Ruxience 100 Mg/10 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RUXIENCE 100 mg/10 mL I.V. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak için Konsantre

Steril

Apirojen

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir flakon 10 mL'lik çözelti içinde 100 mg rituximab içerir. Çözeltinin her mL'sinde 10 mg rituximab bulunur.

Rituximab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immünoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerikfare/insan monoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücresüspansiyon kültüründe üretilir ve viral aktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecekşekilde afinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılan bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

Edetat disodyum dihidrat 0,56 mg/flakon

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti içeren flakon.

Çözelti berrak ile hafifçe opalesan, renksiz ile soluk kahverengimsi sarı renkte bir sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL)

- Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalardakemoterapi ile kombinasyon halinde.

- İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı yetişkin hastalarda idametedavisi olarak

- Kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüksoluşan erişkin hastalar için evre III-IV foliküler lenfomalı yetişkin hastalardamonoterapi olarak

- CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfomalı yetişkin hastalarda CHOP(siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon) kemoterapi şemasına ek olarak

1

- Daha önceden tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), Burkitt lenfoma (BL) / Burkitt lösemi (olgun B hücreli akut lösemi)(BAL), Burkitt benzeri lösemi (BLL)'lı pediyatrik hastaların (> 6 ay <18 yaş)tedavisinde kemoterapi ile birlikte kullanılması endikedir.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

RUXIENCE daha önce tedavi görmemiş ve nüksetmiş/dirençli KLL hastalarının tedavisinde kemoterapi ile kombinasyon halinde endikedir. Daha önce rituximab dahil monoklonalantikorlarla tedavi edilen hastalar veya önceki rituximab ile kombine kemoterapi tedavisinedirençli hastalar için etkililik ve güvenlilik konusunda yalnızca kısıtlı veri mevcuttur.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Siklofosfamide dirençli veya siklofosfamid tedavisi verilemeyen ciddi, aktif granulamatoz polianjiitis (GPA, Wegener granülomatozu olarak da bilinir) ve mikroskobik polianjiitis(MPA)'i olan yetişkin hastaların tedavisinde glukokortikoidlerle kombine olarakRUXIENCE kullanılır.

Ciddi, aktif GPA (Wegener) ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) remisyon indüksiyonu için glukokortikoidlerle kombinasyon halinde endikedir.

Pemfigus Vulgaris

Orta ila şiddetli Pemfigus Vulgarisli (PV) hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

RUXIENCE, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun yakın gözetimi altında uygulanmalıdır (bkz.bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Premedikasyon ve profilaksi:

Her RUXIENCE infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zamanyapılmalıdır.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemili yetişkin hastalarda, RUXIENCE glukortikoid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerlepremedikasyon göz önünde bulundurulmalıdır.

Hodgkin-dışı lenfomalı pediyatrik hastalarda, parasetamol ve H1 antihistaminik (difenhidramin veya eşdeğeri) ile premedikasyon, RUXIENCE infüzyonunun başlamasından30 ila 60 dakika önce uygulanmalıdır. Ayrıca Tablo 1'de belirtildiği şekilde prednizonverilmelidir.

KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanmasıile profilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları > 25x10⁹/L olan KLL hastalarında akutinfüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetini

2

azaltmak amacıyla, RUXIENCE infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg i.v. prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis hastaları ve Pemfigus Vulgaris hastalarında infüzyonla ilişkili reaksiyonların görülme sıklığını ve şiddetiniazaltmak için her RUXIENCE infüzyonundan 30 dakika önce tamamlanacak şekilde 100 mgi.v. metilprednizolon uygulanmalıdır.

Yetişkin Granulamatoz polianjiitis (Wegener) ve Mikroskobik polianjiitis hastalarında RUXIENCE'in ilk infüzyonundan önce 1 ila 3 günlük 1.000 mg i.v./gün metilprednizolonönerilmektedir (metilprednizolonun son dozu RUXIENCE'in ilk infüzyonu ile aynı gündeverilebilir). Ardından RUXIENCE tedavisi sırasında ve sonrasında oral prednizon 1mg/kg/gün (en fazla 80 mg/gün ve daha sonra klinik duruma göre mümkün olduğunca hızlıbir şekilde azaltılır) uygulanmalıdır.

Uygun görülürse, yetişkin GPA, MPA ve PV hastalarına RUXIENCE tedavisi sırasında ve sonrasında Pnömosistis jiroveci pnömoni (PCP) profilaksisi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda, ilk RUXIENCE IV infüzyonundan önce, şiddetli vaskülit semptomlarını tedavi etmek için metilprednizolon günde üç doz 30 mg/kg(1 g/gün'ü geçmemek üzere) IV olarak verilmelidir. İlk RUXIENCE infüzyonundan öncegünde ilave üç doza kadar 30 mg/kg IV metilprednizolon dozu verilebilir.

IV metilprednizolon uygulamasının tamamlanmasının ardından, hastalar oral prednizon 1 mg/kg/gün (60 mg/gün'ü geçmemek üzere) almalı ve klinik ihtiyaca göre mümkünolduğunca hızlı bir şekilde doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PJP) profilaksisi, uygun olduğu şekilde RUXIENCE tedavisi sırasında ve sonrasında GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalar için önerilir.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Hastaya reçete edilen uygun formülasyonun verildiğinden emin olmak için tıbbi ürünün etiketleri kontrol edilmelidir.

Non-hodgkin lenfoma:

Foliküler Hodgkin-dışı lenfoma:

Kombinasyon:

Daha önce tedavi edilmemiş veya relaps/refrakter foliküler lenfoma hastaları için herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen RUXIENCE dozu, 8 küre kadar her kürde375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Eğer uygulanabilirse, RUXIENCE, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi kürünün ilk gününde uygulanmalıdır.

3

İdame tedavisi:

Daha önce tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Daha önce tedavi edilmemiş ve indüksiyon tedavisine yanıt vermiş, foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak; hastalık progresyonuna kadar 2 ayda bir (son dozindüksiyon tedavisinden 2 ay sonra başlayarak) veya maksimum iki yıllık bir süre boyunca(toplam 12 infüzyon) 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan relaps/refrakter foliküler lenfomalı hastalar, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince (en çok 8 kür olarak), üç ayda bir (sondoz indüksiyon tedavisinden 3 ay sonra başlayarak) 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozundaverilen RUXIENCE ile idame tedavisi görebilir.

Monoterapi:

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli) foliküler lenfoma

Evre III-IV foliküler lenfoma olan, kemoterapiye dirençli veya kemoterapiden sonra ikinci kez veya daha fazla nüks oluşan erişkin hastalar için indüksiyon tedavisi olarak kullanılanRUXIENCE monoterapisinin önerilen dozu: 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyonyoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Nüks eden/refrakter foliküler lenfoma için RUXIENCE monoterapisi ile geçmiş tedaviye yanıt veren hastalarda RUXIENCE monoterapisiyle yeniden tedavi için önerilen doz: 4 haftasüreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla verilen 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır (bkz.bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yetişkin Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma

RUXIENCE, CHOP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen RUXIENCE dozu, her kemoterapi kürünün 1. gününde, 8 kür için, CHOP rejimininglukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücutyüzey alanıdır. Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma olgularında RUXrENCE'nindiğer kemoterapilerle kombinasyon halinde kullanımının güvenliliği ve etkililiğine ait veriyoktur.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

RUXIENCE dozunda herhangi bir azaltma önerilmemektedir. RUXIENCE, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltmalarıyapılmalıdır.

Kronik lenfositik lösemi (KLL)

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/ refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen RUXIENCE dozu, toplam 6 kür olmak üzere, ilk tedavi kürünün 0.gününde uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün 1. gününde

4

uygulanan 500 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Kemoterapi, RUXIENCE infüzyonundan sonra verilmelidir.

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Erişkin remisyon indüksiyonu

GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen RUXIENCE dozu, 4 hafta boyunca haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 375mg/m² vücut yüzey alanıdır (toplam dört infüzyon).

Yetişkin idame tedavisi

RUXIENCE ile remisyon indüksiyonunu takiben, GPA ve MPA'sı olan yetişkin hastalarda idame tedavisine son RUXIENCE infüzyonundan en geç 16 hafta sonra başlanmalıdır.

Diğer standart bakım immünosupresanları ile remisyon indüksiyonunu takiben, hastalık remisyonunu takip eden 4 haftalık dönemde RUXIENCE idame tedavisine başlanmalıdır.

RUXIENCE, iki hafta arayla iki 500 mg IV infüzyonu olarak uygulanmalı ve ardından her 6 ayda bir 500 mg IV infüzyonu olarak uygulanmalıdır. Hastalar, remisyon sağlandıktan(klinik belirti ve semptomların olmaması) sonra en az 24 ay boyunca RUXIENCE almalıdır.Nüks açısından daha yüksek risk altında olabilecek hastalar için, doktorlar 5 yıla kadar dahauzun bir RUXIENCE idame tedavisini düşünmelidir.

Pemfigus Vulgaris

Pemfigus vulgaris tedavisi için önerilen RUXIENCE dozu 1000 mg'dır, IV infüzyon olarak uygulanır, ardından iki hafta sonra glukokortikoidlerin azaltıcı seyri ile kombinasyonhalinde ikinci bir 1000 mg IV infüzyonu yapılır.

İdame tedavisi

500 mg IV idame infüzyonu 12. ve 18. aylarda ve daha sonra gerekirse klinik değerlendirmeye göre 6 ayda bir uygulanmalıdır.

Nüks tedavisi

Nüks durumunda hastalara 1.000 mg IV verilebilir. Hekim, klinik değerlendirmeye dayanarak hastanın glukokortikoid dozunu sürdürmeyi veya artırmayı da düşünmelidir.

Sonraki infüzyonlar, önceki infüzyonu takip eden 16 haftadan daha erken olmamak kaydıyla uygulanabilir.

Uygulama şekli:

RUXIENCE sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyonla, tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda ve uzman birhekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hazırlanmış infüzyon çözeltilerini i.v. puşe veya bolus yoluyla uygulamayınız.

(bkz. bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler)

5

Hastalar, sitokin salınma sendromu başlangıcı açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Özellikle şiddetli dispne, bronkospazm veya hipoksi şeklinde şiddetli reaksiyonbelirtileri gelişen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir. Hodgkin-dışı lenfomalı hastalardaha sonra, uygun laboratuvar testleri ile tümör lizis sendromu belirtileri açısından ve göğüsröntgeni ile pulmoner infiltrasyon açısından değerlendirilmelidir. Semptomlar tamamendüzelene kadar ve laboratuvar değerleriyle göğüs röntgeni bulguları normalleşene dek tümhastalarda infüzyona tekrar başlanmamalıdır. Ayrıca infüzyona başlangıç olarak daha önceuygulananın en çok yarısı kadar bir hızda yeniden başlanmalıdır. Aynı şiddetli adversreaksiyonlar ikinci kez meydana gelirse tedavinin durdurulması yönünde bir karar vakabazında ciddi olarak düşünülmelidir.

Hafif veya orta dereceli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) (bölüm 4.8), genelde infüzyon hızının azaltılmasına yanıt vermektedir. Semptomlar düzeldikten sonra infüzyon hızıarttırılabilir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; ilk 30 dakikadan sonra 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Tüm endikasyonlar

Sonraki RUXIENCE infüzyonlarına 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalar - Non-hodgkin lenfoma

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 0,5 mg/kg/saattir (maksimum 50 mg/saat); ilk 30 dakikadan sonra eğer aşırı duyarlılık veya infüzyonla ilişkili reaksiyon gözlenmezse her 30 dakikada bir 0,5mg/kg/saatlik artışlarla maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzleyen infüzyonlar

Sonraki RUXIENCE infüzyonlarına, 1 mg/kg/saat hızıyla başlanabilir (maksimum 50 mg/saat) ve daha sonra her 30 dakikada bir 1 mg/kg/saat artırılarak maksimum 400 mg/saateçıkarılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

6

Pediyatrik popülasyon:

Non-hodgkin lenfoma

Daha önce tedavi görmemiş, ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL olan > 6 ay ila <18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda, RUXIENCE sistemik Lenfoma Malin B (LMB)kemoterapisi ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (bkz. Tablo 1 ve 2). ÖnerilenRUXIENCE dozu, IV infüzyon olarak uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Vücutyüzey alanı dışında RUXIENCE doz ayarlaması gerekli değildir.

Rituximabın > 6 ay ila < 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği için, daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL dışındakiendikasyonlarda veri bulunmamaktadır. Yalnızca 3 yaşın altındaki hastalar için kısıtlı verimevcuttur. (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler)

RUXIENCE 6 aydan küçük CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfomalı pediyatrik hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Tablo 1 Non-Hodgkin lenfomalı pediyatrik hastalarda RUXIENCE pozolojisi

Kür	Tedavi günü	Uygulama detayları
Ön faz (COP)	RUXIENCE verilmez	-
İndüksiyon kürü 1 (COPDAM1)	-2. gün (ön fazın 6. gününe karşılık gelir) 1. RUXIENCE infüzyonu	1. indüksiyon kürü sırasında, prednizon kemoterapi kürününbir parçası olarak verilir veRUXIENCE' den önceuygulanmalıdır.
	1. gün 2. RUXIENCE infüzyonu	RUXIENCE, ilk RUXIENCE infüzyonundan 48 saat sonraverilecektir.
İndüksiyon kürü 2 (COPDAM2)	-2.gün 3. RUXIENCE infüzyonu	2. indüksiyon küründe, RUXIENCE uygulamasısırasında prednizon verilmez.
	1. gün 4. RUXIENCE infüzyonu	Üçüncü RUXIENCE infüzyonundan 48 saat sonraRUXIENCE verilecektir.
Konsolidasyon kürü 1 (CYM/CYVE)	1. gün 5. RUXIENCE infüzyonu	RUXIENCE uygulaması sırasında prednizon verilmez.
Konsolidasyon kürü 2 (CYM/CYVE)	1. gün 6. RUXIENCE infüzyonu	RUXIENCE uygulaması sırasında prednizon verilmez.
İdame kürü 1 (M1)	Konsolidasyon kürü 2'nin (CVYE) 25 ila 28. günleriRUXIENCE verilmez	Konsolidasyon kürü 2 (CYVE) den sonra periferik değerlerMNS>1.0 x 109/l vetrombositler > 100 x 109/lolduğunda idame kürü 1 ebaşlanabilir.

7

Tablo 2 Non-Hodgkin leııfoıııalı pediyatrik hastalar için tedavi planı: RUXIENCE ile Eşzamanlı Kemoterapi

Tedavi planı Hasta evrelemesi Uygulama detayları Grup B LDH düzeyi yüksek (> N x 2), Evre IIIEvre IV MS negatif Ön faz ve takiben 4 kür: 3g/m2 HDMTX ile 2 indüksiyon kürü ve 2 konsolidasyon kürü Grup C Grup C1: B-AL MS negatif, Evre IV ve BAL MS pozitif veBOS negatif Ön faz ve takiben 6 kür: 8g/m2 HDMTX ile indüksiyon kürü (COPADM), 2 konsolidasyon kürü(CYVE) ve 2 idame kürü (M1 veM2) Grup C3: BAL BOS pozitif, Evre IV BOS pozitif

28 günlük aralıklarla verilen idame kürleri dışında, kan sayımı düzelip hastanın durumu izin verir vermez ardışık kürler verilmelidir. _

Granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)

Remisyon indüksiyonu

Şiddetli, aktif GPA veya MPA'sı olan pediyatrik hastalarda remisyon tedavisinin başlatılması için önerilen RUXIENCE dozu, 4 hafta boyunca haftada bir IV infüzyon olarakuygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır.

Pediyatrik hastalarda (> 2 ila < 18 yaş) RUXIENCE'in güvenliliği ve etkililiği, şiddetli, aktif GPA veya MPA dışındaki endikasyonlarda belirlenmemiştir.

Yaygın, aşı ile önlenebilir çocukluk çağı hastalıkları (örn. kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve çocuk felci) aşılarına karşı yetersiz bir bağışıklık yanıtı olasılığı bulunduğundan, şiddetli,aktif GPA veya MPA'sı olan 2 yaşından küçük pediyatrik hastalarda RUXIENCEkullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

8

4.3. Kontrendikasyonlar

RUXJENCE'ın Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (bkz. bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

RUXJENCE'in granulamatoz polianjiitis (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitiste (MPA) ve pemfigus vulgaris kullanım için kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerineaşırı duyarlılık olması durumunda

• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (bkz. bölüm 4.4)

• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

• Ciddi kalp yetmezliğinde (New York Kalp Birliği sınıflandırmasında Sınıf IV) veyaciddi, kontrol edilemeyen kalp hastalığında

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

9

Progresif multifokal lökoensefalopati

Rituximabm kullanımı sonrasında çok seyrek ölümcül PML vakaları bildirilmiştir. Hastalar, herhangi bir yeni veya kötüleşen nörolojik semptomlar açısından veya PML'yidüşündürebilecek belirtiler açısından düzenli aralıklarla izlenmelidir. PML'denşüphelenilmesi durumunda, PML dışlanana kadar doz uygulaması askıya alınmalıdır.Klinisyen, semptomların nörolojik disfonksiyonu gösterip göstermediğine ve nörolojikdisfonksiyon varsa, bu semptomların PML'yi düşündürüp düşündürmediğine karar vermekiçin hastayı değerlendirmelidir. Klinik gereklilik nedeniyle, bir nörolog tarafındankonsültasyon yapılması da dikkate alınmalıdır.

Herhangi bir şüphe olması durumunda tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlı nörolojik değerlendirmeler dahil detaylı muayenedikkate alınmalıdır.

