneyim sınırlıdır.

Daha yüksek dozlar için (> 4000 mg/gün), Bölüm 4.4'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon

VAXVİRE'mGeriyatrik popülasyon

Yaşlılarda böbrek yetmezliği olasılığı göz önüne alınmalı ve dozaj buna göre ayarlanmalıdır (Bkz. Böbrek Yetmezliği) . Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Valasiklovir, asiklovir veya Bölüm 6.1'deki listede yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

VAXVİRE 0,525 mg lesitin (soya yağı) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar, bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Valasiklovir tedavisinin yaşamı tehdit edici ve ölümcül olabilen DRESS ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Reçete yazarken hastalar bulgu ve belirtiler konusunda bilgilendirilmeli ve deri

* yy Bu oelge, güvenli eleRtrorfflc imza ile imzalanmıştır.°

Belge Dtre&ksiyohiaanfftiyMkffidânİgİMmsmköMusünda uyanlttalfdır.i -©RESS/'i-rdüşündüreft-ıbUlgusveya

5

semptomlar ortaya çıktığında, valasiklovir hemen kesilmelidir ve (uygun ise) alternatif bir tedaviye başlanmalıdır. Valasiklovir kullanırken DRESS gelişmişse, bu hastada bir daha asla valasiklovirtedavisi başlatılmamalıdır.

Sıvı alma durumu

Dehidrasyon riski olan hastalarda, özellikle yaşlılarda yeterli sıvı alınmasının sağlanmasına dikkat edilmelidir.

Böbrek yetmezliğinde ve yaşlılarda kullanımı

Asiklovir renal klirens ile atılır, bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda VAXVİRE dozu azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olması olasıdırve bu nedenle bu grup hastalarda dozun azaltılması gerekliliği göz önünde bulundurulmalıdır.Gerek yaşlı hastalar gerekse böbrek yetmezliği olan hastalarda nörolojik yan etki geliştirme riskidaha yüksektir ve bu hastalar, bu etkilerin belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Bildirilenolgularda, bu reaksiyonların genellikle tedavinin kesilmesiyle birlikte geri dönüşümlü olduğugörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8 ).

Karaciğer yetmezliği ve karaciğer naklinde daha yüksek valasiklovir dozu kullanılması

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha yüksek valasiklovir dozları (günde 4000 mg veya daha fazla) kullanılmasına ilişkin veri yoktur. Karaciğer naklinde valasiklovire özgü çalışmalaryapılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda 4000 mg'dan fazla günlük dozlar uygulanırken dikkatliolunmalıdır.

Zoster tedavisi için kullanım

Özellikle immün sistemi yetersiz kişilerde tedaviye yanıt dikkatle takip edilmelidir. Oral tedavinin yeterli bulunmadığı durumlarda intravenöz antiviral tedavi değerlendirilmelidir.

Komplike

Herpes zoster

(örneğin, iç organların dahil olduğu, yayılmış zoster, motor nöropatiler, ensefalit ve serebrovasküler komplikasyonlar) hastalarına intravenöz antiviral tedaviuygulanmalıdır.

İlave olarak bağışıklığı yetersiz oftalmik zosterli hastalar ile iç organ tutulumu olan ve hastalığın yayılma riski yüksek olan hastalara intravenöz antiviral tedavi verilmedir.

CMV enfeksiyonu tedavisinde

Yüksek CMV enfeksiyon riski (örneğin, donör CMV pozitif/alıcı CMV negatif veya antitimosit globulin indüksiyon tedavisi kullanımı) olan yaklaşık 200 organ nakli hastasında yapılançalışmalarda, valasiklovirin bu hastalarda kullanımının ancak valgansiklovir veya gansikloviringüvenlik endişesi nedeniyle kullanılamadığı durumlarda uygun olacağı gösterilmiştir.

CMV proflaksisi için kullanılan yüksek doz valasiklovir diğer endikasyonlar için kullanılan düşük doz valasiklovire kıyasla daha sık MSS anomalilerini de içeren advers etkilere neden

6

olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar böbrek fonksiyonundaki değişiklikler için yakından takip edilmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Genital herpesin bulaşması

Hastalar antiviral tedavi başlamış olsa bile semptomların görüldüğü süre içerisinde cinsel ilişkide bulunmamaları gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. Antiviral ajanlarla baskılayıcı tedavisırasında, viral yayılma sıklığı anlamlı derecede azalır. Ancak, bulaşma riski ortadan kaldırılamaz.Bu nedenle, valasiklovir tedavisine ek olarak hastalar güvenli cinsel ilişki uygulamaları konusundauyarılmalıdırlar.

