Brimica Genuair 340 Mikrogram/12 Mikrogram İnhalasyon Tozu Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BRİMİCA GENUAİR 340 mikrogram/12 mikrogram inhalasyon tozu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Verilen her doz (ağızlıktan çıkan doz) 396 mikrogram aklidinyum bromür (340 mikrogram aklidinyuma eşdeğer) ve 11,8 mikrogram formoterol fumarat dihidrat içerir. Bu, ölçülü 400mikrogram aklidinyum bromür dozu (343 mikrogram aklidinyuma eşdeğer) ve ölçülü 12mikrogram formoterol fumarat dihidrat dozuna karşılık gelir.

Yardımcı madde:

Verilen her doz yaklaşık 11 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir (sığır sütü kaynaklı) Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

İnhalasyon tozu.

Dahili bir doz göstergesi ve turuncu bir dozaj düğmesi olan beyaz bir inhalatörde beyaz veya beyaza yakın toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BRİMİCA GENUAİR, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan yetişkin hastalarda semptomları hafifletmek için idame bronkodilatör tedavisi olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji

Önerilen doz, günde iki kez bir inhalasyon BRİMİCA GENUAİR 340 mikrogram/12 mikrogramdır.

Bir dozun kaçırılması durumunda, kaçırılan doz mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır ve bir sonraki doz normal zamanında alınmalıdır. Unutulan bir dozu telafi etmek için çift dozalınmamalıdır.

Uygulama şekli

İnhalasyon yoluyla kullanım içindir.

1

Genuair inhalatörü, hastaların daha önce kullanmış olduğu inhalatörlerden farklı olarak çalışabileceğinden, hastaya ürünün doğru şekilde nasıl uygulanacağı konusunda bilgiverilmelidir. Hastalara, her bir inhalatörle birlikte ambalajlanmış olan KullanımTalimatlarındaki Uygulama Talimatlarını dikkatlice okumaları için bilgi vermek önemlidir.

Uygulama Talimatları için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir. (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde KOAH endikasyonu için BRİMİCA GENUAİR'ın ilgili kullanımı bulunmamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Aklidinyum bromür veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım:

BRİMİCA GENUAİR astımda kullanılmamalıdır, BRİMİCA GENUAİR'in astımda klinik çalışmaları yapılmamıştır.

Paradoksal bronkospazm:

Klinik çalışmalarda, paradoksal bronkospazm önerilen BRİMİCA GENUAİR dozunda gözlemlenmemiştir. Bununla birlikte, diğer inhalasyon tedavilerinde paradoksal bronkospazmgözlemlenmiştir. Bu durum gerçekleşirse, tıbbi ürün durdurulmalı ve diğer tedaviler gözönünde bulundurulmalıdır.

Akut kullanım için değildir:

BRİMİCA GENUAİR, akut bronkospazm ataklarının tedavisi için endike değildir.

Kardiyovasküler etkiler:

Daha önce 6 ay boyunca bir miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anginası, önceki 3 ay içinde yeni tanı konulan aritmisi, 470 milisaniye üzerinde QTc'si (Bazett yöntemi) veya önceki 12 ayiçinde “New York Kalp Derneği”ne göre kalp yetmezliği fonksiyonel sınıfı III ve IV içinhastaneye yatırılan hastalar klinik çalışmaların dışında bırakılmıştır, bu nedenle bu hastagruplarında BRİMİCA GENUAİR dikkatli kullanılmalıdır.

p₂-adrenerjik agonistler bazı hastalarda nabız hızı ve kan basıncının artması, T dalgasının düzleşmesi, ST segmenti depresyonu ve QTc aralığının uzaması gibi elektrokardiyogram

2

(EKG) değişiklikleri ile sonuçlanabilir. Bu gibi etkilerin ortaya çıkması durumunda tedavinin kesilmesi gerekebilir. Uzun etkili p₂-adrenerjik agonistler bilinen ya da QTc aralığı uzamasıöyküsü olan veya QTc aralığını etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Sistemik etkiler:

BRİMİCA GENUAİR, ciddi kardiyovasküler hastalıkları, konvülsif bozuklukları, tirotoksikozu ve feokromositoması olan hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

Hipergliseminin ve hipokaleminin metabolik etkileri yüksek dozda p₂-adrenerjik agonistlerle gözlemlenebilir. Faz III klinik çalışmalarda, BRİMİCA GENUAİR ile kan glukozundakibelirgin artışların sıklığı düşüktür (%0,1) ve plaseboya benzerdir. Hipokalemi genelliklegeçicidir, takviye gerektirmemektedir. Şiddetli KOAH hastalarında hipokalemi, hipoksi ve eşzamanlı tedavi ile güçlenebilir (bkz. bölüm 4.5). Hipokalemi kardiyak aritmilere duyarlılığıarttırır.

BRİMİCA GENUAİR, antikolinerjik aktivitesi nedeniyle semptomatik prostat hiperplazisi, üriner retansiyonu veya dar açılı glokomu olan hastalarda (ürünün gözle doğrudan teması uzakihtimal olsa da) dikkatli kullanılmalıdır. Antikolinerjik tedavi ile gözlemlenen ağız kuruluğu,uzun vadede diş çürüğü ile ilişkili olabilir.

