Zyban 150 Mg Yavaş Salımlı Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZYBAN 150 mg yavaş salımlı film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her tablette:

Bupropiyon hidroklorür: 150 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Yavaş salımlı film kaplı tablet.

ZYBAN 150 mg yavaş salımlı film kaplı tablet; beyaz, bikonveks, çekirdek kısmı beyaz renkli, film kaplı, bir tarafı baskısız, diğer tarafı siyah mürekkep ile GX CH7 baskılı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZYBAN, nikotin bağımlılığı tedavisinde sigarayı bırakmaya yardımcı olarak kullanılır.

ZYBAN'ın nikotin bağımlılığının tedavisindeki etkililiği, stabil kardiyovasküler hastalığı ve/veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan sigara içenlerde ve daha önce sigarayıbırakmayı denemiş olan sigara içenlerde de gösterilmiştir (bkz. Farmakodinamik özellikler).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde kullanımı:

Sigarayı bırakma direktiflerine uygun olarak kullanılmalıdır.

Tedavinin hasta halen sigara içiyorken başlatılması ve ZYBAN ile tedavinin ilk iki haftası içinde, tercihen ikinci haftada bir “hedef bırakma tarihinin” belirlenmesi önerilmektedir.

Hastalar en az yedi hafta tedavi edilmelidir.

Eğer hasta tedavinin yedinci haftasında sigara içmemeye karşı anlamlı bir gelişme göstermediyse hasta olasılıkla bu girişimde sigarayı bırakamayacaktır; bu durumda tedavininkesilmesi düşünülmelidir.

Nükslerin önlenmesinde günde 300 mg bupropiyon hidroklorürün sistematik değerlendirmesi, 1 yıla kadar süren tedavinin iyi tolere edildiğini ve nüksün önlenmesinde etkili olduğunu

göstermiştir. Sigarayı bırakma girişiminde bulunan birçok hasta birden fazla nüks yaşayabileceğinden, ZYBAN ile tedaviye daha uzun dönemler devam edilip edilmeyeceğibireysel olarak belirlenmelidir. Nikotin bağımlılığı için eğer ZYBAN, nikotin transdermalterapötik sistem (TTS) ile kombine kullanılacaksa önerilen dozajın değiştirilmesi gerekmez(bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Başlangıç dozu ilk üç gün için günde bir kez alınan 150 mg'dır; daha sonra doz günde iki kez 150 mg'a artırılır. Birbirini izleyen dozların arasında en az 8 saatlik ara olmalıdır.

Maksimum tek doz 150 mg'ı aşmamalıdır ve toplam günlük doz 300 mg'ı aşmamalıdır.

Uykusuzluk çok sık rastlanılan ve çoğu kez geçici olan bir yan etkidir. Uykusuzluk, ZYBAN'ı gece yatarken almaktan kaçınılarak (dozlar arasında en az 8 saat ara olması sağlanarak) veyaklinik olarak endike ise doz düşürülerek azaltılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

ZYBAN'ın 18 yaş altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu sebeple kullanımı önerilmez.

Uygulama şekli:

Oral olarak alınır. Gece yatmadan önce alınması önerilmez.

ZYBAN'ın tamamı yutulmalıdır. Tabletler bölünmemeli, ezilmemeli veya çiğnenmemelidir ki bu durum nöbetler de dahil olmak üzere yan etki görülme sıklığını arttırabilir.

Çalışmalar, yemeklerle birlikte alındığında maruz kalmada artış olabileceğini göstermiştir. (bkz. Farmakokinetik özellikler)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

ZYBAN, karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hafif ve orta derecede hepatik sirozu olan hastalarda ilaç farmakokinetiğinde değişkenlikler olduğundan bu hastalardaönerilen doz günde 1 defa 150 mg'dır (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ağırkaraciğer sirozu olan hastalarda kontrendikedir.

ZYBAN, böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalarda önerilen doz günde 1 defa 150 mg'dır (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

ZYBAN'ın 18 yaş altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

ZYBAN yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bazı yaşlı kişilerde duyarlılığın daha fazla olacağı göz ardı edilemez. Yaşlılarda önerilen doz günde 1 defa 150 mg'dır (Bkz. Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

ZYBAN'ın aşağıdaki durumlarda kullanılması kontrendikedir:

• Bupropiyona veya ilacın bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılığı olan hastalarda (bkz. Bölüm 6.1).

• Halihazırda epilepsi veya herhangi bir epileptik nöbet öyküsü olan hastalarda.

• Santral sinir sistemi (SSS) tümörü olduğu bilinen hastalarda.

• ZYBAN ile tedavi esnasında herhangi bir zamanda alkol kullanımını veyabırakıldığında nöbet oluşumu riski ile ilişkilendirilen herhangi bir ilacın (özelliklebenzodiazepinler ve benzodiazepin benzeri ilaçlar) kullanımını ani olarak bırakanhastalarda.

• Halen veya öncesinde bulimia veya anoreksia nervoza teşhisi bulunan hastalarda. Buhasta popülasyonunda bupropiyon uygulandığında yüksek nöbet insidansı görülmüştür.

• Şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda.

• ZYBAN ve monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOİ) birlikte kullanımıkontrendikedir. İrreversibl (geri dönüşsüz) MAOİ'nin bırakılması ile ZYBANtedavisine başlanması arasında en az 14 gün olmalıdır. Reversibl (geri dönüşlü) MAOİiçin 24 saatlik aralık yeterlidir.

• Hastalığın depresif fazında bir manik epizodu tetikleyebileceğinden, bipolar bozukluköyküsü olan hastalarda.

• ZYBAN, bupropiyon içeren başka bir tıbbi ürünle halen tedavi gören hastalarda dozaşımını önlemek amacıyla ve nöbet insidansı doza bağlı olduğundan kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARI:

ZYBAN kullanan hastalarda depresyon, intihar düşüncesi, intihar girişimi ve intihar eylemi dahil fakat bunlarla sınırlı olmayan ciddi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Bazı vakalardasemptomlar sigarayı bırakan hastalardaki nikotin yoksunluğu semptomları nedeniylekarmaşık hale gelebilmektedir. Depresif duygu durumu nikotin yoksunluğunun belirtisiolabilir. Sigarayı ilaçsız bırakma girişiminde bulunan hastalarda seyrek olarak intihardüşüncesi de dahil olmak üzere depresyon raporlanmıştır. Bununla beraber bu semptomlarınbazıları sigara içmeye devam eden ZYBAN alan hastalarda da görülmüştür.

