Ruxience 500 Mg/50 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RUXIENCE 500 mg/50 mL I.V. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak için Konsantre

Steril

Apirojen

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 50 mL'lik çözelti içinde 500 mg rituximab içerir. Çözeltinin her mL'sinde 10 mg rituximab bulunur.

Rituximab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immünoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerikfare/insan monoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücresüspansiyon kültüründe üretilir ve viral aktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecek şekildeafinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılan bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

Edetat disodyum dihidrat 2,8 mg/flakon

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Çözelti berrak ile hafifçe opalesan, renksiz ile soluk kahverengimsi sarı renkte bir sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL)

- Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde

- İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda idametedavisi olarak

- Kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüksoluşan erişkin hastalar için evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalardamonoterapi olarak

- CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomalı yetişkin hastalarda CHOP(siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) kemoterapi şemasına ek olarak

1

- Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), Burkitt lenfoma (BL) / Burkitt lösemi (olgun B hücreli akut lösemi)(BAL), Burkitt benzeri lösemi (BLL)'lı pediyatrik hastaların (> 6 ay <18 yaş)tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

RUXIENCE daha önce tedavi görmemiş ve nüksetmiş/dirençli KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. Daha önce rituximab dahil monoklonalantikorlarla tedavi edilen hastalar veya önceki rituximab ile kombine kemoterapi tedavisinedirençli hastalar için etkililik ve güvenlilik konusunda yalnızca kısıtlı veri mevcuttur.

Romatoid Artrit (RA)

RUXIENCE, metotreksat ile kombinasyon halinde, bir veya daha fazla tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörü tedavisi dahil olmak üzere diğer hastalık modifiye edici anti-romatizmalilaçlara (DMARD) yetersiz yanıt veya intoleransı olan şiddetli aktif romatoid artritli yetişkinhastaların tedavisinde endikedir.

RUXIENCE, metotreksat ile kombinasyon halinde verildiğinde, röntgen ile ölçülen eklem hasarının ilerlemesini azaltmış ve fiziksel fonksiyonları iyileştirmiş ve majör klinik yanıtınbaşlatılmasını sağlamıştır.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi, aktif granulamatoz polianjiitis (GPA, Wegener granülomatozu olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjiitis(MPA)'i olan yetişkin hastalarının tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarakRUXIENCE kullanılır.

Ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) remisyon indüksiyonu için glukokortikoidlerle kombinasyon halinde endikedir.

Pemfigus Vulgaris

Orta ila şiddetli Pemfigus Vulgarisli (PV) hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

RUXIENCE, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır (bkz. bölüm4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Premedikasyon ve profilaksi:

Her RUXIENCE infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili yetişkin hastalarda, RUXIENCE glukortikoid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerlepremedikasyon göz önünde bulundurulmalıdır.

2

Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalarda, parasetamol ve H1 antihistaminik (difenhidramin veya eşdeğeri) ile premedikasyon, RUXIENCE infüzyonunun başlamasından30 ila 60 dakika önce uygulanmalıdır. Ayrıca Tablo 1'de belirtildiği şekilde prednizonverilmelidir.

KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanması ileprofilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25x10⁹/L olan tüm KLL hastalarında akutinfüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetiniazaltmak amacıyla, RUXIENCE infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg i.v.prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.

Romatoid artrit, Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis ve Pemfigus Vulgaris hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların görülme sıklığını ve şiddetini azaltmakiçin her RUXIENCE infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacak şekilde 100 mg i.v.metilprednizolon uygulanmalıdır.

Yetişkin Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis hastalarında RUXIENCE'in ilk infüzyonundan önce 1 ila 3 günlük 1.000 mg i.v./gün metilprednizolonönerilmektedir (metilprednizolonun son dozu RUXIENCE'in ilk infüzyonu ile aynı gündeverilebilir). Ardından RUXIENCE tedavisi sırasında ve sonrasında oral prednizon 1mg/kg/gün (en fazla 80 mg/gün ve daha sonra klinik duruma göre mümkün olduğunca hızlıbir şekilde azaltılır) uygulanmalıdır.

Uygun görülürse, yetişkin GPA, MPA ve PV hastalarına RUXIENCE tedavisi sırasında ve sonrasında Pnömosistis jiroveci pnömoni (PCP) profilaksisi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda, ilk RUXIENCE IV infüzyonundan önce şiddetli vaskülit semptomlarını tedavi etmek için metilprednizolon günde üç doz 30 mg/kg (1 g/gün'ügeçmemek üzere) IV olarak verilmelidir. İlk RUXIENCE infüzyonundan önce günde ilave üçdoza kadar 30 mg/kg IV metilprednizolon dozu verilebilir.

IV metilprednizolon uygulamasının tamamlanmasının ardından, hastalar oral prednizon 1 mg/kg/gün (60 mg/gün'ü geçmemek üzere) almalı ve klinik ihtiyaca göre mümkün olduğuncahızlı bir şekilde doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PJP) profilaksisi, uygun olduğu şekilde RUXIENCE tedavisi sırasında ve sonrasında GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalar için önerilir.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Hastaya reçete edilen uygun formülasyonun verildiğinden emin olmak için tıbbi ürünün etiketleri kontrol edilmelidir.

3

Non-hodgkin lenfoma Foliküler Hodgkin-dışı lenfomaKombinasyon:

Daha önce tedavi edilmemiş veya relaps/refrakter foliküler lenfoma hastaları için herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen RUXIENCE dozu: 8 küre kadar her kürde 375mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Eğer uygulanabilirse, RUXIENCE, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

İdame tedavisi:

• Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Daha önce tedavi edilmemiş ve indüksiyon tedavisine yanıt vermiş foliküler lenfoma hastalarda idame tedavisi olarak; hastalık progresyonuna kadar 2 ayda bir (son doz indüksiyontedavisinden 2 ay sonra başlayarak) veya maksimum iki yıllık bir süre boyunca (toplam 12infüzyon) 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

• Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan relaps/refrakter foliküler lenfomalı hastalar, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince (en çok 8 kür olarak), üç ayda bir (son dozindüksiyon tedavisinden 3 ay sonra başlayarak) 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilenRUXIENCE ile idame tedavisi görebilir.

Monoterapi:

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan erişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanRUXIENCE monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma için RUXIENCE monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda RUXIENCE monoterapisiyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 haftasüreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır (bkz.bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yetişkin Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

RUXIENCE, CHOP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen RUXIENCE dozu, her kemoterapi kürünün 1. gününde, 8 kür için, CHOP rejimininglukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücutyüzey alanıdır. Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma olgularında rituximabın diğerkemoterapilerle kombinasyon halinde güvenliliği ve etkililiği ait veri yoktur

4

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

RUXIENCE dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. RUXIENCE, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltmalarıyapılmalıdır.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/ refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen RUXIENCE dozu, toplam 6 kür olmak üzere, ilk tedavi kürünün 0. günündeuygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün 1.gününde uygulanan 500mg/m² vücut yüzey alanıdır. Kemoterapi, RUXIENCE infüzyonundan sonra verilmelidir.

Romatoid artrit (RA)

Bir RUXIENCE kürü 2 adet 1.000 mg'lık i.v. infüzyonu içermektedir. RUXIENCE'in bir kür için önerilen dozu ilk 1.000 mg'lık i.v. infüzyondan iki hafta sonra ikinci bir 1.000 mg'lık i.v.infüzyon şeklindedir.

İlave kür ihtiyacı, önceki kürün ardından 24 hafta geçtikten sonra değerlendirilmelidir. Yeniden tedavi, rezidüel hastalık aktivitesi devam ediyorsa verilmelidir, aksi takdirde hastalıkaktivitesi geri dönene kadar yeniden tedavi geciktirilmelidir.

Mevcut veriler, klinik yanıtın genellikle başlangıç tedavisi küründen sonra 16 ile 24 hafta içinde genellikle alındığını göstermektedir. Bu zaman aralığında hiçbir terapötik yarar kanıtıgöstermeyen hastalarda devam edilecek tedavi dikkatle yeniden değerlendirilmelidir.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Erişkin remisyon indüksiyonu

GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen RUXIENCE dozu, 4 hafta boyunca haftada bir intravenöz infüzyon olarak uygulanan 375mg/m² vücut yüzey alanıdır (toplam 4 infüzyon).

Yetişkin idame tedavisi

RUXIENCE ile remisyon indüksiyonunu takiben, GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda idame tedavisine son RUXIENCE infüzyonundan en geç 16 hafta sonra başlanmalıdır.

Diğer standart bakım immünosupresanları ile remisyon indüksiyonunu takiben, hastalık remisyonunu takip eden 4 haftalık dönemde RUXIENCE idame tedavisine başlanmalıdır.

RUXIENCE, iki hafta arayla iki 500 mg IV infüzyonu olarak uygulanmalı ve ardından her 6 ayda bir 500 mg IV infüzyonu olarak uygulanmalıdır. Hastalar, remisyon sağlandıktan (klinikbelirti ve semptomların olmaması) sonra en az 24 ay boyunca RUXIENCE almalıdır. Nüksaçısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar için, doktorlar 5 yıla kadar daha uzunbir RUXIENCE idame tedavisini düşünmelidir.

5

Pemfigus vulgaris

Pemfigus vulgaris tedavisi için önerilen RUXIENCE dozu 1000 mg'dır, IV infüzyon olarak uygulanır, ardındaniki hafta sonra, glukokortikoidlerin azaltıcı seyri ile kombinasyon halindeikinci bir 1000 mg IV infüzyonu yapılır.

İdame tedavisi

500 mg IV idame infüzyonu 12. ve 18. aylarda ve daha sonra gerekirse klinik değerlendirmeye göre 6 ayda bir uygulanmalıdır.

Nüks tedavisi

Nüks durumunda hastalara 1000 mg IV verilebilir. Hekim, klinik değerlendirmeye dayanarak hastanın glukokortikoid dozunu sürdürmeyi veya artırmayı da düşünmelidir.

Sonraki infüzyonlar, önceki infüzyonu takip eden 16 haftadan daha erken olmamak kaydıyla uygulanabilir.

Uygulama şekli:

RUXIENCE sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyonla, tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda ve uzman birhekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hazırlanmış infüzyon çözeltilerini i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız.

(bkz. bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Hastalar, sitokin salınma sendromu başlangıcı açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veya hipoksi şeklinde şiddetli reaksiyonbelirtileri gelişen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir. Hodgkin-dışı lenfomalı hastalardaha sonra, uygun laboratuvar testleri ile tümör lizis sendromu belirtileri açısından ve göğüsröntgeni ile pulmoner infiltrasyon açısından değerlendirilmelidir. Semptomlar tamamendüzelene kadar ve laboratuvar değerleriyle göğüs röntgeni bulguları normalleşene dek tümhastalarda infüzyona tekrar başlanmamalıdır. Ayrıca infüzyona başlangıç olarak daha önceuygulananın en çok yarısı kadar bir hızda yeniden başlanmalıdır. Aynı şiddetli adversreaksiyonlar ikinci kez meydana gelirse tedavinin durdurulması yönünde bir karar vakabazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (bölüm 4.8), genelde infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyon hızıarttırılabilir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; ilk 30 dakikadan sonra 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

6

İzleyen infüzyonlar Tüm endikasyonlar

Sonraki RUXIENCE infüzyonlarma 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalar - Non-hodgkin lenfoma

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 0,5 mg/kg/saattir (maksimum 50 mg/saat); ilk 30 dakikadan sonra, aşırı duyarlılık veya infüzyonla ilgili reaksiyon gözlenmezse 30 dakikada bir 0,5mg/kg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Sonraki RUXIENCE infüzyonlarına 1 mg/kg/saat hızıyla başlanabilir (maksimum 50 mg/saat) ve daha sonra her 30 dakikada bir 1 mg/kg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saateçıkarılabilir.

Yalnızca romatoid artrit

Alternatif izleyen, daha hızlı, infüzyon programı

Hastalarda, standart infüzyon programına göre uygulanan 1.000 mg'lık RUXIENCE dozunun ilk veya izleyen infüzyonları ile ciddi bir infüzyonla ilişkili reaksiyon meydana gelmezse,önceki infüzyondaki (250 mL hacimde 4 mg/mL) ile aynı konsantrasyon kullanılarak ikinciveya izleyen infüzyonlar daha hızlı uygulanabilir. İnfüzyona ilk 30 dakika süreyle 250mg/saat hızda ve daha sonra 90 dakika süreyle 600 mg/saat hızda başlanabilir. Bu daha hızlıolan infüzyon tolere edildiği takdirde bu infüzyon programı, izleyen infüzyonlar uygulanırkenkullanılabilir.

Aritmi dahil klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan veya daha önce herhangi bir biyolojik tedaviye ya da rituximaba karşı ciddi infüzyon reaksiyonu gösteren hastalara dahahızlı infüzyon uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Non-hodgkin lenfoma

Daha önce tedavi görmemiş, ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL olan >6 ay ila <18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda, RUXIENCE sistemik Lenfom Malin B (LMB)kemoterapisi ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (bkz. Tablo 1 ve 2). ÖnerilenRUXIENCE dozu, IV infüzyon olarak uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Vücutyüzey alanı dışında RUXIENCE doz ayarlaması gerekli değildir.

7

Rituximabm >6 ay ila <18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği için daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL dışındakiendikasyonlarda veri bulunmamaktadır. Yalnızca 3 yaşın altındaki hastalar için kısıtlı verimevcuttur (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

RUXIENCE 6 aydan küçük CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfomalı pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Tablo 1 Non-hodgkin lenfomalı pediyatrik hastalarda RUXIENCE pozolojisi

Kür Tedavi günü Uygulama detayları Ön faz (COP) RUXIENCE verilmez - İndüksiyon kürü 1 (COPDAM1) -2.gün (ön fazın 6. gününe karşılık gelir) 1. RUXIENCE infüzyonu 1. indüksiyon kürü sırasında, prednizon kemoterapi kürünün birparçası olarak verilir veRUXIENCE ' den önceuygulanmalıdır. 1. gün 2. RUXIENCE infüzyonu RUXIENCE, ilk RUXIENCE infüzyonundan 48 saat sonraverilecektir. İndüksiyon kürü 2 (COPDAM2) -2.gün 3. RUXIENCE infüzyonu 2. indüksiyon küründe, RUXIENCE uygulaması sırasında prednizonverilmez. 1. gün 4. RUXIENCE infüzyonu Üçüncü RUXIENCE infüzyonundan 48 saat sonra RUXIENCEverilecektir. Konsolidasyon kürü 1 (CYM/CYVE) 1. gün 5. RUXIENCE infüzyonu RUXIENCE uygulaması sırasında prednizon verilmez. Konsolidasyon kürü 2 (CYM/CYVE) 1. gün 6. RUXIENCE infüzyonu RUXIENCE uygulaması sırasında prednizon verilmez. İdame kürü 1 (M1) Konsolidasyon kürü 2'nin (CYVE) 25 ila 28. günleriRUXIENCE verilmez. Konsolidasyon kürü 2 (CYVE) den sonra periferik değerler MNS>1.0 x109/l ve trombositler > 100 x 109/lolduğunda idame kürü 1 ebaşlanabilir. İdame kürü 2 (M2) İdame kürü 1'in (M1) 28. günü RUXIENCE verilmez

MNS = Mutlak Nötrofil Sayısı; COP = Siklofosfamid, Vinkristin, Prednizon; COPDAM = Siklofosfamid, Vinkristin, Prednizolon, Doksorubisin, Metotreksat;CYM = CYtarabin (Aracytine, Ara-C), Metotreksat; CYVE = CYtarabin (Aracytine, Ara-C),VEposide (VP16)

8

Tablo 2 Non-hodgkin lenfomalı pediyatrik hastalar için tedavi planı: RUXIENCE ile Eşzamanlı kemoterapi

Tedavi planı Hasta evrelenmesi Uygulama detayları Grup B LDH düzeyi yüksek (> N x 2), Evre III Evre IV MS negatif Ön faz ve takiben 4 kür: 3 g/m2 HDMTX ile 2 indüksiyon kürü ve 2 konsolidasyon kürü Grup C Grup C1: B-AL MS negatif, Evre IV & BAL MS pozitif ve BOS negatif Ön faz ve takiben 6 kür: 8 g/m2 HDMTX ile indüksiyon kürü (COPADM), 2 konsolidasyon kürü(CYVE) ve 2 idame kürü (M1 ve M2) Grup C3: BAL BOS pozitif, Evre IV BOS pozitif

28 günlük aralıklarla verilen idame kürleri dışında, kan sayımı düzelip hastanın durumu izin verir vermez ardışık kürler verilmelidir. _

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Remisyon indüksiyonu

Şiddetli, aktif GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen RUXIENCE dozu, 4 hafta boyunca haftada bir IV infüzyon olarak uygulanan375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) RUXIENCE'ın güvenliliği ve etkililiği, şiddetli, aktif GPA veya MPA dışındaki endikasyonlarda belirlenmemiştir.

Yaygın, aşı ile önlenebilir çocukluk çağı hastalıkları (örn. kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve çocuk felci) aşılarına karşı yetersiz bir bağışıklık yanıtı olasılığı bulunduğundan, şiddetli, aktifGPA veya MPA'sı olan 2 yaşından küçük pediyatrik hastalarda RUXIENCEkullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

RUXIENCE'ın Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

9

Progresif multifokal lökoensefalopati

Rituximabm kullanımı sonrasında çok seyrek ölümcül PML vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi bir yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar açısından veya PML'yidüşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML'den şüphelenilmesidurumunda, PML dışlanana kadar doz uygulaması askıya alınmalıdır. Klinisyen,semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojik disfonksiyonvarsa, bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermek için hastayıdeğerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafından konsültasyon yapılmasıda dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayenedikkate alınmalıdır.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığı semptomlarıfark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavi konusundabilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse, dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasının veRUXIENCE tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşmesağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab sitokinler ve/veya diğer kimyasal aracıların salımı ile ilişkili olabilen infüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilişkilendirilmektedir. Sitokin salım sendromu klinik olarak akut aşırıduyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salınım sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda tanımlanmaktadır.