Hekim, özellikle hastanın fark etmeyebileceği PML semptomları (örn. bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar) açısından dikkatli olmalıdır. Hastanın farkında olmadığısemptomları fark edebilmeleri nedeniyle, hastaların ayrıca eşleri ve hastaya bakanlar tedavikonusunda bilgilendirilmelidirler.

Eğer bir hastada PML gelişirse, dozlama kalıcı şekilde durdurulmalıdır.

PML olan bağışıklığı zayıflamış hastalarda immün sistemin yeniden düzenlenmesi ardından, stabilizasyon veya sonuçlarda iyileşme olduğu görülmüştür. PML'nin erken saptanmasınınve RUXIENCE tedavisinin askıya alınmasının benzer stabilizasyon veya sonuçlardaiyileşme sağlayıp sağlamayacağı bilinmemektedir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab sitokinler ve/veya diğer kimyasal aracıların salımı ile ilişkili olabilen infüzyona bağlı reaksiyonlar ile ilişkilendirilmektedir. Sitokin salım sendromu klinik olarak akut aşırıduyarlılık reaksiyonlarından ayırt edilemeyebilir.

Sitokin salınım sendromu, tümör lizis sendromu ve anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren bu reaksiyon dizisi aşağıda tanımlanmaktadır.

Rituximabın intravenöz formülasyonunun pazarlama sonrası kullanımı sırasında ilk intravenöz rituximab infüzyonunun başlangıcından sonra 30 dakika ila 2 saat arasındadeğişen sürelerde başlayan, ölümcül sonucu olan şiddetli infüzyona bağlı reaksiyonlarbildirilmiştir. Bu reaksiyonlar pulmoner olaylar ile karakterizedir ve bazı durumlarda hızlıtümör lizis sendromunu ve ateş, üşüme, sertlik, hipotansiyon, ürtiker, anjiyoödem ve diğersemptomlara ek olarak tümör lizis sendromu özelliklerini içermiştir (bkz. bölüm 4.8).Şiddetli sitokin salıverilme sendromu ateş, titreme, kasılma, ürtiker ve anjiyoödeme ekolarak sıklıkla bronkospazm ve hipoksinin eşlik ettiği şiddetli dispne ile karakterizedir. Bu

10

sendrom tümör lizis sendromunun hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı gibi bazı özellikleriyle ilişkiliolabilir ve akut solunum yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Akut solunum yetmezliğine,göğüs röntgeninde görünebilen pulmoner interstisyel infiltrasyon veya ödem gibi olaylareşlik edebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saatiçinde kendini gösterir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümörinfiltrasyonu bulunan hastalar daha fazla risk altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatlitedavi edilmelidirler. Şiddetli sitokin salıverilme sendromu gelişen hastaların infüzyonuderhal kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2) ve bu hastalara agresif semptomatik tedaviuygulanmalıdır. Klinik semptomlarda başta görülen iyileşmenin ardından kötüleşmeolabileceğinden, bu hastalar tümör lizis sendromu ve pulmoner infiltrasyon geçene kadarveya dışlanana kadar yakından izlenmelidir. Belirtilerin ve semptomların tamamen ortadankalkması ardından hastalara uygulanan tedavi, nadiren şiddetli sitokin salıverilmesendromunun tekrarlamasıyla sonuçlanmıştır.

Özellikle şiddetli sitokin salıverilme sendromu açısından yüksek risk altında olabilecek, KLL'si olan hastalar gibi yüksek tümör yükü veya dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi(>25 x 10⁹/L) olan hastalar aşırı dikkatle tedavi edilmelidir. Bu hastalar ilk infüzyonunbaşından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk infüzyon sırasındadüşük bir infüzyon hızının kullanılması veya ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25x 10⁹/L olması durumunda takip eden kürlerde dozun iki güne bölünerek verilmesi gözönünde bulundurulmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili tüm advers reaksiyon tipleri, tedavi uygulanan hastaların %77'sinde gözlenmiştir (hastaların %10'unda hipotansiyon ve bronkospazmın eşlik ettiği sitokinsalıverilme sendromu dahil, bkz. bölüm 4.8). Bu semptomlar genellikle RUXIENCEinfüzyonunun kesilmesiyle ve bir antipiretik, bir antihistaminik ve bazı durumlarda oksijen,intravenöz serum fizyolojik veya bronkodilatörlerin ve gerektiğinde glukokortikoidlerinuygulanmasıyla geri döndürülebilir olmuştur. Şiddetli reaksiyonlar için yukarıda yer alansitokin salıverilme sendromuna bakınız.

Hastalara intravenöz yolla protein verilmesinden sonra anafilaktik reaksiyonlar veya diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Sitokin salıverilme sendromunun tersine, gerçekaşırı duyarlılık reaksiyonları tipik şekilde infüzyona başlanmasından sonra dakikalar içindeoluşur. RUXIENCE uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için,aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn., epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır. Anafilaksininklinik belirtileri, sitokin salıverilme sendromunun klinik belirtilerine (yukarıdatanımlanmıştır) benzer görünebilir. Aşırı duyarlılığa bağlı reaksiyonlar, sitokinsalıverilmesine bağlı reaksiyonlardan daha az sıklıkta bildirilmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut geri döndürülebilir trombositopeni olmuştur.

RUXIENCE infüzyon sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden, RUXIENCE infüzyonundan önceki 12 saatlik süre boyunca herhangi bir antihipertansif ilacın alınmamışolmasına dikkat edilmelidir.

11

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık ve/veya kardiyotoksik kemoterapi öyküsü olan hastalar yakındanizlenmelidir.

Hematolojik toksisiteler

Monoterapi şeklinde uygulanan RUXIENCE miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1,5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L olan hastalar RUXIENCE ile tedaviedilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır.Rituximab, otolog kemik iliği transplantasyonu olan 21 hastada ve miyelotoksisiteindüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarındakullanılmıştır.

RUXIENCE tedavisi sırasında düzenli olarak nötrofil ve trombosit sayımı dahil, kan hücrelerinin sayımı yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). RUXIENCE aktif, şiddetli enfeksiyonu (örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçıenfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3) bulunan hastalara uygulanmamalıdır.

Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalardakullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.8).

Rituximab tedavisi alan olgularda, ölümle sonuçlanan fulminan hepatit de dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu ayrıcasitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Nükseden/refrakter KLL hastalarında yapılan birçalışmadan sağlanan kısıtlı veriler, rituximab tedavisinin ayrıca primer hepatit Benfeksiyonlarının sonucunu kötüleştirebildiğini göstermektedir. Rituximab ile tedaviyebaşlanmadan önce bütün hastalar (sadece HBV enfeksiyon riski olanlar değil) Hepatit Bvirüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni(HBsAg)-durumu ve hepatit B çekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlaryerel kılavuzlara göre diğer uygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığıolan hastalar rituximab ile tedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar(HBsAg veya HBcAb) tedavi başlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanınadanışmalıdır ve bu hastalar hepatit B reaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikalstandartlara göre takip edilmeli ve yönetilmelidir.

NHL ve KLL'de rituximabın pazarlama sonrası kullanımı sırasında çok seyrek progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastaların büyükçoğunluğu rituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücretransplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır.

12

İmmünizasyonl ar

NHL ve KLL hastalarında, rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılamayapılması önerilmemektedir. Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarlaaşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılara yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan birçalışmada monoterapi olarak rituximab alan relaps, düşük evreli NHL hastaları ile sağlıklı,tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında, tetanoz hatırlatıcı antijenine (%16'yakarşılık %81) ve Keyhole Limpet Hemosiyanin (KLH) neoantijenine (antikor titrelerinde >2katı artışa göre değerlendirildiğinde %4'e karşılık %76) düşük oranda yanıt gerçekleşmiştir.Her iki hastalık arasındaki benzerlikler dikkate alındığında, KLL olan hastalar için benzerbulgular öngörülebilir fakat klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri rituximab tedavisi sonrasında en az 6 aysüreyle korunmuştur.

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Rituximabile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

3 yaşının altındaki hastalar için kısıtlı veri mevcuttur (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA), Mikroskobik Polianjiitis (MPA) ve Pemfigus Vulgaris

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Rituximab, sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilen infüzyonla ilgili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama sonrası koşullarda, romatoid artrit olan hastalarda ölümcül sonuçlara neden olabilen infüzyonla ilgili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda romatoidartrit hastalarında bildirilen infüzyona bağlı olguların çoğu hafif ve orta ciddiyette olmuştur.En yaygın semptomlar baş ağrısı, kaşıntı, boğazda tahriş, kızarıklık, döküntü, ürtiker,hipertansiyon ve pireksidir. Genel olarak, herhangi bir tedavi kürünün birinci infüzyonununardından herhangi bir infüzyon reaksiyonu yaşayan hastaların oranı, ikinci infüzyonunardından görülene oranla daha yüksek olmuştur. IRR insidansı sonraki kürlerle azalmıştır(bkz. bölüm 4.8). Bildirilen reaksiyonlar rituximab infüzyonunun hızının azaltılması ya dakesilmesine ve bir antipiretik, antihistaminik ve seyrek olarak oksijen, intravenöz serumfizyolojik veya bronkodilatörün ve gerektiğinde glukokortikoidlerin uygulanmasına bağlıolarak genellikle geri dönüşümlü olmuştur. Önceden kalp sorunları bulunan ve öncedenkardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalar dikkatlice izlenmelidir. İnfüzyonlailgili reaksiyonun ciddiyetine göre ve gereken müdahaleye göre, rituximab kullanımı geçiciveya kalıcı olarak bırakılmalıdır. Olguların çoğunda, semptomlar tamamen giderildiğinde,

13

infüzyon hızı %50 oranında (örn. 100 mg/saatten 50 mg/saat hızına) azaltılarak infüzyona devam edilebilir.

Rituximab uygulaması sırasındaki alerjik reaksiyon olgularında acil kullanım için, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik tedaviler örn. epinefrin (adrenalin),antihistaminikler ve glukokortikoidler kullanıma hazır bulundurulmalıdır.

Orta şiddette kalp yetmezliği (NYHA sınıf III) veya ciddi, kontrol altına alınmamış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda rituximab kullanımıyla ilgili güvenlilik verisibulunmamaktadır. Rituximab ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon ve flatter ileanjina pektoris gibi önceden mevcut olan iskemik kardiyak koşulların belirti verdiğigözlemlenmiştir. Bu sebeple, rituximab tedavisinden önce, bilinen bir kardiyak öyküsü olanve önceden kardiyopulmoner advers reaksiyon yaşamış olan hastalarda, infüzyonreaksiyonlarından kaynaklanan kardiyovasküler komplikasyonların riski dikkate alınmalı vehastalar uygulama sırasında dikkatle gözlenmelidir. Rituximab infüzyonu sırasındahipotansiyon oluşabileceğinden, Rituximab infüzyonu öncesindeki 12 saatlik süre boyuncaherhangi bir antihipertansif ilacın alınmamış olmasına dikkat edilmelidir.

GPA ve MPAve pemfigus vulgarisi olan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde romatoid artrit hastalarında görülenlere benzerolmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Kardiyak hastalıklar

Rituximab ile tedavi edilen hastalarda anjina pektoris, atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bunedenle kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. yukarıdaİnfüzyonla ilgili reaksiyonlar).

Enfeksiyonlar

Rituximabın etki mekanizması ve B hücrelerinin normal immün cevabın sürdürülmesindeki önemli rol oynaması bilgisine dayanarak, rituximab tedavisi ardından hastalarda artanenfeksiyon riski taşımaktadır (bkz. bölüm 5.1). Rituximab tedavisi sırasında ölümcül, ciddienfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8). Rituximab aktif, şiddetli enfeksiyonu(örn. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3) bulunan veya bağışıklığıciddi düzeyde baskılanmış (örn. CD4 veya CD8 düzeyleri çok düşük olan) hastalarauygulanmamalıdır. Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veyahastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara (örn.hipogamaglobulinemi) sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.8).Rituximab tedavisine başlanmadan önce immünoglobulin düzeylerinin saptanması önerilir.

Rituximab tedavisi ardından enfeksiyon belirti ve semptomları bildiren hastalar dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Sonraki rituximab kürüuygulanmadan önce, hastalar potansiyel enfeksiyon riski açısından tekrardeğerlendirilmelidir.

Romatoid artrit ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ile vaskülit dahil otoimmün hastalıkların tedavisi için rituximab kullanımı ardından çok seyrek fatal PML vakalarıbildirilmiştir.

14

Hepatit B Enfeksiyonları

Rituximab alan, GPA ve MPA hastalarında, ölümcül sonuçlanan da dahil olmak üzere hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir.

Rituximab ile tedaviye başlanmadan önce bütün hastalar Hepatit B virüsü (HBV) açısından taranmalıdır. Bu ölçümler en azından hepatit B yüzey antijeni (HBsAg)-durumu ve hepatit Bçekirdek antikoru (HBcAb)-durumunu içermelidir. Bunlar yerel kılavuzlara göre diğeruygun markörler ile tamamlanmalıdır. Aktif hepatit B hastalığı olan hastalar RUXIENCE iletedavi edilmemelidir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalar (HBsAg veya HBcAb) tedavibaşlangıcından önce karaciğer hastalıkları uzmanına danışmalıdır ve bu hastalar hepatit Breaktivasyonunun önlenmesi için yerel medikal standartlara göre takip edilmeli veyönetilmelidir.

Geç nötropeni

Her RUXIENCE küründen önce ve tedavinin sonlandırılması ardından 6 aya kadar düzenli olarak ve enfeksiyon belirti veya semptomlarının görülmesi üzerine, kan nötrofil ölçümüyapılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Deri reaksiyonları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Rituximabile ilişkili olmasından şüphelenilen bu gibi durumlarda tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır.

İmmünizasyon

Hekimler, rituximab tedavisinden önce hastanın aşılanma durumunu değerlendirmelidir. Hastaların rituximab tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarakaşılanması önerilmektedir. Aşılama, ilk RUXIENCE uygulamasından en az 4 hafta öncetamamlanmış olmalıdır.

Rituximab tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle rituximab tedavisi sırasında veya periferik Bhücre deplesyonu varken, canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.

Rituximab ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomize bir çalışmada, rituximab ve metotreksatile tedavi edilen RA hastaları ile yalnızca metotreksat alan hastalar rituximab kullanımındanen az 6 ay sonra aşılandıklarında, tetanoz hatırlatıcı antijenine karşı benzer yanıt oranı(%39'a karşılık %42), pnömokokkal polisakkarid aşısı (en az 2 pnömokokkal antikorserotipine karşı %43'e karşılık %82) ve KLH neoantijenine (%47'ye karşılık %93) karşı iseazalmış yanıt oranı göstermişlerdir. Rituximab tedavisi sırasında canlı olmayan aşılamagerekli olursa, bunlar sonraki RUXIENCE kürüne başlanmadan en az 4 hafta öncetamamlanmalıdır.

Malignite

İmmünomodülatör ilaçlar malignite riskini arttırabilir. Bununla birlikte, mevcut veriler, otoimmün endikasyonlarda kullanılan rituximab için, altta yatan otoimmün durumla

15

halihazırda ilişkili olan malignite riskinin ötesinde artan bir malignite riskini işaret etmemektedir.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi RUXIENCE için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rituximab ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.

KLL hastalarında, rituximab ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veyasiklofosfamidin de rituximab farmakokinetiği üzerine görünür bir etkisinin olmadığıgörülmüştür.

İnsan anti-mürin antikoru (HAMA) veya anti-ilaç antikoru (ADA) titrelerine sahip hastalar tanı veya tedavi amacıyla başka monoklonal antikorlarla tedavi edildiklerinde alerjikreaksiyonlar veya aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirebilirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

B hücre deplesyonu olan hastalarda rituximabın uzun retansiyon süresi nedeniyle, üreme çağındaki kadınlar rituximab tedavisi sırasında ve bu tedaviyi takip eden 12 ay boyuncaetkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir.

Rituximabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Anne vasıtasıyla rituximaba maruz kalan yenidoğandaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır. Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollü

16

veri elde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituximaba maruz kalmış olan bazı yenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Benzer etkilerhayvan çalışmalarında da gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu sebeplerle RUXIENCE,potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituximabın anne sütüne geçip geçmediğine dair sınırlı veriler çok düşük süt seviyelerinde (göreceli bebek dozu %0,4'ten az) geçiş olduğunu göstermektedir. Anne sütü ile beslenenbebeklerin takip edildiği az sayıda vaka, 1,5 yıla kadar normal büyüme ve gelişmeyitamamlamıştır. Ancak bu veriler sınırlı olduğundan ve emzirilen bebeklerin uzun vadelisonuçları bilinmediğinden rituximab tedavisi sırasında ve bu tedaviden 12 ay sonrasınakadar emzirme önerilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları, rituximabın üreme organları üzerine zararlı etkileri olduğunu göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RUXIENCE'ın araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler bu etkininbeklenmesi gerektiğini göstermez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastalarından edinilen deneyimler Güvenlilik profilinin özeti

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lösemide lenfositik rituximabın genel güvenlilik profili, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözetimde yer alan hastalardan gelen verileredayanmaktadır. Bu hastalar rituximab monoterapisiyle (indüksiyon tedavisi şeklinde veyaindüksiyon tedavisini takiben idame tedavi şeklinde) veya kemoterapi ile kombinasyonuylatedavi edilmiştir.

Rituximab alan hastalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler), hastaların çoğunluğunda ilk infüzyon sırasında oluşan infüzyonla ilişkili reaksiyonlar olmuştur.İnfüzyonla ilişkili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla belirgin şekilde azalmıştırve sekiz doz rituximabdan sonra %1'den düşük olmuştur.