ZYBAN kullanan tüm hastalar davranış değişikliği, saldırganlık, ajitasyon, depresif duygu durumu, intihar düşüncesi, intihar girişimi ve intihar eylemi dahil nöropsikiyatriksemptomlar için gözlemlenmelidir. Önceden varolan psikiyatrik hastalıkların kuvvetlenmesive intihar eylemi gibi durumların yanısıra yukarıdaki semptomlar da ZYBAN kullanaraksigarayı bırakmayı deneyen hastalarda pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. Busemptomlar bildirildiğinde vakaların çoğu ZYBAN kullanıyordu, fakat bazıları ZYBANtedavisinin sona erdirilmesini takiben görüldü. Bu olaylar, önceden bilinen psikiyatrikhastalığı olan ve olmayan hastalarda görülmüştür; bazılarında psikiyatrik hastalığınkötüleştiği görülmüştür. Şizofreni, bipolar bozukluk, major depresif bozukluk gibi ciddipsikiyatrik hastalıkları olan hastalar ZYBAN'ın pazarlama öncesi çalısmalarında yeralmamışlardır.

ZYBAN ile sigarayı bırakmayı deneyen hastalar, aileleri ve bakıcıları hasta için atipik olan ajitasyon, saldırganlık, depresif duygu durumu ya da davranış veya düşünce değişikliğifarkedilirse ya da hastada intihar düşüncesi gelişirse veya intihar teşebbüsünde bulunursaZYBAN kullanımının bırakılması ve derhal doktoruna ulaşılması konusunda uyarılmalıdır.

Bir çok pazarlama sonrası vakada, ZYBAN bırakıldıktan sonra semptomların kaybolduğu3

bildirilmiştir, fakat bazı vakalarda semptomlar devam etmiştir; bu nedenle, semptomlar kaybolana kadar takibin devamı ve destekleyici bakım sağlanmalıdır.

ZYBAN'ın riskleri ile kullanımının getireceği yararlar değerlendirilmelidir. Plaseboyla karşılaştırıldığında, ZYBAN'ın sigaradan uzak kalma olasılığını 6 aya kadar arttırdığıgösterilmiştir. Sigarayı bırakmanın sağlık açısından yararları hemen görülmeye başlar ve çokönemlidir (bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.8.)

ZYBAN'ın depresyon tedavisinde endikasyonu yoktur, ancak antidepresan bir ilaç olan WELLBUTRIN XL ile aynı etkin maddeyi taşımaktadır. Antidepresanların çocuklar ve 24yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımının intihar düşünce ya da davranışlarını arttırmaolasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaçdozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceğihuzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığıgibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

Bupropiyon hidroklorürün 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım endikasyonu yoktur.

Nöbetler:

Bupropiyon doza bağlı nöbet riski ile ilişkili olduğundan önerilen ZYBAN dozu aşılmamalıdır. Önerilen maksimum günlük doza (günde iki kez 150 mg ZYBAN) kadar olan dozlarda nöbetinsidansı yaklaşık %0,1'dir (1/1.000).

Nöbet eşiğini düşüren predispozan risk faktörlerinin olması durumunda ZYBAN kullanımı ile nöbet görülme riski artar. Sigarayı bırakmanın olası tıbbi yararının olası nöbet görülme riskiartışından daha ağır bastığı zorunlu bir klinik gerekçe yoksa predispozan risk faktörleri olanhastalarda ZYBAN kullanılmamalıdır. Bu hastalarda, tedavi süresince günlük maksimum 150mg doz düşünülmelidir.

Tüm hastalar aşağıdakileri de içeren predispozan risk faktörleri açısından değerlendirilmelidir:

• Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması (örneğin;antipsikotikler, antidepresanlar, antimalaryaller, tramadol, teofilin, sistemik steroidler,kinolonlar ve sedatif etkisi olan antihistaminikler). ZYBAN kullandığı dönemdekendisine bu tür ilaçlar reçete edilen hastalar için, tedavilerinin geri kalan dönemineyönelik olarak günlük maksiumum 150 mg doz düşünülmelidir.

• Aşırı alkol kullanımı (ayrıca bkz. Bölüm 4.3)

• Kafa travması hikayesi

• Hipoglisemikler veya insülin ile tedavi edilen diyabet

• Stimülanların veya anorektik ürünlerin kullanımı

ZYBAN, tedavi sırasında nöbet geçiren hastalarda kesilmeli ve önerilmemelidir.

Etkileşimler (bkz. Bölüm 4.5):

Farmakokinetik etkileşimler nedeniyle, bupropiyonun veya metabolitlerinin plazma düzeyleri değişebilir ve bu durum ağız kuruluğu, uykusuzluk, nöbetler gibi istenmeyen etkilerin görülmeolasılığının artmasına neden olabilir. Bu nedenle, bupropiyonun bupropiyon metabolizmasınınindüksiyonuna veya inhibisyonuna yol açan ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılması gerekir.

Bupropiyon, sitokrom P450 2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını inhibe eder. Bu enzim tarafından metabolize edilen ilaçların bupropiyonla birlikte kullanılmasısırasında dikkatli olunmalıdır.

CYP2D6'yı inhibe eden ilaçların, tamoksifenin aktif metaboliti endoksifenin düşük konsantrasyonlarına sebep olduğu literatürde gösterilmiştir. Bu nedenle, tamoksifen tedavisisırasında CYP2D6 inhibitörü olan bupropiyonun kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm4.5).

Nöropsikiyatrik etkiler:

ZYBAN, santral etkili bir noradrenalin/dopamin geri alım inhibitörüdür. Nöropsikiyatrik semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle, esas olarak bilinen bir psikiyatrik hastalıköyküsü olanlarda, psikotik ve manik semptomlar gözlenmiştir.

Depresif durum nikotin yoksunluğunun bir belirtisi olabilir. Seyrek olarak intihar düşüncesi ve davranışını (intihar teşebbüsü dahil) içeren depresyon sigarayı bırakmayı deneyen hastalardabildirilmiştir. Bu semptomlar ZYBAN tedavisi sırasında da rapor edilmiştir ve genellikletedavinin erken safhalarında meydana gelmiştir.

Bupropiyon bazı ülkelerde depresyon tedavisi için endikedir. Majör depresif bozukluğu ve diğer psikiyatrik bozuklukları olan yetişkinlerde antidepresan ilaçlara ilişkin plasebo kontrollüklinik çalışmalarda yapılan bir meta-analiz, 25 yaşından genç hastalarda plaseboya kıyaslaantidepresan ile ilişkili intihar düşüncesi ve davranışı riskinde bir artışı göstermiştir.

Hekimler bupropiyon ile tedavi edilmekte olan hastalarda ciddi depresif semptomlar ve intihar düşüncesinin ortaya çıkma olasılığının farkında olmalı ve hastaları uygun şekilde bilgilendirip,izlemelidir.