Rituximabın intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ilk intravenöz rituximab infüzyonunun başlangıcından sonra 30 dakika ila 2 saat arasında değişensürelerde başlayan, ölümcül sonucu olan şiddetli infüzyona bağlı reaksiyonlar bildirilmiştir.Bu reaksiyonlar pulmoner olaylar ile karakterizedir ve bazı durumlarda hızlı tümör lizissendromunu ve ateş, üşüme, sertlik, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğer semptomlaraek olarak tümör lizis sendromu özelliklerini içermiştir (bkz. bölüm 4.8).

Şiddetli sitokin salıverilme sendromu ateş, titreme, kasılma, ürtiker ve anjiyoödeme ek olarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu sendromtümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi, akut böbrekyetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkili olabilir ve akutsolunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine, göğüs röntgenindegörünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom,genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir.

11

Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunan hastalar daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidirler.Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonu derhal kesilmelidir (bkz.bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Klinik semptomlardabaşta görülen iyileşmenin ardından kötüleşme olabileceğinden, bu hastalar tümör lizissendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadar veya dışlanana kadar yakından izlenmelidir.Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadan kalkması ardından hastalara uygulanan tedavi,nadiren şiddetli sitokin salıverilme sendromunun tekrarlamasıyla sonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL'si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi(>25 x 10⁹/L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonunbaşından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasındadüşük bir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x10⁹/L olması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi göz önündebulundurulmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalıverilme sendromu dahil, bkz. bölüm 4.8). Bu semptomlar genellikle RUXIENCEinfüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen,intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerinuygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alansitokin salıverilme sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçekaşırı duyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içindeoluşur. RUXIENCE uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için,aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn., epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksinin klinikbelirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıda tanımlanmıştır)benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokin salıverilmesine bağlıreaksiyonlardan daha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

RUXIENCE infüzyon sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, RUXIENCE infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkatedilmelidir.

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

12

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan RUXIENCE miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L olan hastalar RUXIENCE ile tedaviedilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır.Rituximab, otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisiteindüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarındakullanılmıştır.

RUXIENCE tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). RUXIENCE aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz.bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalardakullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.8).

Rituximab tedavisi alan olgularda, ölümle sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıcasitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Nükseden/refrakter KLL hastalarında yapılan birçalışmadan sağlanan kısıtlı veriler, rituximab tedavisinin ayrıca primer hepatit Benfeksiyonlarının sonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. Rituximab ile tedaviyebaşlanmadan önce bütün hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) Hepatit Bvirüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni(HBsAg)-durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlaryerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığıolan hastalar rituximab ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar(HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanınadanışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

NHL ve KLL'de rituximabın pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücretransplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır.

İmmünizasyonlar

NHL ve KLL hastalarında, rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılamayapılması önerilmemektedir. Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarlaaşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan birçalışmada monoterapi olarak rituximab alan relaps, düşük evreli NHL hastaları ile sağlıklı,tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz hatırlatıcı antijenine (%16'yakarşılık %81) ve Keyhole Limpet Hemosiyanin (KLH) neoantijenine (antikor titrelerinde >2katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %76) düşük oranda yanıt gerçekleşmiştir.

13

Her iki hastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığında, KLL olan hastalar için benzer bulgular öngörülebilir fakat klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri rituximab tedavisi sonrasında en az 6 aysüreyle korunmuştur.

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Rituximabile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

3 yaşının altındaki hastalar için kısıtlı veri mevcuttur (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Romatoid artrit, Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA) ve Pemfigus Vulgaris

Romatoid artriti olan, daha önce metotreksat (MTX) uygulanmamış popülasyonlar

Olumlu bir yarar-risk ilişkisi belirlenmemiş olduğundan, daha önce MTX uygulanmamış hastalarda rituximab kullanımı önerilmemektedir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla ilgili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda, romatoid artrit olan hastalarda ölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilgili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda romatoidartrit hastalarında bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta ciddiyette olmuştur.En yaygın semptomlar baş ağrısı, kaşıntı, boğazda tahriş, kızarıklık, döküntü, ürtiker,hipertansiyon ve pireksidir. Genel olarak, herhangi bir tedavi kürünün birinci infüzyonununardından herhangi bir infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı, ikinci infüzyonunardından görülene oranla daha yüksek olmuştur. IRR insidansı sonraki kürlerle azalmıştır(bkz. bölüm 4.8). Bildirilen reaksiyonlar rituximab infüzyonunun hızının azaltılması ya dakesilmesine ve bir antipiretik, antihistaminik ve seyrek olarak oksijen, intravenöz serumfizyolojik veya bronkodilatörün ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasına bağlıolarak genellikle geri dönüşümlü olmuştur. Önceden kalp sorunları bulunan ve öncedenkardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. İnfüzyonlailgili reaksiyonun ciddiyetine göre ve gereken müdahaleye göre, rituximab kullanımı geçiciveya kalıcı olarak bırakılmalıdır. Olguların çoğunda, semptomlar tamamen giderildiğinde,infüzyon hızı %50 oranında (örn. 100 mg/saatten 50 mg/saat hızına) azaltılarak infüzyonadevam edilebilir.

Rituximab uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn. epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır.

14

Orta şiddette kalp yetmezliği (NYHA sınıf III) veya ciddi, kontrol altına alınmamış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda rituximab kullanımıyla ilgili güvenlilik verisibulunmamaktadır. Rituximab ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon ve flatter ileanjina pektoris gibi önceden mevcut olan iskemik kardiyak koşulların belirti verdiğigözlemlenmiştir. Bu sebeple, rituximab tedavisinden önce, bilinen bir kardiyak öyküsü olanve önceden kardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalarda, infüzyonreaksiyonlarından kaynaklanan kardiyovasküler komplikasyonların riski dikkate alınmalı vehastalar uygulama sırasında dikkatle gözlenmelidir. Rituximab infüzyonu sırasındahipotansiyon oluşabileceğinden, Rituximab infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süre boyuncaherhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

GPA ve MPA ve pemfigus vulgarisi bulunan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde Romatoid artrit hastalarında görülenlere benzerolmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. yukarıdaİnfüzyonla ilgili reaksiyonlar).

Enfeksiyonlar

Rituximabın etki mekanizması ve B hücrelerinin normal immün cevabın sürdürülmesindeki önemli rol oynaması bilgisine dayanarak, rituximab tedavisi ardından hastalarda artanenfeksiyon riski taşımaktadır (bkz. bölüm 5.1). Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddienfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). Rituximab aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn.tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3) bulunan veya bağışıklığı ciddidüzeyde baskılanmış (örn. CD4 veya CD8 düzeyleri çok düşük olan) hastalarauygulanmamalıdır. Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veyahastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara (örn.hipogamaglobulinemi) sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.8).Rituximab tedavisine başlanmadan önce immünoglobulin düzeylerinin saptanması önerilir.

Rituximab tedavisi ardından enfeksiyon belirti ve semptomları bildiren hastalar dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Sonraki rituximab kürüuygulanmadan önce, hastalar potansiyel enfeksiyon riski açısından tekrar değerlendirilmelidir.

Romatoid artritin ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ile vaskülit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için rituximab kullanımı ardından çok seyrek fatal PML vakalarıbildirilmiştir.

Hepatit B Enfeksiyonları

Rituximab alan romatoid artrit, GPA ve MPA hastalarında, ölümcül sonuçlanan da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

Rituximab ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar Hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni (HBsAg)-durumu ve hepatit Bçekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğer uygunmarkörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar RUXIENCE ile tedavi

15

edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanına danışmalıdır ve bu hastalar hepatit Breaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikal standartlara göre takip edilmeli veyönetilmelidir.

Geç nötropeni

Her RUXIENCE küründen önce ve tedavinin sonlandırılması ardından 6 aya kadar düzenli olarak ve enfeksiyon belirti veya semptomlarının görülmesi üzerine, kan nötrofil ölçümüyapılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Rituximabile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır.

İmmünizasyon

Hekimler, rituximab tedavisinden önce hastanın aşılanma durumunu değerlendirmelidir. Hastaların rituximab tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarakaşılanması önerilmektedir. Aşılama, ilk RUXIENCE uygulamasından en az 4 hafta öncetamamlanmış olmalıdır.

Rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle rituximab tedavisi sırasında veya periferik B hücredeplesyonu varken, canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.

Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomize bir çalışmada, rituximab ve metotreksat ile tedaviedilen romatoid artrit hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalar rituximab kullanımındanen az 6 ay sonra aşılandıklarında, tetanoz hatırlatıcı antijenine karşı benzer yanıt oranı (%39'akarşılık %42), pnömokokkal polisakkarid aşısı (en az 2 pnömokokkal antikor serotipine karşı%43'e karşılık %82) ve KLH neoantijenine (%47'ye karşılık %93) karşı ise azalmış yanıtoranı göstermişlerdir. Rituximab tedavisi sırasında canlı olmayan aşılama gerekli olursa,bunlar sonraki RUXIENCE kürüne başlanmadan en az 4 hafta önce tamamlanmalıdır.

Romatoid artritte rituximab tekrar tedavisindeki bir yıldan uzun tecrübeye göre, S. pnömoni, influenza, kabakulak, kızamıkçık, suçiçeği ve tetanoz toksoidine karşı pozitif antikortitrelerine sahip hastaların oranı, başlangıç oranları ile genel olarak benzerdir.

Romatoid artritte diğer DMARD (Hastalığı-modifiye eden antiromatizmal ilaçlar)'ların eş zamanlı/ardışık kullanımı

RUXIENCE'in, romatoid artrit endikasyonu ve pozoloji altında belirtilenler dışındaki antiromatizmal tedavilerle eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Rituximabı takiben diğer DMARD'ların (TNF inhibitörleri ve diğer biyolojik maddeler dahil) ardışık kullanımının güvenliliğini tam olarak değerlendirmek için klinik çalışmalardansağlanan veriler kısıtlıdır (bkz. bölüm 4.5). Mevcut veriler, daha önce rituximab tedavisiuygulanan hastalarda bu tip tedaviler kullanıldığında klinik önemli enfeksiyonların oranınındeğişmediğini göstermektedir, ancak rituximab tedavisi ardından biyolojik ajanların ve/veya

16

DMARD'ların kullanılması durumunda hastalar enfeksiyon belirtileri açısından yakından gözlenmelidir.

Malignite

İmmünomodülatör ilaçlar malignite riskini arttırabilir. Bununla birlikte, mevcut veriler, otoimmün endikasyonlarda kullanılan rituximab için, altta yatan otoimmün durumlahalihazırda ilişkili olan malignite riskinin ötesinde artan bir malignite riskini işaretetmemektedir.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi RUXIENCE için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliği

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rituximab ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

KLL hastalarında, rituximab ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veyasiklofosfamidin de rituximab farmakokinetiği üzerine görünür bir etkisinin olmadığıgörülmüştür.

Romatoid artrit hastalarında metotreksatla kombine kullanım rituximabın farmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

İnsan anti-mürin antikoru (HAMA) veya anti-ilaç antikoru (ADA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjikreaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.

Romatoid artrit klinik çalışma programında, 283 hasta bir sonraki tedavilerini diğer biyolojik bir DMARD ile almıştır. Bu hastalarda rituximab tedavisi sırasında ciddi enfeksiyon oranı,100 hasta yılı başına 6,01 iken, sonraki tedavi olarak biyolojik DMARD almış hastalarda 100hasta yılı başına 4,97'di.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

17

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabm uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağındaki kadınlar rituximab tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyunca etkilidoğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir.

Rituximabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Anne vasıtasıyla rituximaba maruz kalan yenidoğandaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollü veri eldeedilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olan bazıyenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Benzer etkilerhayvan çalışmalarında da gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu sebeplerle RUXIENCE,potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximabın anne sütüne geçip geçmediğine dair sınırlı veriler çok düşük süt seviyelerinde (göreceli bebek dozu %0,4'ten az) geçiş olduğunu göstermektedir. Anne sütü ile beslenenbebeklerin takip edildiği az sayıda vaka, 1,5 yıla kadar normal büyüme ve gelişmeyitamamlamıştır. Ancak bu veriler sınırlı olduğundan ve emzirilen bebeklerin uzun vadelisonuçları bilinmediğinden rituximab tedavisi sırasında ve bu tedaviden 12 ay sonrasına kadaremzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, rituximabın üreme organları üzerine zararlı etkileri olduğunu göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RUXIENCE'ın araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler bu etkininbeklenmesi gerektiğini göstermez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastalarından edinilen deneyimler Güvenlilik profilinin özeti

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lösemide lenfositik rituximabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verileredayanmaktadır. Bu hastalar rituximab monoterapisiyle (indüksiyon tedavisi şeklinde veya

18

indüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ile kombinasyonuyla tedavi edilmiştir.

Rituximab alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştır vesekiz doz rituximabdan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde ve KLL olan hastalarda hastaların %30-50'sinde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen

ciddi

advers ilaç reaksiyonları

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromudahil), bkz. bölüm 4.4

• Enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.4

• Kardiyovasküler olaylar, bkz. bölüm 4.4 olmuştur.

Bildirilen diğer ciddi AİR'ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10), yaygın(>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000),çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor) olarakbelirtilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahminedilemeyen AİR'ler, "bilinmiyor" şeklinde listelenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyenetkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir.

Tablo 3 NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile tedavi uygulanan hastalarda klinikçalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR'ler

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	bakteriyel enfeksiyonlar, viralenfeksiyonlar,+bronşit	sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon, +herpes zoster, +solunum yoluenfeksiyonu,mantar enfeksiyonları, etiyolojisibilinmeyenenfeksiyonlar, +akutbronşit, +sinüzit,hepatit B1		ciddi viral enfeksiyon2,Pnömositisjiroveci	PML
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	nötropeni, lökopeni, +febrilnötropeni,+trombositopeni	anemi, +pansitopeni, +granülositopeni	pıhtılaşma bozuklukları,aplastik anemi,hemolitik anemi,lenfadenopati		serum IgM düzeylerindegeçici artış3	geç nötropeni3

19

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Bağışıklık sistemi hastalıkları	infüzyonla ilişkili reaksiyonlar4, anjiyoödem	aşırı duyarlılık		anafilaksi	tümör lizis sendromu, sitokin salıverilme sendromu4, serum hastalığı	infüzyonla ilişkili akutgeri döndürülebil ir trombositop eni4
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		hiperglisemi, kilo kaybı,periferik ödem,yüz ödemi,LDH artışı,hipokalsemi
Psikiyatrik hastalıklar			depresyon, sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları		parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete	disgözi		periferik nöropati, fasiyalsinir felci5	kraniyal nöropati, diğer duyuların kaybı5
Göz hastalıkları		lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit			şiddetli görme kaybı5
Kulak ve iç kulak hastalıkları		kulak çınlaması,kulak ağrısı				işitme kaybı5
Kardiyak hastalıklar		+miyokard enfarktüsü4 ve 6,aritmi, +atriyal fibrilasyon,taşikardi, +kardiyakbozukluk	+sol ventrikül yetmezliği, +supraventriküler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiyaliskemi, bradikardi	şiddetli kardiyak bozukluklar4 ve 6	kalp yetmezliği4 ve 6
Vasküler hastalıklar		hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon			vaskülit (ağırlıklı olarakkütanöz),lökositoklastikvaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		bronkospazm4, solunumhastalığı, göğüsağrısı, dispne,öksürükteartış, rinit	astım, bronşiyolit obliterans,akciğer hastalığı,hipoksi	interstisyel akciğer hastalığı7	solunum yetmezliği4	akciğer infiltrasyonu
Gastrointestinal hastalıklar	bulantı	kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji,stomatit,konstipasyon,dispepsi, anoreksi,boğaz iritasyonu	karın genişlemesi		gastrointestinal perforasyon7
Deri ve deri altı doku hastalıkları	kaşıntı, döküntü, +alopesi	ürtiker, terleme, geceterlemeleri,+deri hastalığı			şiddetli bullöz deri reaksiyonları, Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu)7

20

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku hastalıkları		hipertoni, miyalji, artralji,sırt ağrısı,boyun ağrısı,ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları					böbrek yetmezliği4
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	ateş, titreme, asteni, başağrısı	tümör ağrısı, kızarma, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu, +yorgunluk, +nöbet titremesi, +çoklu organ yetmezliği4	infüzyon yeri ağrısı
Araştırmalar	azalmış IgG düzeyleri
Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre >3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı "+" ile işaretlenmiş terimler haricinde, her evreden (hafif şiddetten ciddiye kadar) reaksiyonadayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir. 1 Reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL'de R-FC rejimine dayanmaktadır. 2 Ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız 3 Ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız 4 Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 5 Kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardan birkaç aya kadaroluşmuştur. 6 Başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunlukla infüzyonlailişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 7 Ölümcül vakaları içerir

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla rituximab kollarında benzer ya da dahadüşük oranda rapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sisteminfeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi.

Rituximab ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilkinfüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş,titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem,bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit,kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizissendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetlireaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalpyetmezliği veya şiddetli kardiyak bozukluklar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyalfibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organyetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salıverilme sendromunun, böbrekyetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıktabildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüdeazalmış ve rituximab (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1'den daha aza inmiştir.