Oküler HSV enfeksiyonlarında kullanım

Bu hastalarda klinik yanıt yakından izlenmelidir. Oral tedaviye yanıtın yeterli olmayacağı düşünülürse, intravenöz antiviral tedavi verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım

12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda VAXVIRE^,ın etkinlik ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlı hastalarda böbrek işlevi yetersizdir ve doz azaltılması gereklidir. Yaşlı hastalarda renal ve MSS advers etkileri görülme olasılığı fazladır. Klinik uygulamada görülen MSS advers olaylarıajitasyon, halusinasyonlar, konfüzyon, deliryum ve ansefalopati daha sık olarak yaşlı hastalardagözlenmiştir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Valasiklovirin nefrotoksik ilaçlar ile kombine kullanım durumlarında (özellikle renal fonksiyonu bozulmuş hastalar olmak üzere) dikkat gösterilmelidir ve bu hastalarda renal fonksiyon takibigerekmektedir. Bu durum, aminoglikozidler, organoplatin bileşikleri, iyotlu kontrast maddeler,metotreksat, pentamidin, foskarnet, siklosporin ve takrolimus ile eşzamanlı uygulama içingeçerlidir.

Asiklovir aktif renal tübüler sekresyon aracılığıyla büyük oranda değişmeden idrarla atılır. 1000 mg valasikloviri takiben, simetidin ve probenesid asiklovirin renal klirensini azaltır ve asiklovirinEAA'sını, asiklovirin aktif renal sekresyonunun inhibisyonu ile sırasıyla yaklaşık %25 ve %45oranında artırır. Valasiklovir ile birlikte alınan simetidin ve probenesid asiklovir EAA' sını yaklaşık%65 artırmıştır. Aktif tübüler sekresyonu inhibe eden veya onunla yarışan eşzamanlı olarakuygulanan diğer ilaçlar (örneğin, tenofovir dahil) bu mekanizma ile asiklovir konsantrasyonlarınıartırabilir. Benzer şekilde, valasiklovir uygulaması eşzamanlı olarak uygulanan maddenin plazmakonsantrasyonlarını artırabilir.

Valasiklovir nedeniyle yüksek asiklovir maruziyeti bulunan hastalarda (örneğin, zoster tedavisi veya CMV profilaksisi için uygulanan tedavi dozlarında), aktif renal tübüler sekresyonu inhibe

iV.tr/saglik-titck-ebys

7

Birlikte kullanıldıkları zaman, asiklovirin ve nakil hastalarında kullanılan bir bağışıklık baskılayıcı ajan olan mikofenolat mofetilin inaktif metabolitinin plazma EAA'sında artış olduğu gösterilmiştir.Sağlıklı gönüllülerde eş zamanlı uygulandıklarında valasiklovir ve mikofenolat mofetilin pikkonsantrasyonlarında veya EAA'larında hiçbir değişiklik olmamıştır. Bu kombinasyonunkullanılmasına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Genital herpes bulaşma riskini azaltmak için genital herpes tedavisi sırasında güvenli seks yöntemleri uygulanmalıdır. Hastalara, antiviral tedavi başlamış olsa dahi, semptomlar mevcutkencinsel ilişkiye girmemeleri söylenmelidir. Antiviral maddelerle uygulanan supresif tedavisırasında, viral döküntü sıklığı anlamlı ölçüde azalmaktadır. Bununla birlikte, hala bulaşma riskimevcuttur. Bu sebeple, valasiklovir tedavisine ek olarak, hastaların güvenli seks yöntemlerikullanmaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Gebelik kayıtlarında valasiklovir kullanılmasına ilişkin sınırlı ve gebelikte asiklovir kullanılmasına ilişkin orta düzeyde veri vardır (bu veriler valasiklovir veya oral veya intravenöz asiklovire(valasiklovirin aktif metaboliti) maruz kalan kadınlarda gebelik sonlanımlarına ilişkin bilgilerdoğrultusunda belgelenmiştir); 111 ve 1246 sonlanım ( sırasıyla 29 ve 756'sı ilk trimestrdekimaruziyet) ve pazarlama sonrası verileri malformasyon veya fetüs/neonatal toksisitesi varlığınaişaret etmemiştir. Deneysel hayvan çalışmalarında da valasiklovir üreme toksisitesine nedenolmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte valasiklovir, olası yararın, olası riskten fazla olmasıhalinde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valasiklovirin aktif metaboliti olan asiklovir anne sütüne geçmektedir. Ancak, terapötik valasiklovir dozlarında anne sütü alan yeni doğanlarda/süt çocuklarında herhangi bir etkibeklenmemektedir, çünkü çocuğun alacağı doz yeni doğan herpesi tedavisi için verilebilecekintravenöz asiklovir tedavi dozunun %2'sinden daha azdır (Bkz. Bölüm 5.2). Emzirme sırasındavalasiklovir dikkatli ve yalnızca klinik olarak endike olduğunda kullanılmalıdır.

