Vaxvire 1000mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VAXVIRE 1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Valasiklovir 1000 mg (1112,35 mg valasiklovir hidroklorüre eşdeğer olarak)

Yardımcı maddeler:

Lesitin (soya) (E 322) 1.05 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, oblong, tek yüzü çentikli film kaplı tabletler.

Tabletler eşit iki parçaya bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Varicella zoster virüs (VZV) enfeksiyonları - herpes zoster

VAXVİRE, bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde Herpes zoster (zona) ve oftalmik zoster tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

VAXVIRE, bağışıklığı hafif veya orta derecede baskılanmış erişkin hastalarda Herpes zoster tedavisinde kullanılır (Bkz. Bölüm 4.4).

Herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonları

VAXVIRE,

•

Aşağıdaki durumlar da dahil olmak üzere deri ve mukoz membranların herpes simpleks enfeksiyonlarının tedavisi ve baskılanması,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerdeilk ve nükseden genital herpes atağının tedavisi,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerdegenital herpes tekrarlamalarının tedavisi,

- Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerdetekrarlayan genital herpes baskılanmasında endikedir.

Belge Do ¹

• Bağışıklığı yeterli olan erişkinlerde ve ergenlerde ve bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerde tekrarlayan oftalmik HSV enfeksiyonlarının tedavisi ve baskılanmasında endikedir. (Bkz.Bölüm 4.4).

Bağışıklığı HIV enfeksiyonu dışındaki nedenlerle baskılanmış HSV ile enfekte hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları:

VAXVIRE, erişkinlerde ve ergenlerde solid organ nakli sonrası görülen sitomegalovirus (CMV) enfeksiyonunun ve hastalığının profilaksisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Varicella zoster virüs (VZV) enfeksiyonları - herpes zoster ve oftalmik zoster

Hastalara herpes zoster tanısı konulduktan sonra tedaviye mümkün olduğu kadar çabuk başlamaları

önerilir. Zoster döküntüsü başladıktan 72 saat sonrasında başlanan tedavilere ilişkin veri yoktur.

Bağışıklığı yeterli olan erişkinler

Bağışıklığı yeterli olan hastalarda 1000 mg valasiklovir (1 VAXVIRE 1000 mg film kaplı tablet), günde 3 kez, 7 gün süre ile alınmalıdır (günlük toplam doz 3000 mg). Doz kreatinin klirensinebakılarak azaltılmalıdır (bakınız: böbrek yetmezliği).

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

Bağışıklık sistemi yeteriz hastalarda 1000 mg valasiklovir (1 VAXVİRE 1000 mg film kaplı tablet) günde 3 kez, en az 7 gün süre ile alınmalıdır (günlük toplam doz 3000 mg). Lezyonlarınkabuklanmasını takiben 2 gün daha kullanılmalıdır. Doz kreatinin klirensine bakılarakazaltılmalıdır (bakınız: böbrek yetmezliği). Bağışıklığı yetersiz hastalarda vezikül oluşumundansonraki ilk hafta içerisinde veya lezyonun tamamen kabuklaşmasından önce antiviral tedaviönerilmektedir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonlarının tedavisi

Bağışıklığı Yeterli olan Erişkinler ve Ergenler (12 yaş ve üzeri ergenlerde)

VAXVİRE günde 2 kez 500 mg (VAXVİRE 500 mg film kaplı tablet) alınmalıdır (günlük toplam doz 1000 mg). Bu sebeple bu hastaların VAXVİRE 500 mg film kaplı tablet kullanmasıönerilmektedir. Bu doz kreatinin klirensi düzeyine göre azaltılmalıdır (bakınız: böbrek yetmezliği).

Nükseden enfeksiyonlarda tedaviye 3 ya da 5 gün devam edilmelidir. Daha şiddetli olabilen

ıep¹z_fpa^d^ndamxts^davi3_k5Hgüan^de^{n 10} ıgü_gnÇa_klkidrar₁:_huzatıia^b^lL^rye._gTet^d/av¹y-?₁tc_kmbüm^{kün 2}

olabildiğince erken başlanmalıdır. Herpes simpleksin nükseden enfeksiyonlarında tedaviye ideal olarak prodromal sürede veya ilk belirti veya semptomlar görülür görülmez başlanmalıdır.VAXVIRE, HSV nüksünün ilk belirti ve semptomları görüldüğünde alınırsa lezyon gelişmesiniönleyebilir.

Herpes labialis

Herpes labialis

(uçuk) için, erişkin ve ergenlerde 1 gün süreyle, günde 2 kez olacak şekilde toplamda 2000 mg VAXVİRE kullanımı etkili bir tedavidir. İkinci doz, ilk dozdan 12 saat sonraalınmalıdır (6 saatten önce alınmamalıdır). Bu doz kreatinin klirensine bakılarak azaltılmalıdır(bakınız: böbrek yetmezliği). Bu dozaj rejimini kullanırken, tedavi bir günü geçmemelidir; çünkütedaviyi uzatmanın ilave klinik yarar sağladığı gösterilememiştir. Tedaviye uçuğun en erkensemptomları (ör. batma, kaşınma veya yanma) başladığında başlanmalıdır.