21

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Enfeksiyonlar

Rituximab hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. Rituximab monoterapisi iletedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ilekarşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyuncarapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarakrituximab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğerciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu rituximabı kemoterapiile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır.Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar(sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (PML) ve HepatitC virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedavidensonra ölüme neden olabilen PML vakaları bildirilmiştir. Hepatit B reaktivasyonu vakalarıbildirilmiştir, bu vakaların çoğunluğu sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximab alanhastalarda görülmüştür. Nükseden/refrakter KLL hastalarında, evre 3/4 hepatit Benfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC'de %2'ye karşı FC'de %0olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalarda Kaposisarkomu'nda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanımsonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif vegeri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), %1,1'inde anemi ve%1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisisırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2'ye karşı %5,evre 3/4) ve ve nötropeni (%4'e karşı %10, evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeni insidansıdüşüktür (%<1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklı değildir. Rituximabın kemoterapi ilebirlikte kullanıldığı çalışmalarda tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında evre 3/4lökopeni (%79 CHOP'a karşı %88 R-CHOP, %12 FC karşı %23 R-FC), nötropeni (%14CVP'ye karşı %24 R-CVP, %88 CHOP'a karşı %97 R-CHOP, daha önce tedavi edilmemişKLL'de %19 FC'ye karşı %30 R-FC), pansitopeni (daha önce tedavi edilmemiş KLL'de %1FC'ye karşılık %3 R-FC) genelde daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir. Ancak rituximab vekemoterapi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansta görülen nötropeni, tek başınakemoterapi ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksek enfeksiyon veenfestasyon insidansı ile ilişkili değildir. Daha önce tedavi uygulanmamış venükseden/refrakter KLL'de yapılan çalışmalar, rituximab artı FC tedavisini takiben, R-FC iletedavi edilen hastaların yaklaşık %25'inde nötropeninin (son dozun ardından 24. ve 42. günarasında nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olması şeklinde tanımlanmıştır) uzun sürdüğünüveya geç başlangıçlı (daha önce uzun süreli nötropeni olmayan veya 42. günden önceiyileşmiş hastalarda, son dozdan >42 gün sonra nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olmasışeklinde tanımlanmıştır) olduğunu göstermiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi birfarklılık yoktur. Rituximabın son infüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazı geç

22

nötropeni vakaları bildirilmiştir. KLL birinci basamak çalışmasında, Binet C evresindeki hastalarda FC kolu ile karşılaştırıldığında (%71 FC'ye karşı %83 R-FC) R-FC kolunda dahafazla advers olay yaşanmıştır. Nükseden/refrakter KLL çalışmasında, FC grubundakihastaların %9'una karşılık R-FC grubunda hastaların %11'inde evre 3/4 trombositopenibildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında rituximab ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkiliolabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde enazından başlangıç düzeyine dönmüştür.

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Rituximab monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyon sırasındaevre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektorisbildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansı rituximab iletedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir. Gözlem grubundagörülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilen hastaların %3'ünde ciddiadvers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetersizliği, miyokardiyaliskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapi ile birlikte rituximabındeğerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmi insidansı, çoğunlukla taşikardi veatriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler CHOP grubuna kıyasla (3hasta, %1,5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14 hasta, %6,9). Bu aritmilerin tümü ya birrituximab infüzyonu ile ilişkili olarak meydana gelmiş ya da ateş, enfeksiyon, akut miyokardenfarktüsü veya önceden var olan solunum ve kardiyovasküler hastalık gibi predispozankoşullarla bağlantılıdır. R-CHOP ve CHOP grubu arasında kalp yetmezliği, miyokardiyalhastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerini kapsayan diğer evre 3 ve 4 kardiyak olaylarıninsidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %3FC) ve nükseden/refrakter çalışmanın (%4 R-FC, %4 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4toplam kardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.

Nörolojik bozukluklar

Tedavi periyodu sırasında (en çok sekiz kür boyunca R-CHOP'tan oluşan indüksiyon tedavisi aşaması), R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada (%2) ilktedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğertromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır.Buna karşın CHOP grubunda üç hastanın (%1,5) hepsinde takip döneminde meydana gelenserebrovasküler olaylar olmuştur. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %4 FC) venükseden/refrakter çalışmanın (%3 R-FC, %3 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam sinirsistemi bozukluğu insidansı düşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)/reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veya ilişkisizgörme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır.PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlanan

23

vakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodkgin dışı lenfoma tedavisi için rituximab alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda rituximab,kemoterapi ile beraber uygulanmıştır.

IgG düzeyleri

Nükseden/refrakter foliküler lenfomada rituximab idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de rituximab grubundaindüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L) altındadır. Gözlemgrubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadar artmıştır ancak rituximabgrubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olan hastaların oranı gözlemgrubunda azalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodunun başından sonuna kadarrituximab grubunda yaklaşık %60 olmuştur.

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda hipogammaglobülinemi gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeli immünoglobülin ikame tedavisi gerekmiştir.Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresi eksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Rituximab monoterapisi

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş)

Tüm evrelerde AİR ve evre 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli (bulky) hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması)

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, büyük hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15,4'e karşı %25,6). Herhangi bir evrede AİRgörülme insidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması

Rituximab kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir evrede AİR veevre 3/4 AİR)

24

Rituximab kombinasyon tedavisi Geriyatrik popülasyon (>65 yaş)

Daha önce tedavi uygulanmamış veya nükseden/refrakter KLL olan yaşlı hastalarda evre 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ilekarşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL deneyimleri

Güvenlilik profili özeti

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'lı pediyatrik hastalarda (yaşları > 6 ay ila < 18 yaş) rituximab ile birlikte veya tek başına Lenfom Malin Bkemoterapisinin (LMB) çok merkezli, açık etiketli bir randomize çalışması yapılmıştır.

Toplam 309 pediyatrik hastaya rituximab verildi ve güvenlilik analizi popülasyonuna dahil edildi. Rituximab ile birlikte LMB kemoterapi koluna randomize edilen veya çalışmanın tekkol kısmına kaydedilen pediyatrik hastalara 375 mg/m² vucüt yüzey alanı dozunda rituximabverilerek ve toplam altı i.v. rituximab infüzyonu uygulanmıştır (iki başlangıç kürünün herbirinde iki tane ve LMB planının iki konsolidasyon kürünün her birinde bir tane).

Rituximabın daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda (> 6 ay ila < 18 yaş arası) güvenlilik profili, yetişkin NHL ve KLLhastalarında bilinen güvenlilik profili ile genel olarak tip, yapı ve şiddet açısından tutarlıdır.Rituximabın kemoterapiye eklenmesi tek başına kemoterapiye kıyasla enfeksiyonlar (sepsisdahil) dahil olmak üzere bazı olayların riskinde artışa neden olmuştur.

Romatoid artrit deneyimleri

Güvenlilik profilinin özeti

Rituximabın romatoid artritteki genel güvenlilik profili, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen verilere dayanmaktadır.

Rituximabın orta ila ciddi romatoid artriti (RA) olan hastalardaki güvenlilik profili, aşağıdaki bölümlerde özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda 3.100'den fazla hasta en az bir tedavi kürüalmış ve 6 aydan 5 yıla kadar takip edilmiştir; bu hastalardan yaklaşık 2.400 hasta iki veyadaha fazla tedavi kürü almış, bunların da 1.000'den fazlası 5 veya daha fazla kür almıştır.Pazarlama sonrası deneyimler sırasında toplanan güvenlilik bilgileri, rituximab klinikçalışmalarında görülmüş beklenen advers reaksiyon profilini yansıtmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar, metotreksata (10-25 mg/hafta) ek olarak, iki hafta arayla 2 x 1.000 mg rituximab almıştır. Rituximab infüzyonları, 100 mg metilprednizolon intravenöz infüzyonundan sonrauygulanmıştır; hastalar ayrıca 15 gün boyunca oral prednizon tedavisi almıştır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar Tablo 4'te listelenmektedir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek

25

(<1/10.000) olarak tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

Rituximab alımına bağlı olduğu düşünülen en sık advers reaksiyon, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlardır. Klinik çalışmalarda ilk infüzyon ile görülen genel IRR insidansı %23 olup,bu değer sonraki infüzyonlarla azalmıştır. Ciddi IRR'ler yaygın değildir (hastaların%0,5'inde) ve çoğunlukla ilk kür sırasında görülmüşlerdir. Rituximab ile yapılan RA klinikçalışmalarında görülen advers reaksiyonlara ek olarak, pazarlama sonrası deneyimde PML(bkz. bölüm 4.4) ve serum hastalığı benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir.

Tablo 4 Rituximab alan romatoid artrit hastalarında meydana gelen klinik

çalışmalarda veya pazarlama sonrası gözetimde bildirilmiş advers ilaç reaksiyonlarının özeti

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	üst solunum yolu enfeksiyonu,idrar yoluenfeksiyonları	bronşit, sinüzit, gastroenterit,tinea pedis			PML, hepatit B reaksitvasyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		nötropeni1		geç . 2 nötropeni	serum hastalığı benzeri reaksiyon
Bağışıklık sistemi hastalıkları	3İnfüzyonla ilişkilireaksiyonlar(hipertansiyon,bulantı, döküntü,pireksi, kaşıntı,ürtiker, boğazdatahriş, sıcakbasması,hipotansiyon,rinit, katılık,taşikardi,yorgunluk,orofarengeal ağrı,periferik ödem,eritem)		3İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar5 (genel ödem, bronkospazm, hırıltı, laringeal ödem, anjiyonörotik ödem, genel kaşıntı, anafilaksi, anafilaktoid reaksiyon)
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		hiperkolesterol emi

26

Psikiyatrik hastalıklar		depresyon, anksiyete
Sinir sistemi hastalıkları	baş ağrısı	parestezi, migren, başdönmesi,siyatik
Kardiyak hastalıklar				anjina pektoris, atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü	atriyal flatter
Gastrointestinal hastalıklar		dispepsi, diyare, gastro-özofajiyal reflü,ağız ülserasyonu, üst abdominalağrı
Deri ve deri altı doku hastalıkları		alopesi			toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu) Stevens- Johnson sendromu5
Kas-iskelet ve bağ dokubozuklukları		artralji / kas iskelet sisteminde ağrı, osteoartrit, bursit
Laboratuvar bulguları	azalmış IgM düzeyleri4	azalmış IgG düzeyleri4
1Klinik çalışmalarda rutin laboratuvar izleminin parçası olarak toplanan laboratuvar değerlerinden sağlanan sıklık kategorisi. 2P azarlama sonrası verilerden sağlanan sıklık kategorisi. 3İnfüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen reaksiyonlar. Ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilgili reaksiyonlara da bakınız. İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar, aşırı duyarlılığın bir sonucu olarak ve/veya etkimekanizması ile ilgili olarak meydana gelebilir. 4Rutin laboratuvar izleminin parçası olarak toplanan gözlemleri içerir. 5Ölümcül vakaları içerir

27

Çoklu kürler

Çoklu tedavi kürlerinde, ilk uygulamayı takiben gözlenene benzer bir AİR profili görülmüştür. İlk rituximab maruziyetini takiben tüm AİR'ler için en yüksek oran ilk 6 aydagörülmüş ve daha sonra azalmıştır. Tümü en fazla tedavinin ilk 6 ayında görülmekle beraber,bu çoğunlukla infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (en sık ilk tedavi kürü sırasında), RAşiddetlenmesi ve enfeksiyonlar için hesaplanmıştır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda rituximabın alımını takiben en sık bildirilen AİR'ler infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır (IRR'ler) (Tablo 4'e bakınız). Rituximab ile tedavi edilen 3.189 hastaarasından 1.135'inde (%36) en az bir IRR görülmüş ve hastaların 733/3.189'unda (%23)rituximaba ilk maruziyetin ilk infüzyonundan sonra bir IRR yaşanmıştır. IRR insidansı,sonraki tüm infüzyonlar için azalmıştır. Klinik çalışmalarda hastaların %1'inden azında(17/3.189) bir ciddi IRR görülmüştür. Klinik çalışmalarda CTC Evre 4 IRR yaşanmamış veyaIRR'ye bağlı ölüm gözlenmemiştir. CTC Evre 3 olayların oranı ve ilacın geri çekilmesineneden olan IRR'lerin oranı kür ile azalmış olup, 3. kürden itibaren seyrekleşmiştir. İntravenözglukokortikoid ile uygulanan premedikasyon, IRR insidansını ve şiddetini anlamlı düzeydeazaltmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Pazarlama sonrası ortamda, ölümcül sonuçlara nedenolabilen infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir.

Romatoid artrit hastalarında daha hızlı rituximab infüzyonunun güvenliliğinin değerlendirilmesi için tasarlanan bir çalışmada, incelenen ilk infüzyon sırasında veya sonraki24 saat içinde ciddi bir IRR görülmeyen orta seviyeli veya şiddetli aktif RA hastalarının 2saatlik intravenöz rituximab infüzyonu almasına izin verilmiştir. RA'ya yönelik bir biyolojiktedaviye karşı ciddi bir infüzyon reaksiyonu öyküsü bulunan hastalar çalışmanın dışındabırakılmıştır. IRR'lerin insidansı, tipi ve şiddeti şimdiye kadar gözlenenler ile tutarlı olmuştur.Ciddi IRR gözlenmemiştir.

Enfeksiyonlar

Genel enfeksiyon oranı, rituximab ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında yaklaşık 94'tür. Enfeksiyonlar genelde hafif-orta şiddetlidir ve çoğunlukla üst solunum yollarıenfeksiyonu ve idrar yolları enfeksiyonlarından oluşmaktadır. Ciddi veya i.v. antibiyotikuygulaması gerektiren enfeksiyonların insidansı, 100 hasta yılında yaklaşık 4'tür. Ciddienfeksiyon oranı, rituximabın çoklu tedavi kürlerinden sonra herhangi bir önemli artışgöstermemiştir. Klinik çalışmalar sırasında, kontrol kolları ile karşılaştırıldığında rituximabkollarında benzer insidansta alt solunum yolları enfeksiyonları (pnömoni dahil) bildirilmiştir.

Otoimmün hastalıkların tedavisi için rituximab kullanımını takiben ölümcül sonuçları olabilen progresif multifokal lökoensefalopati vakaları bildirilmiştir. Buna Romatoid Artrit veSistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve Vaskülit dahil endikasyon dışı otoimmün hastalıklardahildir.

Sitotoksik kemoterapi ile beraber rituximab alan Hodgkin-dışı lenfoma hastalarında, hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir (bkz. Hodgkin-dışı lenfoma). Ayrıca çok seyrek olarak

28

rituximab alan RA hastalarında da hepatit B enfeksiyonu reaktivasyonu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Plasebo ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında 1,3 oranında görülme oranı ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilen hastalarda 100 hasta yılında 1,3 oranında ciddikardiyak olaylar bildirilmiştir. Kardiyak olay (tümü veya ciddi olanlar) yaşayan hastalarınoranı, çoklu tedavi kürleri boyunca artmamıştır.

Nörolojik olaylar

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / Posterior geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar ilişkilihipertansiyon ile birlikte veya olmaksızın, görme bozuklukları, baş ağrısı, nöbetler ve mentaldurum değişikliğini içermiştir. PRES/RPLS tanısı beyin görüntülemesi ile doğrulamagerektirmektedir. Bildirilen olgularda hastaların altta yata hastalığı, hipertansiyon,immünosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS açısından bilinenrisk faktörleri görülmüştür.

Nötropeni

Rituximab tedavisiyle nötropeni olayları gözlenmiş olup, çoğunluğu geçici ve hafif-orta şiddette olmuştur. Nötropeni, rituximab uygulamasından aylar sonra oluşabilmektedir (bkz.bölüm 4.4).

Klinik çalışmaların plasebo kontrollü dönemlerinde, rituximab tedavisi alan hastaların %0,94'ünde (13/1.382) ve plasebo alan hastaların %0,27'sinde (2/731) şiddetli nötropenigelişmiştir.

Pazarlama sonrası gözetim koşullarında, ölümcül enfeksiyonlarla ilişkili olabilen şiddetli geç başlangıçlı ve sürekli nötropeni dahil, nötropenik olaylar nadir olarak bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri

Rituximab ile tedavi uygulanan RA hastalarında hipogamaglobulinemi (IgG veya IgM düzeylerinin normal alt limitten düşük olması) gözlenmiştir. IgG veya IgM düzeylerindekiazalmanın ardından genel enfeksiyonların veya ciddi enfeksiyonların oranında artışolmamıştır (bkz. bölüm 4.4).

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda hipogammaglobülinemi gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeli immünoglobülin ikame tedavisi gerekmiştir.Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresi eksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

29

Polianjiitisli granülomatoz ve mikroskobik polianjiitis deneyimleri Yetişkin remisyon indüksiyonu (GPA/MPA çalışma 1)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 hasta rituximab (375 mg/m², 4 hafta boyunca haftada bir) ve glukokortikoidler ile GPA/MPA remisyon indüksiyonu için tedavi edilmiştir(bkz. bölüm 5.1).

Tablo 5'te listelenen AİR'ler, rituximab grubunda >%5 insidansında oluşan advers olaylardır.

Tablo 5 GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) 6 ay içinde, rituximab alan hastaların >%5'inde ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta oluşanadvers ilaç reaksiyonları

MedDRA Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon	Rituximab (n=99)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
İdrar yolu enfeksiyonları	%7
Bronşit	%5
Herpes zoster	%5
Nazofarenjit	%5
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Trombositopeni	%7
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Sitokin salıverilme sendromu	%5
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hiperkalemi	%5
Psikiyatrik hastalıklar
Uykusuzluk	%14
Sinir sistemi hastalıkları
Baş dönmesi	%10
Titreme	%10
Vasküler hastalıklar
Hipertansiyon	%12
Kızarıklık	%5
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Öksürük	%12
Dispne	%11
Epistaksis	%11
Burun tıkanıklığı	%6
Gastrointestinal hastalıklar
İshal	%18
Dispepsi	%6
Konstipasyon	%5
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Akne	%7
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

30

Kas spazmları	%18
Artralji	%15
Sırt ağrısı	%10
Kas zayıflığı	%5
Kas-iskelet ağrısı	%5
Ekstremitelerde ağrı	%5
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Periferik ödem	%16
Laboratuvar bulguları
Hemoglobinde azalma	%6

Yetişkin idame tedavisi (GPA/MPA çalışma 2)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) şiddetli, aktif GPA ve MPA'sı olan toplam 57 yetişkin hasta, remisyonun sürdürülmesi için rituximab ile tedavi edilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Tablo 6 GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) rituximab alan hastaların >%5'inde ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta oluşan advers ilaç reaksiyonları

MedDRA Sistem organ sınıfı	Rituximab
Advers reaksiyon	(n=57)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Bronşit	%14
Rinit	%5
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne	%9
Gastrointestinal hastalıklar
İshal	%7
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Pireksi	%9
Grip benzeri hastalık	%5
Periferik ödem	%5
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili	komplikasyonlar
İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar1	%12
infüzyonla ilgili reaksiyonlarla ilgili ayrıntılar, seçilmiş advers reaksiyonlar bölümünde
verilmektedir.