8

Üreme yeteneği / Fertilite

Yapılan fertilite çalışmalarının sonuçları, valasiklovirin oral yolla uygulama yapılan sıçanlarda fertiliteyi etkilemediğini göstermiştir.

Asiklovirin yüksek parenteral dozlarında, sıçan ve köpeklerde testiküler atrofi ve aspermatogenezis gözlenmiştir. Valasiklovir ile insanlarda herhangi bir fertilite çalışması yapılmamış olmaklabirlikte, 400 ila 1000 mg asiklovir ile 6 ay süren günlük tedaviyi takiben 20 hastada sperm sayısı,motilitesi veya morfolojisinde herhangi bir değişiklik bildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler hakkında çalışma yapılmamıştır. Hastanın araç veya makine kullanması düşünüldüğünde VAXVIRE'ın advers olay profili ve hastanın klinikdurumu göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca, aktif maddenin farmakolojisi temelinde bu türaktiviteler üzerinde zararlı bir etki beklenmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda VAXVİRE ile tedavi edilen hastalarda en az bir endikasyonda en sık bildirilen advers etki baş ağrısı ve bulantıdır. Trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremiksendrom, akut böbrek yetmezliği, nörolojik bozukluklar ve DRESS (Bkz. Bölüm 4.4) gibi dahaciddi advers etkiler KÜB'ün diğer bölümlerinde daha ayrıntılı biçimde ele alınmıştır.

İstenmeyen yan etkiler aşağıda vücut organ sistemine ve sıklığa göre listelenmiştir.

MedDRA vücut sistemi organ sınıflandırmasına ve sıklıklarına göre advers reaksiyonlar aşağıda verilmiştir:

Kullanılan sıklık kategorileri:

Çok yaygın > 1/10; Yaygın (>1/100 ila <1/10) ; Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100);

Seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Klinik çalışmalarda valasiklovir ile ilişkili kanıtı olan klinik veriler, advers reaksiyonlara sıklık kategorisi atanmasında kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ama pazarlama sonrası deneyimde saptanan advers etkiler için, advers etkiler sıklık kategorisi atamak amacıyla en konservatif puan değeri hesabı (“üç kuralı”)kullanılmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde valasiklovir ile ilişkili olduğu saptanan advers etkileriçin, advers etkiler sıklık kategorisi atamada çalışma insidansı kullanılmıştır. Klinik çalışmagüvenlilik veri tabanı, çoğul endikasyonları (herpes zoster tedavisi, genital herpestedavi/baskılanması & uçuk tedavisi) kapsayan klinik çalışmalarda valasiklovire maruz kalan 5855olguyu temel almaktadır.

9

Klinik Çalışma Verileri:

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Pazarlama-sonrası Veriler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni

Lökopeni başlıca bağışıklığı baskılanmış hastalarda bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi

Psikiyatrik hastalıklar ve sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başdönmesi

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyon, ajitasyon, tremor, bilinç azalması

Seyrek: Psikotik semptomlar, ataksi, konuşma bozukluğu (disartri), konvülsiyonlar, ensefalopati,

koma, deliryum

Bazen şidddetli olan nörolojik semptomlar ensefalopati ile bağlantılı olabilir ve konfüzyon, ajitasyon, konvülsiyonlar, halüsinasyonlar, koma gibi durumları içerebilir. Bu olaylar genelliklegeri dönüşümlüdür ve genellikle böbrek yetmezliği olan veya diğer predispozan faktörleri olanhastalarda görülür (Bkz. Bölüm 4.4). CMV profilaksisi için yüksek doz (günde 8000 mg)VAXVIRE alan organ nakli hastalarında nörolojik bozukluklar diğer endikasyonlarda kullanılandaha düşük dozlara kıyasla daha sık ortaya çıkmıştır.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, diyare