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinlerde HSV tedavisi için günde 2 kez 1000 mg (VAXVİRE 1000 mg film kaplı tablet) hastanın klinik durumu ve immünolojik değerleri değerlendirilerek en az 5gün süreyle alınmalıdır. Daha şiddetli olabilen başlangıç epizodlarında tedavi 10 güne kadaruzatılabilir. Tedaviye mümkün olabildiğince erken başlanmalıdır. Doz kreatinin klirensinebakılarak azaltılmalıdır (bakınız: böbrek yetmezliği). Maksimum yarar için tedaviye 48 saatiçerisinde başlanmalıdır. Lezyonların takibi için sıkı monitorizasyon gerekmektedir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) herpes simpleks virüs (HSV) enfeksiyonlarının tekrarının baskılanması

Bağışıklığı Yeterli olan Erişkinler ve Ergenler (12 yaş ve üzeri ergenlerde)

VAXVIRE'in dozu, günde bir kez 500 mg'dır. Bu sebeple bu hastaların VAXVİRE 500 mg film kaplı tablet kullanması önerilmektedir. Sık tekrarlayan (tedavisiz durumda >10/yıl) hastalardagünde iki kez 250 mg verilmesi ek yarar sağlayabilir. Bu doz kreatinin klirensi düzeyine göreazaltılmalıdır (bakınız: böbrek yetmezliği). Tedavi 6-12 ay uygulandıktan sonra yenidendeğerlendirilmelidir.

Bağışıklık sistemi yetersiz erişkinler

VAXVIRE'in dozu, günde 2 kez 500 mg'dır. doz kreatinin klirensi düzeyine göre azaltılmalıdır (bakınız: böbrek yetmezliği). Tedavi 6-12 ay uygulandıktan sonra yeniden değerlendirilmelidir.

Erişkinlerde ve ergenlerde (12 yaş ve üzeri ergenlerde) sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu ve hastalısının _ profilaksisi

VAXVIRE'in dozu günde 4 kez 2000 mg'dır. Tedaviye nakil sonrasında mümkün olduğu kadar erken başlanmalıdır. Bu doz kreatinin klirensi düzeyine göre azaltılmalıdır (bakınız: böbrekyetmezliği).

Uygulama sekli:

VAXVIRE, hekim tarafından tavsiye edildiği şekilde su ile beraber alınmalıdır.

Unutulan dozların yerine başka doz alınmamalı ve tedaviye ertesi gün için planlanan doz alınarak devam edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevi yetersiz hastalara valasiklovir verilirken dikkatli olunmalıdır.

Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Böbrek işlevi ciddi düzeyde bozulmuş hastalarda valasiklovir dozu aşağıdaki Tablo 1'deki gibi azaltılmalıdır.

Aralıklı süreyle hemodiyalize giren hastalarda VAXVİRE dozuna hemodiyaliz uygulandıktan sonra başlanmalıdır. Kreatinin klirensi, özellikle böbrek fonksiyonun hızlı değiştiği dönemlerde,örneğin böbrek naklinden ya da greft uygulamalarından hemen sonra, sık takip edilmelidir. Dozbuna göre uyarlanmalıdır.

Tablo 1: Böbrek yetmezliği için valasiklovir dozaj ayarı

Terapötik endikasyon Kreatinin klirensi mL/dk Valasiklovir dozajıa Varicella-Zoster Virüs (VZV) Enfeksiyonl arı Herpes zoster'in (zona) bağışıklığı yeterli En az 50 Günde üç kez 1000 mg ve bağışıklığı yetersiz olan erişkinlerdeki 30 ila 49 Günde iki kez 1000 mg tedavisi 10 ila 29 Günde bir kez 1000 mg <10 Günde bir kez 500 mg Herpes Simpleks Virüs (HSV) Enfeksiyon arı Herpes simpleks enfeksiyonlarının tedavisi Bağışıklığı yeterli olan erişkinler ve En az 30 Günde iki kez 500 mg ergenler < 30 Günde bir kez 500 mg Bağışıklığı yetersiz olan erişkinler En az 30 Günde 2 kez 1000 mg < 30 Günde 1 kez 1000 mg Bağışıklığı yeterli olan erişkinler ve En az 50 Günde iki kez 2000 mg, 1 gün ergenlerde Herpes labialis (uçuk) tedavisi 30 ila 49 Günde iki kez 1 000 mg, 1 gün (alternatif 1 günlük tedavi) 10 ila 29 Günde iki kez 500 mg, 1 gün <10 Bir kez 500 mg HSV enfeksiyonlarının baskılanması Bağışıklığı yeterli olan erişkinler ve En az 30 Günde bir kez 500 mgb ergenler < 30 Günde bir kez 250 mg Bağışıklığı yetersiz olan erişkmler En az 30 niK imza ile imzalanmıştır. Günde iki kez 500 mg ama Kodu: !ZW56aklUM0FyZmxXRG83S3k0SHY3aklU < 30 Günde bir kez 500 mg

