Calcicard 12,5 Mg/5 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CALCİCARD 12,5 mg/5 ml I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Konsantre çözeltinin her mL'si 2,5 mg levosimendan içerir. Her 5 mL'lik flakon 12,5 mg levosimendan içerir.

Yardımcı madde(ler):

Susuz etanol..........................y.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Berrak, sarı veya turuncu renkte çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CALCİCARD;

• Konvansiyonel tedavinin yeterli olmadığı ve inotropik desteğin uygun görüldüğü durumlarda akut dekompanse şiddetli kronik kalp yetmezliğinin (ADHF) kısa dönemtedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

CALCİCARD, sadece klinik kullanıma mahsustur. Uygulama, inotropik ajanların kullanımı için yeterli izleme imkanları ve uzmanlığı olan hastanelerde yapılmalıdır.

Pozoloji

Tedavinin dozu ve süresi, her hastanın klinik durumuna ve verdiği cevaba göre ayarlanmalıdır.

Tedaviye 10 dakikalık bir süre içinde infüzyonla verilen 6-12 mcg/kg yükleme dozu ile başlanmalı ve bunu 0,1 mcg/kg/dk dozdaki sürekli infüzyon takip etmelidir (Bkz. Bölüm 5.1).

1

İnfüzyonun başlangıcında hastalara, 6 mcg/kg'lık düşük yükleme dozu ile İ.V. vazodilatör veya inotropların ya da her ikisinin birlikte uygulanması önerilir.

Bu sınırlar içerisindeki yüksek yükleme dozu daha güçlü bir hemodinamik etki oluşturur, ancak bunun yanı sıra daha yüksek bir geçici yan etki insidansını da beraberinde getirebilir.

Hastanın yükleme dozuna veya 30-60 dakika içerisinde doz ayarlamasına verdiği cevap değerlendirilmelidir. Eğer cevap aşırı olursa (hipotansiyon, taşikardi) infüzyon hızı 0,05mcg/kg/dk olarak azaltılabilir veya infüzyon kesilebilir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer başlangıçdozu tolere edilirse ve daha fazla bir hemodinamik etki gerekli görülürse infüzyon hızı 0,2mcg/kg/dk olacak şekilde artırılabilir.

Ciddi kronik kalp yetmezliğinin akut dekompansasyonu durumunda tavsiye edilen infüzyon süresi 24 saattir. Levosimendan infüzyonunun kesilmesinden sonra herhangi bir toleransgelişmesi olayı veya rebound fenomeni işareti gözlenmemiştir. Hemodinamik etkiler en az 24saat devam eder ve 24 saatlik bir infüzyon sonrası 9 güne kadar gözlenebilir (Bkz. Bölüm4.4).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Levosimendanın tekrarlanan uygulaması konusunda deneyimler sınırlıdır. Digoksin hariç inotropik ajanları içeren vazoaktif ajanlarla birlikte kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır.REVIVE programında, tedavi başlangıcındaki vazoaktif ajanlarla birlikte daha düşük yüklemedozu (6 mikrogram/kg) uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

CALCİCARD uygulanmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6).

İnfüzyon sadece intravenöz kullanım içindir ve periferal veya merkezi yol uygulanabilir.

Tedavinin izlenmesi

En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; tedavi süresince EKG, kan basıncı ve kalp atım hızı izlenmeli ve idrar miktarı ölçülmelidir. İnfüzyonun bitimini müteakip en az 3 gün süreyleveya hastanın klinik olarak stabilize olmasına kadar bu parametrelerin izlenmesi tavsiye edilir(Bkz. Bölüm 4.4). Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalardabu izlemenin 5 gün boyunca sürdürülmesi tavsiye olunur.

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

CALCİCARD hafif ileorta şiddetteböbrek bozukluğu olanhastalarda dikkatli

kullanılmalıdır. CALCİCARD ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk) kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

CALCİCARD hafif ileorta şiddettekaraciğer yetmezliği olanhastalarda dikkatli

kullanılmalıdır, ancak buhastalarda dozayarlaması gerekli değildir.CALCİCARD ciddi

karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

CALCİCARD, çocuklara ve 18 yaş altındaki gençlere uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Aşağıdaki tablo,

0,05 mg/ml'lik

levosimendan infüzyon preparatının yükleme ve idame infüzyon dozları için detaylı infüzyon hızlarını vermektedir.