Genel güvenlilik profili, GPA/MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda rituximab için iyi oluşturulmuş güvenlilik profili ile tutarlıdır. Genel olarak,rituximab kolundaki hastaların %4'ü tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylaryaşamıştır. Rituximab kolundaki yan etkilerin çoğu hafif veya orta şiddettedir. Rituximabkolundaki hiçbir hastada ölümcül yan etki görülmemiştir.

Advers olay olarak kabul edilen ve en yaygın olarak bildirilen olaylar, infüzyonla ilgili reaksiyonlar ve enfeksiyonlardır.

Uzun dönem takip (GPA/MPA çalışma 3)

Uzun dönem gözleme dayalı bir güvenlilik çalışmasında, 97 GPA/MPA hastası, doktorlarının standart uygulamasına ve takdirine göre 4 yıla kadar rituximab (ortalama 8 infüzyon [aralık 1-

31

28]) ile tedavi görmüştür. Genel güvenlilik profili, rituximabmm RA ve GPA/MPA'daki yerleşik güvenlilik profili ile tutarlıdır ve yeni advers reaksiyon bildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Ciddi, aktif GPA veya MPA'sı olan 25 pediyatrik hastada açık etiketli, tek kollu bir çalışma yürütülmüştür. Genel çalışma periyodu, toplamda 4,5 yıla kadar en az 18 aylık takip ile 6aylık bir remisyon indüksiyon aşamasından oluşmaktadır. Takip aşamasında, araştırmacınıntakdirine bağlı olarak rituximab verilmiştir (25 hastadan 17'si ek rituximab tedavisi almıştır).Diğer immünosupresif tedavilerle eş zamanlı tedaviye izin verilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Advers olaylar > %10'luk bir insidansta meydana gelen advers olaylar olarak kabul edilmiştir. Bunlara şunlar dahildir: enfeksiyonlar (remisyon indüksiyon aşamasında 17 hasta [%68];genel çalışma süresinde 23 hasta [%92]), IRR'ler remisyon indüksiyon aşamasında (15 hasta[%60]; 17 hasta [%68] genel çalışma periyodunda) ve bulantı (remisyon indüksiyon fazında 4hasta [%16]; genel çalışma periyodunda 5 hasta [%20]).

Genel çalışma dönemi boyunca, rituximabın güvenlilik profili, remisyon indüksiyon aşamasında bildirilenle tutarlıdır.

Rituximabın pediyatrik GPA veya MPA hastalarındaki güvenlilik profili, yetişkin GPA veya MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yetişkin hastalarda bilinengüvenlilik profili ile tip, yapı ve şiddet açısından tutarlıdır.

Seçilmiş advers reaksiyonları

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1; remisyon indüksiyonu çalışması) infüzyonla ilgili reaksiyonlar (IRR'ler), güvenlilik popülasyonunda infüzyon sonrası 24 saat içinde oluşan vearaştırmacı tarafından infüzyonla ilgili kabul edilen herhangi bir advers olay olaraktanımlanmıştır. 99 hasta rituximab ile tedavi edilmiş ve %12'sinde en az bir IRR oluşmuştur.Tüm IRR'ler, CTC Evre 1 veya 2 olmuştur. En yaygın IRR'ler; sitokin salıverilme sendromu,kızarıklık, boğaz tahrişi ve titreme olmuştur. Rituximab, bu olayların insidansını ve şiddetiniazaltabilen intravenöz glukokortikoidlerle kombinasyon halinde verilmiştir.

GPA/MPA Çalışması 2'de (yetişkin idame çalışması), rituximab kolundaki 7/57 (%12) hasta infüzyonla ilgili en az bir reaksiyon yaşamıştur. IRR semptomlarının insidansı, ilk infüzyonsırasında veya sonrasında (%9) en yüksektir ve sonraki infüzyonlarla azalmıştır (<%4). TümIRR semptomları hafif veya orta derecededir ve çoğu sistem organ sınıflandırmasınınSolunum, Göğüs ve Mediastinal Bozukluklardan ve Deri ve Deri Altı Doku bozukluğu adversolaylarından rapor edilmiştir.

GPA veya MPA'lı pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada, bildirilen IRR'ler ağırlıklı olarak ilk infüzyonda (8 hasta [%32]) görülmüştür ve daha sonra rituximab infüzyonlarınınsayısıyla zamanla azalmıştır (ikinci infüzyonla %20, üçüncü infüzyonla %12 ve dördüncüinfüzyonla %8). Remisyon indüksiyon fazı sırasında bildirilen en yaygın IRR semptomlarışunlardır: baş ağrısı, döküntü, burun akıntısı ve ateş (her semptom için %8). IRR'leringözlenen semptomları, rituximab ile tedavi edilen yetişkin GPA veya MPA hastalarındabilinenlere benzerdir. IRR'lerin çoğunluğu Derece 1 ve Derece 2 idir, ciddi olmayan iki

32

Derece 3 IRR vardır ve herhangi bir Derece 4 veya 5 IRR rapor edilmemiştir. Bir hastada ciddi bir Derece 2 IRR (tedaviyle düzelen genel ödem) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 rituximab hastasında genel enfeksiyon oranı,

6

aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılında yaklaşık 237 olmuştur (%95 GA 197285). Enfeksiyonlar ağırlıklı şekilde hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğunlukla üst solunumyolu enfeksiyonları, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonlarını içermiştir. Ciddienfeksiyonların oranı 100 hasta yılında yaklaşık 25 olmuştur. Rituximab grubunda en sıkbildirilen ciddi enfeksiyon, sıklık %4 olmak üzere pnömonidir.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), rituximab kolundaki 30/57 (%53) hasta enfeksiyon yaşamıştır. Tüm dereceli enfeksiyonların insidansı kollar arasında benzerdir.Enfeksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddettedir. Rituximab kolundaki en yaygınenfeksiyonlar arasında üst solunum yolu enfeksiyonları, gastroenterit, idrar yoluenfeksiyonları ve herpes zoster yer almaktadır. Ciddi enfeksiyon insidansı her iki kolda dabenzerdir (yaklaşık %12). Rituximab grubunda en sık bildirilen ciddi enfeksiyon, hafif veyaorta derecede bronşittir.

Şiddetli, aktif GPA ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada, bildirilen enfeksiyonların %91'i ciddi değildir ve %90'ı hafif ila orta derecedir.

Genel fazdaki en yaygın enfeksiyonlar şunlardır: üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE) (%48), grip (%24), konjonktivit (%20), nazofarenjit (%20), alt solunum yolu enfeksiyonları(%16), sinüzit (%16), viral ÜSYE (%16), kulak enfeksiyonu (%12), gastroenterit (%12),farenjit (%12), idrar yolu enfeksiyonu (%12). 7 hastada (%28) ciddi enfeksiyonlarbildirilmiştir ve en sık bildirilen olaylar olarak influenza

(28(28

]) dahil edilmiştir.

Maligniteler

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), rituximab tedavisi uygulanan hastalarda malignite insidansı, çalışmanın ortak kapatılma tarihinde (son hasta takip dönemini tamamladığında)100 hasta yılında 2,00 olmuştur. Standardize insidans oranları temelinde malignitelerininsidansı, ANCA ile ilişkili vaskülit olan hastalarda daha önce bildirilene benzergörünmektedir.

Pediyatrik klinik çalışmada, 54 aya kadar takip süresi olan hiçbir malignite bildirilmemiştir. Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), kardiyak olaylar,

6

aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılı başına yaklaşık 273 oranında (%95 GA 149-470) oluşmuştur. Ciddikardiyak olayların oranı 100 hasta yılı başına 2,1 olmuştur (%95 GA 3-15). En sık bildirilenolaylar taşikardi (%4) ve atriyal fibrilasyon (%3) olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Nörolojik olaylar

Otoimmün koşullarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / posterior geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti ve semptomlarilişkili hipertansiyon ile birlikte veya olmaksızın, görme bozuklukları, baş ağrısı, nöbetler ve

33

mental durum değişikliğini içermiştir. PRES/RPLS tanısı beyin görüntülemesi ile doğrulama gerektirmektedir. Bildirilen olgularda hastaların altta yatan hastalığı, hipertansiyon,immünosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzere PRES/RPLS açısından bilinenrisk faktörleri görülmüştür.

Hepatit B reaktivasyonu

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab alan Polianjiit olan granülomatoz ve mikroskobik polianjiit hastalarında, bazıları ölümcül olan az sayıda hepatit B reaktivasyonu vakasıbildirilmiştir.

Hipogamaglobulinemi

Rituximab ile tedavi uygulanan Polianjiit olan granülomatoz ve mikroskobik polianjiit hastalarında hipogamaglobulinemi (IgG veya IgM düzeylerinin normal alt limitten düşükolması) gözlenmiştir.

GPA/MPA klinik çalışmasının (çalışma 1)

6

. ayında; başlangıçta immünoglobulin düzeyleri normal olan rituximab grubundaki hastaların %27, %58 ve %51'inde sırasıyla IgA, IgG veIgM düzeyleri düşük bulunmuş, bu değerler siklofosfamid grubunda sırasıyla %25, %50 ve%46 olmuştur. IgA, IgG ve IgM düzeyleri düşük olan hastalarda genel enfeksiyonların veyaciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), deneme boyunca iki tedavi kolu arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar veya toplam immünoglobulin, IgG, IgM veya IgA seviyelerindeazalma gözlenmemiştir.

Pediyatrik klinik çalışmada, genel çalışma süresi boyunca, 3/25 (%12) hasta bir hipogamaglobulinemi olayı bildirmiştir, 18 hasta (%72) uzamış (en az 4 ay boyunca normalinalt sınırının altında Ig seviyeleri olarak tanımlanmıştır) düşük IgG seviyeleri (15 hastadaayrıca uzun süreli düşük IgM vardı) gözlenmiştir.

Üç hasta intravenöz immünoglobulin (IV-IG) ile tedavi görmüştür. Sınırlı verilere dayanarak, uzun süreli düşük IgG ve IgM'nin bu hastalarda ciddi enfeksiyon riskinde artışa yol açıpaçmadığı konusunda kesin sonuçlara varılamaz. Pediyatrik hastalarda uzun süreli B hücretükenmesinin sonuçları bilinmemektedir.

Nötropeni

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), rituximab grubundaki hastaların (tek kür) %24'ünde ve siklofosfamid grubundaki hastaların %23'ünde CTC evre 3 veya daha yükseknötropeni gelişmiştir. Nötropeni, rituximab uygulanan hastalarda ciddi enfeksiyonlardagözlenen bir artışla ilişkili olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), tüm dereceli nötropeni insidansı, rituximab ile tedavi edilen hastalar için %0 iken, azatioprin ile tedavi edilen hastalar için %5 olmuştur.

Deri ve deri altı hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

34

Pemfigus vulgaris (PV) deneyimleri

PV Çalışması 1 (çalışma ML22196) ve PV Çalışması 2'deki (çalışma WA29330) güvenlilik profilinin özeti

Pemfigus vulgarisli hastaların tedavisinde kısa-süreli, düşük dozlu glukokortikoidlerle kombinasyon halinde rituximabın güvenlilik profili, randomize, kontrollü, çok-merkezli, açık-etiketli rituximab grubuna randomize edilmiş 38 pemfigus vulgaris (PV) hastasını içeren Faz3 çalışmada incelenmiştir (PV Çalışması 1). Rituximab grubuna randomize edilen hastalara,1. Çalışma Günü'nde ilk 1.000 mg i.v. ve 15. Çalışma Günü'nde ikinci 1.000 mg i.v.verilmiştir. 500 mg i.v idame dozları 12. ve 18. aylarda uygulandı. Hastalar o sırada 1.000 mgi.v. alabilir nüks (bkz. bölüm 5.1).

PV Çalışması 2'de oral kortikosteroid gerektiren orta-şiddetli PV'li hastalarda rituximabın etkililiğini ve güvenliliğini mikofenolat mofetil (MMF) ile karşılaştıran randomize, çift-kör,çift kukla, aktif-karşılaştırmalı, çok-merkezli bir çalışma, 67 PV hastaları, 52 haftaya kadarrituximab (İlk Çalışma Günü 1'de ilk 1000 mg i.v. ve Çalışma günü 15'te ikinci 1000 mg i.v.,24. ve 26. haftalarda tekrarlanmıştır) ile tedavi gördü (bkz. bölüm 5.1).

Rituximabın PV'deki güvenlilik profili, diğer onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yerleşik güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

PV Çalışmaları 1 ve 2'den gelen advers reaksiyonlar Tablo 7'de sunulmuştur. PV Çalışması 1'de ADR'ler, 24 aya kadar rituximab ile tedavi edilen PV hastaları arasında > %5 oranındameydana gelen ve rituximab ile tedavi edilen grup ile standart doz prednizon grubu arasındainsidans açısından > %2 mutlak fark saptanan advers olaylar olarak tanımlanmıştır. Çalışma1'deki ADR'ler nedeniyle hiçbir hastanın tedavisi kesilmemiştir. PV Çalışması 2'de ADR'lerrituximab kolundaki hastaların > %5'inde meydana gelen advers olaylar olarak tanımlanmışve ilişkili olarak değerlendirilmiştir.

Tablo 7 PV Çalışması 1 (24 ay'a kadar) ve PV çalışması 2'de (52 haftaya kadar) rituximab ile tedavi edilen pemfigus vulgaris hastalarında adversreaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	üst solunum yolu enfeksiyonu	herpes virüs enfeksiyonu, herpes zoster, oral herpes,konjoktivit, nazofarenjit,oral kandidiyaz, idrar yoluenfeksiyonu
Benign, malign ve belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve poliplerdahil)		cilt papillomu
Psikiyatrik hastalıklar	kalıcı depresif bozukluk	majör depresyon, sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları	baş ağrısı	baş dönmesi
Kardiyak hastalıklar		taşikardi
Gastrointestinal hastalıklar		üst karın ağrısı

35

Deri ve deri altı doku hastalıkları	alopesi	kaşıntı, ürtiker, cilt bozukluğu
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		kas iskelet ağrısı, artralji, sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		tükenmişlik, asteni, ateş
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar	infüzyona bağlı reaksiyonlar*
*PV Çalışması 1 infüzyonla ilgili reaksiyonlar, her infüzyondan sonra planlanmış ziyarette toplanan semptomları ve infüzyonun yapıldığı gün veya bir gün sonra meydana gelen adversolayları içermektedir. En yaygın infüzyonla ilgili reaksiyon semptomları/PV Çalışması 1 içinTercih Edilen Terimler baş ağrısı, titreme, yüksek tansiyon, mide bulantısı, asteni ve ağrıyıiçermektedir. En yaygın infüzyonla ilgili reaksiyon semptomları/PV Çalışması 2 için Tercih Edilen Terimler, dispne, eritem, hiperhidroz, kızarma/sıcak basması, hipotansiyon/düşük kan basıncı ve döküntü/döküntü kaşıntısıdır.

Seçilmiş advers reaksiyonlar İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

PV Çalışması 1'de infüzyonla ilgili reaksiyonlar yaygındır (%58). Neredeyse tüm infüzyonla ilgili reaksiyonlar hafif ila orta derecelidir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyon yaşayan hastalarınoranı sırasıyla, birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü infüzyonları takiben %29 (11 hasta), %40(15 hasta), %13 (5 hasta) ve %10 (4 hasta)'dur. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar nedeniylehiçbir hastanın tedavisi kesilmemiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların semptomları tip veşiddet açısından RA and GPA/MPA hastalarında görülenlere benzerdi.

PV Çalışması 2'de IRR'ler öncelikle ilk infüzyonda meydana gelmiştir ve IRR'lerin sıklığı sonraki infüzyonlarla azalmıştır: hastaların sırasıyla birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncüinfüzyonlarda %17,9, %4,5, %3 ve %3'ü IRR yaşamıştır. En az bir IRR yaşayan 11/15hastada IRR'ların Derece 1 veya 2'dir. 4/15 hastada Derece > 3 IRR'ler rapor edilmiş verituximab tedavisinin kesilmesine yol açmıştır; dört hastadan üçü ciddi (hayatı tehdit eden)IRR'ler yaşamıştır. İlk (2 hasta) veya ikinci (1 hasta) infüzyonda ciddi IRR'ler meydanagelmiştir, semptomatik tedavi ile düzelmiştir.

Enfeksiyonlar

PV Çalışması 1'de standart doz prednizon grubundaki 15 hasta (%42) ile karşılaştırıldığında, rituximab grubundaki 14 hasta (%37) tedaviye bağlı enfeksiyonlar yaşamıştır. Rituximabgrubunda en sık rastlanan enfeksiyonlar herpes simplex ve zoster enfeksiyonları, bronşit, idraryolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonu ve konjoktivit olmuştur. Rituximab grubunda üç hasta(%

8

) toplam 5 ciddi enfeksiyon yaşamıştır (pneumocystis jirovecii pnömonisi, enfektiftromboz, intervertebral diskit, akciğer enfeksiyonu, stafilokokal sepsis), standart-dozdaprednizon grubunda ise bir hasta (%3) ciddi enfeksiyon (Pneumocystis jirovecii pnömonisi)yaşamıştır.

PV 2 Çalışmasında rituximab kolunda 42 hasta (%62,7) enfeksiyon yaşamıştır. Rituximab grubunda en sık rastlanan enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofaranjit, oral

36

kandidiyaz ve idrar yolu enfeksiyonudur. Rituximab grubunda

6

hastada (%9) ciddi enfeksiyonlar görülmüştür.

Laboratuvar anormallikleri

PV 2 Çalışmasında rituximab kolunda infüzyon sonrasında lenfosit sayısında periferik T-hücresi popülasyonlarındaki azalmanın neden olduğu geçici düşüşlerin yanı sıra fosfor seviyelerinde de geçici düşüşler çok yaygın olarak gözlenmiştir. Bunların i.v.metilpredinizolon premedikasyon infüzyonu ile indüklendiği kabul edilmiştir.

PV 2 Çalışmasında yaygın olarak düşük IgG seviyeleri, çok yaygın olarak düşük IgM seviyeleri gözlenmiştir; bununla birlikte, düşük IgG veya IgM gelişmesinden sonra ciddienfeksiyon riskinde artış olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlar ile yürütülen klinik çalışmalarda intravenöz rituximab formülasyonunun onaylanan dozundan daha yüksek dozlar ile deneyim kısıtlıdır. Bugüne kadar insanlarda test edilen enyüksek intravenöz rituximab dozu, KLL hastaları ile yürütülen doz artırma çalışmasında testedilen 5.000 mg'dır (2.250 mg/m²). Ek bir güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir.

