Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası dönemde oseltamivir ile ilgili doz aşımı deneyimleri raporlanmıştır. Bu vakaların çoğunluğunda, herhangi bir advers durum raporlanmamıştır.

Doz aşımı sonrası raporlanan advers durum, oseltamivirin önerilen terapötik dozlarında görülen ve Bölüm 4.8'de tanımlanan istenmeyen etkilerle benzerdir.

Bilinen spesifik bir antidotu bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon

Doz aşımı çocuklarda, yetişkinlere ve adolesanlara göre daha sık rapor edilmiştir. Oseltamivir oral süspansiyonu hazırlarken ve ENFLUVİR ürünlerini çocuklarda uygularken dikkatliolunmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller, nöraminidaz inhibitörleri ATC kodu: J05AH02

Etki mekanizması

Oseltamivir fosfat, aktif metabolitin (oseltamivir karboksilatın) bir ön ilacıdır. Aktif metabolit, viriyon yüzeyinde bulunan glikoproteinler olan influenza virüsü nöraminidaz enzimlerinin

12

selektif bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz enzim aktivitesi, hem enfekte olmamış hücrelere viral giriş için, hem de enfekte olmuş hücrelerden yeni oluşmuş virüs partiküllerinin salınımı vebulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir.

Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini

in vitroin vitroin vivo

Oseltamivirin antiviral etkililiği, sağlıklı gönüllülerdeki deneysel yükleme çalışmaları ile influenza A ve B için desteklenmiştir.

Oseltamivirin nöroaminidaz enzim IC50 değerleri klinik olarak izole edilen influenza A için 0,1 nM ila 1,3 nM arasında ve influenza B içinse 2,6 nM'dir. İnfluenza B için yüksek IC50 değerleri(ortalama 8,5 nM) yayınlanmış çalışmalarda gözlenmiştir.

Klinik çalışmalar:

İnfluenza enfeksiyonunun tedavisi

Endikasyon, predominant influenza A enfeksiyonu olmak üzere doğal olarak ortaya çıkan influenza klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Oseltamivir sadece influenza virüsünün yol açtığı hastalıklara karşı etkilidir. Bu sebeple, istatistiksel analiz sadece influenza ile enfekte olan denekler için sunulmuştur. Hem influenza-pozitif, hem de influenza-negatif denekleri içeren karma tedavi çalışma popülasyonunda (ITT),primer etkililik influenza negatif kişilerin sayısı ile orantılı olarak düşmüştür. Toplam tedavipopülasyonunda influenza enfeksiyonu çalışmaya alınan hastaların

%%%

Yetişkinler ile 13 yaşındaki ve 13 yaşın üzerindeki adolesanlar

Hastalar, 36 saat içinde belirtilerinin başladığını bildirenler arasından, ateşleri > 37,8 °C olan ve en az bir solunumsal semptom (öksürük, nazal semptomlar veya boğaz ağrısı) ve en az birsistemik semptom (miyalji, titreme/terleme, bitkinlik, yorgunluk veya baş ağrısı) eşlikedenlerden seçilmiştir. Tedavi çalışmalarına katılan tüm influenza pozitif yetişkin veadolesanların (N = 2413) toplu analizinde, beş gün boyunca günde iki kez uygulanan 75 mgoseltamivir, influenza hastalığının ortalama süresini 1 gün azaltarak 4,2 güne (% 95 GA (güvenaralığı) 4,0 - 4,4 gün; p< 0,0001) düşürmüştür; plasebo grubunda bu rakam 5,2 gündür (% 95GA 4,9 - 5,5 gün).

Antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonları (bilhassa bronşit) gelişen deneklerin oranı, plasebo grubunda % 12,7 (135/1063) iken oseltamivir ile tedavi edilenpopülasyonda % 8,6'ya (116/1350) düşmüştür (p = 0,0012).

Yüksek risk popülasyonlarında influenzanın tedavisi

Beş gün boyunca günde iki kez 75 mg oseltamivir alan yaşlı hastalarda (> 65 yaş) ve kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan vakalarda influenza hastalığının ortanca süresi anlamlıölçüde düşmemiştir. Ateşin toplam süresi oseltamivir grubunda bir gün azalmıştır. İnfluenza-pozitif yaşlılarda, alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) insidansı

13

antibiyotiklerle tedavi edilen plasebo grubunda

%

Kronik kardiyak ve/veya solunum hastalığı olan influenza-pozitif hastalarda, antibiyotiklerle tedavi edilen alt solunum yolu komplikasyonlarının (bilhassa bronşit) kombine insidansı,plasebo grubunda % 17 (22/133) iken oseltamivir ile tedavi edilen popülasyonda % 14 (16/118)olmuştur (p = 0,5976).

