Zolenat Iv 4mg/5 Ml İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLENAT® 4 mg/5 ml IV İnfüzyonluk Konsantre Çözelti İçeren Flakon

Steril2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir 5 ml konsantre çözeltide:

Etkin madde:

Zoledronik asit (susuz) 4 mg (4.264 mg zoledronik asit monohidrat şeklinde)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 24 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple miyelomlu hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojik kırık,omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hiperkalsemi)önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albumine göre-düzeltilmiş serum kalsiyumu olaraktanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında tedavi etkisinin 2 - 3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

1/17

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/l) erişkin ve yaşlı hastalarda tek doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

ZOLENAT hastalara sadece intravenöz bisfosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml'de seyreltilmiş ZOLENAT 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

ZOLENAT, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede,tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların ZOLENAT uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Düşük ZOLENAT dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış ZOLENAT dozajları önerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda ZOLENAT konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4.4 ml 3.5 miligramlık doziçin

4.1 ml 3.3 miligramlık doziçin

3.8 ml 3.0 miligramlık doziçin

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecektek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

ZOLENAT konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyon şeklindeayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

ZOLENAT uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda ZOLENAT tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonradüşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar,klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi <400 pmol/l ya da <4.5 mg/dl olan

2/17

maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi:

Multipl miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalarda ZOLENAT tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KLkr)ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinindüzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dk. olaraksaptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara ZOLENAT verilmesi önerilmemektedir. Serumkreatinin düzeyi >265 mikromol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, zoledronik asit ile yapılan klinikçalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki ZOLENAT dozlarınınkullanılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika) Önerilen ZOLENAT dozu >60 4.0 mg 50 - 60 3.5 mg* 40 - 49 3.3 mg* 30 - 39 3.0 mg*

*Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mgsaat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerininkreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her ZOLENAT dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır.Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

¦ Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dlyükselme

¦ Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dlyükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda zoledronik asit tekrar kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri). ZOLENAT tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devamedilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Zoledronik asidin 1-17 yaş arası pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

3/17

4.3. Kontrendikasyonlar

• ZOLENAT; zoledronik asite veya diğer bisfosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangibirine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Gebelik ve emzirme durumlarında (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon), kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar ZOLENAT uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

ZOLENAT tedavisine başlandıktan sonra, albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolikparametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa,kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genelliklehafif derecede de olsa böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatleizlenmesi düşünülmelidir.

ZOLENAT'ın etkin maddesi olan zolendronik asidi içeren, osteoporoz ve kemiğin paget hastalığının tedavisinde de kullanılan ilaçlar mevcuttur. ZOLENAT ile tedavi görmekte olan birhasta bu tür ilaçlarla veya diğer bifosfonat türevlerini içeren ilaçlarla eş zamanlı tedavigörmemelidir, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon yaptığı bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi si bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma gösteren hastalar, ZOLENAT ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıpaşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozolojive uygulama şekli).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bisfosfonatların böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini artırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği,çoğul ZOLENAT uygulamaları veya diğer bisfosfonat uygulamaları, nefrotoksik ilaç kullanımıya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4miligramlık ZOLENAT dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla verilmesi riskazalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek dozZOLENAT kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrekyetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri,iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik ZOLENAT tedavisiuygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her ZOLENAT dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviye

4/17

başlandığında, daha düşük ZOLENAT dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda ZOLENAT tedavisi kesilmelidir. Ancak, serum kreatinindüzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır(Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve ZOLENAT dahil, bisfosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrekfonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, ZOLENAT kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 pmol/l veya >4.5 mg/dl;kanser ve kemik metastazı olan hastalarda >265 |imol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar olaraktanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olanhastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olarak tanımlanmıştır (Bkz.Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Osteonekroz:

Çene osteonekrozu (ONJ):

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda zoledronik asit kullanan hastalarda yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eş zamanlı riskfaktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliğitedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk), uygulama şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatif dozu

• Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

• Eş zamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), boyun ve baş radyoterapisi,kortikosteroidler

• Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler (örn.diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar ZOLENAT tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyen ağızyaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir.

Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasındakaçınılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş

5/17

ameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dair herhangibir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene ve mümkünolduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisine geçici olarakara verilmesi düşünülmelidir.

Diğer anatomik bölgelerde osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülenbisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Ek olarak, zoledronik asit ile tedavi edilen yetişkin kanser hastalarında ağırlıklı olmak üzere, kalça ve femur da dahil olmak üzere diğer bölgelerin osteonekrozu ile ilgili seyrek bildirimler deolmuştur.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, zoledronik asit dahil bisfosfonat alan hastalarda şiddetli ve bazen güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyenetkiler); ancak seyrek olarak raporlanmıştır. Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviyebaşladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastalarınçoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bisfosfonat ile yenidentedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblik kırıklar,femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine kadar herhangi biryerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travma yokluğundameydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylar öncesinde,sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısı yaşayabilir.Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilen ve bir femur cisim kırığıgelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterli düzeydeiyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda, bireysel fayda riskdeğerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar, bisfosfonat tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir.