Enfeksiyöz olaylar (ağırlıklı şekilde bakteriyel ve viral), yapılan klinik çalışmalar sırasında NHL olan hastalarda yaklaşık hastaların %30-55'inde ve KLL olan hastalarda hastaların%30-50'sinde meydana gelmiştir.

En sık bildirilen veya gözlenen

ciddi

advers ilaç reaksiyonları

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salıverilme sendromu, tümör lizis sendromudahil), bkz. bölüm 4.4

• Enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.4

• Kardiyovasküler olaylar, bkz. bölüm 4.4 olmuştur.

17

Bildirilen diğer ciddi AİR'ler hepatit B reaktivasyonunu ve PML'yi içermektedir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tek başına veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile bildirilen AİR'lerin sıklıkları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Görülme sıklığı çok yaygın (>1/10), yaygın(>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000),çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor) olarakbelirtilmiştir. Yalnızca pazarlama sonrası gözetim sırasında belirlenen ve sıklıkları tahminedilemeyen AİR'ler, "bilinmiyor" şeklinde listelenmektedir. Her sıklık grubunda, istenmeyenetkiler azalan ciddiyet sırasında gösterilmiştir.

Tablo 3 NHL ve KLL hastalığı olan, monoterapi/idame şeklinde veya kemoterapiyle kombinasyon halinde rituximab ile tedavi uygulanan hastalarda klinik çalışmalardaveya pazarlama sonrası gözetim sırasında bildirilen AİR'ler

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, +bronşit	sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon, +herpes zoster, +solunum yoluenfeksiyonu, mantarenfeksiyonları,etiyolojisi bilinmeyenenfeksiyonlar, +akutbronşit, +sinüzit,hepatit B1		ciddi viral enfeksiyon2,Pnömositisjiroveci	PML
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	nötropeni, lökopeni, +febrilnötropeni,+trombositopeni	anemi, +pansitopeni, +granülositopeni	pıhtılaşma bozuklukları, aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati		serum IgM düzeylerindegeçici artış3	geç nötropeni3
Bağışıklık sistemi hastalıkları	infüzyonla ilişkili reaksiyonlar4, anjiyoödem	aşırı duyarlılık		anafilaksi	tümör lizis sendromu, sitokin salıverilme sendromu4, serum hastalığı	infüzyonla ilişkili akutgeri döndürülebilir trombositopeni 4
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		hiperglisemi, kilo kaybı,periferik ödem,yüz ödemi,LDH artışı,hipokalsemi
Psikiyatrik hastalıklar			depresyon, sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları		parestezi, hipostezi, ajitasyon, insomnia, vazodilatasyon, baş dönmesi, anksiyete	disgözi		periferik nöropati,fasiyal sinirfelci5	kraniyal nöropati,diğer duyularınkaybı5

18

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Çok Seyrek	Bilinmiyor
Göz hastalıkları		lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit			şiddetli görme kaybı5
Kulak ve iç kulak hastalıkları		kulak çınlaması,kulak ağrısı				işitme kaybı5
Kardiyak hastalıklar		+miyokard enfarktüsü4 ve6, aritmi, +atriyal fibrilasyon,taşikardi, +kardiyakbozukluk	+sol ventrikül yetmezliği,+supraventriküler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiya l iskemi, bradikardi	şiddetli kardiyakbozukluklar4 ve 6	kalp yetmezliği4 ve 6
Vasküler hastalıklar		hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon			vaskülit (ağırlıklı olarak kütanöz), lökositoklasti k vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar		bronkospazm4, solunumhastalığı, göğüsağrısı, dispne,öksürükteartış, rinit	astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi	interstisyel akciğer hastalığı7	solunum yetmezliği4	akciğer infiltrasyonu
Gastrointestinal hastalıklar	bulantı	kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji,stomatit,konstipasyon,dispepsi, anoreksi,boğaz iritasyonu	karın genişlemesi		gastrointesti nal perforasyon7
Deri ve deri altı doku hastalıkları	kaşıntı, döküntü, +alopesi	ürtiker, terleme, geceterlemeleri,+deri hastalığı			şiddetli bullöz deri reaksiyonları Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu)7
Kas-iskelet bozuklukları,bağ dokusu vekemikhastalıkları		hipertoni, miyalji, artralji,sırt ağrısı,boyun ağrısı,ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları					böbrek yetmezliği4
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	ateş, titreme, asteni, başağrısı	tümör ağrısı, kızarma, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu, +yorgunluk, +nöbet titremesi,	infüzyon yeri ağrısı

19

Sistem Organ Sınıfı Çok Yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Çok Seyrek Bilinmiyor +çoklu organ yetmezliği4 Laboratuvar bulguları azalmış IgG düzeyleri

Her bir istenmeyen etki için görülme sıklığı, sadece ciddi (evre >3 Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı "+" ile işaretlenmiş terimler haricinde, her evreden (hafif şiddetten ciddiye kadar) reaksiyonadayandırılmıştır. Sadece çalışmalarda gözlenen en yüksek sıklık rapor edilmektedir. 1 reaktivasyonu ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, nüks eden/refrakter KLL'de R-FC rejimine dayanmaktadır. 2 ayrıca aşağıdaki enfeksiyon bölümüne bakınız 3 ayrıca aşağıdaki hematolojik advers reaksiyonlar bölümüne bakınız 4 ayrıca aşağıdaki infüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölümüne bakınız. Nadiren ölümcül vakalar bildirilmiştir. 5 kraniyal nöropati belirti ve semptomları. Rituximab tedavisinin tamamlanmasından sonra çeşitli zamanlardan birkaç aya kadaroluşmuştur. 6 başlıca geçmiş kardiyak hastalığı olan ve/veya kardiyotoksik kemoterapi almış hastalarda gözlenmiş ve çoğunlukla infüzyonlailişkili reaksiyonlarla bağlantılı olmuştur. 7 ölümcül vakaları içerir

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalar sırasında advers olaylar olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla rituximab kollarında benzer ya da dahadüşük oranda rapor edilmiştir: hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sisteminfeksiyonu, duyusal bozukluk, pireksi.

Rituximab ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilişkili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilkinfüzyon sırasında ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunluklaateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem,bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit,kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizissendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetlireaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir.

Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalpyetmezliği veya şiddetli kardiyak bozukluklar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyalfibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organyetmezliğinin, tümör lizis sendromunun, sitokin salıverilme sendromunun, böbrekyetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi düşük veya bilinmeyen bir sıklıktabildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüdeazalmış ve rituximab (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1'den daha aza inmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Enfeksiyonlar

Rituximab hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.

Randomize çalışmaların rituximab içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. Rituximab monoterapisi iletedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ilekarşılaştırıldığında, rituximab ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyuncarapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek

20

olarak rituximab tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğurituximabı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun birparçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyleoluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JCvirüs (PML) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalıkprogresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML vakalarıbildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapi ile birlikte rituximab alan gönüllülerin çoğunda hepatitB reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Nükseden/refrakter KLL hastalarında, evre 3/4hepatit B enfeksiyonunun (reaktivasyon ve primer enfeksiyon) insidansı R-FC'de %2'yekarşı FC'de %0 olmuştur. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituximab kullanan hastalardaKaposi sarkomu'nda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlıkullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

Hematolojik advers reaksiyonlar

4 hafta boyunca rituximab monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde hafif vegeri dönüşümlüdür. Hastaların %4,2'sinde ciddi nötropeni (evre 3/4), %1,1'inde anemi ve%1,7'sinde trombositopeni bildirilmiştir. Rituximab ile yapılan 2 yıla kadarki idame tedavisisırasında, gözlem ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir insidansta lökopeni (%2'ye karşı%5, evre 3/4) ve ve nötropeni (%4'e karşı %10, evre 3/4) bildirilmiştir. Trombositopeniinsidansı düşüktür (%<1, evre 3/4) ve tedavi kolları arasında farklı değildir. Rituximabınkemoterapi ile birlikte kullanıldığı çalışmalarda tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığındaevre 3/4 lökopeni (%79 CHOP'a karşı %88 R-CHOP, %12 FC karşı %23 R-FC), nötropeni(%14 CVP'ye karşı %24 R-CVP, %88 CHOP'a karşı %97 R-CHOP, daha önce tedaviedilmemiş KLL'de %19 FC'ye karşı %30 R-FC), pansitopeni (daha önce tedavi edilmemişKLL'de %1 FC'ye karşılık %3 R-FC) genelde daha yüksek sıklıklarda bildirilmiştir. Ancakrituximab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansta görülennötropeni, tek başına kemoterapi ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında daha yüksekenfeksiyon ve enfestasyon insidansı ile ilişkili değildir. Daha önce tedavi uygulanmamış venükseden/refrakter KLL'de yapılan çalışmalar, rituximab artı FC tedavisini takiben, R-FC iletedavi edilen hastaların yaklaşık %25'inde nötropeninin (son dozun ardından 24. ve 42. günarasında nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olması şeklinde tanımlanmıştır) uzun sürdüğünüveya geç başlangıçlı (daha önce uzun süreli nötropeni olmayan veya 42. günden önceiyileşmiş hastalarda, son dozdan >42 gün sonra nötrofil sayısının 1x10⁹/L altında olmasışeklinde tanımlanmıştır) olduğunu göstermiştir. Anemi insidansı için bildirilmiş herhangi birfarklılık yoktur. Rituximabın son infüzyonundan sonra dört haftadan uzun süren bazı geçnötropeni vakaları bildirilmiştir. KLL birinci basamak çalışmasında, Binet C evresindekihastalarda FC kolu ile karşılaştırıldığında (%71 FC'ye karşı %83 R-FC) R-FC kolunda dahafazla advers olay yaşanmıştır. Nükseden/refrakter KLL çalışmasında, FC grubundakihastaların %9'una karşılık R-FC grubunda hastaların %11'inde evre 3/4 trombositopenibildirilmiştir.

Waldenström makroglobulinemi hastalarında rituximab ile yapılan çalışmalarda, tedavi başladıktan sonra serum IgM düzeylerinde hiperviskozite ve ilgili semptomlarla ilişkiliolabilecek geçici artışlar gözlenmiştir. Bu geçici IgM artışları genellikle 4 ay içinde enazından başlangıç düzeyine dönmüştür.

21

Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

Rituximab monoterapisi ile yapılan klinik çalışmalar sırasında hastaların %18,8'inde en sık bildirilen kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon ve hipertansiyondur. İnfüzyon sırasındaevre 3 veya 4 aritmi (ventriküler ve supraventriküler taşikardi dahil) ve anjina pektorisbildirilmiştir. İdame tedavisi sırasında, evre 3/4 kardiyak bozukluk insidansı rituximab iletedavi edilen hastalar ve gözlem hastaları arasında karşılaştırılabilirdir. Gözlem grubundagörülen <%1 değer ile karşılaştırıldığında, rituximab ile tedavi edilen hastaların %3'ündeciddi advers olay (atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, sol ventrikül yetersizliği,miyokardiyal iskemi dahil) olarak kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kemoterapi ile birlikterituximabın değerlendirildiği çalışmalarda evre 3 ve 4 kardiyak aritmi insidansı, çoğunluklataşikardi ve atriyal ritim bozukluğu/fibrilasyon gibi supraventriküler aritmiler CHOPgrubuna kıyasla (3 hasta, %1,5) R-CHOP grubunda daha yüksektir (14 hasta, %6,9). Buaritmilerin tümü ya bir rituximab infüzyonu ile ilişkili olarak meydana gelmiş ya da ateş,enfeksiyon, akut miyokard enfarktüsü veya önceden var olan solunum ve kardiyovaskülerhastalık gibi predispozan koşullarla bağlantılıdır. R-CHOP ve CHOP grubu arasında kalpyetmezliği, miyokardiyal hastalık ve koroner arter hastalığı belirtilerini kapsayan diğer evre3 ve 4 kardiyak olayların insidansında hiçbir farklılık gözlenmemiştir. KLL'de, birincibasamak çalışma (%4 R-FC, %3 FC) ve nükseden/refrakter çalışmanın (%4 R-FC, %4 FC)her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam kardiyak bozukluk insidansı düşüktür.

Solunum sistemi

Bazıları ölümle sonuçlanabilen interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir.

Nörolojik bozukluklar

Tedavi periyodu sırasında (en çok sekiz kür boyunca R-CHOP'tan oluşan indüksiyon tedavisi aşaması), R-CHOP ile tedavi edilen hepsi kardiyovasküler risk faktörlü dört hastada(%2) ilk tedavi kürü sırasında tromboembolik serebrovasküler olaylar görülmüştür. Diğertromboembolik olayların insidansında tedavi grupları arasında hiçbir farklılık olmamıştır.Buna karşın CHOP grubunda üç hastanın (%1,5) hepsinde takip döneminde meydana gelenserebrovasküler olaylar olmuştur. KLL'de, birinci basamak çalışma (%4 R-FC, %4 FC) venükseden/refrakter çalışmanın (%3 R-FC, %3 FC) her ikisinde de evre 3 veya 4 toplam sinirsistemi bozukluğu insidansı düşüktür.

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)/reversibl posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar; hipertansiyon ile ilişkili veyailişkisiz görme bozukluğu, baş ağrısı, nöbet ve mental durumda değişikliği kapsamaktadır.PRES/RPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. Raporlananvakalarda, hastanın altta yatan hastalığı, hipertansiyon, immünosüpresif tedavi ve/veyakemoterapi dahil PRES/RPLS için bilinen risk faktörleridir.

Gastrointestinal hastalıklar

Hodkgin dışı lenfoma tedavisi için rituximab alan hastalarda bazı vakalarda ölüme neden olabilen gastrointestinal perforasyon gözlenmiştir. Bu vakaların çoğunda rituximab,kemoterapi ile beraber uygulanmıştır.

22

IgG düzeyleri

Nükseden/refrakter foliküler lenfomada rituximab idame tedavisinin değerlendirildiği klinik bir çalışmada, medyan IgG seviyeleri hem gözlem grubunda hem de rituximab grubundaindüksiyon tedavisinden sonra normal değerin alt limitinin (LLN) (<7 g/L) altındadır.Gözlem grubunda IgG seviyeleri sonradan medyan LLN'nin üzerine kadar artmıştır ancakrituximab grubunda sabit kalmıştır. IgG seviyeleri LLN'nin altında olan hastaların oranıgözlem grubunda azalırken (2 yıl sonra %36), 2 yıllık tedavi periyodunun başından sonunakadar rituximab grubunda yaklaşık %60 olmuştur.

Rituximab ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda hipogammaglobülinemi gözlemlenmiştir. Bazı vakalar şiddetlidir ve uzun-vadeli immünoglobülin ikame tedavisi gerekmiştir.Pediyatrik hastalarda uzun vadeli B hücresi eksikliğinin sonuçları bilinmemektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Rituximab monoterapisi

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş)

Tüm evrelerde AİR ve evre 3/4 AİR görülme insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda benzer bulunmuştur.

Büyük hacimli (bulky) hastalık (tutulan lenf nodunun çok büyük olması)

Büyük hacimli hastalığı olan kişilerde, evre 3/4 AİR görülme insidansı, büyük hacimli hastalığı olmayanlardan daha yüksektir (%15,4'e karşı %25,6). Herhangi bir evrede AİRgörülme insidansı bu iki grupta benzerdir.

Tedavinin tekrarlanması

Rituximab kürleri ile tekrarlanan tedavi sırasında AİR raporlanan hasta yüzdesi, ilk maruziyetten sonra AİR raporlanan hasta yüzdesi ile benzerdir (herhangi bir evrede AİR veevre 3/4 AİR)

Rituximab kombinasyon tedavisi Geriyatrik popülasyon (>65 yaş)

Daha önce tedavi uygulanmamış veya nükseden/refrakter KLL olan yaşlı hastalarda evre 3/4 kan ve lenf sistemi advers olaylarının insidansı, daha genç (<65 yaş) hastalar ilekarşılaştırıldığında yüksek bulunmuştur.

23

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL deneyimleri Güvenlilik profilinin özeti

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL'lı pediyatrik hastalarda (yaşları > 6 ay ila < 18 yaş) rituximab ile birlikte veyatek başına Lenfoma MalinB (LMB) kemoterapisiyle çok merkezli, açık etiketli randomize bir çalışma yapılmıştır.

Toplam 309 pediyatrik hastaya rituximab verildi ve güvenlilik analizi popülasyonuna dahil edildi. Rituximab ile birlikte LMB kemoterapi koluna randomize edilen veya çalışmanın tekkol kısmına kaydedilen pediyatrik hastalara 375 mg/m² vucüt yüzey alanı dozunda rituximabverilerek ve toplam altı i.v. rituximab infüzyonu uygulanmıştır. (iki başlangıç kürünün herbirinde iki tane ve LMB planının iki konsolidasyon kürünün her birinde bir tane).

Rituximabın daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL bulunan pediyatrik hastalarında (> 6 ay ila < 18 yaş arası) güvenlilik profili, yetişkin NHLve KLL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile genel olarak tip, yapı ve şiddet açısındantutarlıdır. Kemoterapiye rituximab eklenmesi tek başına kemoterapiye kıyasla enfeksiyonlar(sepsis dahil) dahil olmak üzere bazı olayların riskinde kıyasla artışa neden olmuştur.

Polianjiitisli granülomatoz ve mikroskobik polianjiitis deneyimleri

Yetişkin remisyon indüksiyonu (GPA/MPA çalışma 1)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 hasta rituximab (375 mg/m², 4 hafta boyunca haftada bir) ve glukokortikoidler ile GPA/MPA remisyon indüksiyonu için tedavi edilmiştir(bkz. bölüm 5.1).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 4'te listelenen AİR'ler, rituximab grubunda >%5 insidansında oluşan advers olaylardır.