Doz aşımı görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir ve hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g rituximab dozuyla grip benzerisemptomlar ve

25. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FA01Bu ürün bir biyobenzerdir.

Etki mekanizması

Rituximab spesifik olarak bir nonglikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun Blenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazmahücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların(NHL)>⁰/o95'inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içine

37

alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituximabın fab alanı B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalar komplemanabağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve apopitozunindüklenmesidir. Son olarak,

in vitro

çalışmalar rituximabın ilaca dirençli insan B lenfomahücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşı duyarlılaştırdığınıgöstermiştir.

Periferdeki B hücre sayısı ilk rituximab dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin

612²⁶

ay boyunca hastaların çoğunda aynı seviyede kalmıştır.Hastaların çoğu (%81), 12. ayda >10 hücre/mcL sayısı ile, 18. ay itibarıyla hastaların%87'sine çıkarak B hücre geri dönüşü işaretleri göstermiştir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide klinik deneyim

Foliküler lenfoma

Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Ana çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m

^2%6

ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarak gerçekleşmiştir.Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre (TTP) 13 ay'dır.Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipinekıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cmolan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubu ilekarşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır) dahayüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu(OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisi görmeyenlerde %43olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, büyük hacimli hastalık varlığı yada yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığınınrituximaba karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fisher'in kesin testi)taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır. Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasındaistatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların%40'ı yanıt verirken, kemik iliği tutulumu olmayan hastaların %59'u yanıt vermiştir

38

(p=0,0186). Histolojik tip, başlangıçta bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyonanalizi bu bulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam

8

doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyonyoluyla haftada bir kere 375 mg/m

²

rituximab verilmiştir. GYO %57 (%95 GA %41-%73;TY %14, KY %43) ve medyan TTP 19,4 ay (aralık 5,3 ila 38,9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık (tek lezyon >10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler B hücreliNHL'si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m

²

rituximab, i.v. infüzyonyoluyla verilmiştir. GYO %36 (%95 GA %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt verenhastalarda medyan TTP 9,6 ay olmuştur (aralık 4,5 ila 26,8 ay).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir rituximab küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58hasta toplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m

²

rituximab ile yenidentedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans rituximab tedavisigördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada iki hasta, iki kezyeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıt veren hastalar içinGYO %38 (%95 GA %26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilenortalama TTP, 17,8 ay (aralık 5,4 ila 26,6 ay) olmuştur. Bu değerler, önceki rituximabküründe elde edilen sonuçlar (12,4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde başlangıç tedavisi

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta,

81²²²

(R-CVP) alacakşekilde randomize edilmiştir. Rituximab her tedavi kürünün ilk gününde uygulanmıştır.Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkililik bakımından analizedilmiştir.

Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27aya karşılık

6,600001

, log-sıra testi).

39

Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0,029, log-sıra testi): 53. aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80,9iken, CVP grubunda %71,1'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-a) yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğu gibigenel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan elde edilen anahtarsonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Tablo 8 Rituximabın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III randomize çalışmadan elde edilen sonuçlarınözetleri

Çalışma	Tedavi, n	Medyan takip	GYO, %	TY, %	Medyan TTF/PFS/EFS	OS oranları,
		süresi,			ay	%
		ay
M39021	CVP, 159	53	57	10	Medyan TTP: 14,7	53 ay 71,1
	R-CVP, 162		81	41	33,6	80,9
					p< 0,0001	p=0,029
GLSG'00	CHOP, 205	18	90	17	Medyan TTF: 2,6 yıl	18 ay 90
	R-CHOP, 223		96	20	Ulaşılamamıştır	95
					p < 0,001	p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96	47	75	25	Medyan PFS: 28,8	48 ay 74
	R-MCP, 105		92	50	Ulaşılamamıştır	87
					p < 0,0001	p = 0,0096
	CHVP-IFN,				Medyan EFS:	42 ay
FL2000	183	42	85	49	36	84
	R-CHVP-IFN,		94	76	Ulaşılamamıştır	91
	175				p< 0,0001	p=0,029

Kısaltmalar:

EFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 1.193 daha önce tedavi edilmemiş ileri seviye foliküler lenfoma hastası, R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268)veya R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi almıştır. 1.018'i rituximab idame tedavisine(n=505) veya gözleme (n=513) randomize edilmiş olan toplam 1.078 hasta indüksiyontedavisine yanıt vermiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumunagöre iyi dengelenmiştir. Rituximab idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya da

40

hastalık ilerleyene kadar, iki ayda bir 375 mg/m

²

vücut yüzey alanı dozunda verilen tek rituximab uygulamasından ibarettir.

Randomizasyondan 25 aylık bir medyan gözlem süresinde yapılan, önceden belirlenmiş bir primer analiz sırasında, önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma hastalarında gözlemekıyasla rituximab ile idame tedavisi araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuzsağkalım (PFS) primer sonlanım noktasında klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarakdikkate değer bir gelişme ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 9).

Primer analizde rituximab ile idame tedavisiyle, sekonder sonlanım noktaları olan olaysız sağkalım (EFS), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), bir sonrakikemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve toplam yanıt oranında (ORR) dikkate değer yararsağlanmıştır (Tablo 9).

Çalışmadaki hastaların uzatılmış takip verileri (9 yıllık medyan takip süresi), rituximabın idame tedavisinde uzun süreli faydasını PFS, EFS, TNLT ve TNCT bakımından doğrulamıştır(Tablo 9).

Tablo 9 Rituximab idame tedavisine karşı protokolle belirtilmiş primer analizde ve 9 yıllık medyan takibi (sonuç analizi) sonrasında etkililik sonuçlarına genel bakış

	Primer analiz (medyan takip: 25 ay)		Sonuç analizi (medyan takip: 9 yıl)
	Gözlem N=513	Rituximab N=505	Gözlem N=513	Rituximab N=505
Primer etkililik
Progresyonsuz sağkalım (medyan)	NR	NR	4,06 yıl	10,49 yıl
log- sıra p değeri	< 00001		< 0,0001
risk oranı (%95 GA) risk azalması	0,50 (0,39; 0,64) %50		0,61 (0,52; 0,73) %39
Sekonder etkililik
Genel sağkalım (medyan)	NR	NR	NR	NR
log- sıra p değeri	0,7246		0,7948
risk oranı (%95 GA) risk azalması	0,89 (0,45; 1,74) %11		1,04 (0,77; 1,40) %-6
Olaysız geçen sağkalım (medyan)	38 ay	NR	4,04 yıl	9,25 yıl
log- sıra p değeri	< 00001		< 0,0001
risk oranı (%95 GA) risk azalması	0,54 (0,43; 0,69) %46		0,64 (0,54; 0,76) %36
TNLT (medyan)	NR	NR	6,11 yıl NR
log- sıra p değeri	0,0003		< 00001
risk oranı (%95 GA) risk azalması	0,61 (0,46; 0,80) %39		0,66 (0,55; 0,78) %34
TNCT (medyan)	NR	NR	9,32 yıl NR
log- sıra p değeri	0,0011		0,0004
risk oranı (%95 GA) risk azalması	0,60 (0,44; 0,82) %40		0,71 (0,59; 0,86) %39
Genel yanıt oranı*	%55	%74	%61 %79

41

ki-kare test p değeri < 00001 < 0,0001 Olasılık oranı (%95 GA) 2,33 (1,73; 3,15) 2,43 (1,84; 3,22) Tam yanıt (TY/TYo) oranı* %48 %67 %53 %67 ki-kare test p değeri < 0,0001 < 0,0001 Olasılık oranı (%95 GA) 2,21 (1,65; 2,94) 2,34 (1,80; 3,03)

*İdame/gözlemin sonunda; 73 aylık medyan takibine dayanan son analiz sonuçları. FU:Takip; NR: klinik veri kesimi zamanında ulaşılamamıştır, TNCT: bir sonraki kemoterapiye kadar geçen süre; TNLT: bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre;

Rituximab idame tedavisi, test edilen bütün önceden belirlenmiş alt gruplarda; cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60 yaş, >60 yaş), FLIPI skoru (<1, 2 ya da > 3), indüksiyon terapisi (R-CHOP,R-CVP veya R-FCM), ve indüksiyon tedavisine yanıtın kalitesinden bağımsız olarak(TY/TYo ya da KY) devamlı yarar sağlamıştır. İdame tedavisinin sağladığı yararın 36/53araştırma ile ilgili analizi, yaşlı hastalarda (>70 yaş) daha az belirgin etki gözlendiğinigöstermiştir, bununla birlikte örneklem sayısı azdır.

Relaps / Refrakter Foliküler Lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler NHL hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon; n=231)veya rituximab + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilk basamaktarandomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumunagöre iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanantoplam 334 hasta, ikinci aşamada rituximab idame tedavisi (n=167) veya gözlem koluna(n=167) randomize edilmiştir. Rituximab idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya dahastalık ilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m

²

vücut yüzey alanı dozunda verilen tekrituximab uygulamasından ibarettir.

Son etkililik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R-CHOP'ın, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler NHL hastalarının kliniksonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (bkz. Tablo 10).

Tablo 10 İndüksiyon fazı: CHOP ile R-CHOP'ın karşılaştırmalı etkililik sonuçlarına genel bakış (31 aylık medyan gözlem süresi)

	CHOP	R-CHOP	p değeri	Risk Azaltımı1)
Primer Etkililik GYO2)	%74	%87	0,0003	yok
TY2)	%16	%29	0,0005	yok
KY2)	%58	%58	0,9449	yok

¹⁾ Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır.

²⁾ Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. "Yanıt" için yapılan "primer"istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran bireğilim testidir (p<

00001

)

Kısaltmalar: NR: ulaşılamamıştır; GYO: genel yanıt oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt; OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. Rituximab ile idame tedavisi, sadece gözlem kolunakıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS'de (idame randomizasyonundan nükse, hastalık

42

ilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak belirgin düzelme ile sonuçlanmıştır (p<0,0001, log-sıra testi). Medyan PFS, rituximab idame kolunda42,2 ayken gözlem kolunda 14,3 aydır. Cox regresyon analizi kullanıldığında, hastalıkilerlemesi ya da ölüm riski, rituximab idame tedavisi ile gözleme göre %61 oranındaazalmıştır (%95 GA; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplananprogresyonsuz oranlar, rituximab idame grubunda %78 iken gözlem grubunda %57'dir. Genelsağkalım analizi, rituximab idamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır.Rituximab idame tedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (%95 GA; %22-%75).

Tablo 11 İdame fazı: Rituximab ile gözlem gruplarının karşılaştırmalı etkililik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi)

Etkililik Parametresi	Olaya Kadar Medyan Sürenin (ay) Kaplan-Meier YöntemiyleHesaplanması			Risk azaltımı
	Gözlem (n = 167)	Rituximab (n=167)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	14,3	42,2	< 0,0001	%61
Genel sağkalım	NR	NR	0,0039	%56
Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen süre	20,1	38,8	< 0,0001	%50
Hastalıksız sağkalıma	16,5	53,7	0,0003	%67
Alt Grup Analizi
PFS CHOP R-CHOP TY KY OS CHOP R-CHOP	11,6 22,1 14.3 14.3 NR NR	37,5 51,9 52.8 37.8 NR NR	< 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001 0,0348 0,0482	%71 %46 %64 %54 %55 %56
NR: ulaşılamamıştır; a: sac	ece TY'ye ulaşan hastalar için

Rituximab idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm altgruplarda analiz edilmiştir (Tablo 11). Rituximab idame tedavisi, CHOP indüksiyontedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 aya karşılık 11,6 ay, p<0,0001) olduğukadar R-CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51,9 ayakarşılık 22,1 ay, p=0,0071) medyan PFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır. Rituximab idametedavisi ayrıca, çalışmanın indüksiyon fazında toplam sağkalım açısından CHOP'a yanıt verenhastalarda ve R-CHOP'a yanıt veren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır.

Yetişkin Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL)

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, difüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 hastaya, sekiz kür boyunca her üç haftada birstandart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750 mg/m², doksorubisin 50 mg/m²,vinkristin 1,4 mg/m

²²

/gün)

43

veya 375 mg/m

²

rituximab + CHOP (R-CHOP) verilmiştir. Rituximab tedavi kürünün birinci gününde uygulanmıştır.

Nihai etkililik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyi özellikleri vehastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOP tedavisinin olaysızgeçen sağkalım süresini (primer etkililik parametresi, buradaki olaylar ölüm, nüks veyalenfoma ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir) önemli orandauzattığını doğrulamıştır (p=0,0001). Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkin Kaplan-Meiertahminlerine göre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayın karşılaştırılmasıriskin %41 azaldığını göstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler CHOPkolundaki %57,4'lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68,2 olarak bulunmuştur. Medyan 60aylık izleme süresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genel sağkalım süresi analizi, R-CHOPtedavisinin CHOP tedavisinden daha yararlı olduğunu doğrulamış (p=0,0071) ve riskin %32azaldığını göstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisinidoğrulamıştır.

8

. kürden sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76,2 ve CHOP grubunda%62,4 bulunmuştur (p=0,0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51 oranındaazaltılmıştır. Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arborevresi, ECOG, Beta 2 Mikroglobulin, LDH, Albümin, B-semptomları, büyük hacimli hastalık,ekstranodal hastalık, kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genel sağkalıma ilişkin riskoranları (R-CHOP'ye karşılık CHOP) sırasıyla 0,83 ve 0,95'den daha az bulunmuştur. Yaşagöre ayarlanmış IPI'ye göre R-CHOP, hem yüksek hem de düşük risk taşıyan hastalarda,sonuçta ulaşılan iyileşme düzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik laboratuvar bulguları

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri için yanıt bildirilmemiştir. Anti-ilaç antikoru (ADA) açısından değerlendirilen 356 hastanın %1,1'i (4hasta) pozitif çıkmıştır.

Kronik lenfositik lösemi

Açık etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası ve 552 relaps/refrakter KLL hastası,

6²²

dozundauygulanmıştır. Etkililik için birinci basamak çalışmasında (Tablo 12a) ve (Tablo 12b) toplam810 hasta (403 R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışmada da (Tablo 13) 552 hasta (276 R-FC,276 FC) analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48,7 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p<0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalımanalizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı bir faydagöstermiştir (p=0,0319, log-sıra testi) (Tablo 12a). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalıkriskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 12b) analiz edilen hasta alt gruplarının çoğundatutarlı olarak gözlenmiştir.

44

Tablo 12a Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi- Tek başına FC'ye kıyasla rituximab +FC için etkililik sonuçlarına genel bakış - 48,1 aylıkmedyan gözlem süresi

Etkililik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre için Kaplan-Meier Tahmini (Ay) Risk azaltımı FC (N=409 ) R-FC (N=408) Log-Sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 32,8 55,3 < 0,0001 %45 Genel Sağkalım NR NR 0,0319 %27 Olaysız Sağkalım 31,3 51,8 < 0,0001 %44 Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) TY oranları %72,6 %85,8 < 0,0001 n.a. %16,9 %36,0 < 0,0001 n.a. Yanıt süresi* 36,2 57,3 < 0,0001 %44 Hastalıksız sağkalım (DFS)** 48,9 60,3 0,0520 %31 Yeni tedaviye kadar geçen süre 47,2 69,7 < 0,0001 %42 Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kul uygulanamaz. anılarak analiz edilmiştir. NR: ulaşılmadı; n.a.:

*: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir. **: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

Tablo 12b Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi Binet evresine göre (ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı-medyan gözlem süresi 48,1 ay

Progresyonsuz sağkalım (PFS) Hasta sayısı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri (Wald testi,ayarlanmamış) FC R-FC Binet evre A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Binet evre B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001 Binet evre C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

GA: Güven aralığı

Relaps/refrakter çalışmada, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30,6 ay iken FC grubunda 20,6 aydır (p = 0,0002, log-rank testi). PFSaçısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının çoğundagözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat belirginolmayan bir artış bildirilmiştir.

45

Tablo 13 Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi- Tek başına FC'ye kıyasla rituximab -FC için etkililik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi25,3 ay)

Etkililik Parametresi	Olaya Kadar Geçen Medyan Süre			Risk azaltımı
	için Kap	an-Meier Tahmini (Ay)
	FC	R-FC	Log-sıra
	(N=276)	(N=276)	p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	20,6	30,6	0,0002	%35
Genel Sağkalım	51,9	ulaşılamadı	0,2874	%17
Olaysız Sağkalım	19,3	28,7	0,0002	%36
Yanıt oranı (TY, nKY veya	%58,0	%69,9	0,0034	uygulanabilir
KY)				değil
TY oranları	%13,0	%24,3	0,0007	uygulanabilir
				değil
Yanıt süresi*	27,6	39,6	0,0252	%31
Hastalıksız sağkalım (DFS)**	42,2	39,6	0,8842	-%6
Yeni KLL tedavisine kadar geçen süre	34,2	ulaşılamadı	0,0024	%35

Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir

*: Yalnızca TY, nKY, KY elde edilen hastalar için geçerlidir.

**: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil) kombinasyon halinde rituximab kullanılan diğer destekleyiciçalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, hafif yükselmiş toksisiteye (özelliklemiyelotoksisite) rağmen yüksek genel yanıt oranları ile birlikte anlamlı PFS değerleri eldeedilmiştir. Bu çalışmalar rituximabın herhangi bir kemoterapi ile kullanımınıdesteklemektedir.

Daha önce rituximab ile tedavi edilmiş yaklaşık 180 hastaya ait veriler klinik fayda göstermiştir (TY dahil) ve bu veriler rituximab ile yeniden tedaviyi destekler niteliktedir.