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

KOAH tıbbi ürünleri

BRİMİCA GENUAİR'in diğer antikolinerjik ve/veya uzun etkili p₂-adrenerjik agonist içeren tıbbi ürünler ile eş zamanlı kullanımı araştırılmamıştır ve önerilmemektedir.

BRİMİCA GENUAİR ile resmi

in vivo

ilaç etkileşim çalışması yapılmamış olmasına rağmen, kısa etkili p₂-adrenerjik bronkodilatörler, metilksantinler, oral ve solunan steroidler dahil olmaküzere diğer KOAH tıbbi ürünleriyle birlikte ilaç etkileşimlerinin klinik kanıtı olmadan birliktekullanılmıştır.

Metabolik etkileşimler

İn vitro

çalışmalar, terapötik dozda aklidinyum veya metabolitlerinin P-glikoprotein (P-gp) substrat ilaçları veya sitokrom P450 (CYP450) enzimleri ve esterazları ile metabolize edilenilaçlarla etkileşime neden olmasının beklenmediğini göstermiştir. Formoterol, CYP450enzimlerini terapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda inhibe etmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Hipokalemik tedavi

Metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretiklerle eş zamanlı tedavi, p₂-adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkisini artırabilir, bu nedenle birliktekullanımlarında dikkatli olunması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

P-adrenerjik blokerler

P-adrenerjik blokerleri, p₂-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Eğer P-adrenerjik blokerleri (göz damlaları dahil) gerekliyse, kardiyoselektif beta-adrenerjik blokerleri tercih edilmekle birlikte bunların da dikkatli kullanılmaları gerekmektedir.

3

Diğer farmakodinamik etkileşimler

BRİMİCA GENUAİR, monoamin oksidaz inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar, antihistaminikler veya makrolidler gibi QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler ile tedaviedilen hastalara dikkatle uygulanmalıdır, çünkü bu tıbbi ürünler BRİMİCA GENUAİR'in birbileşeni olan formoterolün kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisini kuvvetlendirilebilir. QTcaralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler, ventriküler aritmi riskinin artışıyla ilişkilidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Bu popülasyona özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Bu popülasyona özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda aklidinyum bromürün kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda aklidinyumun formoterol ile kombinasyon halinde kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, aklidinyum için üreme toksisitesinin bulunduğunu ve formoterol ile yapılan üreme çalışmalarında advers etkiler göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

BRİMİCA GENUAİR sadece beklenen faydalar potansiyel risklerden daha ağır basarsa gebelik sırasında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Aklidinyum (ve/veya metabolitleri) veya formoterolün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalar, az miktarda aklidinyum (ve/veya metabolitleri)ve formoterolün süre geçtiğini gösterdiğinden BRİMİCA GENUAİR'in emziren kadınlartarafından kullanılması, sadece kadın için beklenen faydanın bebek için muhtemel olan risktendaha büyük olması durumunda dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlardaki çalışmalar, aklidinyum ve formoterole maksimum insan maruziyetinden sadece çok daha yüksek doz seviyelerinde doğurganlıkta hafif düşüşler göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).Bununla birlikte, önerilen dozda uygulanan BRİMİCA GENUAİR'in insanlarda doğurganlığıetkileme ihtimali olduğu düşünülmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BRİMİCA GENUAİR, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur veya önemsiz bir etkiye sahiptir. Bulanık görme veya baş dönmesinin meydana gelmesi araç veya makinekullanma yeteneğini etkileyebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili sunumu, BRİMİCA GENUAİR ve her bir bileşenle deneyimlere dayanmaktadır.

4

Güvenlilik profilinin özeti

BRİMİCA GENUAİR ile olan güvenlilik deneyimi, klinik çalışmalarda en fazla 12 ay boyunca önerilen terapötik dozdaki ve pazarlama sonrası deneyimlerdeki maruziyeti içermiştir.

BRİMİCA GENUAİR ile ilişkili advers reaksiyonlar, her bir bileşeninkine benzerdir. BRİMİCA GENUAİR aklidinyum ve formoterol içerdiğinden, bileşenlerin her biri ile ilişkiliadvers reaksiyonların tipi ve şiddeti, BRİMİCA GENUAİR ile de beklenebilir.

BRİMİCA GENUAİR ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar nazofarenjit (%7,9) ve baş ağrısıdır (%6,8).

Advers reaksiyonların özeti

BRİMİCA GENUAİR klinik gelişim programı, orta veya şiddetli KOAH hastalarında yürütüldü. Toplam 1222 hasta BRİMİCA GENUAİR 340 mikrogram/12 mikrogram ile tedaviedildi. Advers reaksiyonlara atanan sıklıklar, en az altı aylık süreli randomize, plasebokontrollü Faz III klinik çalışmaların toplanan analizinde BRİMİCA GENUAİR 340mikrogram/12 mikrogram ile gözlenen basit insidans oranına veya her bir bileşenle deneyimedayanmaktadır.