Hasta ağırlığı (kg)	Yükleme dozu, 10 dakikalık infüzyon hızı üzerinden aşağıdaverilmiştir (ml/saat)		Sürekli infüzyon hızı (ml/saat)
	6 mcg/kg'lık yükleme dozu	12 mcg/kg'lık yükleme dozu	0,05 mcg/kg/dk	0,1 mcg/kg/dk	0,2 mcg/kg/dk
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26

3

120

86

173

7

14

29

Aşağıdaki tablo,

0,025 mg/ml'lik

levosimendan infüzyon preparatının yükleme ve idame infüzyon dozları için detaylı infüzyon hızlarını vermektedir.

Hasta ağırlığı (kg)	Yükleme dozu, 10 dakikalık infüzyon hızı üzerinden aşağıdaverilmiştir (ml/saat)		Sürekli infüzyon hızı (ml/saat)
	6 mcg/kg'lık yükleme dozu	12mcg/kg'lık yükleme dozu	0,05 mcg/kg/dk	0,1 mcg/kg/dk	0,2 mcg/kg/dk
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

4.3. Kontrendikasyonlar

— Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığıolanlarda,

— Ventriküle kan dolumunu veya çıkışını ya da her ikisini de etkileyen belirgin mekanikengellerde,

— Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi <30 mL/dk),

— Ciddi karaciğer yetmezliğinde,

— Ciddi hipotansiyon ve taşikardide (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1),

— Torsade de pointes geçmişi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Levosimendanın başlangıçtaki hemodinamik etkisi, sistolik ve diyastolik kan basıncında azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle; levosimendan ile tedavi öncesinde düşük sistolik veyadiyastolik basıncı olan hastalarda ya da hipotansiyon açısından risk taşıyan hastalarda dikkatle

4

kullanılmalıdır. Bu tür hastalar için daha tedbirli bir doz rejimi önerilir. Hekimler, duruma ve hastanın cevabına göre tedavi süresini ve dozu ayarlamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.5 ve 5.1).

Ciddi hipovoleminin, levosimendan infüzyonundan önce düzeltilmesi gerekmektedir. Eğer kan basıncı veya kalp hızında aşırı değişme gözlenirse, infüzyon hızı azaltılmalı veyakesilmelidir. Bütün hemodinamik etkilerin tam olarak devam etme süresi belirlenmemiştir,ancak hemodinamik etkiler genellikle 7-10 gün sürer. Bu durum kısmen, maksimum plazmakonsantrasyonuna infüzyonun durdurulmasından yaklaşık 48 saat sonra ulaşan bir aktifmetabolitin varlığına bağlıdır. İnfüzyonun bitimini müteakip en az 4-5 gün süreyle non-invaziv izleme tavsiye edilir. Kan basıncı düşüşü maksimuma ulaşana ve kan basıncı tekraryükselmeye başlayana kadar izlemeye devam edilmesi önerilir ve devam eden kan basıncıdüşüşüne dair herhangi bir belirti varsa 5 günden daha uzun sürebilir, ancak hasta klinikolarak stabil ise 5 günden daha kısa olabilir. Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğeryetmezliği olan hastalarda bu izlemenin sürdürülmesi tavsiye olunur.

CALCİCARD, hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda aktif metabolitin eliminasyonuhakkında sınırlı sayıda veri mevcuttur. Bozuk renal fonksiyon, aktif metabolitkonsantrasyonunun artmasına sebep olabilir, bu da hemodinamik parametreler üzerinde dahabelirgin ve daha uzamış bir etki ile sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 5.2).

CALCİCARD, hafif veya orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bozuk karaciğer fonksiyonları, aktif metabolitlere maruziyet süresininuzamasına yol açar ki, bu da hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve uzamış biretki ile sonuçlanır (Bkz. Bölüm 5.2).

CALCİCARD infüzyon serum potasyum konsantrasyonunda azalmaya neden olabilir. Dolayısıyla, düşük serum potasyum konsantrasyonları CALCİCARD uygulamasından öncedüzeltilmeli ve tedavi boyunca serum potasyumu izlenmelidir. Diğer kalp yetmezliğiilaçlarında da olduğu gibi, CALCİCARD infüzyonu sonrası hemoglobin ve hematokritseviyelerinde düşme ortaya çıkabilir, bu nedenle iskemik kardiyovasküler hastalığı veberaberinde anemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

5

CALCİCARD infüzyonu taşikardi, çabuk ventriküler cevap veren atriyal fibrilasyon sorunu olan veya potansiyel olarak yaşamı tehdit eden aritmisi olan hastalarda dikkatli bir şekildekullanılmalıdır.