Gebelikte influenzanın tedavisi:

Oseltamivirin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır, ancak pazarlama sonrası ve retrospektif gözlemsel izleme çalışmalarından elde edilen veriler,bu hasta popülasyonu için mevcut doz rejiminin morbidite/mortalite açısından uygun olduğunugöstermektedir. Farmakokinetik çalışmalar aktif metabolite düşük maruziyet olduğunugöstermesine rağmen, influenza tedavisi veya profilaksisi için gebe kadınlarda dozunayarlanması önerilmemektedir.

Çocuklarda influenzanın tedavisi

Ateşi (>37,8 °C) ve öksürüğü veya nezlesi olan 1 ila 12 yaşlarındaki (ortalama yaş 5,3) başkaca sağlıklı çocuklarda (% 65 influenza-pozitif) yapılan bir çalışmada influenza-pozitif hastaların% 67'si influenza A ve % 33'u influenza B ile enfekte olmuştur. Oseltamivir tedavisi belirtilerinbaşlamasından sonraki 48 saat içinde başlamış ve hastalıktan iyileşme süresini (normal sağlığave aktiviteye geri dönüş, ateş, öksürük ve nezlenin hafiflemesi) anlamlı ölçüde, plaseboyanazaran yaklaşık 1,5 gün düşmüştür (% 95 GA 0,6 - 2,2 gün; p < 0,0001). Oseltamivir, akutorta kulak iltihabı insidansını, plasebo grubunda görülen % 26,5'ten (53/200), oseltamivir iletedavi edilen çocuklarda % 16'ya (29/183) düşürmüştür (p = 0,013).

İkinci çalışma, % 53,6'sı influenza-pozitif olan, 6 ila 12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukta tamamlanmıştır. Oseltamivir ile tedavi edilen grupta ortalama hastalık süresi anlamlı ölçüdedüşmemiştir. 6. günden itibaren (tedavinin son günü), ZEVı (1. Saniyedeki zorlu ekspirasyonvolümü), plasebo grubunda % 4,7 iken, oseltamivir ile tedavi edilen grupta % 10,8'eyükselmiştir (p = 0,0148).

1 yaşından küçük bebekler için endikasyon daha büyük çocuklardaki etkililik verilerinin ekstrapolasyonuna, tavsiye edilen pozoloji de farmakokinetik modelleme verilerinedayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

İnfluenza B enfeksiyonunun tedavisi

Toplam olarak, çalışmalardaki oranların % 1 ila 33 arasında değişmesiyle birlikte, influenzapozitif popülasyonun % 15'i influenza B ile enfektedir. İnfluenza B ile enfekte olanvakalarda ortalama hastalık süresi tedavi grupları arasında anlamlı ölçüde değişiklikgöstermemiştir. Analiz için tüm çalışmalardan alınan influenza B ile enfekte olmuş 504 vakanınverileri toplanmıştır. Plaseboya göre oseltamivir tüm semptomların hafifleme süresini 0,7 gün(% 95 GA 0,1 - 1,6 gün; p = 0,022), öksürük, ateş (> 37,8 °C) ve nezlenin süresini ise bir günazaltmıştır (% 95 GA 0,4 - 1,7 gün; p < 0,001).

İmmün yetmezliği olan yetişkinlerde influenza tedavisi:

Oseltamivirin immün yetmezliği olan, influenzadan etkilenmiş yetişkin hastalarda güvenliliğini değerlendirmek ve dirençli influenza virüsü gelişimi üzerindeki etkilerini karakterize etmeküzere (birincil analiz) bir randomize, çift kör çalışma oseltamivirin etkililiği (ikincil analiz,güçlendirilmemiş) için değerlendirilebilir 151 hastayı içermiştir. Çalışma solid organ nakli

14

[SOT] hastalarını, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] hastalarını, CD4+ hücre sayımı <500 hücre/mm³ olan HIV pozitif hastaları, sistemik immunosupresif tedavi gören hastaları vehematolojik malignite görülenleri içermiştir. Bu hastalar semptomlar başladıktan sonra 96 saatiçinde 10 gün süresince standart dozda (73 hasta) ya da çift dozda (78 hasta) oseltamivir iletedavi edilmeye randomize edilmiştir.