Advers reaksiyonların sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit, idrar yolu enfeksiyonu, sinüzit, diş apsesi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık

Bilinmiyor: Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uykusuzluk, anksiyete

Yaygın olmayan: Ajitasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, titreme

Yaygın olmayan: Disguzi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi, elektrokardiyogram QTc uzaması, çarpıntı, anjina pektoris

5

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Disfoni, boğaz tahrişi

Seyrek: Paradoksal dahil olmak üzere bronkospazm

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: İshal, mide bulantısı, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Stomatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas ağrısı, kas spazmları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz artışı

Yaygın olmayan: Kan basıncı artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

BRİMİCA GENUAİR ile doz aşımı tedavisi hakkında sınırlı kanıt bulunmaktadır. BRİMİCA GENUAİR'ın yüksek dozları aşırı antikolinerjik ve/veya p₂-adrenerjik belirti ve semptomlaraneden olabilir, bunlardan en sık görülenler bulanık görme, ağız kuruluğu, mide bulantısı, kasspazmı, titreme, baş ağrısı, çarpıntı ve hipertansiyondur.

BRİMİCA GENUAİR doz aşımı durumunda kesilmelidir. Destekleyici ve semptomatik tedavi endikedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler ile kombinasyon halinde adrenerjikler

. Bu belge

Belge D^AmlW^K°m^uİ ;^R03a^AL°W 56ZmxXZW56aklUYnUyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Etki mekanizması

BRİMİCA GENUAİR iki bronkodilatör içerir: aklidinyum uzun etkili muskarinik bir

6

antagonisttir (ayrıca antikolinerjik olarak da bilinir) ve formoterol uzun etkili p₂-adrenerjik agonisttir. Bu farklı etki mekanizmalarına sahip maddelerin kombinasyonu, tek başına ikibileşenle elde edilene kıyasla aditif etkililik sağlar. Akciğerin santral ve periferik havayollarında muskarinik reseptörlerin ve p₂-adrenoseptörlerin diferansiyel yoğunluğunun birsonucu olarak, muskarinik antagonistler santral hava yollarının gevşetilmesinde daha etkiliolmalı ve p₂-adrenerjik agonistler periferik hava yollarının gevşetilmesinde daha etkiliolmalıdır; hem santral hem de periferik hava yollarının kombinasyon tedavisi ile gevşetilmesiakciğer fonksiyonu üzerindeki faydalı etkilerine katkıda bulunur. Bu iki maddeyle ilgili dahafazla bilgi aşağıda verilmiştir.

Aklidinyum, M₃ reseptörlerinde M₂ reseptörlerinden daha uzun kalma süresi olan rekabetçi, seçici bir muskarinik reseptör antagonistidir. M₃ reseptörleri hava yolu düz kasının kasılmasınaaracılık etmektedir. İnhale edilen aklidinyum bromür, hava yolu düz kasının M₃ reseptörleriniantagonize etmek ve bronkodilasyonu indüklemek için akciğerlerde lokal olarak etkietmektedir. Aklidinyumun ayrıca, KOAH hastalarına semptomların azalması, hastalığa özgüsağlık durumunda iyileşme, alevlenme hızında azalma ve egzersiz toleransındaki iyileşmeleraçısından fayda sağladığı gösterilmiştir. Aklidinyum bromür plazmada hızlı parçalandığından,sistemik antikolinerjik istenmeyen etkilerin seviyesi düşüktür.

Formoterol, güçlü, seçici bir p₂-adrenoseptör agonistidir. Bronkodilatasyon, adenilat siklaz aktivasyonu yoluyla siklik AMP'deki artışın bir sonucu olarak hava yolu düz kasının doğrudangevşemesine neden olarak uyarılır. Solunum fonksiyonlarının iyileştirilmesine ek olarak,formoterolün KOAH'lı hastalarda semptomları ve yaşam kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Klinik etkililik çalışmaları, BRİMİCA GENUAİR'in uygulama sonrası 12 saat boyunca akciğer fonksiyonunda (1 saniyede zorlu ekspirasyon hacmi [FEVı] ile ölçülen) klinik olarak anlamlıiyileşmeler sağladığını göstermiştir.

BRİMİCA GENUAİR, ilk inhalasyon sonrası 5 dakika içinde plaseboya göre daha hızlı bir etki başlangıcı göstermiştir (p<0,0001). BRİMİCA GENUAİR'in etki başlangıcı, hızlı etkili p₂-agonist formoterol 12 mikrogramının etkisiyle karşılaştırılabilirdir. Başlangıca göre maksimalbronkodilatör etkiler (pik FEV₁) birinci günden (304 ml) belirgindir ve 6 aylık tedavi dönemiboyunca (326 ml) devam etmiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji

KOAH'lı yaklaşık 4.000 hastada yapılan 6 ila 12 ay süreli Faz III çalışmalarında BRİMİCA GENUAİR'in EKG parametreleri üzerinde (QT-aralığı dahil) aklidinyum, formoterol veplasebo ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir etkisi görülmemiştir. 114'ü günde ikikez BRİMİCA GENUAİR alan 551 hasta alt kümesinde 24 saatlik Holter izleminde BRİMİCAGENUAİR'in kalp ritmi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi gözlemlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Faz III klinik gelişim programı klinik KOAH tanısı almış yaklaşık 4.000 hastayı içermiştir ve 6 aylık randomize, plasebo ve aktif kontrollü iki çalışmayı (ACLIFORM-COPD ve AUGMENT),6 aylık ek süreli bir AUGMENT çalışmasını ve ilave 12 aylık randomize kontrollü birçalışmayı kapsamıştır. Bu çalışmalar sırasında hastaların solunan inhale kortikosteroidler,düşük doz oral kortikosteroidler, oksijen tedavisi (15 saat/günden azsa) veya metilksantinler ilestabil tedavilerine devam etmelerine ve kurtarma ilacı olarak salbutamol kullanmalarına izin

verildi

Bugüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

ogmrmnaKodu: lZW56aklUZW56ZmxXZW56aklUYnUyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Etkililik; akciğer fonksiyonu, semptomatik sonuçlar, hastalığa özgü sağlık durumu, kurtarma ilacı kullanımı ve alevlenmelere yönelik ölçümlerle değerlendirildi. Uzun vadeli güvenlilik

7

çalışmalarında BRİMİCA GENUAİR bir yıllık tedavi dönemi boyunca hiçbir taşifilaksi kanıtı olmadan uygulandığında sürdürülebilir etkililikle ilişkili olmuştur.

Akciğer fonksiyonuna etkileri

Günde iki kez BRİMİCA GENUAİR 340/12 mikrogram plaseboya kıyasla (FEVı, zorlu vital kapasite ve inspirasyon kapasitesi ile değerlendirilen) akciğer fonksiyonunda klinik olaraktutarlı anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Faz III çalışmalarında, klinik olarak anlamlıbronkodilatör etkileri ilk dozun ardından 5 dakika içinde görülmüş ve doz aralığı boyuncakorunmuştur. Altı aylık ve bir yıllık Faz III çalışmalarda zaman içinde sürdürülebilir bir etkivardır.

Doz sonrası 1 saatte FEV₁ ve çukur FEV₁ (sırasıyla aklidinyum 400 mikrogram ve formoterol 12 mikrogram ile karşılaştırıldığında), sırasıyla BRİMİCA GENUAİR'deki formoterol veaklidinyumun bronkodilatör katkılarını göstermek için her iki 6 aylık pivotal Faz IIIçalışmalarda eş-birincil sonlanım noktaları olarak tanımlandı.

ACLIFORM-COPD çalışmasında, BRİMİCA GENUAİR plasebo ve aklidinyuma göre doz sonrası 1 saatte FEV₁'de sırasıyla 299 ml ve 125 ml'lik iyileşmeler (her ikisi de p<0,0001) veplasebo ve formoterole göre çukur FEV₁'de sırasıyla 143 ml ve 85 ml'lik iyileşmeler (her ikiside p<0,0001) gösterdi. AUGMENT çalışmasında, BRİMİCA GENUAİR plasebo veaklidinyuma göre doz sonrası 1 saatte FEV₁'de sırasıyla 284 ml ve 108 ml'lik iyileşmeler (herikisi de p<0,0001) ve plasebo ve formoterole göre çukur FEV₁'de sırasıyla 130 ml (p <0,0001)ve 45 ml'lik (p = 0,01) iyileşmeler gösterdi.

Semptomların azalması ve hastalığa özgü sağlık durumuna faydaları

Nefes darlığı ve diğer semptomatik sonuçları:

BRİMİCA GENUAİR plaseboya kıyasla 6 ayda TDI fokal skorunda ACLIFORM-COPD çalışmasında 1,29 birimlik (p <0,0001) ve AUGMENT çalışmasında 1,44 birimlik (p <0,0001)iyileşme ile nefes darlığında (Geçiş Dispne İndeksi [TDI] ile değerlendirildi) klinik olarakanlamlı bir iyileşme sağlamıştır. TDI fokal skorunda klinik olarak anlamlı iyileşmeleri olan (enaz 1 birimlik artış olarak tanımlandı) hastaların yüzdesi plaseboya göre BRİMİCA GENUAİRile ACLIFORM-COPD (%45,5'e kıyasla %64,8; p<0,001) ve AUGMENT'te (%36,6'ya

kıyasla %58,1; p<0,0001) daha yüksektir.

Bu iki çalışmanın toplanmış analizi, BRİMİCA GENUAİR'in aklidinyum (0,4 birim, p=0,016) veya formoterol (0,5 birim, p=0,009) ile karşılaştırıldığında TDI fokal skorunda istatistikselolarak anlamlı daha fazla iyileşmelerle ilişkili olduğunu göstermiştir. Ek olarak, BRİMİCAGENUAİR alan hastaların daha yüksek bir yüzdesi, TDI fokal skorunda aklidinyum veyaformoterol ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile yanıt vermiştir (sırasıyla%55,7 ve %57,0'a kıyasla %61,9; sırasıyla p=0,056 ve p=0,100).