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi görmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL olan pediyatrik hastalarında tek başına veya rituximab ile kombinasyon halinde Lymphome Malin B (LMB)kemoterapisinin (kortikosteroidler, vinkristin, siklofosfamid, yüksek doz metotreksat,sitarabin, doksorubisin, etoposid ve üçlü ilaç [metotreksat/sitarabin/kortikosteroid] intratekaltedavi) çok-merkezli, açık-etiketli, randomize bir çalışması yapılmıştır. İleri evre, yüksekLDH seviyesi (“B-yüksek”), [LDH > yetişkin normal değerlerinin enstitüsel üst sınırının ikikatı (> Nx2)] veya herhangi bir evre IV veya BAL ile Evre III olarak tanımlanır. Hastalar,LMB şemasına göre LMB kemoterapisi (iki indüksiyon kürünün her biri sırasında ve ikikonsolidasyon kürünün her biri sırasında bir) ile kombinasyon halinde LMB kemoterapisiveya 375 mg/m

²

vücut yüzey alanı dozunda altı rituximab i.v. infüzyonu almak üzererandomize edilmiştir. Etkililik analizlerine bir tanesi 3 yaşından küçük olmak üzere toplam328 ramdomize hasta dahil edilmiş ve LMB kemoterapisi ile birlikte rituximab almıştır.

46

İki tedavi kolu, LMB (LMB kemoterapisi) ve R-LMB'den (rituximab ile LMB kemoterapisi) temel özellikler açısından iyi dengelenmiştir. Hastaların ortalamayaşı LMB ve R-LMBkollarında sırasıyla 7 ve

8

dir. Hastaların yaklaşık yarısı Grup B'de (LMB kolunda %50,6 veR-LMB kolunda %49,4), her iki kolda %39,6'sı Grup C1'de, LMB ve R-LMB kollarındasırasıyla %9,8'i ve % 11'i Grup C3'teydi. Murphy evrelendirmesine uygun olarak, hastalarınçoğu ya BL evre III (LMB kolunda %45,7 ve R-LMB kolunda % 43,3) veya BAL, MS negatif(LMB kolunda %21,3 ve R-LMB kolunda % 24,4) idi. Hastaların yarısından azında (her ikikolda da %45,1) kemik iliği tutulumu vardı ve hastaların çoğunda (LMB kolunda %72,6 veR-LMB kolunda %73,2) MS tutulumu yoktur.

Birincil etkililik son noktası, EFS dir; burada bir olay, hangisi önce gerçekleşirse, ikinci CYVE küründen sonra kalıntıda canlı hücrelerin saptanmasıyla kanıtlandığı gibi ilerleyicihastalık, nüks, ikinci malignite, herhangi bir nedenden ölüm veya yanıt vermeme olaraktanımlanmıştır. İkincil etkililik sonlanım noktalarını ise OS ve CR (tam remisyon) dir.

Yaklaşık 1 yıllık medyan takip ile önceden belirlenmiş olan ara analizde EFS'nin birincil son noktasında klinik olarak anlamlı iyileşme gözlemlendi ve 1 yıllık oran tahminleri %94,2 (%95GA, %88,5- %97,2) LMB kolunda R-LMB koluna karşı %81,5 (%95 GA, %73-% 87,8) veayarlanmış Cox HR 0,33 (%95 GA, 0,14 - 0,79). Bu sonuca dayalı olarak IDMC (bağımsızveri izleme komitesi) önerisi üzerine, randomizasyon durdurulmuş ve LMB kolundakihastaların rituximab almak için çapraz geçiş yapmasına izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizleri medyan takip süresi 3,1 yıl olan 328 randomize hastada gerçekleştirilmiştir. Bu analizin sonuçları Tablo 14'te verilmektedir.

Tablo 14 Birincil Etkililik Sonuçlarına Genel Bakış (ITT popülasyonu)

Analiz	LMB (N=164)	R-LMB (N=164)
EFS	28 vaka	10 vaka
	Tek-taraflı log-sıra testi p-değeri 0,0006
	Ayarlanmış Cox HR 0,32 (%90 GA: 0,17, 0,58)
3-yıllık EFS oranları	%82,3	%93,9
	(%95 GA: %75,7, %87,5)	(%95 GA: %89,1, %96,7)
OS	20 ölüm	8 ölüm
	Tek-taraflı log-sıra testi p-değeri 0,0061
	Ayarlanmış Cox HR 0,36 (%95 GA: 0,16, 0,81)
3-yıllık OS oranları	%87,3	%95,1
	(%95 GA: %81,2, %91,6)	(%95 GA: %90,5, %97,5)
Tam Remisyon oranı	%93,6	%94,0
	(%95 GA: %88,2, %97,0)	(%95 GA: % 888 , %97,2)

Birincil etkililik analizi, ulusal grup, histoloji ve terapötik grup için ayarlanan bir Cox regresyon analizinden EFS HR 0,32 (%90 GA 0,17 - 0,58) ile tek başına LMBkemoterapisine kıyasla LMB kemoterapisine eklenen rituximabın bir EFS faydası olduğunugöstermiştir. İki tedavi grubu arasında CR'ye ulaşan hasta sayısında büyük bir farkgözlenmezken, LMB kemoterapisine eklenen rituximabın yararı OS'nin ikincil sonlanımnoktasında OS HR 0,36 (%95 GA, 0,16 - 0,81) ile gösterilmiştir.

47

Avrupa İlaç Ajansı, foliküler lenfoma ve KLL'li pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ve CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfomalı pediyatrik popülasyonda doğumdan

6

aylıkolana kadar rituximab ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragatetmiştir.

Romatoid artritte klinik deneyim

TNF inhibitörlerine yeterli bir yanıt vermeyen hastalarda romatoid artritin belirti ve bulgularının hafifletilmesinde rituximabın etkililiği ve güvenliliği pivotal, randomize,kontrollü, çift kör, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir (Çalışma 1).

Çalışma 1'de bir veya daha fazla TNF inhibitörü ile yapılan tedaviye yeterli yanıt vermeyen veya tolerans göstermeyen 517 hasta değerlendirilmiştir. Amerikan Romatoloji Birliği (ACR)kriterlerine göre teşhis edilmiş aktif romatoid artriti olan hastalar uygun hastalar olarakdeğerlendirilmiştir. Rituximab, 15 gün arayla iki i.v. infüzyon şeklinde uygulanmıştır.Hastalar, MTX ile kombinasyon halinde 2 x 1.000 mg intravenöz rituximab infüzyonu veyaplasebo almışlardır. Tüm hastalara eş zamanlı olarak ilk infüzyondan sonraki 2-7. günarasında 60 mg oral prednizon ve 8-14. gün arasında 30 mg oral prednizon verilmiştir. Primersonlanım noktası, 24. haftada ACR20 yanıtına ulaşılan hasta oranı olmuştur. Hastalar, 56. ve104. haftada radyografik değerlendirme yapılmak suretiyle uzun dönem sonlanım noktalarıiçin 24 haftadan daha uzun bir süre takip edilmiştir. Bu süre zarfında aslen plasebogrubundaki hastaların %81'i, açık etiketli bir uzatma çalışması protokolü çerçevesinde, 24. ve56. haftalar arasında rituximab almıştır.

Erken artriti olan hastalarda (önceden metotreksat ile tedavi görmemiş hastalar ile metotreksata yeterli yanıt vermeyen ancak henüz TNF-alfa inhibitörleri ile tedavi edilmemişhastalar) rituximab ile yapılan çalışmalar buna ilişkin primer sonlanım noktalarınıkarşılamıştır. Uzun dönem rituximab tedavisi ile ilgili güvenlilik verileri özellikle maligniteve PML gelişme riski açısından yeterli olmadığından rituximab bu hastalarda endike değildir.

Hastalık Aktivitesi Bulguları

Metotreksat ile kombinasyon şeklinde rituximab uygulaması, tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında ACR skorunda en az %20'lik bir iyileşmeye ulaşanhasta oranını anlamlı düzeyde arttırmıştır (Tablo 15). Tüm geliştirme çalışmaları boyuncatedavi faydasının yaş, cinsiyet, vücut yüzey alanı, ırk, daha önceden alınan tedavi sayısı veyahastalık durumundan bağımsız olarak benzer olduğu bulunmuştur.

ACR yanıtının her bir unsuru (hassas ve şişmiş eklem sayısı, hasta ve doktor global değerlendirmesi, yeti yitimi indeksi skoru (HAQ), ağrı değerlendirmesi ve C-ReaktifProteinleri (mg/dL)) için de klinik ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşme bildirilmiştir.

48

Tablo 15 Çalışma 1'de primer sonlanını noktasındaki klinik yanıt sonuçları (ITT popülasyonu)

Sonuç f Plasebo + MTX Rituximab + MTX ( 21.000 mg) Çalışma 1 N= 201 N= 298 ACR20 36 (%18) 153 (%51)*** ACR50 11 (%5) 80 (%27)*** ACR70 3 (%1) 37 (%12)*** EULAR Yanıt (İyi/Orta) 44 (%22) 193 (%65)*** DAS'taki Ortalama Değişiklik -0,34 -1,83***

f24. haftadaki sonuç Primer zaman noktasında plasebo+metotreksattan anlamlı farklılık: ***p<0,0001

Metotreksat ile kombinasyon şeklinde rituximab ile tedavi edilen hastalarda, tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalara kıyasla hastalık aktivite skorunda (DAS28) anlamlıoranda daha fazla bir azalma görülmüştür (Tablo 15). Benzer şekilde, tek başına metotreksatile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında, rituximab ve metotreksat uygulanan rituximabtedavi grubu hastalarında iyi ila orta derecede Avrupa Romatizma ile Savaş Derneği(EULAR) yanıtına ulaşanların sayısı anlamlı oranda daha fazla olmuştur (Tablo 15).

Radyografik yanıt

Yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Toplam Sharp Skorunda (mTSS) ve bunun bileşenleri olan erozyon skoru ve eklem boşluğunda daralmaskorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir.

Bir veya birden fazla TNF inhibitör tedavisine yeterli yanıt vermeyen ya da tolerans göstermeyen hastalarda yürütülen Çalışma 1'de, aslen tek başına metotreksat alan hastalarlakıyaslandığında metotreksat ile kombinasyon şeklinde rituximab uygulaması ile 56. haftadaanlamlı oranda daha az radyografik progresyon meydana geldiği gösterilmiştir. Aslen tekbaşına metotreksat alan hastaların %81'i 16-24. haftalar arasında ya da uzatma araştırmasında56. haftadan önce kurtarma tedavisi olarak rituximab almıştır. Aslen rituximab/MTX tedavisialan hastaların daha yüksek bir oranında 56 hafta boyunca eroziv progresyona rastlanmamıştır(Tablo 16).

Tablo 16 1 yıldaki radyografik sonuçlar (mlTT popülasyonu)

	Plasebo+MTX	Rituximab+MTX
		21.000 mg
Çalışma 1	(n = 184)	(n = 273)
Başlangıca göre ortalama değişiklik:
Modifiye Toplam Sharp skoru	2,30	101 *

49

Erozyon skoru 1,32 0,60* Eklem boşluğunda daralma skoru 0,98 0,41** Radyografik değişiklik görülmeyen hasta %46 %53, NS oranı Eroziv değişiklik görülmeyen hasta oranı %52 %60, NS

Çalışma 1'de orijinal olarak plasebo+MTX'e randomize edilmiş 150 hasta, bir yıl boyunca en az bir kür RTX+MTX almıştır. *p<0,05, **p<0,001. Kısaltma: NS, anlamlı değil.

Ayrıca, uzun dönemde progresif eklem hasarı oranında azalma gözlenmiştir. Çalışma 1'de 2 yılda yapılan radyografik analiz, tek başına metotreksat ile karşılaştırıldığında metotreksat ilekombinasyon şeklinde rituximab alan hastalarda yapısal eklem hasarı progresyonunda anlamlıbir azalma olduğunu ve ayrıca

2

yıl boyunca eklem hasarı progresyonu görülmeyen hastaoranının anlamlı oranda daha yüksek seyrettiğini göstermiştir.

Fiziksel fonksiyonlar ve yaşam kalitesi sonuçları

Tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında rituximab ile tedavi edilen hastalarda yeti yitimi indeksi (HAQ-DI) ve yorgunluk (FACIT-Yorgunluk) skorlarındaanlamlı azalmalar gözlenmiştir. Ayrıca HAQ-DI'da (her bir toplam skorda >0,22 düzeyindeazalma olarak tanımlanmış) klinik olarak anlamlı en küçük değişim (MCID) gösterenRUXIENCE ile tedavi edilmiş hasta oranı, tek başına metotreksat alan hastalar arasındagörülenden daha fazladır (Tablo 17).

SF-36'nın hem fiziksel sağlık skoru (PHS) hem de mental sağlık skorunda (MHS) anlamlı bir iyileşme ile birlikte sağlık ile ilişkili yaşam kalitesinde anlamlı bir iyileşme görülmüştür.Ayrıca bu skorlar için MCID'ye ulaşan hasta oranı anlamlı düzeyde daha fazla olmuştur(Tablo 17).

Tablo 17 Çalışma 1'de 24. haftada Fiziksel Fonksiyon ve Yaşam Kalitesi Sonuçları

Sonuç! Plasebo+MTX Rituximab +MTX (2 x 1.000 mg) n =201 n=298 HAQ-DI'da ortalama değişiklik 0,1 -0,4*** %HAQ-DI MCID %20 %51 FACIT-T'de ortalama değişiklik -0,5 -9,1*** n=197 n=294 SF-36 PHS'de ortalama değişiklik 0,9 5,8*** %SF-36 PHS MCID %1 3 %48*** SF-36 MHS'de ortalama değişiklik 1,3 4,7** %SF-36 MHS MCID % 20 %38*

f24 haftadaki sonuçlar Primer zaman noktasında plasebodan anlamlı farklılık: *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001

50

MCID HAQ-DI >0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Otoantikor (RF ve/veya anti-CCP) seropozitif hastalarda etkililik

Metotreksat ile kombinasyon şeklinde rituximab ile tedavi edilmiş Romatoid Faktör (RF) ve/veya Siklik peptid içeren sitrulin antikorları (anti-CCP) açısından seropozitif hastalar,bunların her ikisi açısından negatif olan hastalara kıyasla yanıtta artış göstermişlerdir.

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda etkililik sonuçları, tedaviye başlamadan önce antikor durumuna dayanılarak analiz edilmiştir. 24. haftada başlangıçta RF ve/veya anti-CCP içinseropozitif olan hastalar, seronegatif hastalara kıyasla ACR20 ve 50 yanıtlarına ulaşmaihtimalinde anlamlı bir artış göstermiştir (p=0,0312 ve p=0,0096) (Tablo 18). Bu bulgularotoantikor seropozitifliğinin ACR70'e ulaşma ihtimalinde anlamlı bir artış sağladığı 48.haftada değişmiştir. 48. haftada seropozitif hastaların seronegatif hastalara kıyasla ACRyanıtlarına ulaşma ihtimali 2-3 kat daha fazla olmuştur. Ayrıca seropozitif hastalarda,seronegatif hastalara kıyasla DAS28-ESR'de anlamlı oranda daha fazla bir azalmagörülmüştür (Şekil 1).

Tablo 18 Başlangıçtaki otoantikor durumuna göre etkililiğin özeti

24. hafta 48. hafta Seropozitif (n=514) Seronegatif (n=106) Seropozitif (n=506) Seronegatif (n=101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71, 1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 EULAR Yanıtı (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 DAS28-ESR'de ortalama değişiklik -1,97** -1,50 -2 48 *** -1,72

Anlamlı düzeyler * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001 olarak tanımlanmıştır.

51

Şekil 1: Başlangıçtaki otoantikor durumuna dayanılarak başlangıca göre DAS28-

ESR'deki değişiklik

Çoklu tedavi kürleri ile uzun dönem etkililik

Çoklu tedavi kürleri boyunca metotreksat ile kombinasyon halinde rituximab tedavisi, çalışılan tüm hasta popülasyonlarında belirgin olan ACR, DAS28-ESR ve EULAR yanıtlarıile gösterildiği gibi RAS belirti ve semptomlarında uzun süreli iyileşmeler sağlamıştır (Şekil2). Ayrıca HAQ-DI skoru ve HAQ-DI için MCID'ye ulaşan hasta oranı ile gösterildiği gibifiziksel fonksiyonda uzun süreli iyileşme gözlenmiştir.

Şekil 2: TNF inhibitörlerine yeterli yanıt vermeyen hastalarda (n=146) 4 tedavi kürü

için ACR yanıtları (her bir kürden 24 hafta sonra (hasta içi, vizit içi))

52

Klinik laboratuvar bulguları

Romatoid artritli toplam 3.095 hastadan 392'si (%12,7), klinik çalışmalarda rituximab tedavisinden sonra HACA açısından pozitif bulunmuştur. HACA'nın ortaya çıkışı, pek çokhastada klinik bozulma ya da izleyen infüzyonlara gösterilen reaksiyon riskinde artış ileilişkili bulunmamıştır. HACA varlığı, izleyen kürlerin ikinci infüzyonundan sonraki alerjikveya infüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilişkili olabilir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, otoimmün artritli pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında rituximab ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir. Pediyatrikkullanım ile ilgili bilgiler için Bölüm 4.2'ye bakınız.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener's) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)'te Klinik Deneyim

Yetişkin remisyon indüksiyonu

GPA/MPA klinik çalışmasına (çalışma 1), ciddi aktif GPA(%75) ve MPA(%24)'sı olan 15 yaş ve üzeri toplam 197 hasta dahil edilerek aktif karşılaştırmalı, randomize, çift-kör, çokmerkezli, non-inferior bir çalışmada tedavi edilmiştir.

Hastalar 3-6 ay boyunca her gün oral siklofosfamid (2 mg/kg/gün) ve ardından azatioprin veya 4 hafta boyunca haftada bir rituximab (375 mg/m²) almak üzere 1:1 oranında randomizeedilmişlerdi. Her iki koldaki hastalar 1 ila 3 gün boyunca günde 1.000 mg pulse intravenöz(i.v.) metilprednizolon (veya eşdeğer-dozda başka bir glukokortikoid) ve ardından oralprednizon (1 mg/kg/gün, en fazla 80 mg/gün) almıştı. Prednizon azaltımı çalışma tedavisininbaşlamasından itibaren

6

ayda tamamlanmıştı.

Primer sonuç ölçütü

66

. ayda tam remisyon açısındanrituximabın siklofosfamide non-interferiote göstermiştir (Tablo 19).

Etkililik hem yeni teşhis konan hastalarda hem de nükseden hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir (Tablo 20).

Tablo 19 6. ayda tam remisyona erişen hastaların yüzdesi (tedavi meyilli popülasyon)

Rituximab(n=99) Siklofosfamid (n=98) Tedavi farkı (Rituximab -Siklofosfamid) Oran %63,6 %53,1 % 10,6 %95,1b GA(%-3,2, %24,3)a

GA = güven aralığı. *En kötü durum isnadı

53

^a Non-inferiorite gösterilmiştir, çünkü daha düşük sınır (-%3,2) önceden belirlenmiş non-inferiorite marjinine (-%

20

) nazaran daha yüksektir.

^b %95,1 güven seviyesi ara etkililik analizini açıklamak için ek bir 0,001 alfayı yansıtmaktadır.

Tablo 20 Hastalık durumuna göre 6 aydaki tam remisyon

Rituximab Siklofosfamid Fark (%95 GA) Tüm hastalar n=99 n=98 Yeni teşhis koyulmuş hastalar n=48 n=48 Relaps görülen hastalar n=51 n=50 Tam remisyon Tüm hastalar %63,6 %53,1 % 10,6 (-3,2, 24,3) Yeni teşhis koyulmuş %60,4 %64,6 -%4,2 hastalar (-23,6, 15,3) Relaps görülen hastalar %66,7 %42,0 %24,7 (5,8, 43,6)

Verileri eksik olan hastalar için en kötü durum modeli geçerlidir.

12

ve 18. aylarda tam remisyon

Rituximab grubunda hastaların %48'i 12 ayda ve %39'u 18 ayda TY' a ulaşmıştır. Siklofosfamid (ve ardından tam remisyonun idamesi için azatioprin) ile tedavi edilenhastalarda, hastaların %39'u 12 ayda ve %33'ü 18 ayda TY' a ulaşmıştır. 12. aydan 18. ayakadar rituximab grubunda

8

relaps görülürken siklofosfamid grubunda dört relapsgörülmüştür.

Laboratuvar Değerlendirmeleri

Çalışmada rituximab ile tedavi edilen toplam 99 hastanın 23'ü (%23) 18 aya kadar ADA açısından pozitif bulunmuştur. Rituximab ile tedavi edilen 99 hastanın hiçbiri taramada ADAaçısından pozitif değildir. Remisyon çalışmasının indüksiyonunda ADA varlığının güvenlilikveya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi yoktur.

Yetişkin idame tedavisi

Hastalık remisyonundaki toplam 117 hasta (

88

'i GPA'lı, 24'ü MPA'lı ve 5'i renal-sınırlı ANCA ile ilişkili vaskülitli) prospektif, çok merkezli, kontrollü, açık etiketli bir çalışmadaazatioprin (59 hasta) veya rituximab (58 hasta) almak üzere randomize edilmiştir. Dahil edilenhastalar 21 ila 75 yaşları arasındadır ve glukokortikoidler ve nabız siklofosfamid ile kombinetedaviden sonra yeni teşhis edilmiş veya tam remisyonda nükseden hastalığı vardır. Hastalarınçoğu tanı anında veya hastalıklarının seyri sırasında ANCA pozitiftir; histolojik olarakdoğrulanmış nekrotizan küçük damar vasküliti ve klinik GPA veya MPA fenotipi veya renalsınırlı ANCA ile ilişkili vaskülit ya da her ikisi de vardır.

Remisyon indüksiyon tedavisi, araştırmacının takdirine göre uygulanan IV prednizonu, bazı hastalarda öncesinde metilprednizolon uygulaması ve 4 ila

6

ay sonra remisyon elde edilene

54

kadar siklofosfamid uygulaması içermiştir. O sırada ve son siklofosfamid uygulamasından sonra maksimum 1 ay içinde, hastalar rastgele ya rituximab (1. ve 15. Günlerde iki haftaarayla iki 500 mg IV infüzyonu) ve ardından 18 ay süreyle her

66

ay süreyle 1.5mg/kg/gün dozunda ve son olarak 4 ay süreyle 1 mg/kg/gün dozunda oral olarak uygulanır(tedavinin kesilmesi bu 22 ayda sonra)) almak üzere atanmıştır. Prednizon tedavisiazaltılmıştır ve ardından randomizasyondan sonra en az 18 ay boyunca düşük bir dozda(günde yaklaşık 5 mg) tutulmuştur. Prednizon dozunun azaltılması ve 18. aydan sonraprednizon tedavisinin durdurulması kararı araştırmacının takdirine bırakılmıştır.

Tüm hastalar 28. aya kadar (son rituximab infüzyonu veya azatioprin dozundan sonra sırasıyla 10 veya

6

ay) takip edilmiştir. CD4+ T-lenfosit sayısı milimetre küpte 250'den az olan tümhastalar için Pneumocystis jirovecii pnömoni profilaksisi gerekli olmuştur.

Birincil sonuç ölçütü, 28. ayda majör nüks oranıdır.

Sonuçlar

28. ayda, 3 hastada (%5) majör relaps (vaskülit aktivitesinin klinik ve/veya laboratuvar bulgularının ([BVAS] > 0) yeniden ortaya çıkması ile tanımlanan, organ yetmezliğine veyahasarına yol açabilecek veya yaşamı tehdit edebilecek) meydana gelmiştir. rituximabgrubunda ve azatioprin grubunda 17 hasta (%29) (p=0.0007). Rituximab grubundaki yedihastada (%12) ve azatioprin grubundaki sekiz hastada (%14) minör nüksler (hayatı tehditetmeyen ve majör organ hasarı içermeyen) meydana gelmiştir.

Kümülatif insidans hızı eğrileri, rituximab hastalarında ilk majör relapsa kadar geçen sürenin 2. aydan itibaren daha uzun olduğunu ve 28. aya kadar devam ettiğini göstermiştir (Şekil 3).

Şekil 3: İlk majör relapsing zaman içindeki kümülafit insidansı

55

Laboratuvar değerlendirmeleri

İdame tedavisi klinik çalışmasında rituximab ile tedavi edilen hastaların toplam 6/34' ü (%18) ADA geliştirmiştir. İdame tedavisi klinik çalışmasında ADA varlığının güvenlilik veyaetkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi olmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Polianjiit (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA) ile granülomatozis çalışması WA25615 (PePRS), şiddetli, aktif GPA veya MPA'sı olan 25 pediyatrik hastada (> 2 ila < 18 yaş) çokmerkezli, açık etiketli, tek kollu, kontrolsüz bir çalışmadır. Çalışmadaki hastaların medyanyaşı: 14 yıl (aralık: 6-17 yıl) ve hastaların çoğu (20/25 [%80]) kadındı. Toplam 19 hastada(%76) GPA ve

6(6

hasta GPA'lı ve 1 hasta MPA'lı).

Çalışma tasarımı, toplamda en fazla 54 aya (4.5 yıl) kadar en az 18 aylık bir takip ile ilk

68166

. Ayda veya sonrasında sonraki rituximab infüzyonlarınıalabilirler.

25 hastanın tümü,

6

aylık remisyon indüksiyon fazı için haftada bir kez dört IV infüzyonunu tamamlamıştır. 25 hastadan toplam 24'ü en az 18 aylık takibi tamamlamıştır.

Bu çalışmanın amaçları, pediatrik GPA ve MPA hastalarında (> 2 ila < 18 yaş) rituximabın güvenliliğini, FK parametrelerini ve etkililiğini değerlendirmektir. Çalışmanın etkililikhedefleri keşif amaçlıdır ve temel olarak Pediatrik Vaskülit Aktivite Skoru (PVAS)kullanılarak değerlendirilmiştir (Tablo 21).

6

. Aya kadar kümülatif Glukokortikoid dozu (IV ve Oral):

Çalışma WA25615'teki 25 hastadan 24'ü (%96), 59rotocol tarafından tanımlanan oral steroid azaltımı sırasında

610

mg/gün'e eşit veya daha az, hangisi daha düşükse) ulaşmıştır.

1. haftadan (medyan = 45 mg prednizon eşdeğer dozu [IQR: 35-60])

6

. Aya (medyan = 7.5 mg [IQR: 4-10]) genel oral medyan glukokortikoid kullanımında bir azalma gözlenmiştir vedaha sonra bu düşüş devam etmiştir. 12. ayda (medyan = 5 mg [IQR: 2-10]) ve 18. Ayda(medyan =5 mg [IQR: 1-5]).

1 haftadan (medyan = 45 mg prednizon eşdeğer dozu [IQR: 35-60])

6

. Ay'a (medyan = 7.5 mg [IQR: 4-10]) kadar medyan genel oral glukokortikoid kullanımında bir düşüşgözlemlenmiştir ve daha sonra 12. Ay (medyan = 5 mg [IQR: 2-10]) ve 18. Ayda (medyan =5mg [IQR: 1-5]) devam etmiştir.

56

Takip Tedavisi

Genel Çalışma Dönemi boyunca, hastalara 4 ila 28 arasında rituximab infüzyonu uygulanmıştır (4,5 yıla kadar [53,8 ay]). Hastalar, araştırmacının takdirine bağlı olarakyaklaşık her

66866

. ay ile 18. ay arasında ek rituximab tedavisi almıştır.

Tablo 21 Study WA25615 (PePRS) - PVAS Remission at Month 1, 2, 4, 6, 12 and 18

Çalışma ziyareti	PVAS Remisyonunda Yanıt Verenlerin Sayısı* (yanıt oranı [%]) n=25	95% CIa
1.Ay	0	%0, %13.7
2.Ay	1 (%4)	%0,1, %20,4
4.Ay	5 (%20)	% 68 , %%40,7
6 .Ay	13 (%52)	%31,3, %72,2
12.Ay	18 (%72)	%50,6, %87,9
18.Ay	18 (%72)	%50,6, %87,9
*PVAS 0 ve değerlendirme zaman noktasında 0,2 mg/kg/gün'e (veya 10 mg/gün, hangisi daha düşükse) glukokortikoid azaltması sağlanmıştır. a etkililik sonuçları keşif amaçlıdır ve bu son noktalar için resmi bir istatistiksel test yapılmamıştır. Rituximab tedavisi (375 mg/m2 x 4 infüzyon) 66 . Aydansonraki takip tedavisi araştırmacının takdirindedir.

Laboratuvar değerlendirmeleri

Toplam çalışma süresi boyunca toplam 4/25 hasta (%16) ADA geliştirmiştir. Sınırlı veriler, ADA pozitif hastalarda bildirilen advers reaksiyonlarda herhangi bir eğilimgözlemlenmediğini göstermektedir.

Pediyatrik GPA ve MPA klinik çalışmalarında ADA varlığının güvenlilik veya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi olmamıştır.

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), şiddetli, aktif GPA veya MPA'da 2 yaşından küçük pediatrik popülasyonda rituximab ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragatetmiştir. Pediatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız.

Pemfigus vulgariste klinik deneyim

PV 1 Çalışması (Çalışma ML22196)

Kısa-süreli, düşük-dozda glukokortikoid (prednizon) tedavisiyle kombinasyon halinde rituximabın etkililiği ve güvenliliği, randomize açık etiketli, kontrollü, çok merkezliçalışmada orta ila şiddetli pemfiguslu (74 pemfigus vulgaris [PV] ve 16 pemfigus foliaceus[PF]) yeni tanı almış hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 19 ila 79 yaşları arasındaydı vedaha önce pemfigus tedavisi almamıştı. PV popülasyonunda rituximab grubundaki 5 (%13)hasta ve standart prednizon grubundaki 3 (%

8

) hasta orta derecede hastalığa sahipti ve

57

rituximab grubunda 33 (%87) hasta ve standart doz prednizon grubunda 33 (%92) hasta Harman kriterlerinde tanımlanan hastalık şiddetine göre ciddi hastalığa sahipti.

Hastalar başlangıçtaki hastalık şiddetine göre (orta veya şiddetli) gruplara ayrılmıştır ve rituximab ve düşük doz prednizon veya standart doz prednizon almak üzere

1:16111000

mg rituximabinfüzyonu alabildiler. İdame ve relaps infüzyonları, önceki infüzyonu takiben 16 haftadandaha kısa sürede uygulanmamıştır.

Çalışmanın birincil amacı, 24. ayda iki ay veya daha fazla prednizon tedavisi kullanılmadan tam remisyondu (tam epitelizasyon ve yeni/veya yerleşik lezyonların yokluğu) (>

2

ay içinCRoff )

PV Çalışması 1 Sonuçları

Çalışmada PV hastalarında 24. ayda CRoff > 2 ayda standart doz prednizona kıyasla rituximab ve düşük doz prednizonun istatistiksel olarakanlamlı sonuçlarını göstermiştir (bkz.Tablo 22).

Tablo 22 24. Ayda iki ay veya daha fazla süre kortikosteroid tedavisi ile tam remisyona ulaşan PV hastalarının yüzdesi (Tedavi Amaçlı Popülasyon-PV

)

Rituximab+Prednizon N=38 Prednizon N=36 p-değeri a %95 GAb Yanıt verenlerinsayısı (yanıtoranı [%]) 34 (%89,5) 10 (%27,8) < 0,0001 %61,7 (38,4, 76,5)

a p-değeri Fisher'in orta-p düzeltmeli kesin testinden alınmıştır. b %95 güven aralığı Newcombe aralığı ile düzeltildi.

24 aylık tedavi süresi boyunca standart doz prednizon hastalarına kıyasla, prednizon tedavisi görmeyen veya minimal tedavi gören (günde

10

mg veya daha az prednizon dozu) rituximab+ düşük doz prednizon hastalarının sayısı, rituximabın steroidden koruyucu bir etkisiolduğunu göstermektedir (Şekil4).

58

Şekil 4: Zaman içinde minimal kortikosteroid (<10mg/gün) tedavisi gören veya bırakan hasta sayısı

o o o oy

Vizit

Post-hoc geriye dönük laboratuvar değerlendirmesi

Rituximab ile tedavi edilen PV'li toplam 19/34 (%56) hasta, 18 aya kadar ADA antikorları için pozitif test yapmıştır. Rituximab ile tedavi edilen PV hastalarında ADA oluşumununklinik önemi belirsizdir.

PV Çalışması 2 (Çalışma WA29330)

Randomize, çift-kör, çift-plasebo, aktif komparatörlü, çok-merkezli bir çalışmada, günde 60120 mg alan orta-şiddetli PV'li hastalarda rituximabın mikofenolat mofetil (MMF) ile karşılaştırıldığında etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Çalışmaya girişte oralprednizon veya eşdeğeri (1,0-1,5 mg/kg/gün) ve 1. günde 60 veya 80 mg/gün doza ulaşacakşekilde azaltılmıştır. Hastaların önceki 24 ay içinde doğrulanmışbir PV teşhisi ve orta ilaşiddetli hastalık kanıtı (toplam Pemfigus Hastalık Alanı İndeksi, PDAI, aktivite skoru >15olarak tanımlanmıştır) vardı.

Yüz otuz beş hasta 24. haftaya kadar prednizonu 0 mg/gün azaltmak amacıyla 60 veya 80 mg oral prednizon ile kombinasyon halinde 1. gün, 15. gün, 24. hafta ve 26. haftada uygulanan1.000 mg rituximab veya 52 hafta boyunca oral 2 g/gün MMF tedavisine randomizeedilmiştir.

Bu çalışmanın birincil etkililik amacı; 52. haftada 0 mg/gün prednizon veya eşdeğerini alırken ve bu yanıtı 52 haftalık tedavi süresi boyunca en az 16 ardışık hafta boyunca korurken, MMFile karşılaştırıldığında rituximabın etkililiğini, yeni aktif lezyonu olmayan lezyonlarıniyileşmesini sağlamak olarak tanımlanan (yani, PDAI aktivite skoru 0) sürekli tam remisyonsağlamada değerlendirmekti.

PV Çalışması 2 Sonuçları

Çalışma, PV hastalarında 52. haftada >16 haftada CRoff kortikosteroidine ulaşmada oral kortikosteroidlerin azaltılan kürü ile kombinasyon halinde MMF'e göre rituximabın

59

üstünlüğünü göstermiştir (Tablo 23). mITT popülasyonundaki hastaların çoğuna yeni tanı konmuştur (%74) ve hastaların %26'sında yerleşik hastalık vardır (hastalık süresi

>6

ay ve PViçin önceden tedavi gördü) .

Tablo 23 52. Haftada 16 Hafta veya Daha Fazla Kortikosteroid Tedavisi Dışında Tam Remisyon Sağlayan PV Hastalarının Yüzdesi (Tedavi-Amaçlı PopülasyonuDeğiştirilmiştir)

	Rituximab (N=62)	MMF (N=63)	Fark (%95 GA)	p-değeri
Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı[%])	25 (%40,3) 19 (%39,6)	6 (%9,5) 4 (%9,1)	%30,80 (%14,70-%45,15)	< 0,0001
Yeni teşhis edilen hastalar	6 (%42,9)	2 (%10,5)
Yerleşik hastalığı olan hastalar
MMF: mikofenolat mofetil; CI: Güven Aralığı Yeni teşhis edilen hastalar = hastalık süresi < 66 ay ve PV için önceden tedavi görmüşhastalar p-değeri için Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılmıştır.

Tüm ikincil parametrelerin analizi (kümülatif oral kortikosteroid dozu, toplam hastalık alevlenme sayısı ve Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi ile ölçüldüğü üzere sağlıkla ilişkiliyaşam kalitesindeki değişiklik dahil), MMF'ye kıyasla rituximabın istatistiksel olarak anlamlısonuçlarını doğrulamıştır. İkincil sonlanım noktaların test edilmesi, çeşitlilik açısından kontroledilmiştir.

Glukokortikoid maruziyeti

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda kümülatif oral kortikosteroid dozu önemli ölçüde daha düşüktür. 52. haftada medyan (min, maks) kümülatif prednizon dozu, MMF grubunda 4005mg (900, 19920) ile karşılaştırıldığında rituximab grubunda 2775 mg (450, 22180) olmuştur(p=0,0005).

Hastalığın alevlenmesi

MMF ile karşılaştırıldığında rituximab ile tedavi edilen hastalarda toplam hastalık alevlenme sayısı önemli ölçüde daha düşüktür (

6

'ya karşı 44, p<0,0001) ve en az bir hastalıkalevlenmesi olan daha az hasta vardır (%8,1'e karşı %41,3).