Hayvan çalışmalarından elde edilen veriler ilacın suistimal potansiyeline işaret etmektedir. Buna karşın, insanlarda ilacın suistimali üzerine çalışmalar ve geniş ölçüde klinik deneyimZYBAN'ın suistimal potansiyelinin düşük olduğunu göstermektedir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

ZYBAN, tedavi sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonları geçiren hastalarda derhal kesilmelidir. Hekimler, bu semptomların bupropiyon kesildikten sonra devam edebileceği veya tekrarmeydana gelebileceği konusunu unutmamalı ve yeterli bir süre boyunca (en az bir hafta)semptomatik tedavi uygulamalıdır. Semptomlar tipik olarak deri döküntüsü, prurit, ürtiker veyagöğüs ağrısını içerir, ancak anjiyoödem, dispne/bronkospazm, anafilaktik şok, eritemamultiforme veya Stevens-Johnson Sendromu'nu içeren daha şiddetli reaksiyonlar olabilir.Gecikmiş aşırı duyarlılığı düşündüren döküntü ve diğer semptomlarla birlikte artralji, miyaljive ateş de rapor edilmiştir. Bu semptomlar serum hastalığı belirtilerine benzeyebilir (bkz.Bölüm 4.8). Hastaların çoğunda bupropriyon kullanımı sonlandırılıp antihistamin veyakortikosteroid tedavisine başlandıktan sonra semptomlar iyiye doğru gitmiş ve zamanladüzelmiştir.

Hipertansiyon:

Klinik uygulamada, tek başına veya nikotin replasman tedavisi ile kombinasyon halinde bupropiyon alan hastalarda bazı vakalarda şiddetli olabilen (bkz. Bölüm 4.8) ve akut tedavigerektiren hipertansiyon bildirilmiştir. Bu durum hipertansiyon öyküsü olan ve olmayanhastalarda gözlenmiştir. Özellikle hipertansiyon öyküsü olan hastalarda olmak üzere, tedavininbaşlangıcında kan basıncı ölçümleri alınmalı ve hasta daha sonra izlenmelidir. Kan basıncındaklinik olarak anlamlı bir artış olması durumunda ZYBAN tedavisi durdurulmalıdır.

Mevcut sınırlı klinik çalışma verileri, ZYBAN ile Nikotin Transdermal Sisteminin (NTS) birlikte kullanılması ile daha yüksek sigarayı bırakma oranları elde edildiğini göstermektedir.Bununla birlikte, kombinasyon tedavisi grubunda daha fazla tedaviye bağlı hipertansiyonvakası bildirilmiştir. NTS ile kombinasyon tedavisi kullanılıyorsa dikkatli olunmalı ve kanbasıncı haftalık olarak izlenmelidir. Kombinasyon tedavisinin başlatılmasından önce, hekimlerkullanılacak olan NTS'nin kısa ürün bilgilerini (KÜB) okumalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlılar:

Bupropiyona ait klinik deneyim, yaşlı hastalar ve diğer yetişkin hastalar arasında herhangi bir tolerans farkı tanımlamamıştır. Bununla beraber, bazı yaşlı kişilerde duyarlılığın daha fazlaolacağı göz ardı edilemez; dolayısıyla bu hastalar için önerilen doz günde 1 defa 150 mg'dır(bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Bupropiyon, karaciğerde yoğun bir şekilde aktif metabolitlerine metabolize olur ve bunlar metabolize olmaya devam eder. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecelikaraciğer sirozu olan hastalarda bupropiyon farmakokinetiğinde istatistiksel olarak anlamlı birfark gözlenmemiştir, ancak bireysel hastalarda bupropiyon plazma seviyeleri daha yüksek birdeğişkenlik göstermiştir. Bu nedenle, hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalardaZYBAN dikkatle kullanılmalıdır ve bu hastalarda önerilen doz günde 1 defa 150 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği olan tüm hastalar, yüksek ilaç veya metabolit seviyelerine işaret eden olası istenmeyen etkiler açısından (örneğin; uykusuzluk, ağız kuruluğu, nöbetler) yakındanizlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Bupropiyon, metabolitleri şeklinde başlıca idrarla atılır. Dolayısıyla, aktif metabolitler normale kıyasla daha fazla birikebileceğinden, böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen doz günde 1defa 150 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2). Bu hastalar yüksek ilaç veya metabolitseviyelerine işaret eden olası istenmeyen etkiler açısından yakından izlenmelidir.

İdrar testi ile etkileşim:

Bupropiyon, amfetamin benzeri bir kimyasal yapıya sahip olduğu için, idrardaki bazı hızlı ilaç taramalarında kullanılan tahlillerle etkileşime girmektedir ve özellikle amfetaminler için yanlışpozitif okumalara neden olabilir. Pozitif sonuç genellikle daha spesifik bir yöntemledoğrulanmalıdır.

Uygunsuz uygulama yolları:

Bupropiyon sadece oral kullanıma yöneliktir. Ezilen tabletlerin inhale edildiği ya da çözülen bupropiyonun enjekte edildiği bildirilmiştir ve bu durumlar hızlı salıma, daha hızlı emilime vepotansiyel doz aşımına neden olabilir. Bupropiyon intranazal yolla ya da parenteral enjeksiyonile uygulandığında nöbetler ve/veya ölüm vakaları bildirilmiştir.

Serotonin sendromu:

Pazarlama sonrası dönem raporlarında, ZYBAN ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjikajan birlikte kullanıldığında, potansiyel olarak yaşamı tehdit edici bir durum olan serotoninsendromu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer başka serotonerjik ajanlarla birlikte kullanım

klinik açıdan gerekiyorsa, özellikle tedavi başlangıcı ve doz artışları sırasında hastanın dikkatle takip edilmesi önerilmektedir.

Serotonin sendromu; mental durum değişikliklerini (örneğin; ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örneğin; taşikardi, düzensiz kan basıncı, hipertermi),nöromüsküler bozuklukları (örneğin; hiperrefleksi, enkordinasyon, rijidite) ve/veyagastrointestinal semptomları (örneğin; bulantı, kusma, ishal) içerebilir. Serotoninsendromundan şüphelenilmesi durumunda, semptomların şiddetine bağlı olarak doz azaltımıveya tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ZYBAN, nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalarda, yalnızca sigara bırakmanın potansiyel tıbbi faydalarının artan nöbet riskine kıyasla daha fazla olduğuna ilişkingüçlü bir klinik gerekçelendirme mevcut olduğunda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Bupropiyonun diğer ilaçlar üzerinde etkisi:

CYP2D6 izoenzimi yolu ile metabolize edilmemekle birlikte, bupropiyon ve ana metaboliti hidroksibupropiyon CYP2D6 yolağını inhibe eder. Bupropiyon hidroklorürün ve desipraminin,CYP2D6 izoenziminin yüksek metabolizörleri olduğu bilinen sağlıklı gönüllülerde eş zamanlıuygulanması desipraminin Cmaks ve EAA değerlerinde büyük artışlarla (2 ila 5 kat)sonuçlanmıştır. Bupropiyon hidroklorürün en son verilen dozundan itibaren en az 7 günsonrasında kadar CYP2D6 inhibisyonu görülmüştür.

Ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan dar terapötik indeksli tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım eş zamanlı kullanılacak olan tıbbi ürünün doz aralığının alt limiti ile başlatılmalıdır.Bu gibi tıbbi ürünler bazı antidepresanları (örneğin; desipramin, imipramin, paroksetin),antipsikotikleri (örneğin; risperidon, tiyoridazin), beta-blokerleri (örneğin, metoprolol) ve Tip1C antiaritmikleri (örneğin; propafenon, flekainit) içerir. ZYBAN halihazırda bu tip bir tıbbiürünü kullanan bir hastanın tedavi rejimine ekleniyorsa, orjinal tıbbi ürünün dozunundüşürülmesi gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu durumlarda, ZYBAN ile tedavinin beklenenfaydaları, potansiyel risklerine karşı dikkatle değerlendirilmelidir.

Etkinliğini CYP2D6 aracılı metabolik aktivasyon sonunda gösteren ilaçlar (örneğin, tamoksifen), bupropiyon gibi CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı uygulandığındaetkililiklerinde azalma gözlenebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Sitalopram primer olarak CYP2D6 üzerinden metabolize olmamakla birlikte, bir çalışmada bupropiyonun Cmaks ve EAA ölçümlerini sırasıyla %30 ve %40 oranında artırdığı gözlenmiştir.

Bupropiyonun digoksin ile eş zamanlı uygulanması digoksin seviyelerini azaltabilir. Bir çapraz çalışma karşılaştırmasına dayanarak, sağlıklı gönüllülerde digoksin EAA 0-24 saat değerleridüşmüş ve renal klirens artmıştır. Hekimler, bupropiyon sonlandırıldığında digoksinseviyelerinin artabileceğinin farkında olmalı ve olası digoksin toksisitesine karşı hasta takipedilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin bupropiyon üzerindeki etkisi:

Bupropiyon, büyük oranda sitokrom P450 CYP2B6 yoluyla temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona metabolize edilir (bkz. Bölüm 5.2). Bupropiyon metabolizmasınıCYP2B6 izoenzimi yoluyla etkileyebilecek tıbbi ürünlerle (örneğin; CYP2B6 substratları:siklofosfamid, ifosfamid ve CYP2B6 inhibitörleri: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel) eşzamanlı kullanılması bupropiyon plazma seviyelerinde yükselme ile sonuçlanabilir ve aktifmetabolit hidroksibupropiyon seviyelerini düşerebilir. Bupropiyon metabolizmasının CYP2B6enzimi yoluyla inhibe olmasının klinik sonuçları ve buna bağlı bupropiyon-hidroksibupropiyonoranındaki değişiklikler bilinmemektedir.

Bupropiyon büyük ölçüde metabolize edildiğinden, metabolizmayı indüklediği (örneğin; karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, ritonavir, efavirenz) ya da inhibe ettiği (örneğin,valproat) bilinen ilaçlarla eş zamanlı uygulama ilacın klinik etkililiğini ve güvenliliğinietkileyebileceği için dikkatli olunmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir dizi çalışmada, ritonavir (günde iki kez 100 mg veya günde iki kez 600 mg) veya 100 mg ritonavire ek olarak günde iki kez 400 mg lopinavir doza bağlıbiçimde bupropiyon ve major metabolitlerine maruziyeti yaklaşık %20 ila %80 oranındaazaltmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Benzer şekilde, iki hafta süreyle günde bir kez 600 mg dozundauygulanan efavirenz sağlıklı gönüllülerde bupropiyon maruziyetini yaklaşık %55 oranındaazaltmıştır. Bupropiyon ile birlikte bu ilaçlardan herhangi birini alan hastalarda, önerilenmaksimum bupropiyon dozu aşılmadan, bupropiyon dozunun artırılması gerekebilir.

Nikotin, transdermal olarak flaster şeklinde uygulandığında, bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Diğer etkileşim bilgileri:

Sigara kullanımı, CYP1A2 aktivitesinde artışla ilişkilendirilmiştir. Sigara kullanımının kesilmesinden sonra, bu enzimler aracılığı ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin klirensindeazalma ve buna bağlı olarak plazma düzeylerinde artış meydana gelebilir. Bu durum özelliklede dar terapötik aralığa sahip olan CYP1A2 ile metabolize edilen ilaçlar için önem taşıyabilir(örneğin; teofilin, takrin ve klozapin). Sigarayı bırakmanın CYP1A2 tarafından kısmenmetabolize edilen ilaçlarla (örneğin; imipramin, olanzapin, klomipramin ve fluvoksamin) ilgiliklinik sonuçları bilinmemektedir. Buna ek olarak, eldeki sınırlı veriler sigaranın flekainid veyapentazosin metabolizmasını indükleyebileceğini göstermektedir.

Eş zamanlı olarak levodopa veya amantadin alan hastalara bupropiyon tedavisi dikkatle uygulanmalıdır. Sınırlı klinik veriler, bupropiyon ile levodopa ya da amantadin tedavisinibirlikte alan hastalarda istenmeyen etki (örneğin; bulantı, kusma ve nöropsikiyatrik olaylar -bkz. Bölüm 4.8) insidansının daha yüksek olduğunu bildirmektedir.

Klinik veriler bupropiyon ile alkol arasında farmakokinetik etkileşim belirlememişse de, ZYBAN tedavisi sırasında alkol alanlarda nadiren advers nöropsikiyatrik olaylar veya alkoltoleransında azalma bildirilmiştir. ZYBAN tedavisi sırasında alkol tüketimi en aza indirilmeliveya alkol kullanımından kaçınılmalıdır.

Bupropiyondan farklı bir mekanizma aracılığı ile olmakla birlikte, monoamin oksidaz A ve B inhibitörleri katekolaminerjik yolakları artırır. Bu sebeple, ZYBAN ve monoamin oksidazinhibitörlerinin (MAOİ'ler) eş zamanlı kullanımı, birlikte uygulamaya bağlı olarak yan etkilerinortaya çıkmasında artışa sebebiyet verebileceğinden, kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Geri

dönüşsüz MAOİ'lerin tedavisinin durdurulması ile ZYBAN tedavisinin başlaması arasında en az 14 günlük bir zaman geçmesi gerekir. Geri dönüşlü MAOİ'ler için 24 saatlik bir aralıkyeterlidir.