ZOLENAT tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam olmayan femur kırığıaçısından değerlendirilmelidir.

Hipokalsemi:

Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi venörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) bildirilmiştir. Hastaneye yatırılmayıgerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi yaşamı

6/17

tehdit edebilir. ZOLENAT, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetli hipokalsemiye yol açabilir (Bkz. 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). ZOLENAT başlanmadan önceserum kalsiyum düzeyi ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekildekalsiyum ve D vitamini ile takviye edilmelidir.

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

ZOLENAT gibi bisfosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin veya loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklarında, bu ilaçların da aditif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekendendaha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatliolunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Zoledronik asit plazmaproteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve

in vitro

koşullarda P450 enzimlerini inhibeetmez (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler) fakat resmi klinik etkileşim çalışmalarıgerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme olasılığına dikkat gösterilmelidir.

Multipl miyelom hastalarında ZOLENAT, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eş zamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış gözlenmiş olduğundan, ZOLENAT bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmasıönerilmektedir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler

Zoledronik asit, antianjiogenik ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığındadikkat gösterilmelidir.

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda zoledronik asit, yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eş zamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirginetkileşimler meydana gelmemiştir.

Multipl miyelomlu hastalarda zoledronik asit, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

7/17

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, ZOLENAT tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. ZOLENAT, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

ZOLENAT, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZOLENAT emziren kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve F1 neslinin fertilitesi üzerinde potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesisonucu doğum dönemi hipokalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojik etkiler, birbisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmüş ve çalışmanın erken sonlandırılması ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesinetkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. ZOLENAT kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asit uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişliğin ardından ağrı içeren semptomlarlaseyreden bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içerisindedüzelir (Bkz., Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).

Onaylanmış endikasyonlarında zoledronik asit ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

8/17

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Bu adversreaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesinegöre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfüzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, parestezi

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali Çok seyrek: Konvülsiyon, hipoestezi ve tetani (hipokalsemiye sekonder)

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon

Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

9/17

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrısı Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmları

Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu) Çok seyrek: Dış kulak yolunda ve kalça ve femur da dahil olmak üzere diğer anatomik bölgelerdeosteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri Seyrek: Kazanılmış Fanconi sendromu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtikerSeyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları

Araştırmalar

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemiSeyrek: Hiperkalemi, hipernatremi

Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için zoledronik asit kayıtçalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde, zoledronikasit ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarının sıklığı(advers reaksiyonlar) şu şekildedir: Multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1), memekanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda bozulma potansiyeliniartırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal bozukluk, çok sayıda zoledronikasit veya diğer bisfosfonat siklusunun yanı sıra eş zamanlı nefrotoksik tıbbi ürünlerinkullanılması veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresinin kullanılmasını içerir.Hastalarda ilk veya tekli zoledronik asit dozundan sonra renal bozukluk, renal yetmezliğeilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Çene osteonekrozu:

Özellikle kanseri bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroidler almaktaydı veosteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı diş çekimi ya dadiğer dental cerrahiler gerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgilidir.

10/17

Atriyal fıbrilasyon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü birçalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalardasırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit edilmiştir.Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda,sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51'inde) ve %0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmadagözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ileyapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir.Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonun insidansında görülen artışınarkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; Ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı zoledronik asitinfüzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası”semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipik femur kırıkları:

Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): Atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bisfosfanatların sınıf etkisi).

Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:

Hipokalsemi zoledronik asidin onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, zoledronik asit tedavisiylehipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylardahipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasında birilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asitin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg'ına kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil)ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan,önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulamaşekli) dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarakkalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlar, bisfosfonatlar

11/17

ATC kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

Bisfosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afinitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir.Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asitin kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon,mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizin inhibe ettiğigösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine desahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

•

İn vivo:

Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamıtümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezikaktivite.

•

İn vitro:Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, iskeletle ilişkili olaylar açısından (Zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15 ayındansonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin toplam süresinitamamlamıştır. En az bir iskeletle ilişkili olay yaşayan hastaların oranı (Zoledronik asit ile %38'ekarşı, plasebo ile %49, p=0.028), ilk iskeletle ilişkili olaya kadar geçen medyan süre (plasebo için321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbiditeoranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005)zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır. Zoledronik asit grubundaplaseboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde %36 risk azalmasıgösterilmiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışma süresince periyodik olarakölçülmüş, zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağrı artışıkaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeye ulaşmıştır. Patolojik kırıkyakınması zoledronik asit hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastik lezyonları olanhastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hastanınplasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısınıazaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşamsüreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda iskeletle ilişkili olayların sayısını azaltmış ve biriskeletle ilişkili olaya kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra,101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır.Zoledronik asit 4 mg, iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (Zoledronik asit 4 mg %39,plasebo için %48, p= 0.039), ilk iskeletle ilişkili olaya kadar geçen medyan süreyi (zoledronikasit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite

12/17

oranının yıllık sıklığı azalmıştır (Zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olayanalizleri ile %30.7 risk azalması gösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğerkanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha azgörünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile ya da 90mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır.Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg'ın, iskelete bağlı olaylardankorunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olayanalizleri ile, zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16'lık anlamlı bir risk azalması(p=0.030) olduğu gösterilmiştir.