Levosimendanın tekrarlanan uygulamaları ile deneyim sınırlıdır. Diğer inotropik ajanları (digoksin hariç) içeren vazoaktif ajanların, levosimendan ile birlikte konkomitan kullanımlarıkonusunda sınırlı bir deneyim vardır. Yarar ve risk durumu hasta bazındadeğerlendirilmelidir.

CALCİCARD, süregelen koroner iskemisi veya etiyolojisi ne olursa olsun QT

cc

aralığını uzatan ilaçlarla birlikte uygulandığındadikkatli bir şekilde ve sıkı EKG gözlemi altında kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9).

Levosimendanın kardiyojenik şokta kullanımı çalışılmamıştır. CALCİCARD'ın şu hastalıklarda kullanımı konusunda herhangi bir bilgi mevcut değildir:Restriktif

kardiyomiyopati, hipertrofik kardiyomiyopati, ciddi mitral kapak yetmezliği, miyokard yırtılması, kardiyak tamponat, sağ ventrikül enfarktüsü.

Çocuklarda ve 18 yaş altı gençlerde levosimendan kullanımı hakkında çok az deneyim olması nedeniyle çocuklarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Cerrahi müdahale sonrası kalp yetmezliği olan hastalarda ve kalp transplantasyonu bekleyen hastalardaki ciddi kalp yetmezliğinde, levosimendan kullanımı ile sınırlı sayıda deneyimmevcuttur.

CALCİCARD 100 mg/ml'den daha az miktarda etanol (alkol) içermektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; levosimendan kullanımında hipotansiyondaki potansiyel artma riskine bağlı olarak diğer İ.V. vazoaktif tıbbi ürünlerle kullanılırken özeldikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Digoksin:

Digoksin ve levosimendan infüzyonu uygulanan hastaların popülasyon analizinde farmakokinetik bir etkileşim gözlenmemiştir.

6

Beta blokörler

: CALCİCARD infüzyonu, beta-blokör alan hastalarda herhangi bir etki kaybı olmadan kullanılabilir.

İsosorbid mononitratÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

İlaç etkileşimlerini araştırmak için özel popülasyonlarda yapılmış klinik araştırma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşimlerini araştırmak için pediyatrik popülasyonlarda yapılmış herhangi bir klinik araştırma bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuda spesifik bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.Levosimendanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Bu sebeple levosimendan, hamilelerde yalnızca anne için yararları fetus için potansiyel risklerden daha ağır basıyorsa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Emziren kadınlarda pazarlama sonrası kullanımdan elde edilen bilgiler, levosimendanın aktif metabolitleri olan OR-1896 ve OR-1855'in anne sütüne geçtiğini ve 24 saat levosimendaninfüzyonunun başlangıcından sonra en az 14 gün anne sütünde saptandığını ortaya koymuştur.

7

Bebeği potansiyel kardiyovasküler advers etkilerden korumak amacıyla, levosimendan alan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik kullanıma mahsus bir ilaç olduğu için geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Akut dekompanse kronik kalp yetmezliği (ADHF) (REVIVE programı) için yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, advers reaksiyon görülen hastaların %53'ünde, en sık rastlananyan etkiler ventriküler taşikardi, hipotansiyon ve baş ağrısıdır.

Akut dekompanse kronik kalp yetmezliği (ADHF) (SURVIVE) için yapılan dobutamin kontrollü bir klinik çalışmada, levosimendan ile advers reaksiyon görülen hastaların%18'inde, en sık rastlanan yan etkiler ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, hipotansiyon,ventriküler ekstrasistoller, taşikardi ve baş ağrısıdır.