Çalışmalar, sürekli salımlı tablet formu yüksek yağ içerikli yemekler ile alındığında bupropiyon maruziyetinin artacağını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZYBAN'ın insanlarda gebelik döneminde kullanımının güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ZYBAN kullandıkları süre boyuncauygun kontraseptif yöntem kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ZYBAN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin ilk trimesterinde bupropiyona maruziyet sonrasında elde edilen gebelik sonuçlarına ilişkin bazı epidemiyolojik çalışmalar, bazı konjenital kardiyovasküler malformasyonların(özellikle ventriküler septal bozukluklar ve kalpte sol çıkış yolu bozuklukları) riskinde artış ilebağlantı olduğunu bildirmiştir. Bu bulgular çalışmalar arasında uyumlu değildir. Hayvançalışmaları üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etki ortaya koymamıştır(bkz. Bölüm 5.3). ZYBAN, gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlar,farmakoterapi kullanmadan sigarayı bırakmaya teşvik edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Bupropiyon ve metabolitleri insanlarda anne sütü ile atılır. Emzirmenin yeni doğana/bebeğe faydaları ile ZYBAN tedavisinin anneye faydaları göz önünde bulundurularak emzirmenindurdurulması veya ZYBAN tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Bupropiyonun insanlarda üreme yeteneği üzerindeki etkisine dair veri mevcut değildir. Sıçanlarda yapılmış bir çalışmada, bozulmuş fertiliteye dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır(bkz. Bölüm 5.3).

94.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemine etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi, bupropiyon karar verme veya motor ve kavrama becerisi gerektiren işleri yerine getirme kabiliyetini etkileyebilir. ZYBAN'ınsersemliğe ve bayılma hissine yol açtığı da bildirilmiştir. Bu nedenle, ZYBAN'ınperformanslarını olumsuz etkilemediğinden emin oluncaya kadar hastalar araç veya makinekullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda sistem organ sınıfı vücut sistemlerine ve insidansa göre sınıflandırılmış liste klinik deneyimden belirlenen yan etkiler hakkında bilgi sağlamaktadır. Şu önemlidir ki sigarayıbırakmaya bağlı olarak sıkça görülen nikotin yoksunluk semptomlarının bir kısmı da (örneğin;ajitasyon, insomnia, tremor, terleme) ZYBAN'a bağlı advers olaylar olarak değerlendirilir.

Kullanılan sıklık kategorileri aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anemi, lökopeni ve trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın: Ürtiker gibi aşırı duyarlılıkreaksiyonları

Seyrek: Anjiyoödem, dispne/ bronkospazm ve anafilaktik şoku içeren daha ciddi

aşırı duyarlılık reaksiyonları

Gecikmiş aşırı duyarlılığın belirtisi olarak döküntü ve diğer semptomlarla ilişkili olarak artralji, miyalji ve ateş bildirilmiştir. Bu semptomlar serum hastalığıyla benzerlik gösterebilir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi

Seyrek: Kan glukoz bozuklukları

Bilinmiyor: Hiponatremi

Psikiyatrik hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Çok seyrek: Bilinmiyor:

insomnia (bkz. Bölüm 4.2)

Ajitasyon, anksiyete, depresyon (bkz. Bölüm 4.4)

Konfüzyon

irritabilite, saldırgan davranışlar, halüsinasyonlar, depersonalizasyon, kabuslar da dahil anormal rüyalar

Delüzyonlar, paranoid düşünceler, huzursuzluk, agresyon intihar düşüncesi ve intihar davranışı***, psikoz, disfemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tremor, konsantrasyon bozukluğu, baş ağrısı, sersemlik hali, tat alma

bozuklukları

Seyrek: Nöbetler** (bkz. dipnot), distoni, ataksi, Parkinsonizm, koordinasyon

eksikliği, hafıza kaybı, parestezi, senkop Bilinmiyor:Serotonin sendromu****

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Tinnitus

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi

Seyrek: Palpitasyonlar

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Kan basıncının yükselmesi (bazen ciddi), flushing (ateş basması)

Seyrek: Vazodilatasyon, posturalhipotansiyon

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Ağız kuruluğu, bulantıvekusmayıiçeren gastrointestinal rahatsızlıklar,

abdominal ağrı, konstipasyon

Hepato-bilier hastalıkları

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, sarılık,hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları*

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, terleme

Seyrek: Eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu, sedef hastalığının

(psoriasis) alevlenmesi

Bilinmiyor: Kötüleşen sistemik lupus eritematozus sendromu, kutanöz lupus

eritematozusu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Seğirme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Sık idrara çıkma ve/veyaidrar retansiyonu

Çok seyrek: Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, asteni

*Aşırı duyarlılık kendisini deri reaksiyonları şeklinde gösterebilir. Bkz. “Bağışıklık sistemi hastalıkları” ve “Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları”.

**Nöbetlerin insidansı yaklaşık %0,1 (1/1.000)'dir. En sık görülen nöbet tipi, bazı vakalarda post-iktal konfüzyonla veya bellek bozukluğuyla sonuçlanabilen bir nöbet tipi olan generalizetonik-klonik nöbetlerdir (bkz. Bölüm 4.4).

***İntihar düşüncesi ve davranışı gösteren vakalar bupropiyon tedavisi süresince rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

****Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) veya serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) gibi bir serotonerjik tıbbi ürün ve bupropiyon arasındaki etkileşimin birsonucu olarak serotonin sendromu gelişebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Maksimum terapötik dozun 10 katı aşılmış dozlarının akut alınması bildirilmiştir. Bu olgularda, Bölüm 4.8'de yan etki olarak bildirilen olaylara ilaveten aşırı sersemlik, bilinç kaybı ve/veyakalp iletim bozuklukları (QRS'te uzama dahil), aritmi ve taşikardi gibi EKG değişiklikleriiçeren semptomlar bildirilmiştir. QTc'de uzama da rapor edilmiştir, ancak bu genellikle QRS'teuzama ve artmış kalp hızıyla birlikte görülmüştür. Hastaların çoğunda sekel bırakmadaniyileşme görülse de, ilacı yüksek miktarda aşırı dozda alanlarda bupropiyonla ilişkili ölümvakaları seyrek olarak rapor edilmiştir. Ek olarak, serotonin sendromu da bildirilmiştir.

Tedavi:

Aşırı dozaj durumunda hastanın hastaneye yatırılması önerilir. EKG ve hayati bulgular gözlenmelidir.