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genelgüvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edileniskeletle ilişkili olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlı kemikmetastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plasebo almaküzere eşit olarak zoledronik asit ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldaki iskeletle ilişkiliolayların oranı 0.61 olmuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseboya kıyasla iskeletleilişkili olayların oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027). En az bir iskeletleilişkili olay bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı zoledronik asit ile tedavi edilen grupta%29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003). Çalışmanın sonunda, zoledronikasit ile tedavi edilen kolda ilk iskeletle ilişkili olayın başlamasına kadar geçen ortalama süreyeulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronikasit, plaseboya kıyasla bir çoklu olay analizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) iskeletle ilişkiliolayların riskini %41 oranında azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devametmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır.Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir.Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8'inin son gözlemde ECOG performansskorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hastalarında bu oran %63.1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanınsonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar zoledronik asit 4 mg ve 8mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'dan

13/17

istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. gündeolmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündür. 10.günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda %87-88'dir.Nükse (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l'ye tekrar yükselmesi) kadar geçenmedyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mgtedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki zoledronik asitdozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunu göstermiştir. İki zoledronikasit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik profili,tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Zoledronik asidin farmakokinetik parametrelerindeki hastalar arası değişkenlik, diğer bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Emilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoklu dozda 5- ve 15-dakikalık infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infüzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra doruk düzeyinin<%10'una ve 24 saat sonra da <%1'ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir. Daha sonra,28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1'ini aşmayacakşekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Dağılım:

Bir

in vitro

çalışmada, zoledronik asit, insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite göstermiştir. 30 ng/mL ila 5000 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama kan-plazmakonsantrasyon oranı 0.59'dur. Plazma proteinine bağlanma düzeyi düşüktür; bağlanmamışfraksiyon 2 ng/mL zoledronik asit düzeyinde %60 ila 2000 ng/mL'de %77 aralığında değişir.

Biyotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39±16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemik dokusundan çokyavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücut klerensi 5.04±2.5litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini

in vitro

inhibe etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: t1/2a 0.24 ve t1/2p 1.87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyen t1/2Y

14/17

146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun bir eliminasyon evresi gözlenmiştir. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağımlı olmadığı saptanmıştır. İnfüzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanı etkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75±33'ünü temsil etmiş ve çalışılan 64 kanserhastasında ortalama 84±29 ml/dk. (sınırlar 22 ila 143 ml/dk.) olmuştur. Popülasyon analizi,kreatinin klerensi 50 ml/dk. (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta için öngörülenzoledronik asit klerensi, 84 ml/dk.lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın %72'si olacaktır.Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dk.) ilgili olarak oldukçasınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ZOLENATkullanımı önerilmez.

Hiperkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibeetmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun %3'ünden azıfeçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun önemli bir rolüolmadığını gösterir.

Cinsiyet, yaş ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38-84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplam klerensi üzerindeherhangi bir etki yaptığı gösterilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg'a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/gün subkutanve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0.005 mg/kg intravenöz 52 haftaya kadar uygulama da iyi tolereedilmiştir.

Tekrarlı doz çalışmalarında en sık gözlenen bulgu, neredeyse tüm dozlarda, büyüyen hayvanların uzun kemiklerinin metafizlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğin farmakolojikantiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

15/17

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0.6 mg/kg'a kadarolan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğer yandan 2ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0.25 mg/kg'lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlardateratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de maternal toksisitebulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Sodyum sitratEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş infüzyon torbaları ile yapılan çalışmalarda, ZOLENAT ile bir geçimsizliksaptanmamıştır.

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, ZOLENAT konsantre çözeltisi; %0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

ZOLENAT konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tekbir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

Flakonu 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

ZOLENAT 4 mg/5 ml IV infüzyonluk konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 ml veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti; 100 mlkalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukozçözeltisi) ile seyreltilir. 100 ml serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilenZOLENAT çözeltisi 2-8°C'de 24 saat stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesinden sonra, hemenuygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan önceki süre ve muhafazaşartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafaza edildiği takdirde,

16/17

uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir süre bekletilmelidir. Seyreltilmesi, 2 ila 8°C'de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanın bitimine kadar geçen toplamsürenin 24 saati aşmaması gerekir (Ayrıca Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLENAT 4 mg/5 ml IV infüzyonluk konsantre çözelti içeren flakon, tip I cam flakonlarda sunulur.

Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Gensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10 Kule: 2 Kat: 24 4. Levent, Beşiktaş, İstanbulTel: 0212 337 38 00

8. RUHSAT NUMARASI

209/46

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.11.2006 Ruhsat yenileme tarihi: 03.05.2013

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17/17