Semptomların düzelmesine kadar geçen medyan süre (TTRS) standart doz grubu (103 saat [% 90 GA 75,4-110]) ve çift doz grubu (104 saat [% 90 GA 65,8-131]) arasında benzerdir. İkincilenfeksiyonların görüldüğü hastaların oranı standart doz grubu ve çift doz grubunda benzerdir(% 5,1'e karşı % 8,2).

İnfluenzanın önlenmesi:

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığının önlenmesinde oseltamivirin etkililiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksi çalışmasında ve iki mevsimsel profilaksi çalışmasında gösterilmiştir.Tüm bu çalışmalar için primer etkinliik parametresi laboratuvar tarafından doğrulanmışinfluenzanın insidansıdır. İnfluenza epidemisinin virülansı öngörülemez ve bölgeye ve mevsimegöre değişir. Bu sebeple, bir influenza hastalığı vakasının profilaksisi için tedavi edilmesigereken kişi sayısı da değişir.

Maruziyet sonrası profilaksi

Bir indeks influenza vakası ile temasta olan kişilerde (% 12,6 influenzaya karşı aşılanmış) yapılan bir çalışmada, indeks influenza vakasında semptomların başlamasından sonraki 2 güniçinde, günde bir kez 75 mg oseltamivir uygulamasına başlanmış ve 7 gün devam edilmiştir.377 indeks vakanın 163'unde influenza doğrulanmıştır. Oseltamivir, doğrulanmış influenzavakaları ile temasta olan kişilerde görülen klinik influenza insidansını anlamlı ölçüdedüşürmüştür; plasebo grubunda 24/200 (% 12) iken oseltamivir grubunda 2/205 (% 1) olmuştur(% 92 düşüş [% 95 GA 6 -16; p< 0,0001]). Gerçek influenza vakaları ile temasta olan kişilerdetedavi edilmesi gereken kişi sayısı 10 (% 95 GA 9 - 12) ve indeks vakasındaki enfeksiyondurumundan bağımsız olarak tüm popülasyonda (ITT) 16 (% 95 GA 15 - 19) olmuştur.

Doğal olarak ortaya çıkan influenza hastalığı profilaksisindeoseltamivirin etkililiği, yetişkin, adolesan ve 1-12 yaş çocukların dahil edildiği evlerdeki maruziyet sonrası profilaksiçalışmasında hem indeks vaka hem de aile temas kişileri olarak gösterilmiştir. Bu çalışmadaprimer etkililik parametresi, evlerdeki laboratuvar tarafından doğrulanmış klinik influenzainsidansıdır. Oseltamivir profilaksisi 10 gün sürmüştür. Toplam popülasyonda, laboratuvartarafından doğrulanmış evdeki klinik influenza insidansı düşmüştür; profilaksi tedavisialmayanlarda % 20 (27/136) iken profilaksi tedavisi alanlarda % 7 (10/135) olmuştur (% 62,7düşüş [% 95 GA 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). Evlerdeki influenza ile enfekte indeks vakalarda,influenza insidansı profilaksi tedavisi almayanlarda % 26 (23/89) iken profilaksi tedavisialanlarda %11'e (9/84) düşmüştür (% 58,5 düşüş [ % 95 GA 15,6 - 79,6; p = 0,0114]). 1 ila 12yaşlarındaki çocukların alt grup analizine göre, çocuklarda laboratuvar tarafından doğrulanmışklinik influenza insidansı anlamlı ölçüde düşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda % 19(21/111) iken profilaksi tedavisi alanlarda % 7 (7/104) olmuştur (% 64,4 düşüş [% 95 GA 15,8- 85,0; p = 0,0188]). Başlangıçta virüs yaymayan çocuklarda laboratuvar ile doğrulanmış klinikinfluenza insidansı düşmüştür; profilaksi tedavisi almayanlarda % 21 (15/70) iken profilaksitedavisi alanlarda % 4 (2/47) olmuştur (% 80,1 düşüş [% 95 GA 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Totalpediatrik popülasyon için tedavi edilmesi gereken kişi sayısı (NNT) tüm popülasyonda (ITT)ve enfekte indeks vakaların temas ettiği pediyatrik kişilerde (ITTII) sırasıyla 9 (% 95 GA 7 -24) ve 8'dir (% 95 GA 6, üst limit belli değil).