Tablo 4 GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1) 6 ay içinde, rituximab alan hastaların >%5'inde ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta oluşan adversilaç reaksiyonları

MedDRA Sistem organ sınıfı	Rituximab
Advers reaksiyon	(n=99)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
İdrar yolu enfeksiyonları	%7
Bronşit	%5
Herpes zoster	%5
Nazofarenjit	%5
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Trombositopeni	%7
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Sitokin salıverilme sendromu	%5

24

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hiperkalemi	%5
Psikiyatrik hastalıklar
Uykusuzluk	%14
Sinir sistemi hastalıkları
Baş dönmesi	%10
Titreme	%10
Vasküler hastalıklar
Hipertansiyon	%12
Kızarıklık	%5
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediast	inal hastalıklar
Öksürük	%12
Dispne	%11
Epistaksis	%11
Burun tıkanıklığı	%6
Gastrointestinal hastalıklar
İshal	%18
Dispepsi	%6
Konstipasyon	%5
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Akne	%7
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Kas spazmları	%18
Artralji	%15
Sırt ağrısı	%10
Kas zayıflığı	%5
Kas-iskelet ağrısı	%5
Ekstremitelerde ağrı	%5
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Periferik ödem	%16
Araştırmalar
Hemoglobinde azalma	%6

Yetişkin idame tedavisi (GPA/MPA çalışma 2)

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) şiddetli, aktif GPA ve MPA'sı olan toplam 57 yetişkin hasta, remisyonun sürdürülmesi için rituximab ile tedavi edilmiştir (bkz. bölüm5.1).

25

Tablo 5 GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2) rituximab alan hastaların >%5'inde ve karşılaştırma grubundan daha yüksek sıklıkta oluşan advers ilaçreaksiyonları

MedDRA Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon	Rituximab (n=57)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Bronşit	%14
Rinit	%5
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne	%9
Gastrointestinal hastalıklar
İshal	%7
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Pireksi	%9
Grip benzeri hastalık	%5
Periferik ödem	%5
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar
İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar1	%12
1 İnfüzyonla ilgili reaksiyonlarla ilgili ayrıntılar, seçilmiş advers reaksiyonlar bölümünde
verilmektedir.

Genel güvenlilik profili, GPA/MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda rituximab için iyi oluşturulmuş güvenlilik profili ile tutarlıdır. Genel olarak,rituximab kolundaki hastaların %4'ü tedavinin kesilmesine neden olan advers olaylaryaşamıştır.

Rituximab kolundaki yan etkilerin çoğu hafif veya orta şiddettedir. Rituximab kolundaki hiçbir hastada ölümcül yan etki görülmemiştir.

Advers olay olarak kabul edilen ve en yaygın olarak bildirilen olaylar, infüzyonla ilgili reaksiyonlar ve enfeksiyonlardır.

Uzun dönem takip (GPA/MPA çalışma 3)

Uzun dönem gözleme dayalı bir güvenlilik çalışmasında, 97 GPA/MPA hastası, doktorlarının standart uygulamasına ve takdirine göre 4 yıla kadar rituximab (ortalama 8infüzyon [aralık 1-28]) ile tedavi görmüştür. Genel güvenlilik profili, rituximabının RA veGPA/MPA'daki yerleşik güvenlilik profili ile tutarlıdır ve yeni advers reaksiyonbildirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Ciddi, aktif GPA veya MPA'sı olan 25 pediyatrik hastada açık etiketli, tek kollu bir çalışma yürütülmüştür. Genel çalışma periyodu, toplamda 4,5 yıla kadar en az 18 aylık takip ile 6aylık bir remisyon indüksiyon aşamasından oluşmaktadır. Takip aşamasında, araştırmacının

26

takdirine bağlı olarak rituximab verilmiştir (25 hastadan 17'si ek rituximab tedavisi almıştır). Diğer immünosupresif tedavilerle eş zamanlı tedaviye izin verilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Advers olaylar > %10'luk bir insidansta meydana gelen advers olaylar olarak kabul edilmiştir. Bunlara şunlar dahildir: enfeksiyonlar (remisyon indüksiyon aşamasında 17 hasta[%68]; genel çalışma süresinde 23 hasta [%92]), IRR'ler remisyon indüksiyon aşamasında(15 hasta [%60]; 17 hasta [%68] genel çalışma periyodunda) ve bulantı (remisyonindüksiyon fazında 4 hasta [%16]; genel çalışma periyodunda 5 hasta [%20]).

Genel çalışma dönemi boyunca, rituximabın güvenlilik profili, remisyon indüksiyon aşamasında bildirilenle tutarlıdır.

Rituximabın pediyatrik GPA veya MPA hastalarındaki güvenlilik profili, yetişkin GPA veya MPA dahil olmak üzere onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yetişkin hastalarda bilinengüvenlilik profili ile tip, yapı ve şiddet açısından tutarlıdır.

Seçilmiş advers reaksiyonlar

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1; remisyon indüksiyonu çalışması) infüzyonla ilgili reaksiyonlar (IRR'ler), güvenlilik popülasyonunda infüzyon sonrası 24 saat içindeoluşan ve araştırmacı tarafından infüzyonla ilgili kabul edilen herhangi bir advers olayolarak tanımlanmıştır. 99 hasta rituximab ile tedavi edilmiş ve %12'sinde en az bir IRRoluşmuştur. Tüm IRR'ler, CTC Evre 1 veya 2 olmuştur. En yaygın IRR'ler; sitokinsalıverilme sendromu, kızarıklık, boğaz tahrişi ve titreme olmuştur. Rituximab, bu olaylarıninsidansını ve şiddetini azaltabilen intravenöz glukokortikoidlerle kombinasyon halindeverilmiştir.

GPA/MPA Çalışması 2'de (yetişkin idame çalışması), rituximab kolundaki 7/57 (%12) hasta infüzyonla ilgili en az bir reaksiyon yaşamıştur. IRR semptomlarının insidansı, ilk infüzyonsırasında veya sonrasında (%9) en yüksektir ve sonraki infüzyonlarla azalmıştır (<%4). TümIRR semptomları hafif veya orta derecededir ve çoğu sistem organ sınıflandırmasınınSolunum, Göğüs ve Mediastinal Bozukluklardan ve Deri ve Deri Altı Doku bozukluğuadvers olaylarından rapor edilmiştir.

GPA veya MPA'lı pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada, bildirilen IRR'ler ağırlıklı olarak ilk infüzyonda (8 hasta [%32]) görülmüştür ve daha sonra rituximab infüzyonlarınınsayısıyla zamanla azalmıştır (ikinci infüzyonla %20, üçüncü infüzyonla %12 ve dördüncüinfüzyonla %8). Remisyon indüksiyon fazı sırasında bildirilen en yaygın IRR semptomlarışunlardır: baş ağrısı, döküntü, burun akıntısı ve ateş (her semptom için %8). IRR'leringözlenen semptomları, rituximab ile tedavi edilen yetişkin GPA veya MPA hastalarındabilinenlere benzerdir. IRR'lerin çoğunluğu Derece 1 ve Derece 2 idir, ciddi olmayan ikiDerece 3 IRR vardır ve herhangi bir Derece 4 veya 5 IRR rapor edilmemiştir. Bir hastadaciddi bir Derece 2 IRR (tedaviyle düzelen genel ödem) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), 99 rituximab hastasında genel enfeksiyon oranı, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılında yaklaşık 237 olmuştur (%95 GA 197285). Enfeksiyonlar ağırlıklı şekilde hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğunlukla üst solunumyolu enfeksiyonları, herpes zoster ve idrar yolu enfeksiyonlarını içermiştir. Ciddi

27

enfeksiyonların oranı 100 hasta yılında yaklaşık 25 olmuştur. Rituximab grubunda en sık bildirilen ciddi enfeksiyon, sıklık %4 olmak üzere pnömonidir.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), rituximab kolundaki 30/57 (%53) hasta enfeksiyon yaşamıştır. Tüm dereceli enfeksiyonların insidansı kollar arasında benzerdir.Enfeksiyonlar ağırlıklı olarak hafif ila orta şiddettedir. Rituximab kolundaki en yaygınenfeksiyonlar arasında üst solunum yolu enfeksiyonları, gastroenterit, idrar yoluenfeksiyonları ve herpes zoster yer almaktadır. Ciddi enfeksiyon insidansı her iki kolda dabenzerdir (yaklaşık %12). Rituximab grubunda en sık bildirilen ciddi enfeksiyon, hafif veyaorta derecede bronşittir.

Şiddetli, aktif GPA ve MPA'sı olan pediyatrik hastalarda yapılan klinik çalışmada, bildirilen enfeksiyonların %91'i ciddi değildir ve %90'ı hafif ila orta derecedir.

Genel fazdaki en yaygın enfeksiyonlar şunlardır: üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE) (%48), grip (%24), konjonktivit (%20), nazofarenjit (%20), alt solunum yolu enfeksiyonları(%16), sinüzit (%16), viral ÜSYE (%16), kulak enfeksiyonu (%12), gastroenterit (%12),farenjit (%12), idrar yolu enfeksiyonu (%12). 7 hastada (%28) ciddi enfeksiyonlarbildirilmiştir ve en sık bildirilen olaylar olarak influenza (2 hasta [%8]) ve alt solunum yoluenfeksiyonu (2 hasta [%8]) dahil edilmiştir.

Maligniteler

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), rituximab tedavisi uygulanan hastalarda malignite insidansı, çalışmanın ortak kapatılma tarihinde (son hasta takip döneminitamamladığında) 100 hasta yılında 2,00 olmuştur. Standardize insidans oranları temelindemalignitelerin insidansı, ANCA ile ilişkili vaskülit olan hastalarda daha önce bildirilenebenzer görünmektedir.

Pediyatrik klinik çalışmada, 54 aya kadar takip süresi olan hiçbir malignite bildirilmemiştir. Kardiyovasküler advers reaksiyonlar

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), kardiyak olaylar, 6 aylık primer sonlanım noktasında 100 hasta yılı başına yaklaşık 273 oranında (%95 GA 149-470) oluşmuştur.Ciddi kardiyak olayların oranı 100 hasta yılı başına 2,1 olmuştur (%95 GA 3-15). En sıkbildirilen olaylar taşikardi (%4) ve atriyal fibrilasyon (%3) olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Nörolojik olaylar

Otoimmün koşullarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) / posterior geri dönüşümlü lökoensefalopati sendromu (RPLS) olguları bildirilmiştir. Belirti vesemptomlar ilişkili hipertansiyon ile birlikte veya olmaksızın, görme bozuklukları, başağrısı, nöbetler ve mental durum değişikliğini içermiştir. PRES/RPLS tanısı beyingörüntülemesi ile doğrulama gerektirmektedir. Bildirilen olgularda hastaların altta yatanhastalığı, hipertansiyon, immünosupresif tedavi ve/veya kemoterapi dahil olmak üzerePRES/RPLS açısından bilinen risk faktörleri görülmüştür.

28

Hepatit B reaktivasyonu

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab alan Polianjiit olan granülomatoz ve mikroskobik polianjiit hastalarında, bazıları ölümcül olan az sayıda hepatit B reaktivasyonu vakasıbildirilmiştir.

Hipogamaglobulinemi

Rituximab ile tedavi uygulanan Polianjiit olan granülomatoz ve mikroskobik polianjiit hastalarında hipogamaglobulinemi (IgG veya IgM düzeylerinin normal alt limitten düşükolması) gözlenmiştir.

GPA/MPA klinik çalışmasının (çalışma 1) 6. ayında; başlangıçta immünoglobulin düzeyleri normal olan rituximab grubundaki hastaların %27, %58 ve %51'inde sırasıyla IgA, IgG veIgM düzeyleri düşük bulunmuş, bu değerler siklofosfamid grubunda sırasıyla %25, %50 ve%46 olmuştur. IgA, IgG ve IgM düzeyleri düşük olan hastalarda genel enfeksiyonların veyaciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), deneme boyunca iki tedavi kolu arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar veya toplam immünoglobulin, IgG, IgM veya IgA seviyelerindeazalma gözlenmemiştir.

Pediyatrik klinik çalışmada, genel çalışma süresi boyunca, 3/25 (%12) hasta bir hipogamaglobulinemi olayı bildirmiştir, 18 hasta (%72) uzamış (en az 4 ay boyuncanormalin alt sınırının altında Ig seviyeleri olarak tanımlanmıştır) düşük IgG seviyeleri (15hastada ayrıca uzun süreli düşük IgM vardı) gözlenmiştir.

Üç hasta intravenöz immünoglobulin (IV-IG) ile tedavi görmüştür. Sınırlı verilere dayanarak, uzun süreli düşük IgG ve IgM'nin bu hastalarda ciddi enfeksiyon riskinde artışayol açıp açmadığı konusunda kesin sonuçlara varılamaz. Pediyatrik hastalarda uzun süreli Bhücre tükenmesinin sonuçları bilinmemektedir.

Nötropeni

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 1), rituximab grubundaki hastaların (tek kür) %24'ünde ve siklofosfamid grubundaki hastaların %23'ünde CTC evre 3 veya daha yükseknötropeni gelişmiştir. Nötropeni, rituximab uygulanan hastalarda ciddi enfeksiyonlardagözlenen bir artışla ilişkili olmamıştır.

GPA/MPA klinik çalışmasında (çalışma 2), tüm dereceli nötropeni insidansı, rituximab ile tedavi edilen hastalar için %0 iken, azatioprin ile tedavi edilen hastalar için %5 olmuştur.

Deri ve deri altı hastalıkları

Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu) ve Stevens-Johnson Sendromu gibi bazılarının ölümcül sonuçları olabilen ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir.

Pemfigus vulgaris (PV) deneyimleri

PV Çalışması 1 (Çalışma ML22196) ve PV Çalışması 2'deki (Çalışma WA29330) güvenlilik profili özeti

29

Pemfigus vulgarisli hastaların tedavisinde kısa-süreli, düşük dozlu glukokortikoidlerle kombinasyon halinde Rituximabm güvenlilik profili, randomize, kontrollü, çok merkezli,açık etiketli Rituximab grubuna randomize edilmiş 38 pemfigus vulgaris (PV) hastasınıiçeren Faz 3 çalışmada incelenmiştir (PV Çalışması 1). Rituximab grubuna randomize edilenhastalara, 1. Çalışma gününde 1.000 mg i.v. 15. Çalışma gününde ikinci 1.000 mg i.v.verilmiştir. 500 mg'lık i.v idame dozları 12. ve 18. aylarda uygulandı. Hastalar o sırada 1000mg i.v alabilir nüks (bkz. bölüm 5.1).

PV Çalışması 2'de, oral kortikosteoid gerektiren orta şiddetli PV'li hastalarda Rituximabın etkililiğini ve güvenliliğini mikofenolat mofetil (MMF) ile karşılaştıran randomize, çift-kör,çift-kukla, aktif-karşılaştırmalı, çok-merkezli bir çalışma olan 67 PV hastaları, 52 haftayakadar rituximab (İlk Çalışma Günü 1'de ilk 1.000 mg i.v. ve Çalışma Günü 15'te ikinci1.000 mg i.v., 24. ve 26. haftalarda tekrarlandı) ile tedavi gördü (bkz. bölüm 5.1).

Rituximabın PV'deki güvenlilik profili diğer onaylanmış otoimmün endikasyonlarda yerleşik güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

PV Çalışmaları 1 ve 2'den gelen advers reaksiyonlar Tablo 6'da sunulmaktadır. PV Çalışması 1'de ADR'ler, 24 aya kadar rituximab ile tedavi edilen PV hastaları arasında >%5 oranında meydana gelen ve rituximab ile tedavi edilen grup ile standart-doz prednizongrubu arasında insidans açısından >%2 mutlak fark bulunan advers olaylar olaraktanımlanmıştır. Çalışma 1'deki ADR'ler nedeniyle hiçbir hastanın tedavisi kesilmemiştir.PV Çalışması 2'de ise ADR'ler, rituximab kolundaki hastaların > %5'inde meydana gelenadvers olaylar olarak tanımlanmış ve ilişkili olarak değerlendirilmiştir.

Tablo 6 PV çalışması 1 (24 ay'akadar) ve PV çalışmasında 2 (52 haftaya kadar) rituximab ile tedavi edilen pemfigus vulgaris hastalarında advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Çok Yaygın	Yaygın
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	üst solunum yolu enfeksiyonu	herpes virüs enfeksiyonu, herpes zoster, oralherpes, konjuktivit,nazofarenjit, oralkandidiyaz, idrar yoluenfeksiyonu
Benign, malign ve belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve poliplerdahil)		Cilt papillomu
Psikiyatrik hastalıklar	kalıcı depresif bozukluk	majör depresyon, sinirlilik
Sinir sistemi hastalıkları	baş ağrısı	baş dönmesi
Kardiyak hastalıklar		taşikardi
Gastrointestinal hastalıklar		üst karın ağrısı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	alopesi	kaşıntı, ürtiker, cilt bozukluğu
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları		kas iskelet ağrısı, artralji, sırt ağrısı

30

Seçilmiş advers reaksiyonlar İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

PV 1 Çalışmasında infüzyonla ilgili reaksiyonlar yaygındır (%58). İnfüzyona bağlı reaksiyonların neredeyse hepsi hafif ila orta derecelidir. İnfüzyona-bağlı reaksiyon yaşayanhastaların oranı sırasıyla, birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü infüzyonları takiben %29 (11hasta), %40 (15 hasta), %13 (5 hasta) ve %10 (4 hasta) dur. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarnedeniyle hiçbir hastanın tedavisi kesilmemiştir.İnfüzyona-bağlı reaksiyonların

semptomları, tip ve şiddet olarakRA and GPA/MPA hastalarında görülenlere benzerdi.