4

Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonları Solid organ nakli alıcısı olan erişkinlerde ve ergenlerde CMV profilaksisi En az 75 50 ila < 7525 ila < 5010 ila < 25< 10 ya da diyalizde Günde dört kez 2000 mg Günde dört kez 1500 mgGünde üç kez 1500 mgGünde iki kez 1500 mgGünde bir kez 1500 mg

aArahklı hemodiyalize giren hastalarda valasiklovir dozajı, hemodiyaliz gerçekleştirildikten sonra uygulanmalıdır. b10 nüks/yıl geçmişi olan HSV enfeksiyonunun baskılanması için, bağışıklığı yeterli hastalarda günde iki kez 250 mg ile daha iyi sonuçlar elde edilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Erişkin hastalarda valasiklovirin 1000 mg'lık dozu ile gerçekleştirilen çalışmalar hafif veya orta şiddette sirozlu (karaciğer sentez fonksiyonu korunan)) hastalarda dozayarlamasının gerekli olmadığını göstermektedir. İlerlemiş sirozlu hastalarda (karaciğer sentezbozukluğu ve portal-sistemik şant belirtileri olan) elde edilen farmakokinetik veriler dozayarlanması ihtiyacını belirtmemiştir; fakat klinik deneyim sınırlıdır.

Daha yüksek dozlar için (> 4000 mg/gün), Bölüm 4.4'e bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

Herpes zoster tedavisinde valasiklovirin 12 yaşın altındaki çocuklarda etkinlik ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

VAXVİRE, valasiklovir, asiklovir veya VAXVİRE formülasyonundaki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

VAXVİRE 1.05 mg lesitin (soya yağı) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar, bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS):

Valasiklovir tedavisinin yaşamı tehdit edici ve ölümcül olabilen DRESS ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Reçeteyazarken hastalar bulgu ve belirtiler konusunda bilgilendirilmeli ve deri reaksiyonlarının yakındanizlenmesi konusunda uyarılmalıdır. DRESS'i düşündüren bulgu veya semptomlar ortayaçıktığında, valasiklovir hemen kesilmelidir ve (uygun ise) alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.Valasiklovir kullanırken DRESS gelişmişse, bu hastada bir daha asla valasiklovir tedavisibaşlatılmamalıdır.

Sıvı alma durumu:

Dehidrasyon riski olan hastalarda, özellikle yaşlılarda yeterli sıvı alınmasının sağlanmasına dikkat edilmelidir.

5

Böbrek yetmezliğinde ve yaşlılarda kullanımı:Karaciğer yetmezliği ve karaciğer naklinde daha yüksek valasiklovir dozu kullanılması:

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda daha yüksek valasiklovir dozları (günde 4000 mg veya daha fazla) kullanılmasına ilişkin veri yoktur. Karaciğer naklinde valasiklovire özgü çalışmalaryapılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda 4000 mg'dan fazla günlük dozlar uygulanırken dikkatliolunmalıdır.

Zoster tedavisi için kullanım:

Özellikle immün sistemi yetersiz kişilerde tedaviye yanıt dikkatle takip edilmelidir. Oral tedavinin yeterli bulunmadığı durumlarda intravenöz antiviral tedavi değerlendirilmelidir.

Komplike

Herpes zoster

(örn. iç organların dahil olduğu, yayılmış zoster, motor nöropatiler, ensefalit ve serebrovasküler komplikasyonlar) hastalarına intravenöz antiviral tedaviuygulanmalıdır.

İlave olarak bağışıklığı yetersiz oftalmik zosterli hastalar ile iç organ tutulumu olan ve hastalığın yayılma riski yüksek olan hastalara intravenöz antiviral tedavi verilmelidir.

CMV enfeksiyonu tedavisinde:

Yüksek CMV enfeksiyon riski (örn. donör CMV pozitif/alıcı CMV negatif veya antitimosit globulin indüksiyon tedavisi kullanımı) olan yaklaşık 200 organnakli hastasında yapılan çalışmalarda valasiklovirin bu hastalarda kullanımının ancakvalgansiklovirin veya gansiklovirin güvenlilik endişesi nedeniyle kullanılamadığı durumlardauygun olacağı gösterilmiştir.

CMV proflaksisi için kullanılan yüksek doz valasiklovir diğer endikasyonlar için kullanılan düşük doz valasiklovire kıyasla daha sık MSS anomalilerini de içeren advers etkilere nedenolabilmektedir (Bakınız Bölüm 4.8). Hastalar böbrek fonksiyonundaki değişiklikler için yakındantakip edilmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır (Bakınız Bölüm 4.2).