Aşağıdaki sınıflandırma tüm klinik çalışmalar esnasında hastaların %1 veya daha fazlasında REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 ve 3001024 klinikçalışmalarında gözlenen yan etkileri göstermektedir. Bireysel bir araştırmadaki herhangi birözel olayın insidansı diğer denemelerde görülenden daha fazlaysa, daha yüksek insidanstabloda bildirilir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sınıflandırılır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

SURVIVE Klinik Çalışması, REVIVE Programı ve LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 Klinik Çalışmalarından derlenen advers reaksiyonların özeti:

8

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Ventriküler taşikardi

Yaygın: Atriyal fıbrilasyon, taşikardi, ventriküler ekstrasistoller, kardiyak yetmezlik, miyokard iskemisi, ekstrasistoller

Vasküler hastalıklar:

Çok yaygın: Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kabızlık, diyare, kusma

Araştırmalar

Yaygın: Azalan hemoglobin

Pazarlama sonrası

Pazarlama sonrası deneyimlerde levosimendan uygulanan hastalarda çok seyrek ventriküler fıbrilasyon rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

9

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

CALCİCARD'ın doz aşımı hipotansiyon ve taşikardiyi indükleyebilir. Levosimendan ile yürütülen klinik çalışmalarda, hipotansiyon vazopressör ajanlarla (ör. konjestif kalpyetmezliği olan hastalarda dopamin ve kalp ameliyatı geçiren hastalarda adrenalin) başarılı birşekilde tedavi edilmiştir. Kalp dolum basıncındaki aşırı düşme CALCİCARD'a olan cevabısınırlayabilir ve parenteral sıvılarla tedavi edilebilir. Yüksek dozlar (0,4 mikrogram/kg/dkveya üzeri) ve 24 saati aşan infüzyonlar kalp atım hızını artırır ve bazı durumlarda QTcaralığının uzamasına yol açar. Bir CALCİCARD doz aşımı durumunda, sürekli EKG takibi,serum elektrolitlerinin sıklıkla ölçümü ve invaziv hemodinamik takip göz önüne alınmalıdır.CALCİCARD doz aşımı aktif metabolitin plazma konsantrasyonunda da artışa yol açar ki budurum kalp atım hızı üzerinde daha belirgin ve uzamış bir etkiye neden olabilir, bu ise gözlemsüresinin uygun bir süre daha uzatılmasını gerekli kılar.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kalp stimulanları (kalp glikozitleri hariç)

ATC kodu: C01CX08

Etki mekanizması:

Levosimendan, kardiyak troponin C'ye kalsiyum-bağımlı bir şekilde bağlanmak suretiyle, kontraktil proteinlerin kalsiyuma olan hassasiyetini artırır. Levosimendan kontraksiyongücünü artırırken ventriküler gevşemeyi bozmaz. İlaveten, levosimendan vasküler düzkaslardaki ATP-duyarlı potasyum kanallarını açar ve bu da sistemik ve koroner arteriyelrezistans damarlar ile sistemik venöz kapasitans damarlarda vazodilatasyon oluşturur.Levosimendan,

in vitro

olarak, seçici bir fosfodiesteraz III inhibitörüdür. Bunun terapötikkonsantrasyonlar ile ilişkisi ise belirsizdir. Kalp yetmezliği olan hastalarda levosimendanınpozitif inotropik ve vazodilatör etkileri, diastolik fonksiyon üzerinde ters bir etkiyaratmaksızın, kasılma gücünde bir artış ve hem preload ve hem de afterloadda azalma ortayaçıkarır. Levosimendan, PTCA veya tromboliz sonrası hastalarda duyarsızlaşan miyokardıaktive eder.

Sağlıklı gönüllüler ile stabil ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar, yükleme dozu olarak intravenöz yoldan (3 mikrogram/kg ile 24mikrogram/kg) ve sürekli infüzyon yoluyla (0,05-0,2 mikrogram/kg/dakika) verilenlevosimendanın doza bağlı bir etkisi olduğunu göstermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında

10

levosimendan, kardiyak debiyi, atım hacmini, ejeksiyon fraksiyonunu ve kalp hızını arttırmış, sistolik kan basıncını, diyastolik kan basıncını, pulmoner kapiler kama basıncını, sağ atriyalbasıncı ve periferal vasküler direnci düşürmüştür.

CALCİCARD infüzyonu, koroner cerrahi sonrası hastalarda koroner kan akımını artırır ve kalp yetmezliği olan hastalarda miyokard perfüzyonunu düzeltir. Bu olumlu etkilerini,miyokardın oksijen tüketiminde belirgin bir artışa yol açmadan gösterir. Levosimendaninfüzyonu ile tedavi gören konjestif kalp yetmezliği hastalarında sirküle eden endotelin-1düzeyinde belirgin bir düşme olmaktadır. Önerilen infüzyon hızlarında CALCİCARD, plazmakatekolamin düzeyini yükseltmez.