PV 2 Çalışmasında IRR'leröncelikle ilkinfüzyondameydana gelmiştir ve IRR'lerin sıklığı sonraki infüzyonlarla birlikte azalma göstermiştir: birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncüinfüzyonlarda hastaların sırasıyla %17,9, %4,5, %3 ve %3'ünde IRR yaşanmıştır. En az birIRR yaşayan 11/15 hastada IRR'ler Derece1 veya 2'dir. 4/15 hastada Derece > 3 IRRbildirilmiş olup, rituximab tedavisinin sonlandırılmasına neden olmuştur; bu dört hastanınüçü ciddi (yaşamı tehdit eden) IRR yaşamıştır. Birinci (2 hasta) veya ikinci (1 hasta)infüzyonda ciddi IRR gözlenmiş, semptomatik tedavi ile düzelmiştir.

Enfeksiyonlar

PV Çalışması 1'de standart doz prednizon grubundaki 15 hasta (%42) ile karşılaştırıldığında, rituximab grubundaki 14 hasta (%37) tedaviye bağlı enfeksiyonlaryaşamıştır. Rituximab grubunda en sık rastlanan enfeksiyonlar herpes simplex ve zosterenfeksiyonları, bronşit, idrar yolu enfeksiyonu, mantar enfeksiyonu ve konjuktivit olmuştur.Rituximab grubunda üç hasta (%8) toplam 5 ciddi enfeksiyon yaşamıştır (Pneumocystisjirovecii pnömonisi, infektif tromboz, intervertebral diskitis, akciğer enfeksiyonu,Staphylococcal sepsis), standart-dozda prednizon grubunda ise bir hasta (%3) ciddienfeksiyon (Pneumocystis jirovecii pnömonisi) yaşamıştır.

PV 2 Çalışmasında rituximab kolunda 42 hasta (%62,7) enfeksiyon yaşamıştır. Rituximab grubunda en sık rastlanan enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofaranjit, oralkandidiyaz ve idrar yolu enfeksiyonu olmuştur. Rituximab grubunda 6 hasta (%9) ciddienfeksiyon yaşamıştır.

31

Laboratuvar anormallikleri

PV 2 Çalışmasında rituximab kolunda infüzyon sonrasında lenfosit sayısında periferik T-hücresi popülasyonlarındaki azalmanın neden olduğu geçici düşüşlerin yanı sıra fosfor seviyelerinde de geçici düşüşler çok yaygın olarak gözlenmiştir. Bunların i.v.metilpredinizolon premedikasyon infüzyonu ile indüklendiği kabul edilmiştir.

PV 2 Çalışmasında yaygın olarak düşük IgG seviyeleri, çok yaygın olarak düşük IgM seviyeleri gözlenmiştir; ancak, düşük IgG veya IgM gelişmesinden sonra ciddi enfeksiyonriskinde artış bulgusuna rastlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlar ile yürütülen klinik çalışmalarda intravenöz rituximab formülasyonunun onaylanan dozundan daha yüksek dozlar ile deneyim kısıtlıdır. Bugüne kadar insanlarda test edilen enyüksek intravenöz rituximab dozu, KLL hastaları ile yürütülen doz artırma çalışmasında testedilen 5.000 mg'dır (2.250 mg/m²). Ek bir güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir.

Doz aşımı görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmelidir ve hastalar yakından izlenmelidir.

Pazarlama sonrası koşullarda rituximab doz aşımına ilişkin beş vaka bildirilmiştir. Üç vaka advers olay rapor etmemiştir. Bildirilen iki advers olay, 1,8 g rituximab dozuyla grip benzerisemptomlar ve 2 g rituximab dozuyla ölümcül solunum yetmezliği ile ilgilidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01FA01Bu ürün bir biyobenzerdir.

Etki mekanizması

Rituximab spesifik olarak bir nonglikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun Blenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normalplazma hücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışılenfomaların (NHL)>%95'inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbestantijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

32

Rituximabm fab alanı B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalarkomplemana bağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) veapopitozun indüklenmesidir. Son olarak,

in vitro

çalışmalar rituximabın ilaca dirençli insanB lenfoma hücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşıduyarlılaştırdığını göstermiştir.

Periferdeki B hücre sayısı ilk rituximab dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. ayıiçinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile (indüksiyon tedavisinden sonra 23 aylıkmedyan iyileşme süresine kadar), genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 12 ay içinde denormal düzeylere döner (bkz. bölüm 4.8 Hemato-Onkoloji klinik çalışmaları). Romatoidartrit hastalarında 14 gün arayla iki 1000 mg rituximab infüzyonunun ardından periferikkandaki B hücrelerinin hemen tükendiği gözlemlenmiştir. Periferik kan B hücre sayıları 24.haftadan itibaren artmaya başlamıştır ve rituximab monoterapi olarak veya metotreksat ilekombinasyon halinde uygulanmış olsa bile, hastaların çoğunda 40. Haftaya kadarrepopülasyon kanıtı gözlenmiştir. Hastaların küçük bir kısmında, son rituximab dozundansonra 2 yıl veya daha fazla süren uzun süreli periferik B hücre tükenmesi görülmüştür.GPAve MPA hastalarında, iki haftalık 375 mg/m² rituximab infüzyonu sonrasında periferikkan B-hücreleri 10 hücre/mcL'nin altına düşmüştür ve 6 ay boyunca hastaların çoğunda aynıseviyede kalmıştır. Hastaların çoğu (%81), 12. ayda >10 hücre/mcL sayısı ile, 18. ayitibarıyla hastaların %87'sine çıkarak B hücre geri dönüşü işaretleri göstermiştir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemide klinik deneyim

Foliküler lenfoma

Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Ana çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL'ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375mg/m² rituximab verilmiştir. ITT popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48 (%95 GA%41- %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarakgerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre(TTP) 13 ay'dır.

Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%58'e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%53'e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubuile karşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır)daha yüksek (%22'ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliğitransplantasyonu (OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisigörmeyenlerde %43 olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, büyükhacimli hastalık varlığı ya da yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veyaekstranodal hastalık varlığının rituximaba karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarakanlamlılık (Fisher'in kesin testi) taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır.

Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40'ı yanıt verirken, kemik iliği

33

tutulumu olmayan hastaların %59'u yanıt vermiştir (p=0,0186). Histolojik tip, başlangıçta bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostikfaktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyudesteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyonyoluyla haftada bir kere 375 mg/m² rituximab verilmiştir. GYO %57 (%95 GA %41-%73;TY %14, KY %43) ve medyan TTP 19,4 ay (aralık 5,3 ila 38,9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık (tek lezyon >10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler B hücreliNHL'si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m² rituximab, i.v. infüzyonyoluyla verilmiştir. GYO %36 (%95 GA %21 -%51; TY %3, KY %33) ve yanıt verenhastalarda medyan TTP 9,6 ay olmuştur (aralık 4,5 ila 26,8 ay).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir rituximab küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL'si olan 58hasta toplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m² rituximab ileyeniden tedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans rituximabtedavisi gördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada ikihasta, iki kez yeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıtveren hastalar için GYO %38 (%95 GA %26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt verenhastalarda projekte edilen ortalama TTP, 17,8 ay (aralık 5,4 ila 26,6 ay) olmuştur. Budeğerler, önceki rituximab küründe elde edilen sonuçlar (12,4 ay) ile olumlu yöndekarşılaştırılabilir niteliktedir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde

Başlangıç tedavisi

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m², 1. günmaksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1,4 mg/m² ve 1-5. gün arasında prednizolon 40mg/m²/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde rituximab 375 mg/m² (R-CVP) alacakşekilde randomize edilmiştir. Rituximab her tedavi kürünün ilk gününde uygulanmıştır.Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkililik bakımından analizedilmiştir.

Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP'ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27aya karşılık 6,6 ay, p <0,0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY,TYo, KY), R-CVP grubunda (%80,9) CVP grubundan (%57,2) önemli oranda daha yüksekolmuştur (p<0,0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veyaölüme kadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33,6 ay ve 14,7 ay) (p <0,0001,log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37,7 ayken, CVP grubunda bu süre

34

13,5 ay olarak bulunmuştur (p <0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0,029, log-sıra testi): 53.aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80,9 iken, CVP grubunda %71,1'dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-a) yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğugibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan elde edilenanahtar sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Tablo 7 Rituximabın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III çalışmadan elde edilen sonuçların özetleri

Çalışma	Tedavi, n	Medyan takip süresi, ay	GYO, %	TY, %	Medyan TTF/PFS/EFS ay	OS oranları, %
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Medyan TTP: 14,733,6 p<0,0001	53 ay 71,180,9p=0,029
GLSG'00	CHOP, 205 R-CHOP,223	18	90 96	17 20	Medyan TTF: 2,6 yıl Ulaşılamamıştır p < 0,001	18 ay 9095 p = 0,016
OSHO- 39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Medyan PFS: 28,8 Ulaşılamamıştır p < 0,0001	48 ay 7487 p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP- IFN, 175	42	85 94	49 76	Medyan EFS: 36 Ulaşılamamıştır p<0,0001	42 ay 8491 p=0,029

Kısaltmalar:

EFS: Olaysız sağkalım

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

35

İdame tedavisi

Önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 1.193 daha önce tedavi edilmemiş ileri seviye foliküler lenfoma hastası, R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268)veya R-FCM (n=44) ile indüksiyon tedavisi almıştır.

1.018'i rituximab idame tedavisine (n=505) veya gözleme (n=513) randomize edilmiş olan toplam 1.078 hasta indüksiyon tedavisine yanıt vermiştir. İki tedavi grubu, başlangıçkarakteristiklerine ve hastalık durumuna göre iyi dengelenmiştir. Rituximab idame tedavisi,maksimum iki sene süresince ya da hastalık ilerleyene kadar, iki ayda bir 375 mg/m² vücutyüzey alanı dozunda verilen tek rituximab uygulamasından ibarettir.

Randomizasyondan 25 aylık bir medyan gözlem süresinde yapılan, önceden belirlenmiş bir primer analiz sırasında, önceden tedavi edilmemiş foliküler lenfoma hastalarında gözlemekıyasla rituximab ile idame tedavisi araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuzsağkalım (PFS) primer sonlanım noktasında klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarakdikkate değer bir gelişme ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo7).

Primer analizde rituximab ile idame tedavisiyle, sekonder sonlanım noktaları olan olaysız sağkalım (EFS), bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçen süre (TNLT), bir sonrakikemoterapiye kadar geçen süre (TNCT) ve toplam yanıt oranında (ORR) dikkate değer yararsağlanmıştır (Tablo 8).

Çalışmadaki hastaların uzatılmış takip verileri (9 yıllık medyan takip süresi), rituximabın idame tedavisinde uzun süreli faydasını PFS, EFS, TNLT ve TNCT bakımındandoğrulamıştır (Tablo 8).

Tablo 8 Rituximab idame tedavisine karşı protokolle belirtilmiş primer analizde ve 9 yıllık medyan takibi (sonuç analizi) sonrasında etkililik sonuçlarına genel bakış

	Primer analiz		Sonuç analizi
	(medyan takip: 25 ay)		(medyan takip: 9 yıl)
	Gözlem	Rituximab	Gözlem	Rituximab
	N=513	N=505	N=513	N=505
Primer etkililik
Progresyonsuz sağkalım (medyan)	NR	NR	4,06 yıl	10,49 yıl
log- sıra p değeri	<0,0001		<0,0001
risk oranı (%95 GA)	0,50 (0,39; 0,64)		0,61 (0,52; 0,73)
risk azalması	%50		%39
Sekonder etkililik
Genel sağkalım (medyan)	NR	NR	NR	NR
log- sıra p değeri	0,7246		0,7948
risk oranı (%95 GA)	0,89 (0,45; 1,74)		1,04 (0,77; 1,40)
risk azalması	%11		%-6

36

Olaysız geçen sağkalım (medyan)	38 ay	NR	4,04 yıl	9,25 yıl
log- sıra p değeri	<0,0001		<0,0001
risk oranı (%95 GA)	0,54 (0,43; 0,69)		0,64 (0,54; 0,76)
risk azalması	%46		%36
TNLT (medyan)	NR	NR	6,11 yıl	NR
log- sıra p değeri	0,0003		<0,0001
risk oranı (%95 GA)	0,61 (0,46; 0,80)		0,66 (0,55; 0,78)
risk azalması	%39		%34
TNCT (medyan)	NR	NR	9,32 yıl	NR
log- sıra p değeri	0,0011		0,0004
risk oranı (%95 GA)	0,60 (0,44; 0,82)		0,71 (0,59; 0,86)
risk azalması	%40		%39
Genel yanıt oranı*	%55	%74	%61	%79
ki-kare test p değeri	<0,0001		<0,0001
Olasılık oranı (%95 GA)	2,33 (1,73; 3,15)		2,43 (1,84; 3,22)
Tam yanıt (TY/TYo) oranı*	%48	%67	%53	%67
ki-kare test p değeri	<0,0001		<0,0001
Olasılık oranı (%95 GA)	2,21 (1,65; 2,94)		2,34 (1,80; 3,03)

*İdame/gözlemin sonunda; 73 aylık medyan takibine dayanan son analiz sonuçları. FU:Takip; NR: klinik veri kesimi zamanında ulaşılamamıştır, TNCT: bir sonrakikemoterapiye kadar geçen süre; TNLT: bir sonraki anti-lenfoma tedavisine kadar geçensüre;

Rituximab idame tedavisi, test edilen bütün önceden belirlenmiş alt gruplarda; cinsiyet (erkek, kadın), yaş (<60 yaş, >60 yaş), FLIPI skoru (<1, 2 ya da > 3), indüksiyon terapisi (R-CHOP, R-CVP veya R-FCM), ve indüksiyon tedavisine yanıtın kalitesinden bağımsız olarak(TY/TYo ya da KY) devamlı yarar sağlamıştır. İdame tedavisinin sağladığı yararın 36/53araştırma ile ilgili analizi, yaşlı hastalarda (>70 yaş) daha az belirgin etki gözlendiğinigöstermiştir, bununla birlikte örneklem sayısı azdır.

Relaps / Refrakter foliküler lenfoma

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler NHL hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon; n=231)veya rituximab + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilk basamaktarandomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumunagöre iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanantoplam 334 hasta, ikinci aşamada rituximab idame tedavisi (n=167) veya gözlem koluna(n=167) randomize edilmiştir. Rituximab idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya dahastalık ilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen tekrituximab uygulamasından ibarettir.

37

Son etkililik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R-CHOP'ın, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler NHL hastalarının kliniksonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (bkz. Tablo 9).

Tablo 9 indüksiyon fazı: CHOP ile R-CHOP'ın karşılaştırmalı etkililik sonuçlarına genel bakış (31 aylık medyan gözlem süresi)

	CHOP	R-CHOP	p değeri	Risk Azaltımı1)
Primer Etkililik GYO2)	%74	%87	0,0003	yok
TY2)	%16	%29	0,0005	yok
KY2)	%58	%58	0,9449	yok

¹⁾ Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır.

²⁾ Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. "Yanıt" için yapılan "primer"istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran bireğilim testidir (p<0,0001)

Kısaltmalar: NR: ulaşılamamıştır; GYO: genel yanıt oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt; OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. Rituximab ile idame tedavisi, sadece gözlem kolunakıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS'de (idame randomizasyonundan nükse, hastalıkilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarakbelirgin düzelme ile sonuçlanmıştır (p<0,0001, log-sıra testi). Medyan PFS, rituximab idamekolunda 42,2 ayken gözlem kolunda 14,3 aydır. Cox regresyon analizi kullanıldığında,hastalık ilerlemesi ya da ölüm riski, rituximab idame tedavisi ile gözleme göre %61oranında azalmıştır (%95 GA; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplananprogresyonsuz oranlar, rituximab idame grubunda %78 iken gözlem grubunda %57'dir.Genel sağkalım analizi, rituximab idamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığınıkanıtlamıştır. Rituximab idame tedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (%95 GA; %22-%75).

Tablo 10 İdame fazı: Rituximab ile gözlem gruplarının karşılaştırmalı etkililik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi)

Etkililik Parametresi	Olaya Kadar Medyan Sürenin (ay) Kaplan-Meier YöntemiyleHesaplanması			Risk azaltımı
	Gözlem (n = 167)	Rituxima b (n=167)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	14,3	42,2	<0,0001	%61
Genel sağkalım	NR	NR	0,0039	%56
Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen süre	20,1	38,8	<0,0001	%50

38

Hastalıksız sağkalıma 16,5 53,7 0,0003 %67 Alt Grup Analizi PFS CHOP 11,6 37,5 <0,0001 %71 R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 %46 TY 14,3 52,8 0,0008 %64 KY 14,3 37,8 <0,0001 %54 OS CHOP NR NR 0,0348 %55 R-CHOP NR NR 0,0482 %56

NR: ulaşılamamıştır; a: sadece TY'ye ulaşan hastalar için

Rituximab idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm altgruplarda analiz edilmiştir (Tablo 10). Rituximab idame tedavisi, CHOP indüksiyontedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37,5 aya karşılık 11,6 ay, p<0,0001) olduğukadar R-CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51,9 ayakarşılık 22,1 ay, p=0,0071) medyan PFS'yi önemli ölçüde uzatmıştır. Rituximab idametedavisi ayrıca, çalışmanın indüksiyon fazında toplam sağkalım açısından CHOP'a yanıtveren hastalarda ve R-CHOP'a yanıt veren hastalarda klinik açıdan anlamlı faydasağlamıştır.