Genital herpesin bulaşması:

Hastalar antiviral tedavi başlamış olsa bile semptomların görüldüğü süre içerisinde cinsel ilişkide bulunmamaları gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. Antiviralajanlarla baskılayıcı tedavi sırasında, viral yayılma sıklığı anlamlı derecede azalır. Ancak bulaşma

6

riski ortadan kaldırılamaz. Bu nedenle, valasiklovir tedavisine ek olarak hastalar güvenli cinsel ilişki uygulamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Oküler HSV enfeksiyonlarında kullanım:

Bu hastalarda klinik yanıt yakından izlenmelidir. Oral tedaviye yanıtın yeterli olmayacağı düşünülürse, intravenöz antiviral tedavi verilmesi göz önündebulundurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım:

12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda valasiklovirin etkinlik ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Yaşlılarda kullanımı:4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Valasiklovirin nefrotoksik ilaçlar ile kombine kullanım durumlarında (özellikle renal fonksiyonu bozulmuş hastalar olmak üzere) dikkat gösterilmelidir ve bu hastalarda renal fonksiyon takibigerekmektedir. Bu durum, aminoglikozidler, organoplatin bileşikleri, iyotlu kontrast maddeler,metotreksat, pentamidin, foskarnet, siklosporin ve takrolimus ile eşzamanlı uygulama içingeçerlidir.

Asiklovir aktif renal tübüler sekresyon aracılığıyla büyük oranda değişmeden idrarla atılır. 1000 mg valasikloviri takiben, simetidin ve probenesid asiklovirin renal klirensini azaltır ve asiklovirinEAA'sını, asiklovirin aktif renal sekresyonunun inhibisyonu ile sırasıyla yaklaşık %25 ve %45oranında artırır. Valasiklovir ile birlikte alınan simetidin ve probenesid asiklovir EAA' sını yaklaşık%65 artırmıştır. Aktif tübüler sekresyonu inhibe eden veya onunla yarışan eşzamanlı olarakuygulanan diğer ilaçlar (örn., tenofovir dahil) bu mekanizma ile asiklovir konsantrasyonlarınıartırabilir. Benzer şekilde, valasiklovir uygulaması eşzamanlı olarak uygulanan maddenin plazmakonsantrasyonlarını artırabilir.

Valasiklovir nedeniyle yüksek asiklovir maruziyeti bulunan hastalarda (örn. zoster tedavisi veya CMV profilaksisi için uygulanan tedavi dozlarında), aktif renal tübüler sekresyonu inhibe edenilaçlarla eş zamanlı olarak kullanım sebebiyle dikkatli olunması gereklidir.

Birlikte kullanıldıkları zaman, asiklovirin ve nakil hastalarında kullanılan bir bağışıklık baskılayıcı ajan olan mikofenolat mofetilin inaktif metabolitinin plazma EAA'sında artış olduğu gösterilmiştir.Sağlıklı gönüllülerde eş zamanlı uygulandıklarında valasiklovir ve mikofenolat mofetilin pikkonsantrasyonlarında veya EAA'larında hiçbir değişiklik olmamıştır. Bu kombinasyonun

kullanılmasına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır.

7

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Genital herpes bulaşma riskini azaltmak için genital herpes tedavisi sırasında güvenli seks yöntemleri uygulanmalıdır. Hastalara, antiviral tedavi başlamış olsa dahi, semptomlar mevcutkencinsel ilişkiye girmemeleri söylenmelidir. Antiviral maddelerle uygulanan supresif tedavisırasında, viral döküntü sıklığı anlamlı ölçüde azalmaktadır. Bununla birlikte, hala bulaşma riskimevcuttur. Bu sebeple, valasiklovir tedavisine ek olarak, hastaların güvenli seks yöntemlerikullanmaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Gebelik kayıtlarında valasiklovir kullanılmasına ilişkin sınırlı ve gebelikte asiklovir kullanılmasına ilişkin orta düzeyde veri vardır (bu veriler valasiklovir veya oral veya intravenöz asiklovire(valasiklovirin aktif metaboliti) maruz kalan kadınların gebelik sonlanımlarına ilişkin bilgilerdotusunda belgelenmiştir); 111 ve 1246 sonlanım (sırasıyla 29 ve 756'sı ilk trimesterindemaruziyet) ve pazarlama sonrası verileri malformasyon veya fetüs/neonatal toksisitesi varlığınaişaret etmemiştir. Deneysel hayvan çalışmalarında da valasiklovir üreme toksisitesine nedenolmamıştır (Bakınız Bölüm 5.3). Gebelikte valasiklovir, olası yararın, olası riskten fazla olmasıhalinde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valasiklovirin aktif metaboliti olan asiklovir anne sütüne geçmektedir. Ancak, terapötik valasiklovir dozlarında, anne sütü alan yenidoğanlarda/süt çocuklarında herhangi bir etkibeklenmemektedir, çünkü çocuğun alacağı doz yeni doğan herpesi tedavisi için verilebilecekintravenöz asiklovir tedavi dozunun %2'sinden daha azdır (Bakınız Bölüm 5.2). Emzirme sırasındavalasiklovir dikkatli ve yalnızca klinik olarak endike olduğunda kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Yapılan fertilite çalışmalarının sonuçları, valasiklovirin oral yolla uygulama yapılan sıçanlarda fertiliteyi etkilemediğini göstermiştir.

8

Asiklovirin yüksek parenteral dozlarında, sıçan ve köpeklerde testiküler atrofi ve aspermatogenezis gözlenmiştir. Valasiklovir ile insanlarda herhangi bir fertilite çalışması yapılmamış olmaklabirlikte, 400 ila 1000 mg asiklovir ile 6 ay süren günlük tedaviyi takiben 20 hastada sperm sayısı,motilitesi veya morfolojisinde herhangi bir değişiklik bildirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler hakkında çalışma yapılmamıştır. Hastanın araç veya makine kullanması düşünüldüğünde VAXVIRE'ın advers olay profili ve hastanın klinikdurumu göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıca, aktif maddenin farmakolojisi temelinde bu türaktiviteler üzerinde zararlı bir etki beklenmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda valasiklovir ile tedavi edilen hastalarda en az bir endikasyonda en sık bildirilen advers etki baş ağrısı ve bulantıdır. Trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremiksendrom, akut böbrek yetmezliği, nörolojik bozukluklar ve DRESS (Bakınız Bölüm 4.4) gibi dahaciddi advers etkiler KÜB'ün diğer bölümlerinde daha ayrıntılı biçimde ele alınmıştır.

Istenmeyen yan etkiler aşağıda vücut organ sistemine ve sıklığa göre listelenmiştir.

MedDRA vücut sistemi organ sınıflandırmasına ve sıklıklarına göre advers reaksiyonlar aşağıda verilmiştir:

Kullanılan sıklık kategorileri:

Çok yaygın > 1/10; Yaygın (>1/100 ila <1/10) ; Yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100);

Seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.)

Klinik çalışmalarda valasiklovir ile ilişkili kanıtı olan klinik veriler, advers reaksiyonlara sıklık kategorisi atanmasında kullanılmıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ama pazarlama sonrası deneyimde saptanan advers etkiler için, advers etkiler sıklık kategorisi atamak amacıyla en konservatif puan değeri hesabı (“üç kuralı”)kullanılmıştır. Pazarlama sonrası deneyimde valasiklovir ile ilişkili olduğu saptanan advers etkileriçin, advers etkiler sıklık kategorisi atamada çalışma insidansı kullanılmıştır. Klinik çalışmagüvenlilik veri tabanı, çoğul endikasyonları (herpes zoster tedavisi, genital herpestedavi/baskılanması & uçuk tedavisi) kapsayan klinik çalışmalarda valasiklovire maruz kalan 5855olguyu temel almaktadır.

Klinik çalışma verileri: Sinir sistemi hastalıkları

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Pazarlama sonrası veriler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni

Lökopeni başlıca bağışıklığı baskılanmış hastalarda bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi

Psikiyatrik hastalıklar ve sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyon, ajitasyon, tremor, bilinç azalması

Seyrek: Psikotik semptomlar, ataksi, konuşma bozukluğu (disartri), konvülsiyonlar, ensefalopati,

koma, deliryum

Bazen şidddetli olan nörolojik semptomlar ensefalopati ile bağlantılı olabilir ve konfüzyon, ajitasyon, konvülsiyonlar, halüsinasyonlar, koma gibi durumları içerebilir. Bu olaylar genelliklegeri dönüşümlüdür ve genellikle böbrek yetmezliği olan veya diğer predispozan faktörleri olanhastalarda görülür (Bakınız Bölüm 4.4). CMV profilaksisi için yüksek doz (günde 8000 mg )VAXVIRE alan organ nakli hastalarında nörolojik bozukluklar diğer endikasyonlarda kullanılandaha düşük dozlarla karşılaştırıldığında daha sık meydana gelmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, diyare

Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde geri dönüşlü artışlar (ör. bilirubin, karaciğer enzimleri)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Fotosensitivite dahil döküntüler, kaşıntı Yaygın olmayan: ÜrtikerSeyrek: Anjiyoödem

10

Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) (Bakınız Bölüm 4.4)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri (sıklıkla diğer böbrek olayları ile ilişkilidir)

Seyrek: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği (özellikle yaşlı hastalarda veya önerilen dozun üzerinde doz alan renal bozukluğu olan hastalarda)

Böbrek ağrısı, böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.

Asiklovir kristallerinin böbrekteki intratübüler presipitasyonu da rapor edilmiştir. Tedavi boyunca yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır (Bakınız Bölüm 4.4).

Diğer

Bağışıklık sistemi çok düşük yetişkin hastalarda, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olanlarda, klinik çalışmalarda uzun süreli yüksek dozda (8000 mg/gün) valasiklovir alanlarda böbrek yetmezliği,mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombositopeni (bazen bir arada ) bildirilmiştir. Bu bulgular,altta yatan patolojisi aynı olan veya eş zamanlı olarak bu patolojilerin bulunduğu valasiklovir iletedavi edilmemiş hastalarda da gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve Belirtiler:

Valasiklovir aşırı dozlarını alan hastalarda akut böbrek yetmezliği ve konfüzyon, halusinasyonlar, ajitasyon, bilinçte azalma ve komayı içeren nörolojik semptomlarbildirilmiştir. Bulantı ve kusma meydana gelebilir. lıkla aşırı dozaj alınmasını önlemek içingereken önlemler alınmalıdır. Bildirilen olguların pek çoğunu, uygun doz azaltılmasına gidilmediğiiçin tekrarlayan aşırı doz almış böbrek yetmezliği olan veya yaşlı hastalar oluşturmaktadır.

Tedavi:

Hastalar toksisite belirtileri için yakından incelenmelidir. Asiklovir, hemodiyaliz ile kandan büyük oranda uzaklaştırılabileceğinden, semptomatik VAXVIRE doz asımı oluştuğutakdirde bir tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir.

11

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, doğrudan etkili antiviraller, ters transkriptaz inhibitörleri hariç nükleozidler ve nükleotidler ATCkodu: J05AB11

Etki Mekanizması

Bir antiviral olan valasiklovir, asiklovirin L-valin esteridir. Asiklovir bir pürin (guanin) nükleosit analoğudur.

Valasiklovir insanda, hızla ve hemen hemen tamamen valasiklovir hidrolaz olarak adlandırılan bir enzimle asiklovir ve valine dönüştürülür. Asiklovir,

Herpes simpleksVaricella zosterCytomegalovirusin vitro

etkili bir spesifik inhibitördür. Asiklovir fosforillenerek,aktif biçimi olan asiklovir trifosfata dönüşür ve herpes virüsünün DNA sentezini inhibe eder.

Fosforilasyonun ilk aşaması virüse spesifik enzimin aktivitesini gerektirir. Bu enzim, HSV, VZV ve EBV vakalarında, sadece virüs ile enfekte olan hücrelerde bulunan viral timidin kinaz (TK)enzimidir. CMV'de seçicilik, kısmen UL97'nin fosfotransferaz gen ürününün aracılığı sayesinde,fosforilasyon ile sağlanır. Asiklovirin aktivasyonu için virüs spesifik enzime gereksinimduyulması, özgün seçiciliğinin ana nedenidir. Fosforilasyon işlemi (mono'dan trifosfatadönüşümü) hücre kinazları tarafından tamamlanır. Asiklovir trifosfat virüs DNA polimerazınıyarışmalı olarak inhibe eder ve bu nükleozit analoğunun zincire girmesi ile zincir oluşumunundevamı engellenir. Böylece, virüsün DNA sentezi durdurulur ve virüs replikasyonu önlenmiş olur.

Farmakodinamik etkiler

Direnç, timidin kinazı olmayan fenotipe bağlı gelişebilir ki; bu virüsler zaten konak hücrede dezavantajlıdır.

Çok sık olmamakla birlikte, virüsün timidin kinaz veya DNA polimerazındaki ufak değişikliklerin azalan duyarlılığa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu değişkenlerin virülansı "wild type" virüsebenzemektedir. Asiklovir tedavisi veya profilaksisi gören hastalardan elde edilen klinik HSV veVZV izolatların kapsamlı değerlendirilmesi sonucunda, bağışıklık sorunu olmayan hastalardaasiklovire karşı duyarlılığın azalmasının son derece nadir olduğu ve organ veya kemik iliği nakliyapılan hastalar, habis hastalıktan dolayı kemoterapi gören ve insan immün yetmezliği virüsü(HIV) ile enfekte olan hastalar gibi çok ciddi immün yetersizliği olanlarda dahi çok nadirrastlandığı belirlenmiştir.

12

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Varicella Zoster Virüs Enfeksiyonu

VAXVIRE ağrının geçmesini hızlandırır: zostere bağlı ağrısı olan hastalarda ağrının süresini ve ağrı çeken hastaların oranını azaltır; ağrı akut ve 50 yaşın üzerindeki hastalarda olmak üzere post-herpetik nevraljiyi de içerir. VAXVIRE oftalmik zosterde oküler komplikasyonların riskini azaltır.Intravenöz tedavi, immün sistemi baskılanmış hastalarda genellikle zoster tedavisi için standartolarak kabul edilir; ancak, eldeki sınırlı veriler immün sistemi baskılanmış belli hastalarda, örneğinsolid organ kanseri, HIV, otoimmün hastalıkları, lenfoma, lösemi olan ve kök hücre nakli geçirenhastalarda VZV enfeksiyonu (herpes zoster) tedavisinde valasiklovirin klinik yarar sağladığınıgöstermektedir.

Herpes Simpleks Virüs Enfeksiyonu

Oftalmik HSV enfeksiyonları için valasiklovir geçerli tedavi kılavuzlarına uygun olarak verilmelidir.

HIV/HSV ko-enfeksiyonu bulunan ve medyan CD4 sayısı >100 hücre/mm3 olan hastalarda valasiklovir tedavisi ve genital herpes baskılanma çalışmaları yapılmıştır. Günde 2 kez valasiklovir500 mg, semptomatik tekrarlamaların baskılanması bakımından günde 1 kez 1000 mg'dan üstünbulunmuştur. Tekrarlamaların tedavisinde herpes atağı boyunca günde 2 kez 1000 mg valasiklovir,günde 5 kez oral asiklovir 200 mg'a benzer etkililikte bulunmuştur. Valasiklovir, ağır bağışıklıkyetersizliği olan hastalarda incelenmemiştir.

Diğer HSV enfeksiyonlarının tedavisinde valasiklovirin etkililiği belgelenmiştir. Valasiklovirin herpes labialis (uçuk) ve kemoterapi veya radyoterapiye bağlı mukozit, fasiyel yeniden yüzeyeçıkma nedeniyle HSV reaktivasyonu ve herpes gladiatorum tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir.Daha önceki asiklovir deneyimlerine göre, valasiklovir eritema multiforme, egzama herpetikum veherpetik dolama tedavisinde asiklovir kadar etkin görünmektedir.

Valasiklovirin baskılayıcı tedavi olarak alındığı ve güvenli cinsellik uygulamaları ile kombine edildiğinde bağışıklığı yeterli olan hastaların genital herpes bulaştırma riskini azalttığıkanıtlanmıştır. HSV-2 enfeksiyonu ile uyumlu olmayan 1.484 heteroseksüel, yeterli bağışıklığıbulunan erişkin çiftte bir çift-kör, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. Sonuçlar bulaşma riskindevalasiklovir ile plaseboya göre anlamlı bir azalma sağlandığını göstermiştir: %75 (semptomatikHSV-2 edinilmesi), %50 (HSV-2 serokonversiyon), ve %48 (genel HSV-2 edinilmesi). Bir viralbulaştırma alt-çalışmasına katılan olgular arasında valasiklovir, virüsün bulaştırıcılığını plaseboyagöre %73 anlamlı derecede azaltmıştır (Bakınız Bölüm 4.4).

Sitomegalovirüs Enfeksiyonu

(Bakınız Bölüm 4.4)

Solid organ nakli (böbrek, kalp) yapılan olgularda valasiklovir ile CMV profilaksisi akut graft

reddinin ortaya çıkmasında, fırsatçı enfeksiyonlarda ve diğer herpes virüs enfeksiyonlarında (HSV,

ama Kodu: lZW56aklUM0FyZmxXRG83S3K0SHY3aklLr Belge TakSf) Adresı:nttps://www.turkıye.gov.tr/saglık-tıtck-ebys

13

VZV) azalma sağlamıştır. Solid organ nakli yapılan hastalarda optimal terapötik yönetimin ne olduğunu tanımlamak için valgansiklovire karşı doğrudan birebir karşılaştırma çalışmasıyapılmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Valasiklovir, asiklovirin ön-ilacıdır. Valasiklovirden dönüşen asiklovirin biyoyararlanımı oral asiklovir ile önceden gözlenenden 3,3 - 5,5 kat daha fazladır. Oral uygulamadan sonra valasiklovirçok iyi emilir ve hızla ve neredeyse tamamen asiklovir ve valine dönüşür. Bu dönüşümemuhtemelen insan karaciğerinde izole edilen ve valasiklovir hidrolaz adı verilen bir enzim aracılıketmektedir. 1000 mg valasiklovir dozunu takiben asiklovirin biyoyararlanımı

%

54'tür ve besinleazalmaz. Valasiklovir farmakokinetiği dozla orantılı değildir. Emilimin oranı ve kapsamı artandozla birlikte azalır. Terapötik doz aralığında C ^ 'ın orantısal olandan daha az artması ile

sonuçlanır ve 500 mg üzerindeki dozlarda ise biyoyararlanımda azalma olmaktadır. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı olgulara 250 ila 2000 mg tek doz valasiklovir uygulandıktan sonraAsiklovir farmakokinetik (PK) parametrelerine dair hesaplamalar aşağıda gösterilmektedir.

pi

ve değer aralığı olarak belirtilmiştir.

Değişmemiş valasiklovirin zirve plazma konsantrasyonları, zirve asiklovir düzeylerinin sadece %4'üdür, dozdan sonra medyan olarak 30 ila 100 dakikada bu düzey gerçekleşir ve dozuygulamasını takiben 3 saat sonra ölçülebilir sınırda ya da bu sınırın altındadır. Valasiklovir veasiklovir farmakokinetik profilleri, tek ve yinelenen dozlardan sonra benzerdir. Herpes zoster,herpes simpleks ve HIV enfeksiyonu oral valasiklovir uygulandıktan sonra valasiklovir ve asiklovirfarmakokinetiğinde sağlıklı erişkinlere göre anlamlı bir değişiklik yapmamıştır. Günde 4 kez 2000mg valasiklovir alan nakil hastalarında, asiklovir zirve konsantrasyonları aynı dozu alan sağlıklıgönüllülere benzer veya daha fazla olmuştur. Tahmin edilen günlük EAA'lar daha fazladır.

Dağılım

:

Valasiklovirin plazma proteinlerine bağlanması çok düşüktür (%15). CSF/plazma EAA oranı olarak belirlenen CSF penetrasyonu asiklovir ve 8-hidroksi-asiklovir metaboliti (8-OH-ACV) içinyaklaşık %25 ve 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metaboliti için yaklaşık %2,5'tir.