Uygun havayolu, oksijenlenme ve ventilasyon sağlanmalıdır. Aktif kömür kullanılması önerilir. Bupropiyon için spesifik antidot bulunmamaktadır. Diğer müdahaleler klinik endikasyonauygun olarak yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC Kodu: N06AX12

Etki mekanizması:

Bupropiyon, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri alımının selektif inhibitörüdür ve indolaminlerin (serotonin) geri alımı üzerine etkisi minimaldir; monoaminoksidazı inhibe etmez. Bupropiyonun hastanın sigara içmesini önlemesinin hangi mekanizmaile olduğu bilinmemektedir.

Buna karşın, etkiye noradrenerjik ve/veya dopaminerjik mekanizmanın aracılık ettiği tahmin edilmektedir.

Klinik güvenlilik:

Uluslararası Gebelik Kayıtlarında, ilk trimesterde prenatal bupropiyon maruziyeti olan gebeliklerde prospektif gözlemlenen kardiyak doğum defekt oranı 9/675 (%1,3) olmuştur.

Retrospektif bir çalışmada, binden fazla birinci trimester maruziyetinde bupropiyonun konjenital malformasyon veya kardiyovasküler malformasyon oranı diğer antidepresanlarınkullanımıyla karşılaştırıldığında daha yüksek saptanmamıştır.

Ulusal Doğum Defektlerinin Engellemesi Çalışması'ndan elde edilen verilerin retrospektif analizinde yeni doğanlarda sol çıkım yolu kalp defekti ile gebeliğin ilk aylarında annetarafından beyan edilmiş bupropiyon kullanımı arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişkigözlenmiştir. Anne tarafından bupropiyon kullanımı ile diğer tip kardiyak defektler arasındaveya diğer tüm kalp defekti kategorileri arasında ise bir ilişki gözlenmemiştir.

Slone Epidemiyoloji Merkezi Doğum Defektleri Çalışması'ndan elde edilen verilerin analiz sonuçlarına göre, anne tarafından bupropiyon kullanımı ile sol çıkım yolu kalp defektlerindeistatistiksel açıdan anlamlı belirgin bir artış bulunmamıştır. Buna karşın, ilk trimesterde tekbaşına bupropiyon kullanımı ile ventriküler septal defektler arasında istatiksel olarak anlamlıbir ilişki gözlemlenmiştir.

Klinik çalışmalar:

Klinik çalışmalarda bupropiyon ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında yoksunluk semptomlarını azaltmış ve sigara içme isteğinde ve sigara içme dürtüsünde plaseboya kıyaslaazalma kanıtı göstermiştir.

Üç çalışmada (Çalışma 403, 405 ve ZYB40017), sigarayı bırakmaya motive bir popülasyonda etkililik gösterilmiştir. Çalışma 403, bupropiyonun etkili olduğunu ve en etkili dozun 300 mgolduğunu gösteren bir doz aralığı çalışmasıdır. Çalışma 405, bupropiyon yavaş salınımlıtabletin (SR) bir nikotin transdermal sisteminden (NTS) daha etkili olduğunu ve bupropiyonSR ile NTS kombinasyonunun tek başına her iki tedaviden sayısal olarak daha yüksek biretkililiğe yol açtığını göstermiştir. Çalışma ZYB40017 de sigara kullanan kişilerden oluşanbüyük bir popülasyonda bupropiyon SR'nin etkililiğini doğrulamıştır. Bu çalışmaların herbirinde birincil etkililik ölçütü dört haftalık bir periyotta (tedavi fazında hafta 4'ün başındanhafta 7'nin sonuna kadar) sigaradan kesintisiz uzak durma olmuştur. Bu etkililik ölçütü, sigarayıbırakmaya yardımcı bir ürünün onaylanması için genellikle kabul gören uluslararası birruhsatlandırma kriteridir. Bupropiyon SR ile uzun süreli tedavinin sigaraya tekrar başlamayıönlediği gösterilmiştir. Çalışma 406, 52 haftaya kadar bupropiyon almak üzere randomizeedilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında, sigaraya tekrar başlama medyan sürelerinindaha uzun olduğunu göstermiştir.

AK1A4013 ve ZYB40014 çalışmaları, KOAH ve stabil kardiyovasküler hastalığı olan sigara kullanıcılarından oluşan popülasyonlarda sigarayı bırakmaya yardımcı olarak bupropiyonSR'nin faydasını göstermiştir. Çalışma ZYB40014'teki hastalarda kontrollü hipertansiyonuneşlik ettiği veya etmediği şu hastalıklardan en az biri vardır: Miyokard infarktüsü öyküsü,müdahaleli kardiyak işlem öyküsü, stabil anjina, periferik vasküler hastalık veya sınıf I veya IIkonjestif kalp yetmezliği. Bu hastalar daha yaşlı, daha sağlıksız ve daha uzun süre sigara içmişolmalarına rağmen, tıbbi açıdan risk altında olan bu hastalarda bupropiyon SR'nin etkililiğigenel sigara içen popülasyonda bupropiyon SR ile gerçekleştirilmiş olan önceki çalışmalar ilebüyük oranda benzer bulunmuştur. Plasebo ile karşılaştırıldığında, bupropiyon SRtedavisindeki kardiyovasküler hastalığı olan olguların anlamlı derecede daha çoğu 4 ila 7haftalık tedavi boyunca ve 12 aya kadar kesintisiz olarak sigaradan uzak durmuş, plaseboyakıyasla bupropiyon SR verilen yaklaşık 2 kat daha fazla KOAH'lı hasta tedavinin 4. ila 7.haftaları arasında ve 6 aylık takip nokrasına kadar sigaradan kesintisiz uzak durmuştur.

Akut kardiyovasküler hastalık ile hastaneye yatırılan erişkin sigara kullanıcılarında bupropiyon SR'nin randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmasında bupropiyon SR, tek başınadanışmanlık programı ile elde edilen sonuçlar ile karşılaştırıldığında kısa vadede sigara bırakmaoranlarını artırmış, aynı etki uzun vadede sigara bırakma üzerinde görülmemiştir. Akut

kardiyovasküler hastalığı olan ve hastaneye yatırılmış hastalarda bupropiyon SR'nin tedavi süresince iyi tolere edildiği görülmüştür.