Klinik çalışmalar

Levosimendan, 2800'ün üzerinde kalp yetmezliği hastasının katıldığı klinik deneylerde değerlendirilmiştir. Aşağıdaki randomize, çift körlü, çok uluslu klinik deneylerdelevosimendanın ADHF tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir:

REVIVE programıREVIVE I

24 saatlik levosimendan infüzyonu alan 100 ADHF hastası üzerinde yürütülen çift körlü, plasebo kontrollü bir pilot çalışmada levosimendan ile tedavi edilen hastalarda klinikkompozit son nokta ile ölçüldüğü haliyle, plasebo ve beraberindeki standart bakımdan dahaolumlu bir cevap gözlenmiştir.

REVIVE II

İntravenöz diüretik tedavisinden sonra dispneik kalan ADFH hastalarının klinik durumunda yarar sağlayan, 10 dakika boyunca 6-12 mikrogram/kg'lık yükleme dozunun ardındanprotokol ile belirlendiği şekilde 24 saate kadar 0,05-0,2 mikrogram/kg/dk'lık kademelilevosimendan titrasyonunun uygulandığı 600 hasta üzerinde gerçekleştirilmiş çift körlü,plasebo kontrollü bir pivot çalışmadır.

Klinik REVIVE programı, ADHF tedavisinde levosimendanla birlikte standart bakım ile plaseboyla birlikte standart bakımı karşılaştırmak üzere tasarlanmıştır.

Kabul edilme kriterleri, son 12 ay içinde ADHF ile hastanede tedavi edilen, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu %35'ten düşük veya bu orana eşit olan ve dinlenirken dispnesi olan

11

hastaları içermektedir. İntravenöz milrinon haricindeki tüm başlangıç tedavilerine izin verilmiştir. Hariç tutma kriterleri arasında ventrikül çıkım yolunda büyük orandaki tıkanıklık,kardiyojenik şok, <90 mmHg düzeydeki sistolik kan basıncı ve >120 atış/dk (en az beş dakikasüreyle sürekli) kalp hızı veya bir mekanik ventilasyon gereksinimi yer almaktadır.

Altı saat, 24 saat ve beş gün olmak üzere üç zaman noktası üzerinden klinik durumda uzun süreli yararları yansıtan klinik kompozit son nokta ile ölçüldüğü haliyle birincil son noktasonuçları, hastaların büyük bir çoğunluğunun iyileşmiş olarak, az bir kısmının ise kötüleşmiş(p değeri 0,015) olarak kategorize edildiğini göstermiştir. B tipi natriüretik peptid, plaseboylabirlikte standart bakıma nazaran 24 saatte ve beş günde belirgin bir düşüş göstermiştir (pdeğeri=0,001).

Levosimendan grubunda, 90 günlük kontrol grubu ile karşılaştırıldığında biraz daha yüksek ancak istatistiksel olarak belirgin olmayan bir ölüm oranı ortaya çıkmıştır (%12'ye %15).Posthoc analizlerinde <100 mmHg düzeyindeki sistolik kan basıncı ve <60 mmHgdüzeyindeki diyastolik kan basıncı ölüm riskleri için sınır oluşturmaktadır.

SURVIVE

Levosimendan ile dobutaminin karşılaştırıldığı çift körlü, çift plasebolu, paralel gruplu, çok merkezli bu çalışmada intravenöz diüretiklere veya vazodilatörlere yeterli cevapverilmemesinin ardından ek bir tedaviye ihtiyaç duyan 1327 ADHF hastasında 180 günlükölüm oranı değerlendirilmiştir. Hasta popülasyonu genel olarak REVIVE II çalışmasındakihasta popülasyonuna benzerdir. Ancak, önceden kalp yetmezliği geçmişi (ör. akut miyokardenfarktüsü) olmayan hastalar ve mekanik ventilasyon gerektiren hastalar dahil edilmiştir.Hastaların yaklaşık %90'ı dinlenirken görülen dispneye bağlı olarak deneye girmiştir.SURVIVE çalışmasının sonuçları, 180 gündeki (nedeni ne olursa olsun) ölümler itibariylelevosimendan ve dobutamin arasında istatistiksel olarak belirgin bir fark göstermemiştir(HR=0,91 (%95 Cl [0,74, 1,13] p değeri 0,401)). Ancak levosimendan için 5. günde ölümoranı itibariyle sayısal bir avantaj bulunmaktadır (%4 levosimendan-%6 dobutamin). Buavantaj 31. güne kadar devam etmiş olup (%12 levosimendan-%14 dobutamin) kalpyetmezliği geçmişi olan hastalarda daha da yükselirken başlangıç beta blokör tedavisi görenhastalarda en belirgin düzeye çıkmıştır. Her iki tedavi grubunda da, düşük başlangıç kanbasıncına sahip hastalarda yüksek başlangıç kan basıncına sahip olanlara göre daha yüksekölüm oranı görülmüştür.