BRİMİCA GENUAİR plasebo, aklidinyum ve formoterol ile karşılaştırıldığında 'nefes darlığı', 'göğüs semptomları', 'öksürük ve balgam' (E-RS toplam skoru ile değerlendirildi) gibi günlükKOAH semptomlarının yanı sıra genel gece semptomları, genel sabah erken semptomları vesabah erken saatlerde yapılan aktiviteleri sınırlayan semptomları iyileştirmiştir fakat iyileşmelerher zaman istatistiksel olarak anlamlı değildir. Aklidinyum/formoterol, plasebo veya formoterolile karşılaştırıldığında KOAH nedeniyle ortalama gece uyanma sayısını istatistiksel olarakBelge Danfam'Uşekifde ^zaftffiâd^mx

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi:

8

BRİMİCA GENUAİR AUGMENT çalışmasında hastalığa özgü sağlık durumunda plaseboya kıyasla (St. George Solunum Anketi [SGRQ] ile değerlendirilen) SGRQ toplam skorunda -4,35birim iyileşme ile birlikte klinik olarak anlamlı bir iyileşme sağlamıştır (p <0,0001).AUGMENT'de başlangıçtan itibaren SGRQ toplam skorunda (en az 4 birimlik düşüş olaraktanımlanan) klinik olarak anlamlı bir iyileşme elde eden hastaların yüzdesi plaseboya göreBRİMİCA GENUAİR ile daha yüksektir (sırasıyla %38,7'ye kıyasla %58,2; p<0,001).ACLIFORM-COPD çalışmasında beklenmeyen büyük plasebo yanıtı (p=0,598) nedeniyleSGRQ toplam skorunda plaseboya kıyasla sadece küçük bir azalma gözlemlendi vebaşlangıçtan itibaren klinik olarak anlamlı iyileşmeler elde eden hastaların yüzdesi BRİMİCAGENUAİR ile %55,3 ve plasebo ile %53,2 idi (p=0,669).

Bu iki çalışmanın toplanmış analizinde BRİMİCA GENUAİR, SGRQ toplam skorunda formoterol (-1,7 birim; p=0,018) veya aklidinyum (-0,79 birim, p= 0,273) ilekarşılaştırıldığında daha fazla iyileşme göstermiştir. Ek olarak, BRİMİCA GENUAİR alanhastaların daha yüksek orandaki yüzdesi SGRQ toplam skorunda aklidinyum ve formoterol ilekarşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile yanıt vermiştir (sırasıyla %53,9 ve%52,2'ye kıyasla %56,6; sırasıyla p=0,603 ve p=0,270).

KOAH alevlenmesinde azalmalar

Altı aylık iki Faz III çalışmasının toplanmış etkililik analizi, plaseboyla karşılaştırıldığında BRİMİCA GENUAİR ile orta veya şiddetli (antibiyotikler veya kortikosteroidlerle tedavigerektiren veya hastaneye yatışla sonuçlanan) alevlenme hızında %29 oranında istatistikselolarak anlamlı bir azalma göstermiştir (her bir yıl için hasta başına oran sırasıyla 0,42'ye karşı0,29; p=0,036).

Ek olarak BRİMİCA GENUAİR plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde orta veya şiddetli ilk alevlenmeye kadar geçen süreyi geciktirmiştir (risk oranı=0,70; p=0,027).

Kurtarma ilacı kullanımı

BRİMİCA GENUAİR plaseboya kıyasla (günde 0,9 püskürtme [p<0,0001]), aklidinyum (0,4 püskürtme/gün [p <0,001]) ve formoterole (0,2 püskürtme/gün [p=0,062]) kurtarma ilacıkullanımını 6 aya kadar azaltmıştır.

Akciğer hacimleri, egzersiz dayanıklılığı ve fiziksel aktivite

BRİMİCA GENUAİR'in akciğer hacimleri, egzersiz dayanıklılığı ve fiziksel aktivite üzerine etkisi hiperinflasyonu (fonksiyonel rezidüel kapasite [FRC] >% 120) olan KOAH hastalarında8 haftalık paralel, randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada araştırıldı.

Tedavinin 4. haftasından sonra BRİMİCA GENUAİR, birincil sonlanım noktası olan doz öncesinde sabah (çukur) FRC'de başlangıçtan değişimde plaseboya karşı iyileşme göstermiştirfakat fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (-0,125 L; %95 GA=(-0,259, 0,010); p=0,069*).

BRİMİCA GENUAİR plaseboya kıyasla doz sonrası 2-3 saatteki akciğer hacimlerinde (FRC= -0,366 L [%95 GA= -0,515, -0,216; p<0,0001]; rezidüel hacimde [RV]= - 0,465 L [%95 GA= -

0,648, -0,281; p<0,0001] ve inspirasyon kapasitesinde [IC]= 0,293 L [%95 GA= 0,208, 0,378; p<0,0001]) iyileşme gösterdi. miştir.

^{BRİMİCA GENUAİR 8} h^aftalık ^{tedaviden sonra} p^laseboy^{a kı}y^{asla e}g^{zersiz da}y^anıklılık Belge Dgüresndeudeiyikşme gösterdi. <(£&&jsanjyej[%95 GA=®,ı6p dc04,Siipp=0^02âaj^. pbaşlaflgıçtcdeğeri:456 saniye).