15

Toplulukta influenza epidemisi sırasında profilaksi

İnfluenza salgını esnasında, aşı olmamış ve sağlıklı yetişkinlerde yapılan iki çalışmanın toplu analizinde, 6 hafta boyunca günde bir kez verilen 75 mg oseltamivir klinik influenza hastalığıinsidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır; plasebo grupta 25/519 (% 4,8) iken oseltamivir grubunda6/520 (% 1,2) olmuştur (% 76 düşüş [% 95 GA 1,6 - 5,7; p = 0,0006]). Bu çalışmadaki tedavigereken kişi sayısı 28 (% 95 GA 24 - 50) olmuştur. Huzurevinde bakılan yaşlılarla yapılan birçalışmada katılımcıların % 80'i çalışma döneminde aşılanmıştır ve 6 hafta boyunca günde birkere oseltamivir 75 mg verilmiştir; klinik influenza hastalığı insidansı anlamlı ölçüde azalmıştır.Plasebo grubunda 12/272 (% 4,4) iken oseltamivir grubunda 1/276 (% 0,4) olmuştur (% 92düşüş [% 95 GA 1,5 - 6,6; p = 0,0015]). Bu çalışmadaki tedavi gereken hasta sayısı 25'tir (%95 GA 23 - 62).

İmmün yetmezliği olan hastalarda influenzanın profilaksisi:

Komplikasyon riskinin düşüşünü değerlendirmek için spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Oseltamivir direnci

Klinik çalışmalar: Roche tarafından yapılan klinik çalışmalarda, influenza virüsünün oseltamivire karşı duyarlılığında azalma riski veya direnç geliştirme riski incelenmiştir. Tedavisırasında oseltamivire dirençli virüs geliştiren hastalar genellikle yetişkinlere göre çocuklardadaha sıklıkla görülmektedir; yetişkinlerde % 1'den az ve 1 yaş altındaki bebeklerde % 18aralığındadır. Oseltamivire duyarlı virüs taşıyan hastalara karşılık oseltamivire dirençli virüstaşıyan pediyatrik hastalarda virüs daha uzun süre tespit edilmiştir. Buna karşın, oseltamivirtedavisi ile ortaya çıkan yan etkiler tedavi cevabını etkilememiştir ve influenza semptomlarındauzamaya neden olmamıştır.

Oseltamivir ile tedavi edilen ve başka bir hastalığı olmayan yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardan elde edilen verilere kıyasla 10 gün süresince standart doz veya çift doz oseltamivirile tedavi edilen immün yetmezliği olan yetişkin hastalarda genel olarak daha yüksek biroseltamivir direnci insidansı gözlenmiştir [standart doz grubunda (10/67) ve çift doz grubunda% 2,8 ((2/71)]. Direnç gelişen hastaların çoğunluğu nakil hastalarıdır (standart doz grubunda8/10 hasta ve çift doz grubunda 2/2 hasta). Oseltamivire dirençli virüs görülen hastaların çoğuinfluenza tip A ile enfekte olup, uzun süreli viral bulaşma geçirmiştir.

16

İnfluenza Profilaksisi

Hastalığa maruziyet sonrası (7 gün), ev halkı gruplarında maruziyet sonrası (10 gün) ve mevsimsel olarak (42 gün) influenza profilaksisi açısından immün yetmezliği olmayanhastalarda bugüne dek yapılan klinik çalışmalarda oseltamivir kullanımı ile ilişkili ilaç direncinedair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. İmmün yetmezliği olan hastalarda 12 haftalıkprofilaksi çalışmasında direnç gözlemlenmemiştir.

Klinik ve gözlemsel veri: Oseltamivir kullanmayan hastalardan alınan influenza A ve B virüslerinde

in vitro

Oseltamivir ile tedavi edilen hastalardan izole edilen oseltamivire dirençli virüsler ve influenza virüsünün oseltamivire dirençli laboratuar suşları, N1 ve N2 nöraminidazlarda mutasyonlariçermektedir. Direnç mutasyonları viral alt tipine özgü olmaya eğilimindedir. 2007 yılındanitibaren, mevsimsel H1N1 suşlarında dirençle bağlantılı H275Y mutasyonu yaygın halegelmiştir. Oseltamivire duyarlılığın azalma oranı ve bu virüslerin prevalansı mevsimsel vecoğrafik olarak değişmektedir. 2008 yılında, H275Y, Avrupa'da mevcut H1N1 influenzaizolatlarının