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde geri dönüşlü artışlar (örneğin, bilirubin, karaciğer enzimleri)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Fotosensitivite dahil döküntüler, kaşıntı

Yaygın olmayan: Urtiker Bu belge

10

Seyrek: Anjiyoödem

Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) (Bkz. Bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri (sıklıkla diğer böbrek olayları ile ilişkilidir)

Seyrek: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği (özellikle yaşlı hastalarda veya önerilen dozun üzerinde doz alan renal bozukluğu olan hastalarda)

Böbrek ağrısı, böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.

Asiklovir kristallerinin böbrekteki intratübüler presipitasyonu da rapor edilmiştir. Tedavi boyunca yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer

Bağışıklık sistemi çok düşük yetişkin hastalarda, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olanlarda, klinik çalışmalarda uzun süreli yüksek dozda (8000 mg/gün) valasiklovir alanlarda böbrek yetmezliği,mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopeni (bazen bir arada) bildirilmiştir.

Bu bulgular altta yatan patolojisi aynı olan veya eş zamanlı olarak bu patolojilerin bulunduğu valasiklovir ile tedavi edilmemiş hastalarda da gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisiSemptomlar ve Belirtiler

Valasiklovir aşırı dozlarını alan hastalarda akut böbrek yetmezliği ve konfüzyon, halüsinasyonlar, ajitasyon, bilinçte azalma ve komayı içeren nörolojik semptomlar bildirilmiştir. Bulantı ve kusmameydana gelebilir. lıkla aşırı dozaj alınmasını önlemek için gereken önlemler alınmalıdır.Bildirilen olguların pek çoğunu, uygun doz azaltılmasına gidilmediği için tekrarlayan aşırı dozalmış böbrek yetmezliği olan veya yaşlı hastalar oluşturmaktadır.

Tedavi:

Hastalar toksisite belirtileri için yakından incelenmelidir. Asiklovir, hemodiyaliz ile kandan büyük oranda uzaklaştırılabileceğinden, semptomatik VAXVIRE doz aşımı oluştuğutakdirde bir tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir.

11

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, doğrudan etkili antiviraller, ters transkriptaz inhibitörleri hariç nükleozidler ve nükleotidlerATC kodu: J05AB11

Etki Mekanizması

Bir antiviral olan valasiklovir, asiklovirin L-valin esteridir. Asiklovir bir pürin (guanin) nükleosit analoğudur.

Valasiklovir insanda, hızla ve hemen hemen tamamen valasiklovir hidrolaz olarak adlandırılan bir enzimle asiklovir ve valine dönüştürülür.

Asiklovir,

HerpesVaricella zosterCytomegalovirusinvitro

etkili bir spesifik inhibitördür. Asiklovir fosforillenerek, aktif biçimi olan asiklovir trifosfatadönüşür ve herpes virüsünün DNA sentezini inhibe eder.

Fosforilasyonun ilk aşaması virüse spesifik enzimin aktivitesini gerektirir. Bu enzim, HSV, VZV ve EBV vakalarında, sadece virüs ile enfekte olan hücrelerde bulunan viral timidin kinaz (TK)enzimidir. CMV'de seçicilik, kısmen UL97'nin fosfotransferaz gen ürününün aracılığı sayesinde,fosforilasyon ile sağlanır. Asiklovirin aktivasyonu için virüs spesifik enzime gereksinimduyulması, özgün seçiciliğinin ana nedenidir.

Fosforilasyon işlemi (mono'dan trifosfata dönüşümü) hücre kinazları tarafından tamamlanır. Asiklovir trifosfat virüs DNA polimerazını yarışmalı olarak inhibe eder ve bu nükleozit analoğununzincire girmesi ile zincir oluşumunun devamı engellenir. Böylece, virüsün DNA sentezi durdurulurve virüs replikasyonu önlenmiş olur.

Farmakodinamik etkiler

Direnç, timidin kinazı olmayan fenotipe bağlı gelişebilir ki; bu virüsler zaten konak hücrede dezavantajlıdır.

Çok sık olmamakla birlikte, virüsün timidin kinaz veya DNA polimerazındaki ufak değişikliklerin azalan duyarlılığa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu değişkenlerin virülansı "wild type" virüsebenzemektedir.