Laboratuvar değerlendirmeleri

52. haftaya kadar, toplam 20/63 (%31,7) (19 tedaviyle indüklenen ve 1 tedaviyle güçlendirilen) rituximab ile tedavi edilen PV hastalarının ADA testi pozitif çıkmıştır. PVÇalışması 2'de ADA varlığının güvenlilik ve etkililik üzerinde belirgin olumsuz bir etkisiolmamıştır.

60

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Hodgkin-dışı Lenfoma

Tekli ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda rituximab infüzyonu alan (uygulanan rituximab dozları 100 ile 500 mg/m² arasında değişmiştir) 298NHL hastasında yürütülen bir popülasyon farmakokinetiği analizi temelinde, spesifikolmayan klerens (CLı), B hücreleri veya tümör yüküne katkıda bulunması olası spesifikklerens (CL

222211

'deki bu değişkenlik (%27,1 ve %19,0) nispeten küçüktür. Yaş, cinsiyetve WHO performans durumu rituximabın farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir.Bu analiz test edilen kovaryatlardan herhangi biri ile rituximab dozunun ayarlanmasınınfarmakokinetik değişkenliğinde anlamlı bir azalma ile sonuçlanmasının beklenmediğinidüşündürmektedir.

Daha önce rituximab kullanmamış NHL'li 203 hastaya 4 doz boyunca haftada bir aralıklarla 375 mg/m² dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanan rituximab dördüncü infüzyonutakiben 486 mcg/mL'lik (aralık, 77,5 ila 996,6 mcg/mL) ortalama bir Cmaks vermiştir.Rituximab son tedavinin tamamlanmasından 3-6 ay sonra hastaların serumunda tespitedilebilmiştir.

Rituximabın NHL'li 37 hastaya

8

doz boyunca haftada bir aralarla intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m²'lik bir dozda uygulanmasından sonra, ortalama C maks her bir ardışık infüzyon ileartmış olup, ilk infüzyondan sonra ortalama 243 mcg/mL (aralık, 16 -₌582 mcg/mL) vesekizinci infüzyondan sonra 550 mcg/mL (aralık, 171 - 1.177 mcg/mL) arasında değişmiştir.

66

infüzyon olarak uygulandığında rituximabın farmakokinetik profili tek başına rituximab ile görülenebenzerdir.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'yi inceleyen klinik çalışmada farmakokinetik 3 yaş ve üzeri 35 hastadan oluşan bir alt grupta incelenmiştir. Farmakokinetik iki yaş grubu arasındakarşılaştırılabilirdir (>3 ila <12 yaş vs. >12 ila <18 yaş). İki indüksiyon kürünün (kür 1 ve 2)her birinde 375 mg/m2'lik iki rituximab IV infüzyonu ve ardından konsolidasyon kürlerininher birinde (kür 3 ve 4) 375 mg/m2'lik bir rituximab IV infüzyonundan sonra maksimumkonsantrasyon dördüncü infüzyondan sonra en yüksek (kür2) 347p,g/mL geometrik ortalamasıve ardından daha düşük geometrik ortalama maksimum konsantrasyonlar (Döngü 4:

61

247pg/mL). Bu doz rejimi ile dip seviyeler korunmuştur (geometrik ortalamalar: 41.8 pg/mL (1 kürden sonra doz öncesi 2. kür), 67.7 pg/mL (2 kürden sonra doz öncesi 3. kür) ve 58,5pg/mL (3 kürden sonra doz öncesi 4. kür)). 3 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda medyaneliminasyon yarı ömrü 26 gündür.

DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda rituximabın farmakokinetik özellikleri, yetişkin NHL hastalarında gözlemlenenlere benzerdir.

>

6Tablo 24 Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'de rituximab dozlama rejimini takiben tahmini farmakokinetik parametreleri

Yaş grubu > 6 ay < 3 yaş > 3 yaş < 12 yaş > 12 yaş < 18 yaş C trough (gg/mL) 47.5 (0.01-179) 51.4 (0.00-182) 44.1 (0.00-149) EAA 1-4 kür (pg*day/mL) 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066)

Sonuçlar ortalama (min-maks) olarak sunulmuştur; Ctrough, doz öncesi kür 4'tür.

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/ m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408mcg/mL'dir (97-764 mcg/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de 32 gündür(14-62 gün aralığında).

Romatoid Artrit

İki hafta arayla uygulanan

1.000

mg dozundaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarılanma ömrü 20,8 gün (8,58 ila 35,9 gün aralığında), ortalama sistemikklerens 0,23 L/gün (0,091 ile 0,67 L/gün aralığında) ve ortalama kararlı hal dağılım hacmi 4,6L (1,7 ile 7,51 L aralığında) olmuştur. Aynı verilere ait popülasyon farmakokinetik analizi,sistemik klerens ve yarılanma ömrü için 0,26 L/gün ve 20,4 gün olmak üzere benzer ortalamadeğerleri göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizleri vücut yüzey alanı ve cinsiyetfarklılıklarının, farmakokinetik parametreler arasındaki bireyler arası farkı açıklayan enanlamlı ortak değişken olduğunu göstermiştir. Vücut yüzey alanı ayarlanmasından sonra,erkeklerde kadınlara göre daha büyük dağılım hacmi ve daha hızlı klerens görülmüştür.Cinsiyet kaynaklı farmakokinetik farklılıklar klinik olarak ilişkili bulunmamakta ve dozayarlanmasını gerektirmemektedir. Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgilifarmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Dört çalışmada, iki hafta aralıkla 1. gün ve 15. günde uygulanan 500 ve 1.000 mg dozlarındaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, rituximab farmakokinetiği

62

araştırılmıştır. Bu çalışmaların hepsinde rituximab farmakokinetiği, araştırılan limitli doz aralığı ile doğrudan orantılı olmuştur. İlk infüzyonu takiben ortalama Cmaks değerleri sırasıyla2 x 500 mg doz için 157 ile 171 mcg/mL ve 2 x 1.000 mg doz için 298 ile 341 mcg/mLaralığında olmuştur. İkinci infüzyonu takiben, ortalama C maks değerleri sırasıyla 2 x 500 mgdoz için 183 ile 198 mcg/mL ve 2 x 1.000 mg doz için 355 ile 404 mcg/mL olmuştur.Ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2 x 500 mg doz için 15 ile 16 gün ve 2 x 1.000 mgdoz için 17 ile 21 gün olmuştur. Her iki doz için birinci infüzyona kıyasla, ikinci infüzyonsonrası ortalama Cmaks %16 ile %19 daha fazla olmuştur.

Rituximabın farmakokinetiği ikinci doz küründe yeniden tedavi sonrasında 500 mg ve 1.000 mg'lık iki i.v. dozu takiben değerlendirilmiştir. İlk infüzyonu takiben serum rituximabı içinortalama Cmaks

221.00021.0002122

gün arasında değişmiştir.

Anti-TNF tedavisine yeterli yanıt vermeyen popülasyonundaki farmakokinetik parametreleri, aynı dozaj rejimini (2 hafta ara ile 2 x 1.000 mg i.v.) takiben, 369 mcg/mL ortalamamaksimum serum konsantrasyonu ve 19,2 gün ortalama terminal yarılanma ömrü değerleriile, benzer bulunmuştur.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Yetişkin Popülasyon

Dört doz boyunca haftada bir kez 375 mg/m

²

rituximab almış polianjit ile granülomatoz ve mikroskobik polianjit görülen 97 hastada popülasyon farmakokinetiği analizi temelindehesaplanmış ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 23 gündür (9 ila 49 günaralığında). Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila0,726 L/gün aralığında) ve 4,50 L'dir (2,25 ila 7,39 L aralığında). İlk 180 gün boyuncamaksimum konsantrasyon (Cmaks) sırasıyla, 180. günde minimum konsantrasyon (C180) ve180 gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan (EAA180) (medyan [aralık]) 372,6 (252,3533,5) mcg/mL, 2,1 (0-29,3) mcg/mL ve 10.302 (3.653-21.874) mcg/mL/gün'dür. Buhastalarda rituximabın FK parametreleri romatoid artrit hastalarında gözlenene benzergörünmektedir.

Pediyatrik Popülasyon

Dört doz için haftada bir kez 375 mg/m2 rituximab alan GPA ve MPA'lı 25 çocuğun (6-17 yaş) popülasyon farmakokinetik analizine göre, tahmini medyan terminal eliminasyon yarıömrü 22 gündür (aralık, 11 ila 42). günler). Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmisırasıyla 0,221 L/gün (aralık, 0, 0996 ila 0,381 L/gün) ve 2,27 L (1,43 ila 3,17 L aralığında)idir. İlk 180 gün boyunca maksimum konsantrasyon (Cmax), 180. Günde minimumkonsantrasyon (C180) ve 180 gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan (EAA180)(medyan [aralık]) sırasıyla 382.8 (270.6-513.6) p,g/mL, 0.9 ( 0-17.7) p,g/mL ve 9787 (483820446) p,g/mL*gündür. GPA veya MPA'lı pediyatrik hastalarda rituximabın PK parametreleri,bir zamanlar klirens ve dağılım parametrelerinin hacmi üzerindeki BSA etkisi hesabakatıldığında, GPA veya MPA'lı yetişkinlerdekine benzerdir.

63

Pemfigus Vulgaris

1., 15., 168 ve 182. Günlerde 1000 mg rituximab alan yetişkin PV hastalarındaki FK parametreleri Tablo 25'de özetlenmiştir.

Tablo 25 PV Çalışması 2'den yetişkin PV hastalarında popülasyon PK'si

Parametre	İnfüzyon siklusu
	11000 mg 1. gün ve 15. gün N=67	21000 mg 168.gün ve 182. gün N=67
Terminal Yarı Ömrü (gün)
Medyan	21.0	26.5
(Aralık)	(9.3-36.2)	(16.4-42.8)
Klerens (L/gün)
Ortalama	391	247
(Aralık)	(159-1510)	(128-454)
Merkezi Dağıtım Hacmi
(L)	3.52	3.52
Ortalama	(2.48-5.22)	(2.48-5.22)
(Aralık)

İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. ve 15. günde, döngü 1'e karşılık gelir), PV'li hastalarda rituximabın PK parametreleri, GPA/MPA'lı hastalarda ve RA'lı hastalardakilerebenzerdir. Son iki uygulamayı takiben (2. döngüye karşılık gelen 168. ve 182. günlerde),merkezi dağılım hacmi değişmeden kalırken rituximab klerensi azalmıştır.

Biyotransformasyon

Hodgkin-dışı lenfoma

Veri bulunmamaktadır.

Kronik Lenfositik Lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Romatoid artrit

Veri bulunmamaktadır.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Veri bulunmamaktadır.

Pemfigus vulgaris Veri bulunmamaktadır.

64

Dağılım

Hodgkin-dışı Lenfoma

Tek bir ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyonda rituximabm tek ya da çoklu infüzyonlannı alan 298 NHL hastasının farmakokinetik analizine dayanarak, muhtemelen Bhücreleri ya da tümör yükünün katkıda bulunduğu spesifik olmayan klerensin (KL

121

), sırasıyla 0,14L/gün, 0,59 L/ gün ve 2,7 L'dir.

Kronik Lenfositik Lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Romatoid Artrit

Popülasyon farmakokinetiği analizi, vücut yüzey alanı ve cinsiyetin, farmakokinetik parametrelerdeki bireysel farklılıkları açıklayan en anlamlı kovaryantlar olduğunu ortayakoymuştur. Vücut yüzey alanı uyarlamasının sonucunda, tedaviye dahil olan kadınlara oranla,erkeklerde dağılım hacmi daha yüksek ve klerens daha hızlıdır. Cinsiyete bağlıfarmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı bulunmamıştır ve doz ayarlamasına gerekgörülmemiştir.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün) ve 4,50 L (2,25 ila 7,39 L) olarak bulunmuştur. GPA ve MPA hastalarında rituximabın PKparametreleri RA hastalarında gözlemlenene benzer görünmektedir (bakınız yukarıdakibölüm).

Pemfigus Vulgaris Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon Hodgkin-dışı Lenfoma

Rituximabın tahmin edilen medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 22 gündür (aralık, 6,1 ila 52 gün). Rituximabın, 4 haftalık dozlar halinde 375 mg/m² i.v. infüzyon olarak verildiği 161hastadan elde edilen verilerde KL

22211

'deki (%27,1 ve %19,0) budeğişkenlik, göreceli olarak küçüktür.

65

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408 mcg/mL(97-764 mcg/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de 32 gündür (14-62 günaralığında).

Romatoid Artrit

İki hafta aralıkla uygulanan iki 1.000 mg intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarılanma ömrü 20,8 gün (aralık 8,58 ila 35,9 gün), ortalama sistemik klerens 0,23L/gün (aralık 0,091 ila 0,67 L/gün) ve ortalama kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L (aralık 1,7ila 7,51 L) olmuştur. Aynı verilerin popülasyon farmakokinetiği analizinde, sistemik klerensve yarılanma ömrü, benzer ortalama değerler elde edilerek, sırasıyla 0,26 L/gün ve 20,4 günbulunmuştur.

Popülasyon farmakokinetiği analizi, vücut yüzey alanı ve cinsiyetin, farmakokinetik parametrelerdeki bireysel farklılıkları açıklayan en anlamlı kovaryantlar olduğunu ortayakoymuştur. Vücut yüzey alanı uyarlamasının sonucunda, tedaviye dahil olan kadınlara oranla,erkeklerde dağılım hacmi daha yüksek ve klerens daha hızlıdır. Cinsiyete bağlıfarmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı bulunmamıştır ve doz ayarlamasına gerekgörülmemiştir.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Dört doz boyunca haftada bir kere 375 mg/m² rituximab alan 97 GPA ve MPA hastasındaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanılarak, tahmini medyan terminaleliminasyon yarı ömrü 23 gündür (aralık, 9 ila 49 gün). Rituximab ortalama klerensi vedağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün) ve 4,50 L (2,25 ila 7,39 L) olarakbulunmuştur. GPA ve MPA hastalarında rituximabın PK parametreleri RA hastalarındagözlemlenene benzer görünmektedir (bakınız yukarıdaki bölüm).

Pemfigus Vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Dört çalışmada, iki hafta aralıklarla 1. gün ve 15. günde uygulanan 500 mg ve 1.000 mg dozlardaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, rituximab farmakokinetiğiaraştırılmıştır. Bu çalışmaların hepsinde, rituximab farmakokinetiği araştırılan limitli dozaralığı için doz ile orantılı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Rituximabın farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet, ırk ve DSÖ performans statüsünün herhangi bir etkisi olmamıştır. Bu analiz, test edilen eşdeğişken faktörlerin herhangi biriylerituximabın doz ayarlamasının, farmakokinetik değişkenlikte anlamlı bir azalmaylasonuçlanmasının beklenmediğini belirtmektedir.

66

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabm B hücrelerindeki CD20 antijenine yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgus maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kanda ve lenfoid dokuda Bhücrelerinin beklenen farmakolojik tüketiminden başka bir etki göstermemiştir.

100 mg/kg'a kadarki dozlarda (gestasyonun 20-50. günleri arasında tedavi) sinomolgus maymunları üzerinde gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmış ve fetüs için rituximabdankaynaklanan herhangi bir toksisite kanıtının olmadığı gösterilmiştir. Ancak fetüsün lenfoidorganlarında B hücrelerinin doza bağlı farmakolojik tüketimi gözlenmiş olup bu doğumdansonra da devam etmiş ve buna etkilenen yeni doğan hayvanlarda IgG düzeylerinde bir azalmada eşlik etmiştir. B hücre sayısı, bu hayvanlarda doğumu takip eden 6 ay içerisinde normaledönmüş ve immünizasyon reaksiyonunu riske atmamıştır.

Bu molekül için bu tür testler konu ile ilişkili olmadığından mutanejisiteyi araştıran standart testler yürütülmemiştir. Rituximabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun sürelihayvan çalışmaları yapılmamıştır. Rituximabın fertilite üzerindeki etkilerinin belirlenmesi içinspesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Genel toksisite çalışmalarında, erkek ve dişi sinomolgusmaymunlarında üreme organları üzerinde zararlı etkiler gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• L-histidin

• L-histidin hidroklorür monohidrat

• Edetat disodyum dihidrat

• Polisorbat 80

• Sukroz

• Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Rituximab ile polivinilklorür veya polietilen torbalar veya infüzyon seti arasında geçimsizlik gözlenmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2-8°C'de (buzdolabında) saklayınız. Flakonları direkt güneş ışığından korumak için ambalajında saklayınız. Ürün dondurulmamalıdır.

Seyreltilmiş ürünlerin saklanması için:

%0,9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 D-glikoz çözeltisi içinde hazırlanmış RUXIENCE infüzyon çözeltisi, 24 saat boyunca 2 °C - 8 °C'de ve daha sonra da 24 saat oda sıcaklığındafiziksel ve kimyasal olarak stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında

67

gerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindeki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2-8°C'de 24 saati aşmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50 mL'de 500 mg rituximab (10 mg/mL) içeren, bütil kauçuk tıpalı Tip I cam flakon.

1 flakon içeren ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerRUXIENCE infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir onkoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır.

RUXIENCE berrak ile hafifçe opalesan, renksiz ile soluk kahverengimsi sarı renkte bir sıvı olup steril, koruyucu maddeler içermeyen, pirojen olmayan, tek dozluk flakonlarda bulunur.RUXIENCE'ın hazırlanmasında steril bir iğne ve enjektör kullanınız. Gerekli miktardaRUXIENCE'ı aseptik koşullarda çekiniz ve içinde steril, pirojen bulundurmayan, %0,9'luksodyum klorürün veya %5'lik dekstrozun sudaki çözeltisinden bulunan bir infüzyontorbasında, hesaplanmış olan 1-4 mg/mL'lik rituximab konsantrasyonuna ulaşıncaya dekseyreltiniz. Çözeltiyi karıştırmak için, torbayı köpük oluşumunu önleyecek şekilde nazikçeters çeviriniz.

Parenteral ilaçlar uygulanmadan önce, partiküllü maddeler ve renk değişikliğine dikkat edilmelidir.

Ürünün seyreltme işleminden sonraki saklama koşulları için bölüm 6.4'e bakınız.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/466

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

68