12

LIDO

Levosimendanın doz-bağımlı olarak, kardiyak output ve stroke volümde artışa ve yine doz-bağımlı olarak pulmoner kapiler uç basınçta, ortalama arteriyel basınçta ve toplam periferik rezistansta azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

Bir çift-kör, çok merkezli çalışmada, ciddi derecede düşük verim gösteren (ejeksiyon fraksiyonu <0,35, kardiyak indeks <2,5 1/dk/m², pulmoner kapiler uç basınç-PCWP>15 mmHg) ve inotropik desteğe gereksinimi olan 203 kalp yetmezliği hastasına 24 saat süreylelevosimendan (10 dakika içinde 24 mikrogram/kg yükleme dozu ve arkasından 0,1-0,2mikrogram/kg/dk sürekli infüzyon) veya dobutamin (5-10 mikrogram/kg/dk) uygulanmıştır.Hastaların %47'sinde kalp yetmezliğinin etiyolojisi iskemiktir; %45 hastada idiopatik dilatifkardiyomiyopati mevcuttur. Hastaların %76'sı istirahat halinde nefes darlığı çekmektedir.Çalışmaya almama kriterlerinin en önemlileri, 90 mm Hg altındaki sistolik kan basıncı vedakikada 120 atışın üzerindeki kalp hızıdır. Çalışmadaki temel hedef nokta (endpoint), 24saatte kardiyak verimde >%30 oranında bir artışa ve aynı zamanda PCWP'de > %25 civanndabir azalmaya ulaşmak olmuştur. Bu sonuca levosimendan tedavisi alan hastalardan %28'indeve dobutamin verilenlerin %15'inde (p=0,025) ulaşılmıştır. Levosimendan tedavisinden sonrasemptomatik hastaların %68'inde nefes darlığı skorlarında iyileşme gözlenmiştir, bu oranmukayese edildiğinde dobutamin tedavisi gören hastalarda %59 olmuştur. Yorgunlukskorunda, levosimendan ve dobutamin tedavisinden sonra, sırasıyla %63 ve %47 iyileşmegörülmüştür. Tüm sebeplere bağlı 31 gün içindeki mortalite levosimendan tedavisi alanhastalar için %7,8 ve dobutamin için %17 olmuştur.

RUSSLAN

Bir diğer çift-kör çok merkezli çalışma ile temel olarak güvenlilik (safety) değerlendirmeleri yapılmış olup bu çalışmada, akut miyokard enfarktüsü sonrası dekompanse kalp yetmezliğiolan ve inotropik desteğe gerek gösterdiği kabul edilen 504 hastaya 6 saat süreylelevosimendan veya plasebo uygulanmıştır. Bu çalışmalarda tedavi grupları arasında,hipotansiyon ve iskemi insidansları açısından belirgin bir fark gözlenmemiştir. LIDO veRUSSLAN çalışmalarının retrospektif bir analizinde, 6 aya kadar olan bir süreç içinde hayattakalma (survival) üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

13

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Dağılım:

Levosimendanın dağılım hacmi (V

ss

) yaklaşık 0,2 L/kg'dır. Levosimendan, başta albümin olmak üzere, %97-98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolitler OR-1855 veOR-1896 için hastalardaki plazma proteinlerine bağlanma oranı %39 ve %42'dir.