Asiklovir tedavisi veya profilaksisi gören hastalardan elde edilen klinik HSV ve VZV izolatların kapsamlı değerlendirilmesi sonucunda, bağışıklık sorunu olmayan hastalarda asiklovire karşıduyarlılığın azalmasının son derece nadir olduğu ve organ veya kemik iliği nakli yapılan hastalar,habis hastalıktan dolayı kemoterapi gören ve insan immün yetmezliği virüsü (HIV) ile enfekte olan

hastalar gibi çok ciddi immün yetersizliği olanlarda dahi çok nadir rastlandığı belirlenmiştir.

12

Klinik Etkililik ve GüvenlilikVaricella Zoster Virüs Enfeksiyonu

VAXVIRE ağrının geçmesini hızlandırır: zostere bağlı ağrısı olan hastalarda ağrının süresini ve ağrı çeken hastaların oranını azaltır; ağrı akut ve 50 yaşın üzerindeki hastalarda olmak üzere post-herpetik nevraljiyi de içerir. VAXVİRE oftalmik zosterde oküler komplikasyonların riskini azaltır.

İntravenöz tedavi, immün sistemi baskılanmış hastalarda genellikle zoster tedavisi için standart olarak kabul edilir; ancak, eldeki sınırlı veriler immün sistemi baskılanmış belli hastalarda, örneğinsolid organ kanseri, HIV, otoimmün hastalıkları, lenfoma, lösemi olan ve kök hücre nakli geçirenhastalarda VZV enfeksiyonu (herpes zoster) tedavisinde valasiklovirin klinik yarar sağladığınıgöstermektedir.

Herpes Simpleks Virüs Enfeksiyonu

Oftalmik HSV enfeksiyonları için valasiklovir geçerli tedavi kılavuzlarına uygun olarak verilmelidir.

HIV/HSV ko-enfeksiyonu bulunan ve medyan CD4 sayısı >100 hücre/mm³ olan hastalarda valasiklovir tedavisi ve genital herpes baskılanma çalışmaları yapılmıştır. Günde 2 kez Valasiklovir500 mg, semptomatik tekrarlamaların baskılanması bakımından günde 1 kez 1000 mg'dan üstünbulunmuştur. Tekrarlamaların tedavisinde herpes atağı boyunca günde 2 kez 1000 mg Valasiklovir,günde 5 kez oral asiklovir 200 mg'a benzer etkililikte bulunmuştur. Valasiklovir, ağır bağışıklıkyetersizliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Diğer HSV enfeksiyonlarının tedavisinde valasiklovirin etkililiği belgelenmiştir. Valasiklovirin herpes labialis (uçuk) ve kemoterapi veya radyoterapiye bağlı mukozit, fasiyel yeniden yüzeyeçıkma nedeniyle HSV reaktivasyonu ve herpes gladiatorum tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir.Daha önceki asiklovir deneyimlerine göre, valasiklovir eritema multiforme, egzama herpetikum veherpetik dolama tedavisinde asiklovir kadar etkin görünmektedir.

Valasiklovirin baskılayıcı tedavi olarak alındığı ve güvenli cinsellik uygulamaları ile kombine edildiğinde bağışıklığı yeterli olan hastaların genital herpes bulaştırma riskini azalttığıkanıtlanmıştır. HSV-2 enfeksiyonu ile uyumlu olmayan 1.484 heteroseksüel, yeterli bağışıklığıbulunan erişkin çiftte bir çift-kör, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. Sonuçlar bulaşma riskindevalasiklovir ile plaseboya göre anlamlı bir azalma sağlandığını göstermiştir: %75 (semptomatikHSV-2 edinilmesi), %50 (HSV-2 serokonversiyon), ve %48 (genel HSV-2 edinilmesi). Bir viralbulaştırma alt-çalışmasına katılan olgular arasında valasiklovir, virüsün bulaştırıcılığını plaseboyagöre %73 anlamlı derecede azaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sitomegalovirüs Enfeksiyonu (Bkz. Bölüm 4.4).

Solid organ nakli (böbrek, kalp) yapılan olgularda valasiklovir ile CMV profilaksisi akut graft

Belge DdreddinkBdartiyadjtkrofts^da^ftrsatçıfiffifeksiyonlardave dğerfesrpes _:virü&#afe.ksi.yonlanöda(HSV,

13

VZV) azalma sağlamıştır. Solid organ nakli yapılan hastalarda optimal terapötik yönetimin ne olduğunu tanımlamak için valgansiklovire karşı doğrudan birebir karşılaştırma çalışmasıyapılmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Valasiklovir, asiklovirin ön-ilacıdır. Valasiklovirden dönüşen asiklovirin biyoyararlanımı oral asiklovir ile önceden gözlenenden 3,3 - 5,5 kat daha fazladır. Oral uygulamadan sonra valasiklovirçok iyi emilir ve hızla ve neredeyse tamamen asiklovir ve valine dönüşür. Bu dönüşümemuhtemelen insan karaciğerinde izole edilen ve valasiklovir hidrolaz adı verilen bir enzim aracılıketmektedir. 1000 mg valasiklovirden asiklovirinin biyoyararlanımı %54'tür ve besinle azalmaz.Valasiklovir farmakokinetiği dozla orantılı değildir. Emilimin oranı ve kapsamı artan dozla birlikteazalır ve terapötik doz aralığında Cmaks'ın orantısal olandan daha az artması ile sonuçlanır ve 500mg üzeri dozlarda biyoyararlanım azalır. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı olgulara 250 -2000 mg tek doz valasiklovir uygulandıktan sonra Asiklovir farmakokinetik parametre hesaplarıaşağıda yer almaktadır.

Asiklovir PK Parametresi 250 mg (N=15) 500 mg (N=15) 1000 mg (N=15) 2000 mg (N=8) Cmax mikrogram/mL 2,2 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,2 ± 1,92 8,3 ± 1,43 Tmaks saat(h) 0,75 (0,75 - 1,5 ) 1 (0,75 -2,5 ) 2 (0,75 -3 ) 2 (1,5 -3 ) EAA h.mi krogram/mL 5,5 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,36

Cmaks = pik konsantrasyon; Tmaks = pik konsantrasyona kadar geçen süre; EAA= konsantrasyon/zaman grafiğinde eğri altındaki alan. Cmaks ve EAA değerleri ortalama + standartsapma olarak belirtilmiştir. Tmaks değerleri medyan ve değer aralığı olarak belirtilmiştir.

Değişmemiş valasiklovirin zirve plazma konsantrasyonları, zirve asiklovir düzeylerinin yalnızca %4'ü kadardır ve dozlamadan sonra medyan 30 - 100 dakikada bu düzey gerçekleşir vedozlamadan 3 saat sonra ölçülebilir sınırda ya da bu sınırın altındadır. Valasiklovir ve asiklovirfarmakokinetik profilleri, tek ve yinelenen dozlardan sonra benzerdir. Herpes zoster ve herpessimpleks ve HIV enfeksiyonu oral valasiklovir uygulandıktan sonra valasiklovir ve asiklovirfarmakokinetiğinde sağlıklı erişkinlere göre anlamlı bir değişiklik yapmamıştır. Günde 4 kez 2000mg valasiklovir alan nakil hastalarında, asiklovir zirve konsantrasyonları aynı dozu alan sağlıklıgönüllülere benzer veya daha fazla olmuştur. Tahmin edilen günlük EAA'lar daha fazladır.

Dağılım:

Valasiklovirin plazma proteinlerine bağlanması çok düşüktür (%15). CSF/plazma EAA oranı olarak belirlenen CSF penetrasyonu asiklovir ve 8-hidroksi-asiklovir metaboliti (8-OH-ACV) içinyaklaşık %25 ve 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metaboliti için yaklaşık %2,5'tir.

^J *^vBu bclge. güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.•> J*7

Belge Do

14

Biyotransformasyon:

Valasiklovir oral uygulamadan sonra ilk geçiş intestinal ve/veya hepatik metabolizma yoluyla asiklovire ve L-valine dönüşür. Asiklovir düşük bir oranda, alkol ve aldehit dehidrogenaz yoluyla9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metabolitine ve aldehit oksidaz yoluyla 8-hidroksi-asiklovir (8-OH-ACV) metabolitine dönüşür. Toplam plazma maruziyetinin yaklaşık %88'iasiklovire, %11'i CMMG'ye ve %1'i 8-OH-ACV'ye bağlıdır. Valasiklovir ve asiklovir sitokromP450 enzimleri ile metabolize edilmez.