Yetişkin Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL)

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, difüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 hastaya, sekiz kür boyunca her üçhaftada bir standart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750 mg/m², doksorubisin50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m² ile maksimum 2 mg'a kadar ve 1-5. günlerde prednizolon 40mg/m²/gün) veya 375 mg/m² rituximab + CHOP (R-CHOP) verilmiştir. Rituximab tedavikürünün birinci gününde uygulanmıştır.

Nihai etkililik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyiözellikleri ve hastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOPtedavisinin olaysız geçen sağkalım süresini (primer etkililik parametresi, buradaki olaylarölüm, nüks veya lenfoma ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir)önemli oranda uzattığını doğrulamıştır (p=0,0001). Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkinKaplan-Meier tahminlerine göre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayınkarşılaştırılması riskin %41 azaldığını göstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkintahminler CHOP kolundaki %57,4'lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68,2 olarakbulunmuştur. Medyan 60 aylık izleme süresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genelsağkalım süresi analizi, R-CHOP tedavisinin CHOP tedavisinden daha yararlı olduğunudoğrulamış (p=0,0071) ve riskin %32 azaldığını göstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisinidoğrulamıştır. 8. kürden sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76,2 ve CHOP

39

grubunda %62,4 bulunmuştur (p=0,0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51 oranında azaltılmıştır.

Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, Beta 2 Mikroglobulin, LDH, Albümin, B-semptomları, büyük hacimli hastalık,ekstranodal hastalık, kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genel sağkalıma ilişkin riskoranları (R-CHOP'ye karşılık CHOP) sırasıyla 0,83 ve 0,95'den daha az bulunmuştur. Yaşagöre ayarlanmış IPI'ye göre R-CHOP, hem yüksek hem de düşük risk taşıyan hastalarda,sonuçta ulaşılan iyileşme düzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Klinik laboratuvar bulguları

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri için yanıt bildirilmemiştir. Anti-ilaç antikoru (ADA) açısından değerlendirilen 356 hastanın %1,1'i (4hasta) pozitif çıkmıştır.

Kronik lenfositik lösemi

Açık etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 kür için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin25mg/m², siklofosfamid 250 mg/m², 1-3. günler) veya FC ile kombinasyon halinderituximab (R-FC) alacak şekilde randomize edilmiştir. Rituximab, ilk kür sırasındakemoterapiden bir gün önce 375 mg/m² dozunda ve sonraki her tedavi kürünün 1. gününde500 mg/m² dozunda uygulanmıştır. Etkililik için birinci basamak çalışmasında (Tablo 11a)ve (Tablo 11b) toplam 810 hasta (403 R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışmada da (Tablo12) 552 hasta (276 R-FC, 276 FC) analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında 48,7 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p<0,0001, log-sıra testi). Genel sağkalım analizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı birfayda göstermiştir (p=0,0319, log-sıra testi) (Tablo 11a). PFS açısından fayda, başlangıçtakihastalık riskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 11 b) analiz edilen hasta alt gruplarınınçoğunda tutarlı olarak gözlenmiştir.

Tablo 11a Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi- Tek başına FC'ye kıyasla rituximab +FC için etkililik sonuçlarına genel bakış - 48,1 aylık medyangözlem süresi

Etkililik Parametresi	Olaya Kadar Geçen Medyan Süre için Kaplan-Meier Tahmini (Ay)			Risk azaltımı
	FC (N=409)	R-FC (N=408)	Log-Sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	%45
Genel Sağkalım	NR	NR	0,0319	%27
Olaysız Sağkalım	31,3	51,8	<0,0001	%44
Yanıt oranı (TY, nKY veya KY)	%72,6	%85,8	<0,0001	n.a.
TY oranları	%16,9	%36,0	<0,0001	n.a.

40

Yanıt süresi*	36,2	57,3	<0,0001	%44
Hastalıksız sağkalım (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	%31
Yeni tedaviye kadar geçen süre	47,2	69,7	<0,0001	%42
Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz ed			ilmiştir. NR: ulaşılmadı; n.a.:

uygulanamaz.

*: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir.

**: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

Tablo 11b Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi Binet evresine göre (ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı-medyan gözlem süresi 48,1 ay

Progresyonsuz sağkalım (PFS) Hasta sayısı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri (Wald testi,ayarlanmamış) FC R-FC Binet evre A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Binet evre B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) <0,0001 Binet evre C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

GA: Güven aralığı

Relaps/refrakter çalışmada, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30,6 ay iken FC grubunda 20,6 aydır (p = 0,0002, log-rank testi). PFSaçısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının çoğundagözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat belirginolmayan bir artış bildirilmiştir.

Tablo 12 Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi- Tek başına FC'ye kıyasla rituximab -FC için etkililik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi 25,3 ay)

Etkililik Parametresi	Olaya Kadar Geçen Medyan Süre için Kaplan-Meier Tahmini (Ay)			Risk azaltımı
	FC (N=276)	R-FC (N=276)	Log-sıra p değeri
Progresyonsuz sağkalım (PFS)	20,6	30,6	0,0002	%35
Genel Sağkalım	51,9	ulaşılama dı	0,2874	%17
Olaysız Sağkalım	19,3	28,7	0,0002	%36
Yanıt oranı (TY, nKY veya KY)	%58,0	%69,9	0,0034	uygulanabilir değil

41

TY oranları	%13,0	%24,3	0,0007	uygulanabilir
				değil
Yanıt süresi*	27,6	39,6	0,0252	%31
Hastalıksız sağkalım	42,2	39,6	0,8842	-%6
(DFS)**
Yeni KLL tedavisine	34,2	ulaşılama	0,0024	%35
kadar geçen süre		dı

Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir

*: Yalnızca TY, nKY, KY elde edilen hastalar için geçerlidir.

**: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir.

KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil) kombinasyon halinde rituximab kullanılan diğerdestekleyici çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, hafif yükselmiş toksisiteye (özelliklemiyelotoksisite) rağmen yüksek genel yanıt oranları ile birlikte anlamlı PFS değerleri eldeedilmiştir. Bu çalışmalar rituximabın herhangi bir kemoterapi ile kullanımınıdesteklemektedir.

Daha önce rituximab ile tedavi edilmiş yaklaşık 180 hastaya ait veriler klinik fayda göstermiştir (TY dahil) ve bu veriler rituximab ile yeniden tedaviyi destekler niteliktedir.

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi edilmemiş ileri evre CD20 pozitif DBBHL/BL/BAL/BLL bulunan pediyatrik hastalarında tek başına veya rituximab ile birlikte Lenfoma Malin B (LMB)kemoterapisiyle (kortikosteroidler, vinkristin, siklofosfamid, yüksek-dozda metotreksat,sitarabin, doksorubisin, etoposid ve üçlü [metotreksat/sitarabin/kortikosteroid] intratekaltedavi) çok-merkezli, açık-etiketli, randomize bir çalışma yapılmıştır. İleri evre, LDHseviyesi yüksek (“B-yüksek”), [LDH > yetişkinlerdeki normal değerlerin kurumsal üstsınırının iki katı (> Nx2)] Evre III veya herhangi bir evre IV veya BAL şeklindetanımlanmıştır. Hastalar LMB tedavi programına uygun olarak LMB kemoterapisi veyaLMB kemoterapisi ile kombinasyon olarak 375 mg/m² BSA dozunda altı rituximab i.v.infüzyonu alacak şekilde randomize edilmiştir (iki indüksiyon kürünün her birinde ikiinfüzyon, iki konsolidasyon kürünün her birinde bir infüzyon). Etkililik analizlerinerandomize edilmiş toplam 328 hasta dahil edilmiştir, bunlardan 3 yaşın altındaki bir hastaLMB kemoterapisi ile kombinasyon olarak rituximab almıştır.

İki tedavi kolu, LMB (LMB kemoterapisi) ve R-LMB'den (rituximab ile LMB kemoterapisi) temel özellikler açısından iyi dengelenmişti. Hastaların ortalamayaşı LMB veR-LMB kollarında sırasıyla 7 ve 8 idi. Hastaların yaklaşık yarısı Grup B'de (LMB kolunda%50,6, R-LMB kolunda ise %49,4), her iki kolda %39,6'sı Grup C1'de, LMB ve R-LMBkollarında sırasıyla %9,8'i ve % 11'i Grup C3'teydi. Murphy evrelendirmesine uygunolarak, hastaların çoğu ya BL evre III (LMB kolunda %45,7 ve R-LMB kolunda % 43,3)veya BAL, MS negatif (LMB kolunda %21,3 ve R-LMB kolunda % 24,4) idi. Hastalarınyarısından azında (her iki kolda da %45,1) kemik iliği tutulumu vardı ve hastaların çoğunda(LMB kolunda %72,6 ve R-LMB kolunda %73,2) MS tutulumu yoktu. Birincil etkililiksonlanım noktası, EFS idi; burada bir olay, hangisi önce gerçekleşirse, ikinci CYVE

42

küründen sonra kalıntıda canlı hücrelerin saptanmasıyla kanıtlandığı gibi ilerleyici hastalık, nüks, ikinci malignite, herhangi bir nedenden ölüm veya yanıt vermeme olaraktanımlanmıştır. İkincil etkililik sonlanım noktalarını ise OS ve CR (tam remisyon)oluşturmuştur.

Yaklaşık 1 yıllık medyan takip süresi ile daha önce belirlenmiş olan ara analizde EFS'nin birincil sonlanım noktasında klinik açıdan önemli iyileşme gözlenmiştir; 1 -yıllık orantahminleri R-LMB kolunda %94,2 (%95 GA, %88,5- %97,2) iken, LMB kolunda %81,5(%95 GA, %73-% 87,8) ve ayarlanmış Cox HR 0,33 (%95 GA, 0,14 - 0,79) bulunmuştur.Bu bulguya dayanarak bağımsız veri izleme komitesi önerisi üzerine randomizasyonsonlandırılmış ve LMB kolundaki hastaların rituximab alacak şekilde çapraz geçişyapmalarına izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizleri medyan takip süresi 3,1 yıl olan randomize edilmiş 328 hastada yapılmıştır. Bu analizin sonuçları Tablo 13'de verilmektedir.

Tablo 13 Birincil etkililik bulgularına genel bakış (ITT popülasyonu)

Analiz	LMB (N=164)	R-LMB (N=164)
EFS	28 vaka	10 vaka
	Tek-taraflı log-sıra testi p-değeri 0,0006
	Ayarlanmış Cox HR 0,32 (%90 GA: 0,17, 0,58)
3-yıllık EFS oranları	%82,3 (%95 GA: %75,7, %87,5)	%93,9 (%95 GA: %89,1, %96,7)
OS	20 ölüm	8 ölüm
	Tek-taraflı log-sıra testi p-değeri 0,0061
	Ayarlanmış Cox HR 0,36 (%95 GA: 0,16, 0,81)
3-yıllık OS oranları	%87,3 (%95 GA: %81,2, %91,6)	%95,1 (%95 GA: %90,5, %97,5)
CR oranı	%93,6 (%95 GA: %88,2, %97,0)	%94,0 (%95 GA: %88,8, %97,2)

Birincil etkililik analizi, ulusal grup, histoloji ve terapötik grup için ayarlanan bir Cox regresyon analizinden EFS HR 0.32 (%90 CI 0.17 - 0.58) ile tek başına LMBkemoterapisine kıyasla LMB kemoterapisine rituximab eklemenin bir EFS faydası olduğunugöstermiştir. İki tedavi grubu arasında CR'ye ulaşan hasta sayısında büyük bir farkgözlenmezken, LMB kemoterapisine eklenen rituximab'ın yararı OS'nin ikincil sonlanımnoktasında OS HR 0,36 (%95 GA, 0,16 - 0,81) ile gösterilmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, foliküler lenfoma ve KLL'li pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ve CD20 pozitif difüz büyük B hücreli lenfomalı pediyatrik popülasyondadoğumdan 6 aylık olana kadar rituximab ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunmazorunluluğundan feragat etmiştir.

43

Granulamatoz polianjiitis (Wegener's) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA)'te klinik deneyim

Yetişkin remisyon indüksiyonu

GPA/MPA klinik çalışmasına (çalışma 1), ciddi aktif GPA(%75) ve MPA(%24)'sı olan 15 yaş ve üzeri toplam 197 hasta dahil edilerek aktif karşılaştırmalı, randomize, çift-kör, çokmerkezli, non-inferior bir çalışmada tedavi edilmiştir.

Hastalar 3-6 ay boyunca her gün oral siklofosfamid (2 mg/kg/gün) ve ardından azatioprin veya 4 hafta boyunca haftada bir rituximab (375 mg/m²) almak üzere 1:1 oranındarandomize edilmişlerdi. Her iki koldaki hastalar 1 ila 3 gün boyunca günde 1.000 mg pulseintravenöz (i.v.) metilprednizolon (veya eşdeğer-dozda başka bir glukokortikoid) veardından oral prednizon (1 mg/kg/gün, en fazla 80 mg/gün) almıştı. Prednizon azaltımıçalışma tedavisinin başlamasından itibaren 6 ayda tamamlanmıştı.

Primer sonuç ölçütü 6. ayda tam remisyon sağlanmasıdır ve bu da Wegener Granülomatozisi için Birmingham Vaskülit Aktivite Skorunda (BVAS/WG) “0” ve glukokortikoidkullanımının bırakılması olarak tanımlanmaktadır. Tedavi farkı için önceden belirlenen non-inferiorite marjini yüzde 20 olarak saptanmıştır. Çalışma, 6. ayda tam remisyon açısındanrituximabın siklofosfamide non-interferiote göstermiştir (Tablo 14).

Etkililik hem GPA ve MPA teşhisi yeni konan hastalarda hem de nükseden hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir.

Tablo 14 6. ayda tam remisyona erişen hastaların yüzdesi (tedavi meyilli popülasyon)

	RUXIENCE (n=99)	Siklofosfamid (n=98)	Tedavi farkı (Rituximab -Siklofosfamid)
Oran	%63,6	%53,1	%10,6 %95,1b GA(%-3,2, %24,3)a

GA = güven aralığı.

*En kötü durum isnadı

^a Non-inferiorite gösterilmiştir, çünkü daha düşük sınır (-%3,2) önceden belirlenmiş non-inferiorite marjinine (-%20) nazaran daha yüksektir.

^b %95,1 güven seviyesi ara etkililik analizini açıklamak için ek bir 0,001 alfayı yansıtmaktadır.

Tablo 15 Hastalık durumuna göre 6 aydaki tam remisyon

	Rituximab	Siklofosfamid	Fark (%95 GA)
Tüm hastalar	n=99	n=98
Yeni teşhis koyulmuş hastalar	n=48	n=48
Relaps görülen hastalar	n=51	n=50

44

Tam remisyon Tüm hastalar %63,6 %53,1 %10,6 (-3,2, 24,3) Yeni teşhis koyulmuş hastalar %60,4 %64,6 -%4,2 (-23,6, 15,3) Relaps görülen hastalar %66,7 %42,0 %24,7 (5,8, 43,6)

Verileri eksik olan hastalar için en kötü durum modeli geçerlidir.

12 ve 18. aylarda tam remisyon

Rituximab grubunda hastaların %48'i 12 ayda ve %39'u 18 ayda TY' a ulaşmıştır. Siklofosfamid (ve ardından tam remisyonun idamesi için azatioprin) ile tedavi edilenhastalarda, hastaların %39'u 12 ayda ve %33'ü 18 ayda TY' a ulaşmıştır. 12. aydan 18. ayakadar rituximab grubunda 8 relaps görülürken siklofosfamid grubunda dört relapsgörülmüştür.

Laboratuvar değerlendirmeleri

Çalışmada rituximab ile tedavi edilen toplam 99 hastanın 23'ü (%23) 18 aya kadar ADA açısından pozitif bulunmuştur. Rituximab ile tedavi edilen 99 hastanın hiçbiri taramadaADA açısından pozitif değildir. Remisyon çalışmasının indüksiyonunda ADA varlığınıngüvenlilik veya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi yoktur.

Yetişkin idame tedavisi

Hastalık remisyonundaki toplam 117 hasta (88'i GPA'lı, 24'ü MPA'lı ve 5'i renal-sınırlı ANCA ile ilişkili vaskülitli) prospektif, çok merkezli, kontrollü, açık etiketli bir çalışmadaazatioprin (59 hasta) veya rituximab (58 hasta) almak üzere randomize edilmiştir. Dahiledilen hastalar 21 ila 75 yaşları arasındadır ve glukokortikoidler ve nabız siklofosfamid ilekombine tedaviden sonra yeni teşhis edilmiş veya tam remisyonda nükseden hastalığı vardır.Hastaların çoğu tanı anında veya hastalıklarının seyri sırasında ANCA pozitiftir; histolojikolarak doğrulanmış nekrotizan küçük damar vasküliti ve klinik GPA veya MPA fenotipiveya renal sınırlı ANCA ile ilişkili vaskülit ya da her ikisi de vardır.