14

Biyotransformasyon

:

Valasiklovir oral uygulamadan sonra ilk geçiş intestinal ve/veya hepatik metabolizma yoluyla asiklovire ve L-valine dönüşür. Asiklovir düşük bir oranda, alkol ve aldehit dehidrogenaz yoluyla9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metabolitine ve aldehit oksidaz yoluyla 8-hidroksi-asiklovir (8-OH-ACV) metabolitine dönüşür. Toplam plazma maruziyetinin yaklaşık %88'iasiklovire, %11'i CMMG'ye ve %1'i 8-OH-ACV'ye bağlıdır. Valasiklovir ve asiklovir sitoktromP450 enzimleri ile metabolize edilmez.

Eliminasyon

:

Valasiklovir idrardan başlıca (geri kazanılan dozun %80'den fazlası) asiklovir ve metaboliti CMMG (geri kazanılan dozun yaklaşık %14'ü) olarak elimine edilir. Metabolit 8-OH-ACV idrardayalnızca az miktarda saptanır (geri kazanılan dozun <%2'si). Uygulanan valasiklovir dozunun%1'den azı idrarda değişmemiş ilaç olarak bulunur. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaasiklovirin plazma eliminasyon yarılanma ömrü valasiklovirin tekil ya da çoğul dozlarından sonrayaklaşık 3 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

•

Hamile kadınlarda

: Gebeliğin geç döneminde valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiğineilişkin bir çalışma hamileliğin valasiklovir farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

•

Anne sütüne geçiş:maks

) maternal asiklovir serum konsantrasyonlarının 0,5 - 2,3katı arasında değişmiştir. Anne sütünde medyan asiklovir konsantrasyonu 2,24mikrogram/mL'dir (9,95 mikromol/L). Anneye günde 2 kez 500 mg valasiklovir dozuverildiğinde, anne sütü alan bir süt çocuğu 0,61 mg/kg/gün civarında oral asiklovir dozunamaruz kalmış olacaktır. Anne sütünden asiklovirin eliminasyon yarı ömrü serumabenzerdir. Maternal serumda, anne sütünde veya süt çocuğu idrarında değişmemişvalasiklovir saptanmamıştır.

• Böbrek yetmezliği: Asiklovirin eliminasyonu, böbrek fonksiyonu ile ilişkilidir veasiklovire maruziyet, böbrek yetmezliğinin şiddeti ile birlikte artış gösterir. Son evre böbrekyetmezliği hastalarında valasiklovir uygulamasından sonra asiklovirin ortalamaeliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 14 saat iken aynı değer normal böbrek fonksiyonundayaklaşık 3 saattir (Bakınız Bölüm 4.2 ).

• Plazma ve serebrospinal sıvıda (CSF) asiklovir ile CMMG ve 8-OH-ACV metabolitlerinemaruziyet, 6 saatte bir 2000 mg alan, böbrek fonksiyonları normal 6 gönüllü (ortalamakreatinin klirensi 111 mL/dk, aralık 91-144 mL/dk) ve 12 saatte bir 1500 mg alan, şiddetliböbrek yetmezliği olan 3 gönüllüye (ortalama CLcr 26 mL/dk, aralık 17-31 mL/dk)uygulanan çoklu valasiklovir dozlarından sonra kararlı durumda incelenmiştir. Gerekplazmada gerekse CSF'de asiklovir, CMMG ve 8-OH-ACV konsantrasyonları, şiddetliböbrek yetmezliğinde, normal böbrek fonksiyonuna kıyasla sırasıyla ortalama 2, 4 ve 5 - 6

kat daha yüksek olmuştur.

15

•

Karaciğer yetmezliği5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Klinik dışı veriler konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel açısında insanlarda özel bir risk olduğunu ortaya koymamıştır.

Valasiklovirin oral uygulaması dişi ve erkek sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Valasiklovir sıçan ve tavşanlarda teratojenik değildir. Valasiklovir neredeyse tamamen asiklovire metabolize olur. Uluslararası kabul görmüş testlerde asiklovirin subkütan olarak uygulaması sıçanve tavşanlarda teratojenik etkiye sebep olmamıştır. Sıçanlar üzerinde yapılan ilave çalışmalarplazma seviyesini 100 mikrogram/mL veren ve maternal toksisite üreten subkütan dozlarda fötalabnormaliteler gözlenmiştir (2000 mg tek doz valasiklovir alan normal böbrek fonksiyonu olanhastalardakinden > 10 kat yüksek).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Povidon

Polietilen glikol

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Opadry II 85G18490 white içeriği:

- Titanyum Dioksit (E171)

- Talk

- Lesitin (Soya) (E 322)

- Makrogol/Polietilen glikol

- PVA

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

16

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

21 film kaplı tablet PVC/Alüminyum blister ambalaj içinde kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş Esenler / İSTANBULTel : 0850 201 23 23Faks : 0212 481 61 11e-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

249/50

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 27.03.2013

Ruhsat yenileme tarihi : 07.02.2020

10.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

17
¹

²