Bupropiyon SR, önceden nikotin replasman tedavisi (NRT) kullanmış hastalarda önceden NRT kullanmamış hastalara kıyasla eşit derecede etkili olmuştur ve önceki bir sigarayı bırakmadenemesinde bupropiyon SR kullanmış olan hastalarda etkililik gösterilmiştir. Plasebokontrollü bir çalışmanın geriye dönük analizi bupropiyonun önceden NRT kullanmış vekullanmamış olan sigara kullanıcılarında eşdeğer etkililik gösterdiğini düşündürmektedir. İkiçalışma (ZYB40003 ve ZYB40001), sigarayı bırakma amacıyla önceden bupropiyon kullanmışolan sigara kullanıcılarında bupropiyonun uzun vadeli etkililiğini ortaya koymuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülere 150 mg bupropiyon hidroklorürün uzatılmış salımlı film kaplı tablet formunda uygulanmasının ardından, yaklaşık 2,5 ila 3 saat sonra 100 nanogram/ml düzeyindekimaksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) erişilmiştir. Bupropiyon ve aktifmetabolitlerine (hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon) ait EAA ve Cmaks değerleri tekdozu takiben 50-200 mg'lık doz aralığında ve kronik dozu takiben 300-450 mg/günlük dozaralığında alınan dozla oransal bir artış göstermektedir. Hidroksibupropiyonun Cmaks ve EAAdeğerleri, bupropiyonun Cmaks ve EAA değerlerinden sırasıyla yaklaşık 3 ve 14 kat dahayüksektir. Treohidrobupropiyonun Cmaks değeri bupropiyonun Cmaks değerine benzerken, EAAdeğeri bupropiyon EAA düzeylerinden yaklaşık 5 kat daha yüksektir. Hidroksibupropiyon vetreohidrobupropiyonun pik plazma düzeylerine tek doz bupropiyon uygulamasından yaklaşık 6saat sonra erişilmektedir. Plazma eritrohidrobupropiyon düzeyleri (treohidrobupropiyonunaktif olan bir izomeri) tek doz bupropiyondan sonra ölçülebilir düzeylere erişmemektedir.

Günde iki kez 150 mg bupropiyonun sürekli kullanımını takiben, bupropiyonun Cmaks değeri tek dozdan sonra bildirilen değerlerle benzerdir. Hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyoniçin Cmaks değerleri tek dozdan sonraki değerlere kıyasla kararlı durumda daha yüksektir(sırasıyla yaklaşık 4 ve 7 kat). Eritrohidrobupropiyon plazma düzeyleri, bupropiyon kararlıdurum plazma düzeylerine benzerdir. Bupropiyon ve metabolitleri için kararlı duruma 5-8günde erişilmektedir. Bupropiyonun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir; buna karşılıkidrarda atılım verileri bupropiyon dozunun en az %87'sinin emildiğini göstermektedir.

Sağlıklı gönüllülerde bupropiyon SR 150 mg tabletle yapılan iki çalışmada, ZYBAN tabletler yemekle birlikte alındığında bupropiyon maruziyetinin artabileceği öngörülmüştür. Yağ oranıyüksek bir kahvaltıdan sonra alındığında, bupropiyonun pik plazma düzeyleri (Cmaks) ikiçalışmada %11 ve %35 artış gösterirken genel bupropiyon maruziyeti (EAA) %16 ve %19artmıştır.

Dağılım:

Bupropiyonun dağılımı oldukça yüksektir ve görünür dağılım hacmi yaklaşık 2000 L'dir.

Bupropiyon, hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon plazma proteinlerine orta derecede bağlanır (sırasıyla %84, %77 ve %42). Treohidrobupropiyon metabolitinin proteine bağlanmaderecesi bupropiyon ile görülenin yaklaşık yarısıdır.

14

Bupropiyon ve aktif metabolitleri anne sütü ile atılır. Hayvan çalışmaları, bupropiyon ve aktif metabolitlerinin kan-beyin bariyeri ve plasentadan geçtiğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Bupropiyon insanda büyük ölçüde karaciğerde metabolize olur. Plazmada farmakolojik olarak aktif 3 metaboliti belirlenmiştir: Hidroksibupropiyon ve amino alkol izomeri olantreohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon. Plazma konsantrasyonları bupropiyonunkikadar yüksek veya ondan daha yüksek olduğundan bunlar klinik önem taşıyabilir. Aktifmetabolitler daha sonra inaktif metabolitlere dönüşerek (bazıları tam olarak karakterizeolmamıştır fakat konjugatları içerebilir) idrarla atılır.

İn vitro

çalışmalar, bupropiyonun temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona başlıca CYP2B6 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir; CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 ve 2E1 ise daha az dahilolurlar. Treohidrobupropiyonun oluşumunda ise karbonil indirgenmesi dahil olurken, sitokromP450 enzimlerinin rolü yoktur (bkz. Bölüm 4.5).

Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun sitokrom P450'ye karşı inhibisyon potansiyeli çalışılmamıştır.

Bupropiyon ve hidroksibupropiyonun her ikisi de Ki değerleri sırasıyla 21 ve 13,3 olmak üzere CYP2D6 izoenziminin inhibitörüdürler (bkz. Bölüm 4.5).

Tek doz 150 mg bupropiyonun oral uygulanmasını takiben bupropiyonun veya majör metabolitlerinin Cmaks, yarılanma ömrü, Tmaks, EAA veya klirensinde sigara içenler ileiçmeyenler arasında farklılık yoktur.

Bupropiyonun, hayvanlarda subkronik uygulamayı takiben kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Önerilen dozlarda 10 ila 45 gün süreli bupropiyon hidroklorür alan hasta ya dagönüllülerde bupropiyonun veya hidroksibupropiyonun enzim indüksiyonu yaptığına dair birkanıt yoktur.

Eliminasyon:

İnsanlara 200 mg ¹⁴C-bupropiyonun oral uygulanmasını takiben radyoaktif dozun %87 ve %10'u sırasıyla idrar ve feçeste saptanmıştır. Bupropiyon dozunun yalnızca %0,5'inindeğişikliğe uğramaksızın vücuttan atılması bu bileşiğin vücutta geniş kapsamlı olarakmetabolize edilmesiyle bağdaşan bir bulgudur. ¹⁴C-bupropiyon dozunun %10'undan daha azıidrarda aktif metabolit olarak saptanmıştır.

Bupropiyon hidroklorürün oral uygulamasını takiben ortalama görünür klirensi yaklaşık 200 L/saat'tir ve bupropiyonun ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir.

Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir. Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için eliminasyon yarılanma ömürleri daha uzundur (sırasıyla 37 ve 33saat).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Günde 150-300 mg arasında değişen dozlarda düzenli olarak kullanılan bupropiyon ve metabolitleri lineer kinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bupropiyonun ve aktif majör metabolitlerinin eliminasyonu renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azalabilir. Son evre böbrek yetmezliği veya orta ila şiddetli renal fonksiyonbozukluğu olan hastalardaki sınırlı veriler, bupropiyona ve/veya metabolitlerine maruziyetinarttığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Bupropiyon ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif ila orta şiddetli sirozu olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemiştir,fakat bireysel farklılıklar vardır (bkz. Bölüm 4.4). Şiddetli hepatik sirozu olan hastalar içinbupropiyonun Cmaks ve EAA değerleri önemli miktarda artar (ortalama değişiklik yaklaşıkolarak sırasıyla %70 ve 3 kattır) ve sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle karşılaştırıldığında dahadeğişkendir; sağlıklı gönüllülerden ortalama yarılanma ömür daha uzundur (yaklaşık %40).Hidroksibupropiyon için, sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle karşılaştırıldığında, ortalama Cmaksdeğerleri daha düşük (yaklaşık %70), ortalama EAA daha yüksek (yaklaşık %30), medyan Tmaksdaha geç (yaklaşık 20 saat) ve ortalama yarılanma ömrü daha uzundur (yaklaşık 4 kat).Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon için, sağlıklı gönüllülerdeki değerlerlekarşılaştırıldığında, ortalama Cmaks daha düşük (yaklaşık %30), ortalama EAA daha yüksek(yaklaşık %50), medyan Tmaks daha geç (yaklaşık 20 saat) ve ortalama yarılanma ömrü dahauzundur (yaklaşık 2 kat) (bkz. Bölüm 4.3).

Yaşlılar:

Yaşlılardaki farmakokinetik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Tek doz çalışması, yaşlılarda bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin genç erişkinlerden farklıolmadığını göstermiştir. Bir başka tek ve çok doz farmakokinetik çalışması, bupropiyon vemetabolitlerinin birikmesinin yaşlılarda daha geniş oranda görülebileceğini bildirmiştir. Klinikdeneyim yaşlılar ve genç hastalar arasında tolerabilitede bir farklılık göstermemiştir, ancak dahayaşlı hastalarda daha yüksek duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda insandaki terapötik dozlardan defalarca daha yüksek dozlarda bupropiyon, diğerleri ile birlikte, dozla ilişkili şu semptomlara neden olmuştur:Sıçanlarda ataksi ve konvülsiyonlar; köpeklerde genel güçsüzlük, titreme ve emesis; her ikitürde de letalite artışı. Hayvanlarda görülen ve insanlarda söz konusu olmadığını bildiğimizenzim indüksiyonu sonucu hayvanlardaki sistemik maruziyet, önerilen en yüksek dozunkullanıldığı insanlarda görülene yakın bulunmuştur.

Üreme toksikolojisiFertilite

Sıçanlarda, mg/m² olarak maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 7 katına kadar olan dozlarda fertilitenin zarar gördüğüne dair bir kanıt yoktur.

Gebelik

Sıçanlarda veya tavşanlarda mg/m² olarak maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla yaklaşık 11 katına ve 7 katına kadar dozlarda teratojenisiteye dair bir kanıt yoktur (kararlı durumda EAAdeğerleri baz alındığında sıçan çalışmalarından birinde yüksek dozda maruziyet, 300

16

mg/kg/gün, insanlardakinin 1,7 olmuştur). Tavşanlarda, maksimum insan dozuna yaklaşık eşdeğer veya daha yüksek dozlarda iskelet değişikliklerinde (fazladan torasik kaburgalaroluşması gibi yaygın anatomik değişiklikler veya parmak kemiklerinin oluşumunun gecikmesiinsidansında artış) hafif bir artış gözlenmiş ve anne için toksik dozlarda fetal ağırlık azalmıştır.Çiftleşme öncesi ve gebelik ve laktasyon süresince bupropiyon uygulanan sıçanlarınyavrularında, maksimum önerilen insan dozunun mg/m² bazında yaklaşık 7 katına kadar olanmaruziyetlerde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakoloji

Hayvan çalışmalarında karaciğer değişiklikleri görülmüştür, fakat bunlar bir karaciğer enzim indükleyicinin etkisini yansıtmıştır. İnsanda önerilen dozlarda bupropiyon kendimetabolizmasını indüklememektedir. Bu durum, laboratuvar hayvanlarındaki hepatikbulguların bupropiyonun insanlardaki güvenlilik ve risk değerlendirmesi açısından sadecesınırlı öneme sahip olduğuna işaret etmektedir.

Karsinogenez/Mutagenez

Genotoksisite verileri, bupropiyonun zayıf bir bakteriyel mutajen olduğunu fakat memeli mutajeni olmadığını ve dolayısıyla insanda genotoksik ajan olarak bir endişe oluşturmadığınıgöstermektedir. Farelerde ve sıçanlardaki onkojenite çalışmaları, bu türlerde karsinojeniteetkisinin olmadığını göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz Hipromelloz 2910Sistein hidroklorür monohidratMagnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz 2910, 6cP Brezilya balmumuMakrogol 400Titanyum dioksit (E171)

Baskı mürekkebi:

Siyah demir oksit (E172)

Hipromelloz 2910, 6cP İzopropil alkolPropilen glikol

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

17

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 tablet, çocuk korumalı folyo/folyo (PA-Alu-PVC/kağıt-Alu) blisterde

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173 1.Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTelefon: 0212 339 44 00Faks: 0212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

112/41

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 07.05.2002 Ruhsat yenileme tarihi: 28.04.2011

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Zyban 150 Mg Yavaş Salımlı Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Erişkinlerde kullanımı:

Pediyatrik popülasyon:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bir çok pazarlama sonrası vakada, ZYBAN bırakıldıktan sonra semptomların kaybolduğu3

Bupropiyon hidroklorürün 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım endikasyonu yoktur.

Nöbetler:

Etkileşimler (bkz. Bölüm 4.5):

Nöropsikiyatrik etkiler:

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Hipertansiyon:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Yaşlılar:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

İdrar testi ile etkileşim:

Uygunsuz uygulama yolları:

Serotonin sendromu:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bupropiyonun diğer ilaçlar üzerinde etkisi:

Diğer tıbbi ürünlerin bupropiyon üzerindeki etkisi:

Diğer etkileşim bilgileri:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği/Fertilite

94.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Göz hastalıkları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Kardiyak hastalıkları

Vasküler hastalıkları

Gastrointestinal hastalıkları

Hepato-bilier hastalıkları

Deri ve deri altı doku hastalıkları*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Tedavi:

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Etki mekanizması:

Klinik güvenlilik:

Klinik çalışmalar:

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Dağılım:

14

Biyotransformasyon:

İn vitro

Eliminasyon:

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği:

Yaşlılar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksikolojisiFertilite

Gebelik

16

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakoloji

Karsinogenez/Mutagenez

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Film kaplama:

Baskı mürekkebi:

6.2. Geçimsizlikler

6.3. Raf ömrü

17

İlaç Bilgileri

Zyban 150 Mg Yavaş Salımlı Film Tablet

Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri