Tykerb 250 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TYKERB 250 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Lapatinib 250 mg
(Her film kaplı tablet 250 mg lapatinibe eşdeğer 405 mg lapatinib ditosilat monohidrat içerir)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Kaplı Tablet.

Bir tarafında GS XJG baskısı bulunan, oval, bikonveks sarı renkli, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TYKERB'in, daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab ile tedavi görmüş ve halen progresyon gösteren, c-erb B2 immünohistokimya testi sonucu 3+ veya FISH + olan metastatikmeme kanserli hastaların tedavisinde kapesitabin ile kombine olarak kullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

TYKERB, kapesitabinle kombine edilerek alınır.

Önerilen TYKERB dozu, aralıksız olarak günde birer kez 1250 mg'dır (5 tablet).

Önerilen kapesitabin dozu, 21 günlük siklüsün 1 - 14. günleri boyunca, 12 saatlik aralarla 2 dozda alınan günde 2000 mg/m¹'dir (bkz. Bölüm 5.1). Kapesitabin, yemek sırasında ya dayemekten sonraki 30 dakika içinde alınmalıdır.

Unutulan dozların yerine başka doz alınmamalı ve tedaviye ertesi gün için planlanan doz alınarak devam edilmelidir (bkz. Bölüm 4.9).

Kapesitabinin herhangi bir doz değişikliği, kontrendikasyon ve güvenlilik bilgisi dahil pozolojisine ilişkin önemli bilgiler için kendi Kısa Ürün Bilgisine başvurulmalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Doz ertelenmesi ve doz azaltılması Kardiyak olaylar

NCI CTCAE'ye (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) göre derecesi 3 veya daha büyük olacak şekilde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)azalması ile ilgili belirtileri olan hastalarda veya LVEF düşüşünün normal alt sınırın altınainmesi ile ilişkili belirtileri olan hastalarda TYKERB tedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).Aradan en az 2 hafta geçtikten sonra LVEF normale dönerse ve belirtiler ortadan kalkarsaTYKERB tedavisine daha düşük dozla (günde 1250 mg'dan 1000 mg'a azaltılmış) tekrarbaşlanabilir.

İnterstisyel akciğer hastalığı/pnömoni ²

NCI CTCAE'ye göre derecesi 3 veya daha yüksek interstisyel akciğer hastalığı/pnömoniyi işaret eden pulmoner belirtisi olan hastalarda, TYKERB tedavisine devam edilmemelidir (bkz. Bölüm4.4).

Diyare

Lapatinib tedavisi NCI CTCAE derece 3 ya da komplikasyonlu (orta-şiddetli abdominal kramplar, NCI CTCAE > derece 2 bulantı ya da kusma, performans durumunda azalma, ateş,sepsis, nötropeni, açık kanama ya da dehidratasyon) derece 1 ya da 2 diyaresi olan hastalardakesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Diyare derece < 1 olduğunda lapatinib daha düşük dozda(günde 1000 mg yerine 750 mg; günde 1250 mg yerine 1000 mg; günde 1500 mg yerine 1250mg) yeniden başlanabilir. Lapatinib tedavisi NCI CTCAE derece 4 diyaresi olan hastalardakalıcı olarak kesilmelidir.

Diğer toksisiteler

Hastada NCI CTCAE'ye göre derece 2 veya daha yüksek toksisite geliştiğinde, TYKERB tedavisinin durdurulması veya tedaviye ara verilmesi düşünülebilir. Toksisite derece 1'eindiğinde veya daha azaldığında tedaviye günde 1250 mg'lık standart dozla tekrar başlanabilir.Toksisite tekrar oluşursa, TYKERB tedavisine daha düşük dozla tekrar (günde 1250 mg'dan1000 mg'a azaltılmış) başlanmalıdır.

Uygulama şekli:

TYKERB tedavisine yalnızca, anti kanser ilaçlarının uygulanmasında deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır.

TYKERB, oral kullanım içindir.

Günlük TYKERB dozu bölünerek alınmamalıdır. TYKERB, yemekten en az 1 saat önce veya en az bir saat sonra alınmalıdır. Hastadaki değişkenliği en aza indirmek için, TYKERB uygulaması,örneğin her zaman yemekten bir saat önce alınacak şekilde, gıda alımına görestandartlaştırılmalıdır (Emilim bilgileri için bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2)

Unutulan dozların yerine başka doz alınmamalı ve tedaviye bir sonraki planlı günlük doz ile devam edilmelidir (bkz. Bölüm 4.9).

Kapesitabinin herhangi bir doz değişikliği, kontrendikasyon ve güvenlilik bilgisi dahil pozolojisine ilişkin önemli bilgiler için kendi Kısa Ürün Bilgisine başvurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Bu popülasyonda TYKERB deneyimi olmadığından ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatliolunması önerilir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer fonksiyonundaki değişiklikler şiddetliyse TYKERB kesilmelidir ve hastalar tekrar tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4). Artan ilaç maruziyeti nedeniyle TYKERB, karaciğeryetmezliği olan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması önerisi yapmak için yeterli veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda TYKERB'ün güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda TYKERB/ kapesitabin kullanımıyla ilgili veriler sınırlıdır. ¹

4.3 Kontrendikasyonlar

TYKERB, lapatinib veya ilacın bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.8).

TYKERB'in kapesitabin ile kombine edilerek kullanıldığı durumlarda görülebilecek kontrendikasyon ve güvenlilik bilgileri için lütfen kapesitabinin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Veriler, kemoterapi ile kombinasyon halinde verilen TYKERB'in, kemoterapi ile kombinasyon halinde verilen trastuzumabdan daha az etkili olduğunu göstermiştir.

Kardiyak toksisite

Lapatinib, LVEF düşüşleri bildirimleri ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Lapatinib, semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda henüz değerlendirilmemiştir. Eğer TYKERB, solventrikül fonksiyonunu bozabilecek durumların (potansiyel kardiyotoksik tıbbi ürünlerin birarada uygulanması dahil) söz konusu olduğu hastalara uygulanacaksa dikkatli olunmalıdır.Hastanın tedavi başlangıcındaki LVEF değerinin normal sınırlar dahilinde olduğundan eminolmak için TYKERB ile tedavi başlamadan önce tüm hastalarda LVEF dahil kalp fonksiyonudeğerlendirmesi gerçekleştirilmelidir.

LVEF değerinin kabul edilemez bir düzeye düşmediğinden emin olmak için TYKERB tedavisi süresince LVEF'in değerlendirmesine devam edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Bazı olgulardaLVEF düşüşü şiddetli olabilir ve kalp yetmezliğine yol açabilir. Ölümle sonuçlanan vakalarbildirilmiştir fakat ölümlerin nedensellik bağlantısı kesin değildir. Lapatinib klinik geliştirmeprogramına dahil çalışmalarda LVEF düşüşlerini de içeren kardiyak olaylar hastaların yaklaşık%1'inde bildirilmiştir. Semptomatik LVEF düşüşleri, lapatinib alan hastaların yaklaşık%0,3'ünde gözlenmiştir. Diğer yandan pivot çalışmada, lapatinib metastatik hastalıktatrastuzumab ile kombinasyon halinde uygulandığında (%7), tek başına lapatinib kolu karşısında(%2) LVEF düşüşleri dahil kardiyak olayların insidansı daha yüksek olmuştur. Bu çalışmadagözlenen kardiyak olaylar yapı ve şiddet bakımından lapatinib ile önceden gözlenen olaylar ilebenzer bulunmuştur.

İleri evre solid tümörleri olan gönüllülerde özel bir plasebo kontrollü çapraz geçiş çalışmasında konsantrasyona bağımlı QTc aralığı artışı gösterilmiştir.

TYKERB QTc uzaması ile sonuçlanabilecek rahatsızlıkları (hipokalemi, hipomagnezemi, konjenital uzun QT sendromu dahil) olan, QT uzamasına neden olduğu bilinen diğer tıbbiürünlerin birlikte uygulandığı veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması gibilapatinibe maruziyeti artıran rahatsızlıkları olan hastalara uygulanırsa dikkat gösterilmelidir.Hipokalemi veya hipomagnezemi tedavi öncesinde düzeltilmelidir. TYKERB tedavisibaşlatılmadan önce ve başlatıldıktan bir ila iki hafta sonra QT ölçümü yapılanelektrokardiyogramlar çekilmelidir. Klinik açıdan gerekli olduğunda, örneğin, QT'yietkileyebilecek ya da lapatinib ile etkileşime girebilecek eşzamanlı tedavinin başlatılmasındansonra da EKG ölçümü düşünülmelidir.

İnterstisyel akciğer hastalığı ve pnömoni

Lapatinib, interstisyel akciğer hastalığı ve pnömoni dahil pulmoner toksisite bildirimleri ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar pulmoner toksisite belirtileri (dispne, öksürük,ateş) açısından izlenmeli ve NCI CTCAE derece 3 veya üzeri semptomlar yaşayan hastalardatedavi kesilmelidir. Pulmoner toksisite şiddetli olabilir ve solunum yetmezliğine yol açabilir.Ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir fakat ölümlerin nedensellik bağlantısı kesin değildir.

Hepatotoksisite

TYKERB kullanımı ile hepatotoksisite görülmüştür ve nadir durumlarda ölümcül olabilir. Hepatotoksisite, tedavi başlandıktan sonraki günler ila aylar içinde görülebilir. Tedaviye

3

başlanırken hastalara hepatotoksisite potansiyeli konusunda bilgi verilmelidir. Tedavi başlatılmadan önce ve sonrasında ayda bir ya da klinik durum gerektirdikçe karaciğerfonksiyonu (transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfataz) izlenmelidir. Eğer karaciğerfonksiyonundaki değişiklikler şiddetli ise TYKERB uygulaması sonlandırılmalıdır ve buhastalara tekrar tedavi uygulanmamalıdır. DQA1*02:01 ve DRB1*07:01 HLA alellerini taşıyanhastalarda TYKERB ile ilişkili hepatotoksisite riski daha yüksektir. TYKERB monoterapisineyönelik büyük, randomize bir klinik çalışmada (n=1194), tedavinin 1. yılında ağır karaciğerhasarının (ALT değeri normalin üst sınırının >5 katı, NCI CTCAE derece 3) kümülatif sıklığıtoplamda %2,8 olmuştur. DQA1*02:01 ve DRB1*07:01 alel taşıyıcılarında kümülatif sıklık%10,3 ve bu alelleri taşımayan kişilerde %0,5 bulunmuştur. HLA risk alelleri taşıyıcılığı Beyaz,Asyalı, Afrikalı ve Hispanik popülasyonlarda yaygın (%15-%25), Japon popülasyonlarda isedaha düşüktür (%1).

TYKERB, orta şiddetli veya ağır karaciğer bozukluğu olan hastalara ve ağır böbrek bozukluğu olan hastalara reçete ediliyorsa dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

İshal

TYKERB tedavisi ile şiddetli ishal dahil ishal bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Dehidratasyon, böbrek yetmezliği, nötropeni ve/veya elektrolit dengesizlikleri eşlik ettiği takdirde ishal yaşamıtehdit edici potansiyele sahip olabilir ve ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir. İshal genellikleTYKERB tedavisinin başlarında görülür, ishali olan hastaların neredeyse yarısı ishali ilk 6 güniçinde yaşar. Bu durum genellikle 4-5 gün sürer. TYKERB kaynaklı ishal genellikle düşükderecelidir, NCI CTCAE derece 3 ve 4 ishal hastaların sırasıyla <%10 ve <%1'inde görülür.Tedavi sırasındaki değişikliklerin saptanmasına olanak tanımak ve ishal bakımından riski dahayüksek hastaların belirlenebilmesine yardımcı olmak için tedavinin başlangıcında hastalarınbağırsak paterni ve diğer her tür semptom (örn. ateş, kramplı ağrı, bulantı, kusma, sersemlik vesusuzluk) tespit edilmelidir. Hastalara, bağırsak paternlerindeki herhangi bir değişikliği vakitgeçirmeden bildirmeleri söylenmelidir. Şiddetli olma potansiyeli bulunan ishal vakalarındanötrofil sayımlarının ve vücut ısısının ölçülmesi düşünülmelidir. Anti-diyare tıbbi ürünleri ileishalin proaktif kontrolü önemlidir. Ağır ishal vakaları oral veya intravenöz elektrolitlerin vesıvıların uygulanmasını, florokinolonlar gibi antibiyotiklerin kullanımını (özellikle ishal 24saatten fazla sürerse, ateş veya derece 3 veya 4 nötropeni varsa) ve TYKERB tedavisine ara veyason verilmesini gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2 -Doz ertelenmesi ve doz azaltılması-Diyare).

Ciddi kutanöz reaksiyonlar

TYKERB ile ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu ya da toksik epidermal nekroliz (örn. sıklıkla kabarcıkların ve mukozal lezyonların eşlik ettiği progresif deri döküntüsü) gibi yaşamı tehdit edici reaksiyonlardan şüpheediliyorsa, TYKERB ile tedavi kesilir.

CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile eşzamanlı tedavi

Lapatinib maruziyetinde azalma riski nedeniyle CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Lapatinib maruziyetinde artış riski nedeniyle CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

TYKERB ile tedavi sırasında greyfurt suyundan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

TYKERB'in dar terapötik pencereye sahip olup CYP3A4 ve/veya CYP2C8 substratları olan ve oral uygulanan tıbbi ürünlerle bir arada uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Lapatinibin çözünürlüğü ve emilimi azalabileceğinden, gastrik pH değerini artırdığı bilinen maddeler ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

TYKERB, sodyum içerir.

4

TYKERB, tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasında "sodyum içermez".

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin lapatinib üzerindeki etkisi

Lapatinib ağırlıklı olarak CYP3A tarafından metabolize edilir (bkz. Bölüm 5.2).

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile 7 gün süreyle 200 mg dozunda tedavi edilen sağlıklı gönüllülerde lapatinibe (100 mg/gün) sistemik maruziyet yaklaşık 3,6 kat artmış veyarılanma ömrü 1,7 kat artmıştır. TYKERB'in güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ritonavir,sakuinavir, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon) ile birarada uygulanmasından kaçınılmalıdır. TYKERB'in orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri ile birarada uygulanması dikkatle yapılmalıdır ve klinik advers reaksiyonlar dikkatle izlenmelidir.

Bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepini 3 gün süreyle günde iki kez 100 mg ve 17 gün süreyle günde iki kez 200 mg dozlarında alan sağlıklı gönüllülerde lapatinibe sistemikmaruziyette %72 azalma olmuştur. TYKERB'in bilinen CYP3A4 indükleyicileri (örn.rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron]) ile birarada uygulamasından kaçınılmalıdır.

Lapatinib, Pgp ve BCRP taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır. Bu proteinlerin inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, kinidin, verapamil, siklosporin ve eritromisin) ve indükleyicileri(rifampisin ve Sarı kantaron), lapatinib maruziyetini ve/veya dağılımını değiştirebilir (bkz.Bölüm 5.2).

Lapatinibin çözünürlüğü pH değerine bağlıdır. Lapatinibin çözünürlüğü ve emilimi azalabileceğinden, gastrik pH değerini artırdığı bilinen maddeler ile eşzamanlı tedavidenkaçınılmalıdır. Bir proton pompa inhibitörü (esomeprazol) ile ön tedavi, lapatinib maruziyetiniortalama %27 azaltmıştır (aralık: %6 ila %49). Bu etki, yaklaşık 40 ila 60 yaştan itibaren artanyaşla birlikte azalmaktadır.

Lapatinibin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Lapatinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda CYP3A4'ü in vitro koşullarda inhibe eder. TYKERB'in oral yolla verilen midazolam ile bir arada uygulanması, midazolamın EAAdeğerinde yaklaşık %45'lik bir artış ile sonuçlanmıştır. Midazolam intravenöz uygulandığındaise EAA değerinde klinik anlama sahip bir artış olmamıştır. TYKERB'in dar terapötik pencereyesahip olup CYP3A4 substratları olan ve oral uygulanan tıbbi ürünlerle (örn. sisaprid, pimozid vekinidin) bir arada uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Lapatinib klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda CYP2C8'i in vitro koşullarda inhibe eder. TYKERB'in dar terapötik pencereye sahip olup CYP2C8 substratları olan tıbbi ürünlerle (örn.repaglinid) bir arada uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Lapatinibin intravenöz paklitaksel ile bir arada uygulanması, lapatinibin CYP2C8 ve/veya Pgp inhibisyonu nedeniyle paklitaksel maruziyetini %23 artırmıştır. Klinik çalışmalarda bukombinasyon ile ishal ve nötropeninin insidansında ve şiddetinde bir artış gözlenmiştir.Lapatinib eğer paklitaksel ile bir arada uygulanacaksa dikkatli olunması önerilir.

Lapatinibin intravenöz verilen dosetaksel ile bir arada uygulanması, iki maddenin de EAA ya da Cmaks değerini önemli ölçüde değiştirmemiştir. Diğer yandan doketaksel kaynaklı nötropenidaha sık görülmüştür.

TYKERB'in irinotekan (FOLFIRI rejimi çerçevesinde uygulandığında) ile bir arada uygulanması, irinotekanın aktif metaboliti SN-38'in EAA değerinde yaklaşık %40'lık bir artışile sonuçlanmıştır. Bu etkileşimin mekanizması net olarak bilinmemektedir fakat bir veya dahafazla taşıyıcı proteinin lapatinib tarafından inhibisyonuna bağlı olduğu varsayılmaktadır. Eğer ³

TYKERB irinotekan ile birlikte uygulanacaksa advers reaksiyonlar dikkatle izlenmelidir ve irinotekan dozunda bir azaltma düşünülmelidir.

Lapatinib, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda taşıyıcı protein Pgp'yi in vitro koşullarda inhibe eder. Lapatinibin oral verilen digoksin ile bir arada uygulanması, digoksinin EAAdeğerinde yaklaşık %80'lik bir artış ile sonuçlanmıştır. Lapatinib dozlarının, dar terapötikpencereye sahip Pgp substratı olan tıbbi ürünlerle bir arada verilmesi sırasında dikkatliolunmalıdır ve Pgp substratının dozunda azaltma düşünülmelidir.

Lapatinib, in vitro koşullarda BCRP ve OATP1B1 taşıyıcı proteinlerini inhibe eder. Bunun klinikteki önemi değerlendirilmemiştir. Lapatinibin, BCRP (örn. topotekan) ve OATP1B1 (örn.rosuvastatin) subtratlarının farmakokinetiğini etkileme olasılığı dışlanamamaktadır (bkz. Bölüm5.2).

TYKERB'in kapesitabin, letrozol veya trastuzumab ile bir arada uygulanması, bu tıbbi ürünlerin (veya kapesitabin metabolitlerinin) ya da lapatinibin farmakokinetiğini anlamlı ölçüdeetkilememiştir.

Yiyecek ve içecek ile etkileşimler

Lapatinibin biyoyararlanımı, öğünün örneğin yağ içeriğine bağlı olarak, yiyecek ile birlikte yaklaşık 4 kat artmıştır. Ayrıca, yiyeceğin tipine bağlı olarak, lapatinib yiyeceklerden 1 saatsonra alındığında, günün ilk öğününden 1 saat öncesi ile karşılaştırıldığında biyoyararlanımyaklaşık 2-3 kat daha fazladır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Greyfurt suyu bağırsak duvarında CYP3A4'ü inhibe edebilir ve lapatinibin biyoyararlanımını artırabilir ve bu nedenle TYKERB ile tedavi sırasında kaçınılması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda gerekli doğum kontrolünü kullanmaları, TYKERB tedavisi sırasında ve ilacın son dozunu takiben en az 5 gün boyunca gebe kalmamaları tavsiyeedilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TYKERB kullanımına dair yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

TYKERB'ün gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TYKERB, kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

TYKERB'ün emzirme döneminde güvenli kullanımı belirlenmemiştir. Lapatinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlarda, anne sütü ile lapatinibe maruz kalan yavrularda ⁴büyüme geriliği gözlenmiştir. TYKERB ile tedavi sırasında ve ilacın son dozunu takiben en az 5gün boyunca kadınlar emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği (fertilite)

TYKERB'in kadınların üreme yeteneği üzerindeki etkileri ile ilgili yeterli bilgi bulunmamaktadır. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TYKERB'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi bulunmamaktadır. Lapatinib farmakolojisine bakıldığında, bu gibi aktiviteler üzerinde zararlı etkilerin görülmesi beklenmez.Hastanın karar verme, motor veya kognitif beceri yeteneği değerlendirilirken hastanın klinikdurumu ve TYKERB'in güvenlilik profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Çeşitli kanserlerin tedavisinde monoterapi ya da diğer kemoterapilerle kombinasyon şeklinde kullanılan TYKERB'in güvenliliği, 198'i TYKERB'ü kapesitabinle birlikte alan hastalar olmaküzere 20000'den fazla hasta üzerinde değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

TYKERB ile tedavi esnasına görülen en yaygın advers reaksiyonlar (>%25) gastrointestinal vakalar (ishal, bulantı ve kusma gibi) ve döküntü olmuştur. TYKERB kapesitabin ilekombinasyon halinde verildiğinde palmar-plantar eritrodisestezi (PPE) da yaygın (>%25)görülmüştür. Tek başına kapesitabin ve TYKERB+kapesitabin tedavi kollarında PPE insidansıbenzer bulunmuştur. Kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB kullanımında tedavininsonlandırılmasına sebebiyet veren en yaygın görülen advers reaskiyon ishal olmuştur.

Advers olay sıklığı: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1000), çok seyrek (< 1/10,000) ve bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde değerlendirilmiştir.

İstenmeyen etkiler, her sıklık grubunda azalan ciddiyete göre sunulmaktadır.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar TYKERB kullanımı ile ilişkili olarak bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.3)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksia

Psikiyatrik hastalıkları

Çok yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalması (bkz. Bölüm 4.2- Doz ertelenmesi ve doz azaltılması-Kardiyak olaylar ve Bölüm 4.4)

Bilinmiyor: Ventriküler aritmiler/Torsades de Pointes, uzamış elektrokardiyogram QT'si*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: İnterstisyal akciğer hastalığı/pnömoniBilinmiyor: Pulmoner arteriyel hipertansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

7

Çok yaygın: Dehidratasyona yol açabilen diyare (bkz. Bölüm 4.2-Doz ertelenmesi ve doz azaltılması-Diğer toksisiteler ve Bölüm 4.4), bulantı, kusma, dispepsi, stomatit, kabızlık, karınağrısı

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Hiperbilirübinemi, hepatoksisite (bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deride döküntü (akneform dermatit dahil) (bkz. Bölüm 4.2-Doz ertelenmesi ve doz azaltılması-Diğer toksisiteler), kuru deri, palmar-plantar eritrodisestezi

Yaygın: Paronişi dahil tırnak bozuklukları, cilt çatlakları

Bilinmiyor: Stevens Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil ciddi kutanöz reaksiyonlar*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, mukozal inflamasyon * Spontan raporlar ve literatürden advers reaksiyonlar

Seçili advers olayların tanımı

Azalmış sol ventriküler ejeksiyon _ fraksiyonu ve QT aralığı uzaması

Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalmaları lapatinib kullanan hastaların yaklaşık %1'inde bildirilmiş olup, vakaların %70'inden fazlasında asemptomatiktir. LVEF azalmalarıvakaların %70'inden fazlasında düzelmiş veya iyileşmiş olup, bunların yaklaşık %60'ındalapatinib ile tedavi bırakılmış ve yaklaşık %40'ında lapatinib sürdürülmüştür. SemptomatikLVEF azalmaları monoterapi olarak veya diğer anti-kanser tıbbi ürünleri ile kombinasyonhalinde lapatinib alan hastaların yaklaşık %0,3'ünde gözlenmiştir. Gözlenen advers reaksiyonlardispne, kardiyak yetmezlik ve çarpıntıları içermiştir. Bu semptomatik hastaların genelde %58'iiyileşmiştir. LVEF azalmaları kapesitabin ile kombinasyon halinde lapatinib alan hastaların%2,5'inde bildirilirken, bu oran tek başına kapesitabin ile %1'dır.

İleri evre solid tümörleri olan hastalarda yürütülen özel bir QT çalışmasında QtcF'de konsantrasyona bağlı bir artış (maksimum ortalama AAQTcF 8,75 msn; %90 GA 4,08; 13,42)gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İshal

İshal kapesitabin ile kombinasyon halinde lapatinib kullanan hastaların yaklaşık %65'inde meydana gelmiştir. Çoğu ishal vakası derece 1 veya 2 olup, lapatinib ile tedavinin bırakılmasıylasonuçlanmamıştır. İshal proaktif tedaviye iyi yanıt vermiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bununla birliktediyareye bağlı şiddetli dehidratasyon nedeniyle birkaç akut böbrek yetmezliği vakasıbildirilmiştir.

Döküntü

Döküntü kapesitabin ile kombinasyon halinde lapatinib alan hastaların yaklaşık %28'inde meydana gelmiştir. Döküntü genel olarak düşük dereceli olup, lapatinib ile tedavininbırakılmasıyla sonuçlanmamıştır. Reçete yazan hekimlerin tedaviden önce ve tedavi sırasındadüzenli olarak deri muayenesi yapmaları tavsiye edilmektedir. Deri reaksiyonları yaşayanhastalar güneş ışığından kaçınmaya ve >30 Güneş Koruma Faktörlü (SPF) geniş spektrumlugüneş kremleri kullanmaya teşvik edilmelidir. Bir deri reaksiyonu meydana gelirse, düzelmeolduktan sonraki bir aya kadar her vizitte tüm vücut muayenesi yapılmalıdır. Yaygın veya inatçı ⁵deri reaksiyonları olan hastalar bir dermatoloğa sevk edilmelidir.

Hepatotoksisite

Lapatinib

ile indüklenen hepatotoksisite riski HLA alelleri DQA1*02:01 ve DRB1*07:01 taşıma ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

EGFR (ErbB1) ve/veya HER2(ErbB2) tirozin fosforilasyonu inhibisyonunun spesifik antidotu yoktur. Klinik çalışmalarda uygulanan maksimum lapatinib oral dozu, günde bir kez 1800mg'dır.

TYKERB ile tedavi edilen hastalarda asemptomatik ve semptomatik doz aşımı vakaları bildirilmiştir. 5000 mg'a kadar lapatinib alan hastalarda semptomlar, lapatinib ile ilişkili olduğubilinen olayları (bkz. Bölüm 4.8) ve bazı vakalarda kafatası derisinde yara ve/veya mukozaenflamasyonunu içermektedir. 9000 mg TYKERB almış olan bir hastaya ait tek vakada sinüstaşikardisi (diğer açılardan normal EKG ile birlikte) gözlemlenmiştir.

Lapatinib böbrekler yoluyla vücuttan önemli ölçüde uzaklaştırılmaz ve yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır bu nedenle hemodiyalizin, lapatinib eliminasyonunu arttıracak, etkili biryöntem olması beklenmemelidir.

Tedavi, klinik açıdan endike olduğu şekilde ya da Ulusal Zehir Danışma Merkezinin önerdiği şekilde olmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaçlar, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) tirozin kinaz inhibitörleri.

ATC kodu: L01EH01

Etki Mekanizması

Bir 4-anilinokinazolin olan lapatinib, EGFR (ErbB1) ve HER2 (ErbB2) reseptörlerinden yavaş bir çıkış oranı ile (yarı ömür > 300 dakika), EGFR (ErbB1) ve HER2 (ErbB2) reseptörlerininintraselüler tirozin kinaz bölgelerinin (sırasıyla 3nM ve 13nM'nin tahmini Ki^app değerleri)inhibitörüdür. Lapatinib

in vitro

ortamda ve çeşitli hayvan modellerinde, ErbB aracılı tümörhücresi çoğalmasını inhibe eder.

Lapatinib ve trastuzumab kombinasyonu, birbiriyle örtüşmeyen olası direnç mekanizmalarının yanı sıra tamamlayıcı etki mekanizmaları sunabilir. Lapatinibin büyümeyi inhibe eden etkisi,trastuzumabla koşullandırılmış hücreler üzerinde değerlendirilmiştir. Lapatinib,

in vitro

ortamdatrastuzumab içeren besiyerinde uzun süreli çoğalma için seçilen HER-2 amplifiye meme kanserihücre dizilerine karşı aktivitesini anlamlı düzeyde devam ettirmiştir ve bu hücre dizilerindetranstuzumab ile kombinasyon halinde sinerjiktir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

TYKERB ve kapesitabin ile kombinasyon tedavisi ⁶

İyi performans durumuna sahip meme kanseri hastalarında kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB'ün etkililik ve güvenliliği bir randomize faz III çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaiçin uygun hastalar, taksanlar, antrasiklinler ve trastuzumab içeren önceki tedavilerinden sonraprogresyon gösteren, HER2-aşırı ekspresyonu yapan, bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatikmeme kanserine sahip hastalardan oluşmaktadır. Hastanın tedavi başlangıcındaki LVEFdeğerinin kurumların normal sınırları dahilinde olduğundan emin olmak için TYKERB ile tedavibaşlamadan önce tüm hastalarda LVEF değerlendirilmiştir (ekokardiyogram [Eko] veya DengeliKan Havuzu Görüntülemesi ("Gated-Equilibrium" radyonüklid anjiyografi: çoklu kapılı edinimtaraması: [MUGA] kullanılarak)). Klinik çalışmada, LVEF'in kurumların normal alt sınırınınaltına inmediğinden emin olmak için LVEF değerleri TYKERB ile tedavi sırasında yaklaşıksekiz haftalık aralıklarla izlenmiştir. LVEF azalmalarının büyük kısmı (olayların % 60'ındanfazlası) tedavinin ilk dokuz haftası sırasında gözlenmekle birlikte, uzun vadeli maruziyet içinveriler sınırlıdır.

Hastalar ya günde bir kez TYKERB 1250 mg (kesintisiz) ve kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2000 mg/m²/gün) ya da tek başına kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500mg/m²/gün) kullanımına randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası progresyona kadargeçen süredir (TTP). Değerlendirmeler, çalışma araştırmacıları tarafından ve tedaviye kör olanbağımsız bir gözden geçirme paneli tarafından üstlenilmiştir. Çalışma, TYKERB + capecitabinealan hastalar için TTP'de bir iyileşme gösteren önceden belirlenmiş bir ara analizin sonuçlarınadayanarak durdurulmuştur.Çalışmaya ara analiz zamanı ve kayıt sonu arasında ilave 75 hastakaydedilmiştir. Kayıt sonundaki verilerle yürütülen araştırıcı analizi Tablo 1'de sunulmaktadır.

Tablo 1 Çalışma EGF100151'den Progresyona Kadar Geçen Süre Verileri

(TYKERB/kapesitabin)

Araştırıcı değerlendirmesi TYKERB (1250 mg/gün) + kapesitabin (her 21 günün 1-14.günlerinde 2000 mg/m2/gün) Kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500 mg/m2/gün) (N = 198) (N = 201) TTP olaylarının sayısı 121 126 Medyan TTP, hafta 23,9 18,3 Tehlike Oranı 0,72 (%95 GA) (0,56; 0,92) p değeri 0,008

GA = güven aralığı

Bağımsız değerlendirmeler de TYKERB'ün kapesitabin ile kombinasyon halinde verildiğinde tek başına kapesitabine kıyasla progresyona kadar geçen süreyi anlamlı olarak artırdığınıgöstermiştir (Tehlike Oranı 0,57 [%95 GA 0,43; 0,77] p = 0,0001).

Genel sağkalım verilerinin 28 Eylül 2007'ye güncellenmiş analizi Tablo 2'de sunulmaktadır.

10

Tablo 2 Çalışma EGF100151'den Genel Sağkalım Verileri (TYKERB/kapesitabin)

TYKERB (1250 mg/gün) + kapesitabin (her 21 günün 1-14.günlerinde 2000 mg/m2/gün) Kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500 mg/m2/gün) (N = 207) (N = 201) Ölen hasta sayısı 148 154 Medyan genel sağkalım, hafta 74 65,9 Tehlike Oranı 0,9 (%95 GA) (0,71; 1,12) p değeri 0,3

Kombinasyon tedavisinde, tek başına kapesitabin tedavisindeki 13 (%6) progresyona kıyasla merkezi sinir sisteminde 4 (%2) progresyon görülmüştür.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde trastuzamaba kıyasla kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB'ün etkililik ve güvenliliğine ilişkin veriler mevcuttur. Randomize bir Faz IIIçalışmada (EGF111438) (N=540) iki tedavi rejiminin HER2 aşırı ekspresyonlu metastatik memekanseri olan kadınlarda ilk relaps bölgesi olarak MSS insidansı üzerindeki etkisikarşılaştırılmıştır. Hastalar ya günde bir kez TYKERB 1250 mg (kesintisiz) ve kapesitabin (her21 günün 1-14. günlerinde 2000 mg/m²/gün) ya da trastuzumab (8 mg/kg'lık yükleme dozunutakiben her 3 haftada bir 6 mg/kg infüzyon) ve kapesitabin (her 21 günün 1-14. günlerinde 2500mg/m²/gün) kullanımına randomize edilmiştir. Randomizasyon önceki trastuzumab tedavisi vemetastatik hastalık için önceki tedavi sayısına göre sınıflandırılmıştır. Çalışma, ara analizin(N=475) düşük MSS olayları insidansını ve progresyonsuz sağkalım ile genel sağkalımaçısından trastuzumab ve kapesitabin tedavisinin daha üstün etkililiğini gösterdiğindendurdurulmuştur (bkz. Tablo 3).

TYKERB ve kapesitabin tedavisinde 8 hastada (%3,2) ilk progresyon bölgesi MSS iken, trastuzumab ve kapesitabin tedavisinde 12 hastadır (%4,8).

MSS metastazı üzerinde lapatinib etkisi

Lapatinib, belirlenmiş MSS metastazlarının tedavisinde objektif yanıtlar göz önünde bulundurulduğunda sınırlı bir aktivite göstermiştir. Metastatik ve erken meme kanseriortamlarında MSS metastazlarının önlenmesinde lapatinib ile gözlemlenen aktivite sınırlıolmuştur.

11

Tablo 3 Progresyonsuz Sağkalım ve Genel Sağkalım Araştırıcı Değerlendirmesi Analizi

PFS Araştırıcı Değerlendirmesi Genel Sağ ialım (OS) TYKERB (1250 mg/gün) +kapesitabin (her21 günün 1-14.günlerinde 2000mg/m2/gün) Trastuzumab (8 mg/kg'lıkyükleme dozunutakiben her 3haftada bir 6mg/kg infüzyon)+ kapesitabin (her 21 günün 1-14.günlerinde 2500mg/m2/gün) TYKERB (1250 mg/gün) +kapesitabin (her21 günün 1-14.günlerinde 2000mg/m2/gün) Trastuzumab (8 mg/kg'lıkyükleme dozunutakiben her 3haftada bir 6mg/kg infüzyon)+ kapesitabin (her 21 günün 1-14.günlerinde 2500mg/m2/gün) ITT popülasyonu N 271 269 271 269 Vaka Sayısı (%)1 160 (59) 134 (50) 70 (26) 58 (22) Kaplan-Meier tahmini, ay a Medyan (%95 GA) 6,6 (5,7; 8,1) 8,0 (6,1; 8,9) 22,7 (19,5; -) 27,3 (23,7; -) Sınıflandırılmış Teklike oranı b HR (%95 GA) 1,30 (1,04; 1,64) 1,34 (0,95; 1,90) p-değeri 0,021 0,095 Daha önce trastuzumab almış gönüllü er* N 167 159 167 159 Vaka Sayısı (%)1 103 (62) 86 (54) 43 (26) 38 (24) Medyan (%95 GA) 6,6 (5,7; 8,3) 6,1 (5,7; 8,0) 22,7 (20,1;-) 27,3 (22,5; 33,6) HR (%95 GA) 1,13 (0.85; 1,50) 1,18 (0,76; 1,83) Daha önce trastuzumab almamış gönüllüler* N 104 110 104 110 Vaka Sayısı (%)1 57 (55) 48 (44) 27 (26) 20 (18) Medyan (%95 GA) 6,3 (5,6; 8,1) 10,9 (8,3; 15,0) NE2 (14,6; -) NE2 (21,6; -) HR (%95 GA) 1,70 (1,1 15; 2,50) 1,67 (0,94; 2,96) GA = Güven Aralığı a. PFS randomizasyon zamanından progresyona kadar veya herhangi bir sebepten ölüme kadargeçen en yakın süre ya da sensör zamanına kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. b. Tedavi tehlike oranının (HR) tahmini zirvesi, <1 TYKERB+ kapesitabin içintrastuzumab+kapesitabin kıyasla daha az risk göstermektedir. 1. PFS vakası progresyonlu ya da ölmüş, ve OS vakası herhangi bir sebepten dolayı ölmüştür. 2. NE=Medyana ulaşılamamıştır. * Post hoc analizi

Kardiyak elektrofizyoloji

Lapatinibin QT-aralığı üzerindeki etkisi ileri evre solid tümörleri olan hastalarda yürütülen tek kör, plasebo kontrollü, tek sıralı (plasebo ve aktif tedavi) çapraz geçiş çalışmasındadeğerlendirilmiştir (EGF114271) (n=58). 4 günlük tedavi periyodu sırasında, 1. günde sabah veakşam 12 saat arayla ve 2. gün sabah olmak üzere üç denk plasebo dozu uygulanmıştır. Bunuaynı şekilde uygulanan üç lapatinib 2000 mg dozu izlemiştir. Elektrokardiyogramlar (EKG'ler)ve farmakokinetik örnekleri içeren ölçümler başlangıçta ve 2. gün ve 4. günde aynı zamannoktalarında yapılmıştır.

Değerlendirilebilir popülasyonda (n=37), üçüncü lapatinib 2000 mg dozunun alınmasından 10 saat sonra 8,75 msn'lik (4,08; 13,42) maksimum ortalama AAQTcF (%90 GA) gözlenmiştir.

12

AAQTcF 5 msn eşiğini aşmış ve üst sınır %90 GA birçok zaman noktasında 10 msn sınırını aşmıştır. Farmakodinamik popülasyonu (n=52) için sonuçlar, değerlendirilebilir popülasyondanelde edilen sonuçlarla tutarlıdır (üçüncü lapatinib 2000 mg dozunun alınmasından 10 saat sonra7,91 msn'lik (4,13; 11,68) maksimum AAQTcF (%90 GA) gözlenmiştir).

Lapatinib plazma konsantrasyonları ve AAQTcF arasında pozitif bir ilişki vardır. Lapatinib, onaylı doz uygulama rejimleri sonrasında gözlenen geometrik ortalama Cmaks,ss ve %95 GAdeğerlerini aşan 3920 (3450-4460) ng/ml'lik maksimum ortalama konsantrasyon (geometrikortalama/%95 GA) üretmiştir. Lapatinib gıda ile tekrar tekrar alındığında (bkz. Bölüm 4.2 ve5.2) veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı olarak uygulandığında lapatinibin pikmaruziyetinde ilave bir artış beklenebilir. Lapatinib güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birliktealındığında QTc aralığının model bazlı kestirimde (bkz. Bölüm 4.4) gözlendiği üzere 16,1 msn(12,6-20,3 msn) uzaması beklenebilir.

Gıdanın lapatinib maruziyeti üzerindeki etkileri

Lapatinibin biyoyararlanımı ve böylece plazma konsantrasyonları öğünün içeriği ve zamanı ile ilişkili olarak gıda ile artar. Lapatinib dozunun öğünden bir saat sonra uygulanması öğünden birsaat önce doz uygulamaya kıyasla yaklaşık olarak 2-3 kat daha yüksek sistemik maruziyet ilesonuçlanır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Avrupa İlaç Ajansı meme karsinomu tedavisinde tüm pediatrik popülasyon alt setlerinde Tykerb ile yürütülen çalışmaların bulgularının sunulma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediatrik kullanımailişkin daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Lapatinibin oral uygulamasından sonraki mutlak biyoyararlanım bilinmemektedir fakat tam değildir ve değişkendir (EAA'da yaklaşık %70 değişim katsayısı). Serum konsantrasyonları,0,25 saatlik (aralık 0-1,5 saat) medyan gecikme süresi sonrasında görülür. Lapatinibin pikplazma konsantrasyonları (Cmaks) uygulamadan yaklaşık 4 saat sonra elde edilir. 1250 mg'lıkgünlük dozlar 2,43 (%76) mikrogram/ml kararlı durum geometrik ortalama (değişim katsayısı)Cmaks ve 36,2 (%79) mikrogram*s/ml EAA değerleri verir.

Lapatinibin sistemik maruziyeti, yiyecek ile uygulandığında artar. Lapatinibin EAA değerleri, aç karnına uygulanması ile karşılaştırıldığında düşük (%5 yağ [500 kalori]) ve yüksek (%50 yağ[1000 kalori]) oranda yağ içeren bir öğün ile uygulandığında yaklaşık 3 ve 4 kat daha yüksekbulunmuştur (Cmaks yaklaşık 2,5 ve 3 kat). Lapatinibe sistemik maruziyet ayrıca uygulamanınyiyecek alımına göre zamanlamasından da etkilenmektedir. Düşük oranda yağ içeren birkahvaltıdan 1 saat önceki doz uygulaması ile karşılaştırıldığında, lapatinibin düşük veya yüksekoranda yağ içeren öğünlerden 1 saat sonra alınmasıyla ortalama EAA değerleri sırasıyla 2 ve 3kat daha yüksek bulunmuştur.

Dağılım:

Lapatinib, albümine ve alfa-1 asit glikoproteine yüksek (% 99'dan fazla) oranda bağlanır. In vitro çalışmalar lapatinibin, BCRP (ABCG1) ve Pgp (ABCB1) taşıyıcılarının substratı olduğunugöstermiştir. Ayrıca lapatinibin klinik konsantrasyonlarda (IC50=2,3 mikrogram/ml) in vitroolarak, bu dışa akış taşıyıcılarını ve bunun yanı sıra karaciğer alım taşıyıcısı OATP1B1'yi inhibeettiği de gösterilmiştir. Bu etkilerin diğer ilaçların farmakokinetiği ya da diğer anti kanserilaçların farmakolojik aktivitesi üzerindeki klinik anlamı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Lapatinib, öncelikle CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından olmak üzere, ayrıca CYP2C19 ve CYP2C8'in küçük katkılarıyla, farklı oksidatif metabolitlere geniş kapsamlı olarak metabolize

13

edilir, bunların herhangi biri dozun dışkıdaki bölümünün

%

14'ünden veya plazmadaki lapatinib konsantrasyonlarının % 10'undan daha fazlasını oluşturmaz.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda lapatinib, CYP3A (Ki değerleri 0,6-2,3 mikrogram/ml) ve CYP2C8'yi (0,3 mikrogram/ml)

in vitro(in vitro

IC50 değerleri 6,9 mikrogram/ml'ye eşit veya fazla olmuştur.).

Eliminasyon:

Tekli dozlardan sonra ölçülen lapatinib yarılanma ömrü artan doz ile artar. Öte yandan, lapatinibin günlük dozu 6 ila 7 gün içinde kararlı halin elde edilmesi ile sonuçlanır, bu da etkiliyarılanma ömrünün 24 saat olduğunu gösterir. Lapatinib eliminasyonu başlıca, CYP3A4/5metabolizması üzerinden gerçekleşir. Safra ile atılım da eliminasyona katkı sağlayabilir. Dışkıdadeğişmeyen lapatinibin geri kazanımı oral dozun medyan %27'sini (% 3 ile % 67 arasında)oluşturur. Uygulanan oral dozun %2'sinden azı idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda lapatinibin farmakokinetiği özel olarak incelenmemiştir. Mevcut veriler hafif ve orta böbrek yetmezliği olan hastalarda dozayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Lapatinibin farmakokinetiği, orta derecede (n = 8) veya şiddetli (n = 4) karaciğer yetmezliği olan hastalarda (sırasıyla Child-Pugh skorları 7-9, veya 9'dan büyük) ve sağlıklı 8 kişiden oluşankontrol grubunda incelenmiştir. 100 mg'lık tek bir oral dozu izleyen sistemik lapatinibmaruziyeti (EAA değeri), orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıylayaklaşık %56 ve %85 oranında yükselmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda TYKERB,dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

TYKERB, günde 30, 60 ve 120 mg/kg'lık oral dozların verildiği gebe sıçanlar ve tavşanlar üzerinde incelenmiştir. Teratojen etki görülmemiştir ancak sıçanlarda, >60 mg/kg/gün lapatinibkullanıldığında minör anormallikler (arteria umblicalis'in sol tarafta bulunması, servikal kaburgave erken ossifikasyon) ortaya çıkmıştır. Tavşanlarda, 60 ve 120 mg/kg/gün dozlarında lapatinib(insanlarda beklenen klinik maruziyetin sırasıyla %8 ve %23'ü) maternal toksisite ile, 120mg/kg/gün dozunda lapatinib de düşük ile ilişkili bulunmuştur. >60 mg/kg/gün dozunda fötalvücut ağırlığında azalma ve minör iskelet değişiklikleri olmuştur. Sıçanlardaki bir prenatal vepostnatal gelişim çalışmasında, 60 mg/kg/gün dozunda veya daha yüksek dozlarda (insanlardabeklenen klinik maruziyetin 5 katı) yavruların doğum ve doğumdan sonraki 21. gün arasındahayatta kalma oranları azalmıştır. Bu çalışmada, hiç etki görülmeyen en yüksek doz düzeyi 20mg/kg/gün'dür.

TYKERB'le yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, insanlarda uygulanan 1250 mg lapatinib dozu ile elde edilen maruziyet değerlerine kıyasla EAA değerlerine dayanarak farelerde ve erkeksıçanlarda 2 kata ve dişi sıçanlarda 15 kata varan maruziyet düzeyleri oluşturan test edilen enyüksek dozlarda şiddetli deri lezyonları gözlenmiştir. Farelerde karsinojenisite bulgusu mevcutdeğildi. Sıçanlarda, mezenterik lenf nodlarında benign hemanjiyom insidansı eşzamanlıkontrollere kıyasla bazı gruplarda daha yüksektir. İnsanlarda uygulanan 1250 mg lapatinib dozuile elde edilen maruziyet değerlerine kıyasla dişi sıçanlarda 7 ve 10 kat maruziyet düzeylerioluşturan dozlarda renal enfarktlar ve papiler nekroz insidansında artış gözlenmiştir. Bubulguların insanlardaki önemi net değildir.

14

Erkek veya dişi sıçanlarda, gonadal fonksiyon, çiftleşme veya fertilite üzerine 120 mg/kg/gün (dişilerde) 180 mg/kg/gün'e (erkeklerde) kadar (insanlarda beklenen klinik maruziyetin sırasıyla8 ve 3 katı) herhangi bir etkisi olmamıştır. İnsan fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Lapatinib, Çin hamster kromozomu aberasyon testi, Ames testi, insan lenfosit kromozomu aberasyon testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozomu aberasyon testi dahil olmak üzere birdizi testte klastojenik veya mutajenik olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTabletler:

Mikrokristalize selüloz Povidon

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

Makrogol/PEG 400

Polisorbat 80

Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 ^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

70 tabletlik HDPE şişelerde

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/173

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.03.2016

15

¹

²

³

⁴

⁵

⁶