4 haftalık tedaviden sonra BRİMİCA GENUAİR, plaseboya kıyasla günlük adım sayısını (731 adım/gün; %95 GA=279, 1181; p=0,0016) iyileştirdi ve inaktif hastaların (günde <6000 adım)

9

yüzdesini düşürdü [%54,5'e kıyasla %40,8; p <0,0001]. BRİMİCA GENUAİR ile tedavi edilen hastalarda PROaktif toplam skorda plaseboya kıyasla iyileşmeler gözlendi (p=0,0002).

Her iki tedavi grubuna da 4 hafta daha davranışsal bir müdahale programı eklendi. BRİMİCA GENUAİR tedavi grubunda adım/gün sayısı, plaseboya kıyasla 510 adım/gün (p=0,1588) olanbir tedavi etkisi ve inaktif hastaların (günde <6000 adım) yüzdesinde plaseboya karşı birazalma (% 50,4'e kıyasla % 41,5; p=0,1134) ile sonuçlanarak korundu.

*Birincil sonlanım noktası istatistiksel olarak anlamlılık sağlamadığından, ikincil sonlanım noktaları için tüm p değerleri 0,05 nominal anlamlılık düzeyinde test edilmektedir ve resmiistatistiksel çıkarım yapılamamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH'da pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde BRİMİCA GENUAİR ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunulması yükümlülüğünden feragat etmiştir(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Aklidinyum ve formoterol kombinasyon halinde inhalasyon yoluyla uygulandığında her bir bileşenin farmakokinetiği, tıbbi ürünler ayrı olarak uygulandığında gözlenenlerden anlamlıfarklılıklar göstermemiştir.

Emilim:

Tek bir BRİMİCA GENUAİR 340/12 mikrogram dozunun inhalasyonunun ardından, aklidinyum ve formoterol plazmada hızlı bir şekilde emilerek sağlıklı deneklerde inhalasyonsonrası 5 dakika içinde ve KOAH hastalarında inhalasyon sonrası 24 dakika içinde pik plazmakonsantrasyonlarına ulaşmıştır. BRİMİCA GENUAİR ile 5 gün boyunca günde iki kez tedaviedilen KOAH'lı hastalarda gözlemlenen aklidinyum ve formoterolün kararlı durumundaki pikplazma konsantrasyonlarına inhalasyon sonrası 5 dakika içinde ulaşılmıştır ve sırasıyla 128pg/ml ve 17 pg/ml olmuştur.

Dağılım:

Genuair yoluyla solunan aklidinyumun tüm akciğer birikimi, ölçülen dozun yaklaşık %30'unun ortalamasıdır. Aklidinyumun

in vitro

olarak belirlenen plazma protein bağlanması,aklidinyumun plazmada hızlı hidrolizi nedeniyle büyük olasılıkla metabolitlerin proteinbağlanmasına karşılık gelmiştir, plazma protein bağlanması karboksilik asit metaboliti için %87ve alkol metaboliti için %15 olmuştur. Aklidinyumu bağlayan başlıca plazma proteinialbümindir.

Formoterolün plazma protein bağlanması %61 ila %64'tür (%34 öncelikle albümine). Terapötik dozlarla ulaşılan konsantrasyon aralığında bağlanma bölgelerinin satürasyonu yoktur.

Biyotransformasyon:

Aklidinyum, farmakolojik olarak inaktif alkol ve karboksilik asit türevlerine hızlı ve kapsamlı bir şekilde hidrolize edilir. Asit metabolitinin plazma seviyeleri, inhalasyonu takiben alkolmetabolitin ve değişmeyen etkin maddenin seviyelerine göre yaklaşık 100 kat daha yüksektir.

Belge DHidffllizdhemskimyasaznokrakeateüâmatik olmayan) Tkeffldrdettenzimaiikiyolarakagestiaazl^rla

meydana gelir, butirilkolinesteraz hidrolizde rol oynayan başlıca insan esterazıdır. Solunan aklidinyum bromürün düşük (<%5) mutlak biyoyararlanımı, aklidinyumun akciğerde birikmişveya yutulmuş olsun, geniş sistemik ve pre-sistemik hidrolize uğramasındandır. CYP450

10

enzimleri tarafından biyotransformasyon, aklidinyumun toplam metabolik klerensinde minör bir rol oynamaktadır.

İn vitroİn vitro

çalışmalar aklidinyum veya metabolitlerinin P-glikoproteinin substratlarıveya inhibitörleri olmadığını göstermiştir.

Formoterol, öncelikle metabolizma tarafından elimine edilmektedir. Öne çıkan yolak, başka bir metabolik yolak olan glukuronid konjugasyonu tarafından takip edilen O-demetilasyon ilebirlikte doğrudan glukuronidasyonu içerir. Sitokrom P450 izoenzimleri CYP2D6, CYP2C19,CYP2C9 ve CYP2A6, formoterolün O-demetilasyonunda rol oynamaktadır. Formoterol,terapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP450 enzimlerini inhibe etmemektedir.