Biyotransformasyon:

Levosimendan tamamen metabolize olur, göz ardı edilebilir miktardaki değişmemiş ilaç idrar ve feçesle atılır. Levosimendan büyük oranda konjugasyon yoluyla metabolize olarak siklikveya N-asetil sisteinilglisin ve sistein konjugatları oluşturur. Dozun yaklaşık %5'ibağırsaklarda indirgenerek aminofenilpiridazinona (OR-1855) çevrilir ki bu da reabsorbsiyonsonrası N-asetiltransferaz tarafından aktif metabolit OR-1896'ya metabolize edilir.Asetilasyon düzeyi genetik olarak belirlenir. Hızlı asetilleyicilerde OR-1896 metabolitininkonsantrasyonu, yavaş asetilleyicilere göre, hafif şekilde daha yüksektir. Ancak bunun,önerilen dozlarda klinik hemodinamik etki açısından bir sonuç doğurması söz konusudeğildir.

Levosimendan uygulamasından sonra sistemik dolaşımda tespit edilebilen metabolitler OR-1855 ve OR-1896'dır. Bu metabolitler

in vivo

olarak polimorfik bir enzim olan N-asetil transferaz-2 ile asetilasyon ve deasetilasyonu metabolik yolakları sonucu dengeye ulaşırlar.Yavaş asetilleyicilerde OR-1855 metaboliti baskındır, hızlı asetilleyicilerde ise OR-1896metaboliti baskındır. Bu iki metabolite olan maruziyetin toplamı, hızlı ve yavaş asetilatörleriçin benzerdir. Bu iki grup arasında hemodinamik etki olarak fark mevcut değildir. Uzamışhemodinamik etki (24 saatlik CALCİCARD infüzyonunun kesilmesinden sonra 7-9 gün sürenetki), bu iki metabolite bağlanmaktadır.

İn vitro

çalışmalar, levosimendan, OR-1855 ve OR-1896'nın önerilen dozlarda ulaşılan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4üzerinde inhibitör etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, levosimendan CYP1A1'i, OR-1855 ile OR-1896 da CYP2C9'u inhibe etmemektedir. İnsanlarda varfarin, felodipin veitrakonazol ile yapılan ilaç etkileşmeleri çalışmaları, levosimendanın CYP3A4 veyaCYP2C9'u inhibe etmediğini ve levosimendan metabolizmasının CYP3A inhibitörleritarafından etkilenmediğini göstermiştir.

14

Eliminasyon:

Klerens, 3 ml/dk/kg dolaylarında ve yarı-ömür 1 saat civarındadır. Dozun %54'ü idrarla ve %44'ü feçesle atılır. Dozun %95'ten fazlası bir hafta içinde atılır. Göz ardı edilebilecekmiktar ise (dozun <%0,05'i) değişmemiş levosimendan olarak idrarla atılır. Dolaşımda olanOR-1855 ve OR-1896 metabolitleri yavaş bir şekilde oluşur ve atılırlar. Plazma pikkonsantrasyonlarına, levosimendan infüzyonunun bitmesinden sonraki 2 gün içinde ulaşılır.Metabolitlerin yarı ömrü 75-80 saat dolaylarındadır. Levosimendanın aktif metabolitleri olanOR-1855 ve OR-1896 konjugasyon veya renal filtrasyona uğrar ve çoğunlukla idrar ileatılırlar.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Levosimendan, 0,05-0,2 mikrogram/kg/dk terapötik doz aralığında lineer bir farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Levosimendan çocuklara uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Levosimendanın çocuklarda (3 ay ile 6 yaş arası) tek doz kullanımı sonrası elde edilen sınırlı veriler, farmakokinetiğinin erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermiştir. Aktif metabolitinfarmakokinetiği çocuklar üzerinde araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Levosimendan farmakokinetiği, çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan, ama kalp yetmezliği olmayan gönüllülerde değerlendirilmiştir. Levosimendanın etkisi, hafif ve ortaşiddette böbrek yetmezliği olan gönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde benzerolmuştur, ancak ağır böbrek yetmezliği olan gönüllülerde etkisi biraz daha az olabilir.

Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, levosimendanın bağlanmamış fraksiyonu hafif artmıştır ve metabolitlerin (OR-1855 ve OR-1896) EAA değerleri, ağır böbrek yetmezliğiolan gönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde %170'e kadar daha yüksekbulunmuştur. Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliğinin OR-1855 ve OR-1896'ınfarmakokinetiği üzerindeki etkisinin, ağır böbrek yetmezliğine göre daha az olmasıbeklenmektedir.