Eliminasyon:

Valasiklovir idrardan başlıca (geri kazanılan dozun %80'den fazlası) asiklovir ve metaboliti CMMG (geri kazanılan dozun yaklaşık %14'ü) olarak elimine edilir. Metabolit 8-OH-ACV idrardayalnızca az miktarda saptanır (geri kazanılan dozun< %2'si). Uygulanan valasiklovir dozunun%1'den azı idrarda değişmemiş ilaç olarak bulunur. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaasiklovirin plazma eliminasyon yarılanma ömrü valasiklovirin tekil ya da çoğul dozlarından sonrayaklaşık 3 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

•

Hamile kadınlarda:

Gebeliğin geç döneminde valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiğineilişkin bir çalışma gebeliğin valasiklovir farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

•

Anne sütüne geçiş:

500 mg valasiklovir dozu oral uygulandıktan sonra, anne sütünde pikasiklovir konsantrasyonları (Cmaks) maternal asiklovir serum konsantrasyonlarının 0,5 - 2,3katı arasında değişmiştir. Anne sütünde medyan asiklovir konsantrasyonu 2,24mikrogram/ml'dir (9,95 mikromol/L). Anneye günde 2 kez 500 mg valasiklovir dozuverildiğinde, anne sütü alan bir süt çocuğu 0,61 mg/kg/gün civarında oral asiklovir dozunamaruz kalmış olacaktır. Anne sütünden asiklovirin eliminasyon yarı ömrü seruma benzerdir.Maternal serumda, anne sütünde veya süt çocuğu idrarında değişmemiş valasiklovirsaptanmamıştır.

•

Böbrek Yetmezliği:

Asiklovirin eliminasyonu, böbrek fonksiyonu ile ilişkilidir ve asikloviremaruziyet, böbrek yetmezliğinin şiddeti ile birlikte artış gösterir. Son dönem böbrek yetmezliğihastalarında valasiklovir uygulamasından sonra asiklovirin ortalama eliminasyon yarılanmaömrü yaklaşık 14 iken aynı değer normal böbrek fonksiyonunda yaklaşık 3 saattir (Bkz. Bölüm4.2). Plazma ve serebrospinal sıvıda (CSF) asiklovir ile CMMG ve 8-OH-ACV metabolitlerinemaruziyet, 6 saatte bir 2000 mg alan, böbrek fonksiyonları normal 6 gönüllü (ortalama kreatininklirensi 111 mL/dk, aralık 91-144 mL/dk) ve 12 saatte bir 1500 mg alan, şiddetli böbrekyetmezliği olan 3 gönüllüye (ortalama CLcr 26 mL/dk, aralık 17-31 mL/dk) uygulanan çokluvalasiklovir dozlarından sonra kararlı durumda incelenmiştir. Gerek plazmada gerekse CSF'de

15

asiklovir, CMMG ve 8-OH-ACV konsantrasyonları, şiddetli böbrek yetmezliğinde, normal böbrek fonksiyonuna kıyasla sırasıyla ortalama 2, 4 ve 5 - 6 kat daha yüksek olmuştur.

•

Karaciğer Yetmezliği:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel açısında insanlarda özel bir risk olduğunu ortaya koymamıştır.Valasiklovirin oral uygulaması dişi ve erkek sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

Valasiklovir sıçan ve tavşanlarda teratojenik değildir. Valasiklovir neredeyse tamamen asiklovire metabolize olur. Uluslararası kabul görmüş testlerde asiklovirin subkütan olarak uygulaması sıçanve tavşanlarda teratojenik etkiye sebep olmamıştır. Sıçanlar üzerinde yapılan ilave çalışmalarplazma seviyesini 100 mikrogram/mL veren ve maternal toksisite üreten subkütan dozlarda fötalabnormaliteler gözlenmiştir (2000 mg tek doz valasiklovir alan normal böbrek fonksiyonu olanhastalardakinden > 10 kat yüksek).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Povidon

Polietilen glikol

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Opadry II 85G18490 white içeriği:

- Titanyum Dioksit (E171)

- Talk

- Lesitin (Soya) (E 322)

- Makrogol/Polietilen glikol

- PVA

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

16

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 ve 42 film kaplı tablet PVC/ Alüminyum blister ambalaj içinde kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş Esenler / İSTANBULTelefon : 0 850 201 23 23Faks : 0 212 481 61 11e-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

249/49

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 27.03.2013

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

17