Remisyon indüksiyon tedavisi, araştırmacının takdirine göre uygulanan IV prednizonu, bazı hastalarda öncesinde metilprednizolon uygulaması ve 4 ila 6 ay sonra remisyon elde edilenekadar siklofosfamid uygulaması içermiştir. O sırada ve son siklofosfamid uygulamasındansonra maksimum 1 ay içinde, hastalar rastgele ya rituximab (1. ve 15. Günlerde iki haftaarayla iki 500 mg IV infüzyonu) ve ardından 18 ay süreyle her 6 ayda bir 500 mg IV almaküzere) veya azatioprin (12 ay süreyle 2 mg/kg/gün dozunda, daha sonra 6 ay süreyle 1.5mg/kg/gün dozunda ve son olarak 4 ay süreyle 1 mg/kg/gün dozunda oral olarak uygulanır(tedavinin kesilmesi bu 22 ayda sonra) almak üzere atanmıştır. Prednizon tedavisiazaltılmıştır ve ardından randomizasyondan sonra en az 18 ay boyunca düşük bir dozda(günde yaklaşık 5 mg) tutulmuştur. Prednizon dozunun azaltılması ve 18. aydan sonraprednizon tedavisinin durdurulması kararı araştırmacının takdirine bırakılmıştır.

Tüm hastalar 28. aya kadar (son rituximab infüzyonu veya azatioprin dozundan sonra sırasıyla 10 veya 6 ay) takip edilmiştir. CD4+ T-lenfosit sayısı milimetre küpte 250'den azolan tüm hastalar için Pneumocystis jirovecii pnömoni profilaksisi gerekli olmuştur.

45

Birincil sonuç ölçütü, 28. ayda majör nüks oranıdır.

Sonuçlar

28. ayda, 3 hastada (%5) majör relaps (vaskülit aktivitesinin klinik ve/veya laboratuvar bulgularının ([BVAS] > 0) yeniden ortaya çıkması ile tanımlanan, organ yetmezliğine veyahasarına yol açabilecek veya yaşamı tehdit edebilecek) meydana gelmiştir. rituximabgrubunda ve azatioprin grubunda 17 hasta (%29) (p=0.0007). Rituximab grubundaki yedihastada (%12) ve azatioprin grubundaki sekiz hastada (%14) minör nüksler (hayatı tehditetmeyen ve majör organ hasarı içermeyen) meydana gelmiştir.

Kümülatif insidans hızı eğrileri, rituximab hastalarında ilk majör relapsa kadar geçen sürenin 2. aydan itibaren daha uzun olduğunu ve 28. aya kadar devam ettiğini göstermiştir(Şekil 1).

¦Şekil J:

İlk majör rclapsın zaman içindeki kümülatif insidansı

--- Aamıaprine

Rtıluüimdb

+ r.finsen ad

Havatta Kalma Suresi (Av)

Majör Nüks Olan Olgu Sayısı

g .[aiyopnn

R iİLksimab

Risk altındaki denek sayısı

5zaUyoprttı59 56

R itukslnıab

Not: Hastalar, herhangi bir olay yasamadıklan takdirde 28. avda sansürlendi.

Laboratuvar değerlendirmeleri

İdame tedavisi klinik çalışmasında rituximab ile tedavi edilen hastaların toplam 6/34' ü (%18) ADA geliştirmiştir. İdame tedavisi klinik çalışmasında ADA varlığının güvenlilikveya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi olmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Polianjiit (GPA) ve mikroskobik polianjiitis (MPA) ile granülomatozis çalışması WA25615 (PePRS), şiddetli, aktif GPA veya MPA'sı olan 25 pediyatrik hastada (> 2 ila < 18 yaş) çokmerkezli, açık etiketli, tek kollu, kontrolsüz bir çalışmadır. Çalışmadaki hastaların medyanyaşı: 14 yıl (aralık: 6-17 yıl) ve hastaların çoğu (20/25 [%80]) kadındı. Toplam 19 hastada(%76) GPA ve 6 hastada (%24) başlangıçta MPA vardı. Çalışmaya girişte on sekiz hasta

46

(%72) yeni teşhis edilmiş hastalığa sahipti (13 hasta GPA'lı ve 5 hasta MPA'lı) ve 7 hastada nükseden hastalık vardı (6 hasta GPA'lı ve 1 hasta MPA'lı).

Çalışma tasarımı, toplamda en fazla 54 aya (4.5 yıl) kadar en az 18 aylık bir takip ile ilk 6 aylık bir remisyon indüksiyon aşamasından oluşmaktadır. Hastalar, ilk rituximab IVinfüzyonundan önce en az 3 doz IV metilprednizolon (30 mg/kg/gün, 1 g/gün'ü geçmeyecekşekilde) almıştır. Klinik olarak gerekliyse, IV metilprednizolonun ek günlük dozları (üçekadar) verilebilir. Remisyon indüksiyon rejimi, 1, 8, 15 ve 22 numaralı çalışma günlerindeoral prednizolon veya prednizon ile kombinasyon halinde 1 mg/kg/gün (maks 60 mg/gün) 6.ayda minimum 0.2 mg/kg/gün'e (maks. 10 mg/gün) azaltılabilir. Remisyon indüksiyonaşamasından sonra, hastalar, araştırmacının takdirine bağlı olarak, PVAS remisyonunusürdürmek ve hastalık aktivitesini kontrol etmek (ilerleyici hastalık veya alevlenme dahil)veya ilk remisyona ulaşmak için 6. Ayda veya sonrasında sonraki rituximab infüzyonlarınıalabilirler.

25 hastanın tümü, 6 aylık remisyon indüksiyon fazı için haftada bir kez dört IV infüzyonunu tamamlamıştır. 25 hastadan toplam 24'ü en az 18 aylık takibi tamamlamıştır.

Bu çalışmanın amaçları, pediatrik GPA ve MPA hastalarında (> 2 ila < 18 yaş) rituximabın güvenliliğini, FK parametrelerini ve etkililiğini değerlendirmektir. Çalışmanın etkililikhedefleri keşif amaçlıdır ve temel olarak Pediatrik Vaskülit Aktivite Skoru (PVAS)kullanılarak değerlendirilmiştir (Tablo 16).

6. Aya kadar kümülatif Glukokortikoid dozu (IV ve Oral): Çalışma WA25615'teki 25hastadan 24'ü (%96), 48rotocol tarafından tanımlanan oral steroid azaltımı sırasında 6. Aydaveya bu tarihe kadar oral glukokortikoid azaltımı 0.2 mg/kg/gün'e (veya 10 mg/gün'e eşitveya daha az, hangisi daha düşükse) ulaşmıştır.

1. haftadan (medyan = 45 mg prednizon eşdeğer dozu [IQR: 35-60]) 6. Aya (medyan = 7.5 mg [IQR: 4-10]) genel oral medyan glukokortikoid kullanımında bir azalma gözlenmiştir vedaha sonra bu düşüş devam etmiştir. 12. ayda (medyan = 5 mg [IQR: 2-10]) ve 18. Ayda(medyan =5 mg [IQR: 1-5]).

1. haftadan (medyan = 45 mg prednizon eşdeğer dozu [IQR: 35-60]) 6. Ay'a (medyan = 7.5 mg [IQR: 4-10]) kadar medyan genel oral glukokortikoid kullanımında bir düşüşgözlemlenmiştir ve daha sonra 12. Ay (medyan = 5 mg [IQR: 2-10]) ve 18. Ayda (medyan=5 mg [IQR: 1-5]) devam etmiştir.

Takip Tedavisi

Genel Çalışma Dönemi boyunca, hastalara 4 ila 28 arasında rituximab infüzyonu uygulanmıştır (4,5 yıla kadar [53,8 ay]). Hastalar, araştırmacının takdirine bağlı olarakyaklaşık her 6 ayda bir 375 mg/m2 x 4'e kadar rituximab almıştır. Toplamda 25 hastadan17'si (%68) 6. ayda veya sonrasında ortak Kapanış tarihine kadar ek rituximab tedavisialmıştır, bu 17 hastadan 14'ü 6. ay ile 18. ay arasında ek rituximab tedavisi almıştır.

47

Tablo 16 Study WA25615 (PePRS) - PVAS Remission at Month 1, 2, 4, 6, 12 and 18

Çalışma ziyareti PVAS Remisyonunda Yanıt Verenlerin Sayısı*(yanıtoranı [%]n=25 95% CIa 1.Ay 0 %0, %13.7 2.Ay 1 (%4) %0,1, %20,4 4.Ay 5 (%20) %6,8, %%40,7 6.Ay 13 (%52) %31,3, %72,2 12.Ay 18 (%72) %50,6, %87,9 18. Ay 18 (%72) %50,6, %87,9 *PVAS 0 ve değerlendirme zaman noktasında 0,2 mg/kg/gün'e (veya 10 mg/gün, hangisi daha düşükse) glukokortikoid azaltması sağlanmıştır. a etkililik sonuçları keşif amaçlıdır ve bu son noktalar için resmi bir istatistiksel test yapılmamıştır. Rituximab tedavisi (375 mg/m2 x 4 infüzyon) 6. aya kadar tüm hastalar için aynıdır. 6. Aydan sonraki takip tedavisi araştırmacının takdirindedir.

Laboratuvar değerlendirmeleri

Toplam çalışma süresi boyunca toplam 4/25 hasta (%16) ADA geliştirmiştir. Sınırlı veriler, ADA pozitif hastalarda bildirilen advers reaksiyonlarda herhangi bir eğilimgözlemlenmediğini göstermektedir.

Pediyatrik GPA ve MPA klinik çalışmalarında ADA varlığının güvenlilik veya etkililik üzerinde belirgin bir eğilim veya olumsuz etkisi olmamıştır.

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), şiddetli, aktif GPA veya MPA'da 2 yaşından küçük pediatrik popülasyonda rituximab ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragatetmiştir. Pediatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız.

Pemfigus vulgariste klinik deneyim

PV 1 Çalışması (Çalışma ML22196)

Kısa süreli, düşük dozlu glukokortikoid (prednizon) tedavisi ile kombinasyon halinde rituximabın etkililiği ve güvenliliği, randomize, açık-etiketli, kontrollü, çok-merkezliçalışmada orta ila şiddetli pemfigus (74 pemfigus vulgaris [PV] ve 16 pemfigus foliaceus[PF]) yeni tanı almış hastalarda değerlendirilmiştir. 19 ila 79 yaşları arasındaki hastalar dahaönce pemfigus tedavisi almamıştı. PV popülasyonunda Harman kriterlerine göre tanımlananhastalık şiddetine uygun olarak rituximab grubunda 5 (%13) hastada, standart prednizongrubunda ise 3 (%8) hastada orta şiddette ve rituximab grubunda 33 (%87) hastada, standartprednizon grubunda ise 33 (%92) hastada şiddetli hastalık saptanmıştır.

Hastalar başlangıçtaki hastalık şiddetine (orta şiddette veya şiddetli) göre sınıflandırılarak rituximab ve düşük dozda prednizon veya standart dozda prednizon alacak şekilde 1:1oranında randomize edilmiştir.Rituximab grubuna randomize edilen hastalar, orta derecedehastalıkları var ise 3 ay boyunca azaltarak devam eden 0,5 mg/kg/gün oral prednizon ilekombinasyon halinde veya şiddetli hastalıkları var ise 6 ay boyunca azaltarak devam eden 1

48

mg/kg/gün oral prednizon ile kombinasyon halinde 1. Çalışma Günü'nde 1000 mg'lık bir Rituximab intravenöz infüzyonu ve 15. Çalışma Gününde 1000 mg'lık ikinci bir rituximabintravenöz infüzyonu almıştır. Rituximab 500 mg idame infüzyonları 12. ve 18. aylardauygulanmıştır. Standart dozda prednizon grubuna randomize edilen hastalar ise; hastalıklarıorta şiddette ise 12 ayda yavaş yavaş azaltılan başlangıçta 1 mg/kg/gün oral prednizon,hastalıkları şiddetli ise 18 ayda azaltılan oral prednizon almıştır. Relaps yaşayan rituximabgrubundaki hastalar yeniden verilmeye başlayan veya arttırılan prednizon dozu ile kombineolarak 1.000 mg ek rituximab infüzyonu alabilmiştir. İdame ve relaps infüzyonları öncekiinfüzyonun ardından 16 haftadan önce uygulanmamıştır.

Çalışmanın birincil amacı; 24. Ayda iki ay veya daha fazla prednizon tedavisi kullanılmadan 24. ayda tam remisyondu (tam epitelizasyon ve yeni/veya yerleşik lezyonların yokluğu) (> 2ay için CRoff)

PV 1 Çalışması Sonuçları

Çalışmada PV hastalarında 24. Ayda CRoff > 2 ayda standart doz prednizona kıyasla rituximab ve düşük doz prednizonun istatistiksel açıdan anlamlı sonuçları göstermiştir (bkz.Tablo 17).

Tablo 17 İki ay veya daha fazla süreyle kortikosteroid almaksızın 24. ayda tam remisyona ulaşan hastaların yüzdesi (Tedavi Amaçlı Popülasyon

)

Rituximab+Prednizon N=38 Prednizon N=36 p-değeri a %95 GAb Yanıt verenlerinsayısı (yanıtoranı [%]) 34 (%89,5) 10 (%27,8) < 0,0001 %61,7 (38,4, 76,5) a p-değeri orta-p c üzeltmesi ile Fisher'in kesin testinden elde edilmiştir.

b %95 güven aralığı düzeltilmiş Newcombe aralığıdır.

24 aylık tedavi döneminde standart dozda prednizon hastalarına kıyasla, prednizon tedavisi almayan veya minimum tedavi alan (prednizon dozu günde 10 mg veya altında) rituximab +düşük dozda prednizon hastalarının sayısı, rituximabın steroidden koruyucu etkisinigöstermiştir (Şekil 2).

49

Şekil 2: Zaman içinde minimal kortikosteroid (<10mg/gün) tedavisi gören veya bırakan hasta sayısı

Hasta Sayısı
rviyj^fLOtDrycoojÖT-tyiay (bodocvi-y

Vizit

Post-hoc geriye dönük l aboratuvar değerlendirmesi

Rituximab ile tedavi edilen toplam 19/34 (%56) hastanın 18 aya kadar ADA antikoru test sonucunun pozitif olduğu saptanmıştır. Rituximab ile tedavi edilen PV hastalarında ADAoluşumunun klinik önemi belirsizdir.

PV Çalışması 2 (Çalışma WA29330)

Randomize, çift-kör, çift-plasebo, aktif-komparatörlü çok-merkezli bir çalışmada günde 60120 mg alan orta-şiddetli PV'li hastalarda Rituximabın mikofenolat mofetil (MMF) ile karşılaştırıldığında etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Çalışmaya girişte oralprednizon veya eşdeğeri (1.0-1.5 mg/kg/gün) ve 1. Günde 60 veya 80 mg/gün doza ulaşacakşekilde azaltılmıştır. Hastaların önceki 24 ay içinde teyit edilmiş bir PV tanısı ve ortaşiddette-şiddetli hastalık (toplam Pemfigus Hastalık Alanı İndeksi, PDAI, aktivite skoru >15olarak tanımlanmıştır) bulgusu vardı.

Yüz otuz beş hasta, 24. Haftaya kadar prednizonu 0 mg/gün azaltmak amacıyla, 60 veya 80 mg oral prednizon ile kombine olarak 1. gün, 15. gün, 24. hafta ve 26. haftada uygulanan1.000 mg rituximab veya 52 hafta boyunca oral 2 g/gün MMF tedavise randomize edilmiştir.

Bu çalışmanın birincil etkililik amacı; 52. haftada rituximabın 0 mg/gün prednizon veya eşdeğerini alırken ve buyanıtı 52 haftalık tedavi süresi boyunca en az 16 ardışık haftaboyunca korurken, MMF ile karşılaştırıldığında rituximabın etkililiğini yeni aktif lezyonuolmayan lezyonların iyileşmesini sağlamak olarak tanımlanan (yani, PDAI aktivite skoru 0)sürekli tam remisyon sağlamada değerlendirmekti.

50

PV Çalışması 2 Sonuçları

Çalışma, PV hastalarında 52. Haftada > 16.haftada CRoff kortikosteroidine ulaşmada oral kortikosteroidlerin azaltılan kürü ile kombinasyon halinde MMF'e göre rituximabmüstünlüğü gösterilmiştir (Tablo 18). Modifiye ITT popülasyonundaki hastaların büyük birçoğunluğu yeni tanı konmuş (%74) hastalardı, %26'sında ise yerleşik hastalık (hastalıksüresi > 6 ay olan ve daha önce PV tedavisi alan) vardı.

Tablo 18 52. haftada 16 hafta süreyle kortikosteroid tedavisi almaksızın kalıcı tam remisyon sağlanan PV hastalarının yüzdesi (modifiye Tedavi-Amaçlı Popülasyon)

	Rituximab (N=62)	MMF (N=63)	Fark (%95 GA)	p-değeri
Yanıt verenlerin sayısı (yanıt oranı [%])	25 (%40,3) 19 (%39,6)	6 (%9,5) 4 (%9,1)	%30,80(%14,70- %45,15)	< 0,0001
Yeni teşhis edilen	6 (%42,9)	2 (% 10,5)
Yerleşik hastalığı olan hastalar
MMF: mikofenolat mofetil; GA: güven aralığı Yeni teşhis edilenhastalar = hastalık süresi < 6 ay veya daha önce PV tedavisi almamış Yerleşik hastalığı olan hastalar= hastalık süresi > 6 ay ve daha önce PV tedavisi almış olanp-değeri için Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılmıştır.

Tüm ikincil parametrelerin (kümülatif oral kortikosteroid dozu, toplam hastalık alevlenme sayısı ve Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi ile ölçüldüğü üzere sağlıkla ilişkili yaşamkalitesindeki değişiklik dahil) analizi, MMF'ye kıyasla rituximabın istatistiksel açıdananlamlı sonuçlarını doğrulamıştır. İkincil sonlanım noktaların test edilmesi, çeşitlilikaçısından kontrol edilmiştir.

Glukokortikoid maruziyeti

Kümülatif oral kortikosteroid dozu rituximab ile tedavi edilen hastalarda anlamlı oranda düşük bulunmuştur. 52. haftadaki medyan (min, maks) kümülatif prednizon dozu, rituximabgrubunda 2.775 mg (450, 22.180), MMF grubunda ise 4.005 mg (900, 19.920) bulunmuştur(p=0,0005).

Hastalığın alevlenmesi

Hastalığın toplam alevlenme sayısı rituximab ile tedavi edilen hastalarda MMF'dekinden anlamlı oranda daha düşük (6'ya karşı 44, p<0,0001), en az bir alevlenme yaşayan hastasayısı daha az (%8,1'e karşı %41,3) bulunmuştur.

Laboratuvar değerlendirmeleri

52. haftaya kadar rituximab ile tedavi edilen toplam 20/63 (%31,7) PV hastasında (19 tedaviyle başlayan ve 1 tedaviyle artan) ADA testi sonucu pozitif bulunmuştur. PV

51

Çalışması 2'de ADA'nın varlığının güvenlilik ve etkililik üzerinde belirgin olumsuz bir etkisi saptanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Hodgkin-dışı Lenfoma

Tekli ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyon halinde tek veya çok sayıda rituximab infüzyonu alan (uygulanan rituximab dozları 100 ile 500 mg/m² arasındadeğişmiştir) 298 NHL hastasında yürütülen bir popülasyon farmakokinetiği analizitemelinde, spesifik olmayan klerens (CLı), B hücreleri veya tümör yüküne katkıdabulunması olası spesifik klerens (CL 2) ve santral kompartıman dağılım hacmi (Vı) için tipikpopülasyon tahminleri sırasıyla 0,14 L/gün, 0,59 L/gün ve 2,7 L'dir. Rituximabınhesaplanan medyan terminal eliminasyon yarılanma ömrü 22 gündür (aralık, 6,1 ila 52 gün).Başlangıç CD19-pozitif hücre sayımları ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu, 4 haftalıkdoz boyunca intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m² verilen 161 hastadan verilerderituximabın CL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına katkıda bulunmuştur. Daha yüksekCD19-pozitif hücre sayımlarına veya tümör lezyonlarına sahip hastalar daha yüksek CL2'yesahiptir. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayımları ve tümör lezyon boyutu içindüzeltme sonrası CL 2 için bireyler arası değişkenliğin büyük kısmı devam etmiştir. Vı vücutyüzey alanı (BSA) ve CHOP tedavisine göre değişmiştir. Sırasıyla BSA'daki aralık (1,52 ila2,32 m² ) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkıda bulunduğu Vı 'deki bu değişkenlik (%27,1ve %19,0) nispeten küçüktür. Yaş, cinsiyet ve WHO performans durumu rituximabınfarmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu analiz test edilen kovaryatlardanherhangi biri ile rituximab dozunun ayarlanmasının farmakokinetik değişkenliğinde anlamlıbir azalma ile sonuçlanmasının beklenmediğini düşündürmektedir.

Daha önce rituximab kullanmamış NHL'li 203 hastaya 4 doz boyunca haftada bir aralıklarla 375 mg/m² dozda intravenöz infüzyon olarak uygulanan rituximab dördüncü infüzyonutakiben 486 mcg/mL'lik (aralık, 77,5 ila 996,6 mcg/mL) ortalama bir Cmaks vermiştir.Rituximab son tedavinin tamamlanmasından 3-6 ay sonra hastaların serumunda tespitedilebilmiştir.

Rituximabın NHL'li 37 hastaya 8 doz boyunca haftada bir aralarla intravenöz infüzyon olarak 375 mg/m²'lik bir dozda uygulanmasından sonra, ortalama Cmaks her bir ardışıkinfüzyon ile artmış olup, ilk infüzyondan sonra ortalama 243 mcg/mL (aralık, 16 -₌582mcg/mL) ve sekizinci infüzyondan sonra 550 mcg/mL (aralık, 171 - 1.177 mcg/mL)arasında değişmiştir.

6 kür CHOP kemoterapisi ile kombinasyon halinde 375 mg/m²'lik 6 infüzyon olarak uygulandığında rituximabın farmakokinetik profili tek başına rituximab ile görülenebenzerdir.

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL

Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'yi inceleyen klinik çalışmada farmakokinetik 3 yaş ve üzeri 35 hastadan oluşan bir alt grupta incelenmiştir. Farmakokinetik iki yaş grubu arasındakarşılaştırılabilirdir (>3 ila <12 yaş vs. >12 ila <18 yaş). İki indüksiyon kürünün (kür 1 ve2)her birinde 375 mg/m2'lik iki rituximab IV infüzyonu ve ardından konsolidasyon kürlerinin

52

her birinde (kür 3 ve 4) 375 mg/m2'lik bir rituximab IV infüzyonundan sonra maksimum konsantrasyon dördüncü infüzyondan sonra en yüksek (kür2) 347gg/mL geometrikortalaması ve ardından daha düşük geometrik ortalama maksimum konsantrasyonlar (Döngü4: 247gg/mL). Bu doz rejimi ile dip seviyeler korunmuştur (geometrik ortalamalar: 41.8gg/mL (1 kürden sonra doz öncesi 2. kür), 67.7 gg/mL (2 kürden sonra doz öncesi 3. kür) ve58,5 gg/mL (3 kürden sonra doz öncesi 4. kür)). 3 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda medyaneliminasyon yarı ömrü 26 gündür.

DBBHL/BL/BAL/BLL'li pediyatrik hastalarda rituximabın farmakokinetik özellikleri, yetişkin NHL hastalarında gözlemlenenlere benzerdir.

> 6 ay ila < 3 yaş grubunda herhangi farmakokinetik verisi mevcut değildir, ancak popülasyon farmakokinetik tahmini, >3 yaşına kıyasla bu yaş grubunda karşılaştırılabilirsistemik maruziyeti (EAA, Ctrough) desteklemektedir (Tablo 19). Daha küçük bazal tümörboyutu, daha düşük zamana bağlı klirens nedeniyle daha yüksek maruziyetle ilişkilidir,ancak farklı tümör boyutlarından etkilenen sistemik maruziyetler, etkili olan ve kabuledilebilir bir güvenlilik profiline sahip olan maruziyet aralığında kalır.

Tablo 19 Pediyatrik DBBHL/BL/BAL/BLL'de rituximab dozlama rejimini takiben tahmini farmakokinetik parametreleri

Yaş grubu > 6 ay < 3 yaş > 3 yaş < 12 yaş > 12 yaş < 18 yaş Ctrough (gg/mL) 47.5 (0.01-179) 51.4 (0.00-182) 44.1 (0.00-149) EAA1-4 kür (gg*day/mL) 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066)

Sonuçlar ortalama (min-maks) olarak sunulmuştur; Ctrough, doz öncesi kür 4'tür.

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/ m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408mikrogram/mL'dir (97-764 mikrogram/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de32 gündür (14-62 gün aralığında).

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Yetişkin popülasyon

Dört doz boyunca haftada bir kez 375 mg/m² rituximab almış polianjit ile granülomatoz ve mikroskobik polianjit görülen 97 hastada popülasyon farmakokinetiği analizi temelindehesaplanmış ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 23 gündür (9 ila 49 günaralığında). Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila0,726 L/gün aralığında) ve 4,50 L'dir (2,25 ila 7,39 L aralığında). İlk 180 gün boyuncamaksimum konsantrasyon (Cmaks) sırasıyla, 180. günde minimum konsantrasyon (C180) ve180 gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan (EAA180) (medyan [aralık]) 372,6 (252,3533,5) mcg/mL, 2,1 (0-29,3) mcg/mL ve 10.302 (3.653-21.874) mcg/mL/gün'dür. Buhastalarda rituximabın FK parametreleri romatoid artrit hastalarında gözlenene benzergörünmektedir.

53

Pediyatrik Popülasyon

Dört doz için haftada bir kez 375 mg/m2 rituximab alan GPA ve MPA'lı 25 çocuğun (6-17 yaş) popülasyon farmakokinetik analizine göre, tahmini medyan terminal eliminasyon yarıömrü 22 gündür (aralık, 11 ila 42). günler). Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmisırasıyla 0,221 L/gün (aralık, 0, 0996 ila 0,381 L/gün) ve 2,27 L (1,43 ila 3,17 L aralığında)idir. İlk 180 gün boyunca maksimum konsantrasyon (Cmax), 180. Günde minimumkonsantrasyon (C180) ve 180 gün boyunca eğrinin altındaki kümülatif alan (EAA180)(medyan [aralık]) sırasıyla 382.8 (270.6-513.6) p,g/mL, 0.9 ( 0-17.7) p,g/mL ve 9787 (483820446) p,g/mL*gündür. GPA veya MPA'lı pediyatrik hastalarda rituximabın PKparametreleri, bir zamanlar klirens ve dağılım parametrelerinin hacmi üzerindeki BSA etkisihesaba katıldığında, GPA veya MPA'lı yetişkinlerdekine benzerdir.

Pemfigus Vulgaris

1., 15., 168 ve 182. Günlerde 1000 mg rituximab alan yetişkin PV hastalarındaki FKparametreleri Tablo 20'de özetlenmiştir.

Tablo 20 PV Çalışması 2'den yetişkin PV hastalarında popülasyon PK'si

Parametre	İnfüzyon siklusu
	1. döngü 1000 mg	2. döngü 1000 mg
	1. gün ve 15. gün	168.gün ve 182. gün
	N=67	N=67
Terminal Yarı Ömrü (gün)	21.0	26.5
Medyan	(9.3-36.2)	(16.4-42.8)
(Aralık)
Klerens (L/gün)	391	247
Ortalama	(159-1510)	(128-454)
(Aralık)
Merkezi Dağıtım Hacmi	3.52	3.52
(L)	(2.48-5.22)	(2.48-5.22)
Ortalama
(Aralık)

İlk iki rituximab uygulamasını takiben (1. ve 15. günde, döngü 1'e karşılık gelir), PV'li hastalarda rituximabın PK parametreleri, GPA/MPA'lı hastalarda ve RA'lı hastalardakinebenzerdir. Son iki uygulamayı takiben (2. döngüye karşılık gelen 168. ve 182. günlerde),merkezi dağılım hacmi değişmeden kalırken rituximab klerensi azalmıştır.

Biyotransformasyon

Hodgkin-dışı lenfoma

Veri bulunmamaktadır.

54

Kronik Lenfositik Lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Veri bulunmamaktadır.

Pemphigus vulgaris Veri bulunmamaktadır.

Dağılım

Hodgkin-dışı Lenfoma

Tek bir ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyonda rituximabın tek ya da çoklu infüzyonlanm alan 298 NHL hastasının farmakokinetik analizine dayanarak, muhtemelen Bhücreleri ya da tümör yükünün katkıda bulunduğu spesifik olmayan klerensin (CLı),spesifik klerensin (CL2) tipik hasta grubu tahminleri ve santral dağılım hacmi (V1), sırasıyla0,14 L/gün, 0,59 L/ gün ve 2,7 L'dir.

Kronik Lenfositik Lösemi

Veri bulunmamaktadır.

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Rituximab ortalama klerensi ve dağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün) ve 4,50 L (2,25 ila 7,39 L) olarak bulunmuştur.

Pemfigus Vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon Hodgkin-dışı Lenfoma

Rituximabın tahmin edilen medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 22 gündür (aralık, 6,1 ila 52 gün). Rituximabın, 4 haftalık dozlar halinde 375 mg/m² i.v. infüzyon olarak verildiği161 hastadan elde edilen verilerde CL2'sindeki değişkenliğin bir kısmına başlangıç CD19-pozitif hücre sayısı ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu katkıda bulunmuştur. Dahayüksek CD19-pozitif hücre sayısı ya da tümör lezyonları olan hastaların daha yüksek CL2 'siolmuştur. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayısı ve tümör lezyonu boyutu içindüzeltme yapıldıktan sonra, CL2 için bireyler arası değişkenliğin büyük kısmı aynenkalmıştır. V1, vücut yüzey alanı (BSA) ve CHOP tedavisi ile değişmiştir. Sırasıyla,BSA'daki aralık (1,53 ila 2,32 m²) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkıda bulunduğuV1 'deki (%27,1 ve %19,0) bu değişkenlik, göreceli olarak küçüktür.

55

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituximab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, i.v. infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m², sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m²'ye artırılarakuygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m²'lik infüzyondan sonra ortalama Cmaks (n=15), 408mcg/mL (97-764 mcg/mL aralığında), ortalama terminal yarılanma ömrü de 32 gündür (1462 gün aralığında).

Granulamatoz Polianjiitis (Wegener) (GPA) ve Mikroskobik Polianjiitis (MPA)

Dört doz boyunca haftada bir kere 375 mg/m² rituximab alan 97 GPA ve MPA hastasındaki verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanılarak, tahmini medyan terminaleliminasyon yarı ömrü 23 gündür (aralık, 9 ila 49 gün). Rituximab ortalama klerensi vedağılım hacmi sırasıyla 0,313 L/gün (0,116 ila 0,726 L/gün) ve 4,50 L (2,25 ila 7,39 L)olarak bulunmuştur.

Pemfigus Vulgaris

Veri bulunmamaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Dört çalışmada, iki hafta aralıklarla 1. gün ve 15. günde uygulanan 500 mg ve 1.000 mg dozlardaki iki intravenöz rituximab infüzyonunu takiben, rituximab farmakokinetiğiaraştırılmıştır. Bu çalışmaların hepsinde, rituximab farmakokinetiği araştırılan limitli dozaralığı için doz ile orantılı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara ait farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Rituximabın farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet, ırk ve DSÖ performans statüsününherhangi bir etkisi olmamıştır. Bu analiz, test edilen eşdeğişken faktörlerin herhangi biriylerituximabın doz ayarlamasının, farmakokinetik değişkenlikte anlamlı bir azalmaylasonuçlanmasının beklenmediğini belirtmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rituximabın B hücrelerindeki CD20 antijenine yüksek düzeyde spesifik olduğu gösterilmiştir. Sinomolgus maymunlarında yapılan toksisite çalışmaları, periferik kanda velenfoid dokuda B hücrelerinin beklenen farmakolojik tüketiminden başka bir etkigöstermemiştir.

100 mg/kg'a kadarki dozlarda (gestasyonun 20-50. günleri arasında tedavi) sinomolgus maymunları üzerinde gelişimsel toksisite çalışmaları yapılmış ve fetüs için rituximabdankaynaklanan herhangi bir toksisite kanıtının olmadığı gösterilmiştir. Ancak fetüsün lenfoidorganlarında B hücrelerinin doza bağlı farmakolojik tüketimi gözlenmiş olup bu doğumdansonra da devam etmiş ve buna etkilenen yeni doğan hayvanlarda IgG düzeylerinde birazalma da eşlik etmiştir. B hücre sayısı, bu hayvanlarda doğumu takip eden 6 ay içerisindenormale dönmüş ve immünizasyon reaksiyonunu riske atmamıştır.

Bu molekül için bu tür testler konu ile ilişkili olmadığından mutanejisiteyi araştıran standart testler yürütülmemiştir. Rituximabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun süreli

56

hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Rituximabm fertilite üzerindeki etkilerinin belirlenmesi için spesifik çalışmalar yürütülmemiştir. Genel toksisite çalışmalarında, erkek ve dişisinomolgus maymunlarında üreme organları üzerinde zararlı etkiler gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• L-histidin

• L-histidin hidroklorür monohidrat

• Edetat disodyum dihidrat

• Polisorbat 80

• Sukroz

• Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Rituximab ile polivinilklorür veya polietilen torbalar veya infüzyon seti arasında geçimsizlik gözlenmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2-8°C'de (buzdolabında) saklayınız. Flakonları direkt güneş ışığından korumak için ambalajında saklayınız. Ürün dondurulmamalıdır.

Seyreltilmiş ürünlerin saklanması için:

%0,9 sodyum klorür çözeltisi veya %5 D-glikoz çözeltisi içinde hazırlanmış RUXIENCE infüzyon çözeltisi, 24 saat boyunca 2 °C - 8 °C'de ve daha sonra da 24 saat oda sıcaklığındafiziksel ve kimyasal olarak stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş ürünlerin hemen kullanılması gerekir. Bu ürünler hemen kullanılmazsa, seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altındagerçekleştirilmediği takdirde kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindekikoşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normal olarak 2-8°C'de 24 saati aşmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 mL'de 100 mg rituximab (10 mg/mL) içeren, bütil kauçuk tıpalı Tip I cam flakon.

1 flakon içeren ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerRUXIENCE infüzyonları, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir onkoloğun gözetimi altında uygulanmalıdır.

RUXIENCE berrak ile hafifçe opalesan, renksiz ile soluk kahverengimsi sarı renkte bir sıvı olup steril, koruyucu maddeler içermeyen, pirojen olmayan, tek dozluk flakonlarda bulunur.RUXIENCE'ın hazırlanmasında steril bir iğne ve enjektör kullanınız. Gerekli miktarda

57

RUXIENCE'ı aseptik koşullarda çekiniz ve içinde steril, pirojen bulundurmayan, %0,9'luk sodyum klorürün veya %5'lik dekstrozun sudaki çözeltisinden bulunan bir infüzyontorbasında, hesaplanmış olan 1-4 mg/mL'lik rituximab konsantrasyonuna ulaşıncaya dekseyreltiniz. Çözeltiyi karıştırmak için, torbayı köpük oluşumunu önleyecek şekilde nazikçeters çeviriniz.

Parenteral ilaçlar uygulanmadan önce, partiküllü maddeler ve renk değişikliğine dikkat edilmelidir.

Ürünün seyreltme işleminden sonraki saklama koşulları için bölüm 6.4'e bakınız.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106 Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/465

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.08.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

58