15

Levosimendan diyaliz ile uzaklaştırılamaz. OR-1855 ve OR-1896 diyaliz ile uzaklaştırılabilmektedir. Diyaliz klerensi düşüktür (yaklaşık 8-23 ml/dk) ve 4 saatlik birdiyaliz seansının bu metabolitler üzerindeki etkisi düşüktür.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette sirozu olan gönüllülerde levosimendanın farmakokinetiği veya protein bağlanması, sağlıklı gönüllülere göre farklı değildir. Levosimendan, OR-1855 veya OR-1896'nın farmakokinetiği, orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh, B sınıfı) olan gönüllülerdeOR-1855 ve OR-1896'nın yarı ömrünün hafif uzaması dışında benzerdir.

Popülasyon analizi yaş, ırk ve cinsin levosimendan farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bu arada aynı analiz, dağılım hacmi ve toplam klerensinvücut ağırlığına bağlı olduğunu ortaya koymuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite ve genotoksisite konusunda yürütülen konvansiyonel çalışmalar, kısa süreli kullanımda insanlar için özel bir tehlike yaratmadığını ortaya koymuştur.

Hayvan çalışmalarında levosimendan teratojenik bulunmamıştır, fakat sıçan ve tavşan fetüslerinde kemikleşme derecesinde genel bir azalma ve tavşanlarda supraoksipital kemiğingelişmesinde anomaliye sebep olmuştur. Gebelikten önce ve gebeliğin erken dönemindeuygulandığında levosimendan dişi sıçanda doğurganlığı azaltmış (corpora lutea sayısını veimplantasyonları azaltmış) ve toksisitede gelişme göstermiştir (bir batında doğan yavrusayısını azaltmış ve erken rezorbsiyon sayısını ve post-implantasyon kayıplarını artırmıştır).Etkiler klinik uygulama düzeylerinde görülmüştür.

Hayvan deneylerinde levosimendan anne sütü ile atılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Povidon C-12 Susuz sitrik asitSusuz etanol

6.2. Geçimsizlikler

Bu ilaç ürünü diğer ilaçlarla ve 6.6'da belirtilenler dışındaki seyrelticilerle karıştırılmamalıdır.

16

6.3. Raf ömrü

24 ay

Seyreltme sonrası

Kullanım sırasındaki fiziksel ve kimyasal stabilite 25°C'de 24 saat için gösterilmiştir. Mikrobiyolojik bakış açısından ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmaz ise,hazırlanmış ürünün kullanım öncesindeki muhafaza süresi ve şartları kullanıcınınsorumluluğundadır. Dilüsyon kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda yapılmadıkça, buşartlar normal olarak 2-8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır. Seyreltme sonrası saklama veuygulamada geçen toplam süre asla 24 saati aşmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C- 8°C'de buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

Saklama sırasında konsantre çözeltinin rengi turuncuya dönebilir, ancak saklama uyarılarına uygun şekilde depolanırsa potens kaybı olmaz ve ürün son kullanma tarihine kadarkullanılabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CALCİCARD, 5 ml konsantre çözelti içeren 5 ml kapasiteli tip I renksiz cam flakon içerisinde pazarlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CALCİCARD sadece tek kullanım için hazırlanmıştır.

CALCİCARD aşağıda açıklandığı üzere, 0,05 mg/ml'den daha yüksek bir konsantrasyona seyreltilmemelidir; aksi takdirde bulanıklık ve çökelti oluşabilir.

Kullanmadan önce seyreltilmelidir.

Tüm parenteral ilaç ürünleri için yapıldığı gibi, kullanmadan önce seyreltilmiş çözelti partiküler madde ve renk kaybı açısından gözle kontrol edilmelidir.

0,025 mg/ml infüzyon hazırlamak için, 5 ml CALCİCARD 500 ml %5 glikoz çözeltisi ile karıştırılır.

0,05 mg/ml infüzyon hazırlamak için, 10 ml CALCİCARD 500 ml %5 glikoz çözeltisi ile karıştırılır.

Aşağıdaki ilaçlar, bağlantılı intravenöz hatlar vasıtasıyla CALCİCARD ile aynı zamanda verilebilir.

17

— Furosemid 10 mg/ml

— Digoksin 0,25 mg/ml

— Gliseril trinitrat 0,1 mg/ml

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.02.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18