Eliminasyon:

BRİMİCA GENUAİR 340/12 mikrogramın inhalasyonunun ardından doz sonrası 24 saate kadar plazma örneklemesi ile, aklidinyum bromür için gözlemlenen terminal eliminasyonyarılanma ömrü 11-33 saat ve formoterol için 12-18 saat arasında değişmiştir.

Hem aklidinyum hem de formoterol için gözlemlenen ortalama etkin yarılanma ömürleri* yaklaşık 10 saattir.

*Bilinen bir doz rejimine dayanan ürün birikimiyle tutarlı yarılanma ömrü.

Radyoaktif işaretli 400 mikrogram aklidinyumun sağlıklı deneklere intravenöz olarak uygulanmasını takiben dozun yaklaşık %1'i idrarla değişmemiş aklidinyum bromür olarakatılmıştır. Dozun %65 kadarı idrarda metabolitler olarak ve %33 kadarı dışkıda metabolitlerolarak elimine edilmiştir. Sağlıklı denekler veya KOAH hastaları tarafından 200 mikrogram ve

400 mikrogram aklidinyumun inhalasyonunu takiben, değişmemiş aklidinyumun idrarla atılımı uygulanan dozun yaklaşık %0,1 oranıyla çok düşüktür, bu da renal klerensin plazmadakitoplam aklidinyum klerensinde minör bir rol oynadığını göstermiştir.

Bir formoterol dozunun büyük kısmı, karaciğer metabolizması ve ardından böbrek eliminasyonuyla dönüştürülür. İnhalasyondan sonra verilen formoterol dozunun %6 ila %9'uidrarda değişmeden veya doğrudan formoterol konjugatları olarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Yaşlı deneklerde aklidinyum/formoterol ile herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Yaşlı hastalarda aklidinyum veya formoterol tıbbi ürünler için herhangi bir dozaj ayarlamasıgerekmediğinden yaşlı hastalarda aklidinyum/formoterol için dozaj ayarlamasıgerekmemektedir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda aklidinyum/formoterolün spesifik kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda aklidinyumveya formoterol tıbbi ürünleri için herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğinden,aklidinyum/formoterol için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Bu belge

lama Kodu: lZW56aklUZW56ZmxXZW56aklUYnUyYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

BRİMİCA GENUAİR 340/12 mikrogramların tekrarlanan inhalasyonlarının ardından, EAA ile ölçülen aklidinyum ve formoterolün sistemik maruziyeti Japon ve Kafkasyalı hastalardabenzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişim için kanserojenik potansiyeli ve toksisitesinin konvansiyonel çalışmalarınadayanarak aklidinyum ve formoterol kullanan insanlar için özel bir risk göstermemektedir.Klinik olmayan çalışmalarda aklidinyumun üreme toksisitesi (fetotoksik etkiler) ve doğurganlık(gebe kalma oranında hafif düşüş, korpora lutea sayısı ve implantasyon öncesi ve sonrasıkayıplar) ile ilgili etkileri, sadece klinik kullanımla ilgisinin az olacağı maksimum insanmaruziyet göstergesinden yeterince fazla olduğu düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiştir.Formoterol, sıçanlarda doğurganlıkta azalma (implantasyon kayıpları) yanı sıra, formoteroleyüksek sistemik maruziyetle erken postnatal sağkalım ve doğum ağırlığında azalmagöstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde uterin leiomyom insidansında hafif bir artış gözlenmiştir;yüksek dozlarda p₂-adrenoreseptör agonistlerine uzun süre maruziyetten sonra kemirgenlerdesınıf etkisi olarak kabul edilen bir etkidir.

Aklidinyum/formoterolün kardiyovasküler parametreler üzerindeki etkilerini araştıran klinik olmayan çalışmalar, klinik kullanımla ilgisinin az olacağı maksimum insan maruziyetgöstergesinden yeterince fazla olduğu maruziyetlerde kalp atım hızı ve aritmilerde artışgöstermiştir. Bu etkiler p₂-agonistleriyle gözlenen aşırı farmakolojik yanıtlar olarakbilinmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

36 ay

Kese açıldıktan sonra 60 gün içinde kullanılacak.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30^oC altında saklayınız.

Genuair inhalatörünü, uygulama dönemi başlayana kadar kapalı kesenin içinde muhafaza ediniz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Genuair inhalatörü, plastik (polikarbonat, akrilonitril-butadiyen-stiren, polioksimetilen, polyester-bütilen-tereftalat, polipropilen, polistiren) ve paslanmaz çelikten yapılmış çokbileşenli bir cihazdır. Dahili bir doz göstergesi ve turuncu bir dozaj düğmesine sahip beyazrenkli bir cihazdır. Ağızlık çıkarılabilir turuncu koruyucu bir kapak ile kapatılmıştır. İnhalatörcihazı, mukavva bir kartona yerleştirilmiş kurutucu bir kese içeren koruyucu bir alüminyumlaminat kese içinde kapalı olarak temin edilir.

30 dozlu 1 inhalatör içeren karton.

60 dozlu 1 inhalatör içeren karton.

Her biri 60 dozlu 3 inhalatör içeren karton.

Tüm ambalaj boyutları pazarda bulunmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Y önetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

12

Uygulama TalimatlarıBaşlarken

İlacı kullanmaya başlamadan önce bu Uygulama Talimatlarını okuyunuz.

Genuair inhalatör cihazınızın parçalarını tanıyınız.

Kontrol penceresi Doz Y eşil = mhalator kdlamra hazır göstergesiTuruncu düğme

Şekil AKullanmadan önce:

a. İlk kullanımdan önce, kapalı keseyi yırtarak açınız ve inhalatörü çıkarınız. Keseyi vekurutucuyu atınız.

b. Dozu almaya hazır oluncaya kadar turuncu düğmeye basmayınız.

c. Her iki taraftaki ok işaretlerini hafifçe sıkarak kapağı çıkarınız (Şekil B).

13

Şekil BADIM 1: Dozunuzu hazırlayınız

1.1 Ağızlığın açık olduğunu görünüz ve hiçbir şeyin onu engellmediğinden emin olunuz(Şekil C).

1.2 Kontrol penceresine bakınız (kırmızı olmalı, Şekil C).

Şekil C

1.3 İnhalatörü, ağızlık size dönük ve turuncu renkli düğme üstte olacak şekilde yatay olaraktutunuz (Şekil D).

Şekil D Bu belge

1.4 Dozunuzu yüklemek için turuncu düğmeye sonuna kadar aşağıya basınız (Şekil E).

Düğmeye sonuna kadar bastığınızda, kontrol penceresi kırmızıdan yeşile döner.

Şekil E Şekil FDurunuz ve Kontrol Ediniz:

1.7 Kontrol penceresinin şimdi yeşil olduğundan emin olunuz (Şekil G).

İlacınız solumaya hazır.

'ADIM 2: İlacınızı soluyunuz' bölümüne geçiniz.

YEŞİL

2.4 Ağzınızdan inhalatörü çıkarınız.

2.5 Nefesinizi mümkün olduğunca uzun süre tutunuz.

2.6 Nefesinizi inhalatörden uzakta ve yavaşça veriniz.

Bazı hastalar ağızlarında kumlu bir his hissedebilir veya biraz tatlı veya acı bir tat alabilir. Soluduktan sonra hiçbir şey tatmasanız veya hissetmeseniz bile fazladan bir doz almayınız.

Durunuz ve Kontrol Ediniz:

2.7 Kontrol penceresinin şimdi kırmızı olduğundan emin olunuz (Şekil K). Bu ilacınızı doğrubir şekilde soluduğunuz anlamına gelir.

İnhalatörün toz veya başka maddelerle kirlenmesini önlemek için her kullanımdan sonra koruyucu kapağı tekrar ağızlığa yerleştiriniz (Şekil M). Kapağı kaybederseniz inhalatörünüzüatmanız gerekir.

Şekil M Ek bilgiler

lıkla bir doz hazırlarsanız ne yapmalısınız?

İnhalatör cihazını ilacınızı soluyacağınız zamana kadar koruyucu kapağı yerinde olacak şekilde saklayınız, daha sonra kapağı çıkarınız ve Adım 1.6'dan başlayınız.

Doz göstergesi nasıl çalışır?

• Doz göstergesi inhalatörde kalan toplam doz sayısını gösterir (Şekil N).

• İlk kullanımda, her inhalatör ambalaj boyutuna bağlı olarak en az 60 doz veya en az 30doz içerir.

• Turuncu düğmeye basarak bir dozu her yüklediğinizde, doz göstergesi bir sonraki sayıyadoğru (50, 40, 30, 20, 10 veya 0) azalarak hareket eder.

Ne zaman yeni bir inhalatör almalısınız?

Aşağıdaki durumlarda yeni bir inhalatör almalısınız:

Eğer inhalatörünüz hasarlı görünüyorsa veya kapağı kaybederseniz veya

Doz göstergesinde

kırmızbir bant

göründüğünde, bu son dozunuza yaklaştığınız anlamına gelir (Şekil N) veya

• Eğer inhalatörünüz boş ise (Şekil O).

18

Doz göstergesi yavaşça 60'tan 0'a doğru: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0 arasında hareket eder.

Şekil N

İnhalatörünüzün boş olduğunu nasıl anlarsınız?

Turuncu düğme tam üst konumuna dönmediğinde ve orta konumda kilitlendiğinde, son doza ulaştınız (Şekil O). Turuncu düğme kilitli olsa bile, son dozunuz hala solunabilir. Bundansonra, inhalatör tekrar kullanılamaz ve yeni bir inhalatör kullanmaya başlamalısınız.

İnhalatörünüzü nasıl temizlemelisiniz?

İnhalatörünüzü temizlemek için ASLA su kullanmayınız, çünkü su ilacınıza zarar verebilir.

İnhalatörünüzü temizlemek istiyorsanız, sadece ağızlığın dış kısmını kuru bir bez veya kağıt havluyla siliniz.

7. RUHSAT SAHİBİ

Menarini İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4 Maslak Office Building (MOB)

Kat: 7-8 34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul

Tel.: 0 212 467 11 11 Fax.: 0 212 467 12 12

19

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2022/473

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.08.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