%

2009 yılı H1N1 influenzası (“domuz gribi”), terapötik ve profilaktik rejimlerde nadiren raporlanan direnç vakaları haricinde, oseltamivire karşı neredeyse eşit dağılmış bir şekildeduyarlıdır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın (ön ilaç) oral uygulamasının ardından gastrointestinal sistemden hızla emilmekte ve esasen hepatik esterazlarla büyük oranda aktif metabolitine(oseltamivir karboksilat) dönüşmektedir. Oral dozun en az % 75'i aktif metabolit olaraksistemik dolaşıma ulaşır. Ön ilaca maruziyet aktif metabolitin % 5'inden azıdır. Ön ilaç ve aktifmetabolitin plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır ve ilacın yiyecekle birlikteverilmesinden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Oseltamivir karboksilatın kararlı haldeki ortalama dağılım hacmi insanlarda yaklaşık 23 litredir. Bu hacim hücre dışı vücut sıvısına eşdeğerdir. Nöraminidaz aktivitesi hücre dışındaolduğundan, oseltamivir karboksilat influenza virüsünün yayıldığı tüm bölgelere dağılmaktadır.

Oseltamivir karboksilatın insan plazma proteinine bağlanması ihmal edilebilir (yaklaşık olarak % 3).

Biyotransformasyon:

Oseltamivir, çoğunlukla karaciğerde yerleşmiş olan esterazlarla, büyük ölçüde oseltamivir karboksilata dönüşmektedir.

İn vitroİn vivo

17

her iki bileşiğin faz 2 konjugatı bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Emilen oseltamivir başlıca olarak (>

%

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle birlikte alındığında değişmez. (bkz. bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg oseltamivir uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun tersorantılı olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

In vitro

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (65-78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda oseltamivir verilen genç yetişkinler karşılaştırıldığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolit konsantrasyonunun % 2535 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yarılanma süreleri, genç yetişkinlerleyaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İlaca maruziyet ve tolerans açısından, yaşlı hastalarda,orta şiddette veya şiddetli renal yetmezlik kanıtı bulunmadıkça (kreatinin klirensi 60 mL/dak'ınaltında değilse), doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

1 yaş ve üstündeki bebekler ve çocuklar

Oseltamivirin farmakokinetiği 1-16 yaşındaki çocuklarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalarda değerlendirilmiştir. (Çoklu doz farmakokinetiği az sayıda çocuğun katıldığı bir kliniketkililik çalışmasında çalışılmıştır. Uygulanan doz için (mg/kg) küçük çocukların, daha düşükmaruziyete neden olacak şekilde, ön ilacı ve aktif metaboliti, yetişkinlere göre daha hızlı elimineettiği görülmüştür. 2 mg/kg'lık doz verilen çocuklar ile 75 mg'lık (yaklaşık 1 mg/kg) tek kapsülalan yetişkinler karşılaştırıldığında, karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilat konsantrasyonlarıgözlenmiştir. 12 yaş veya üstündeki çocuklarda ve adolesanlarda oseltamivirin farmakokinetiği,yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

Pandemi sırasında yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebeklerde influenzanın önlenmesi

18

beklenmektedir (bkz. Bölüm 4.8) 1 yaşından küçük bebeklerde profilaksi klinik çalışması yapılmamıştır.

Yenidoğanlar ve 1 yaşından küçük bebekler

Oseltamivirin farmakokinetiği, farmakodinamiği ve güvenliliği 1 yaşından küçük bebeklerde (n=135) yapılan 2 kontrolsüz açık uçlu çalışmada değerlendirilmiştir. Vücut ağırlığına göredüzeltilmiş aktif metabolit klerens oranı 1 yaşın altında azalmaktadır. En küçük yeni doğanlardametabolitlere maruziyet daha çok farklılık göstermiştir. Mevcut veriler 0-12 aylıkyenidoğanlarda 3 mg/kg dozun sağladığı maruziyetin, çocuklar ve yetişkinlerde görülen klinikolarak etkili maruziyete benzer olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2). Bildirilenadvers olaylar, daha büyük çocuklardan elde edilen güvenlik profili ile tutarlıdır.

1 yaşından küçük bebeklerde maruziyet sonrası influenza profilaksisine ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır. 12 yaş altı çocuklarda influenza epidemisi sırasında profilaksi ile ilgiliçalışma bulunmamaktadır.

Gebeler

Ortak popülasyon farmakokinetik çalışmaları, mevcut oseltamivir doz rejiminde aktif metabolite maruziyetin gebelerde gebe olmayan kadınlara oranla daha düşük olduğunugöstermektedir (tüm trimesterlerde ortalama

%

İmmün Yetmezliği Olan Hastalar

Popülasyon farmakokinetiği analizi, immün yetmezliği olan yetişkin hastaların oseltamivir ile tedavisinin (Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altında tarif edildiği şekilde), benzerkreatinin klerensine sahip immün yetmezliği olmayan hastalarla kıyaslandığında aktifmetabolite artmış maruziyetle (% 50'ye varan) sonuçlandığını göstermektedir. Aktifmetabolitin geniş güvenlilik sınırından dolayı, yetişkinlerde immün yetmezlik nedeniyle dozayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu eşliğinde immün yetmezlikgörülen yetişkin hastalar için dozlar Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama yöntemi altındaözetlendiği şekilde ayarlanmalıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, gerçekleştirilen yaygın olarak kullanılan güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisite ve genotoksisite çalışmaları temel alındığında insanlar için herhangi bir tehlikeortaya koymamaktadır. Konvansiyonel kemirici karsinojenisite çalışmalarının bulgularınagöre, kullanılan kemici türleri için belirgin olan bazı tümörlerin insidansında doza bağlı bir artışeğilimi vardır. Bu bulgular, maruziyet sınırları insanda kullanımda beklenen maruziyetlebağlantılı olarak dikkate alındığında, benimsenen terapötik endikasyonlarda oseltamivirinfayda-riskini değiştirmemektedir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Fetal gelişim üzerinde herhangi bir etkigözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen birfertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etki ortaya konmamıştır.Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikmekaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki etki görülmeyen en yüksek doz (500

19

mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sınırı sırasıyla oseltamivir için 480 katı ve aktif metabolit için 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçan maruziyetinin yaklaşık

%

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oseltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği konusunda sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlaraait verilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0,01 mg/gün ve 0,3 mg/günlüktahminler ortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir "maksimizasyon" çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedavi edilenhayvanların yaklaşık % 50'sinde indüklenmiş hayvanlarda satışmayı takibeneritemagörülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfat tuzunun çok yüksek oral tek dozları, test edilen en yüksek dozuna kadar (1310 mg/kg), yetişkin sıçanlarda hiçbir advers reaksiyona sahip değilken, bu dozlar 7 günlükjüvenil sıçan yavrularında, ölüm dahil, toksisiteler ile sonuçlanmıştır. Bu reaksiyonlar 657mg/kg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında doğum sonrası uygulanan 500 mg/kg/gün), herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Povidon K30Kroskarmeloz sodyumTalk

Kolloidal silikon dioksit

Kapsül içeriği:

Titanyum dioksit Jelatin (sığır kaynaklı)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

Eczanede hazırlanan preparatın raf ömrü:

25°C altındaki oda sıcaklığında saklandığında 10 gün 2°C-8°C aralığında saklandığında 17 gün

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 kapsül, blisterde (Alu/PVC)

20

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanım anında hazırlanan formülasyon

Kapsül yutamayan yetişkinler, adolesanlar veya çocuklar bir eczacının ENFLUVİR kapsüllerden hazırladığı ENFLUVİR süspansiyonunu (6 mg/ml) kullanabilirler.

Evde hazırlanan preparat yerine eczanede hazırlanan preparat tercih edilmelidir. Evde hazırlamaya ilişkin ayrıntılı bilgiler “ENFLUVİR çözeltisinin evde hazırlanması” başlığıaltında yer almaktadır.

Eczanede hazırlanan süspansiyonun hastaya verilmesi ve evde hazırlanması için uygun hacim ve dereceli şırınga kullanılmalıdır. Her iki durumda tercihen şırınganın üzerinde hacmi gösterenişaret olmalıdır.

Eczanede hazırlama

Eczanede kapsüllerden hazırlanan 6 mg/ml süspansiyon

^

Kapsül yutamayan yetişkinler, ergenler, bebekler,1 yaşında veya 1 yaşından büyük çocuklar

Öncelikle, hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdakitabloda verilen tavsiyelere uyarak hesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesiiçin (5 gün süreli tedavi için günlük çekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösteren kolon dikkatealınmalıdır.

Hastanın Ağırlığına Göre Eczacının Hazırlayacağı Süspansiyon (6 mg/mL) Hacmi

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/ml süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak % 0,05 a/h oranında sodyum benzoat içeren su) miktarı eczacı tarafından belirlenmelidir.

21

Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak İçin Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

*Hedef konsantrasyona ulaşmak için tam sayıda kapsül hesaplanamamaktadır; dolayısıyla, alternatif kapsül dozu kullanılmalıdır.

Üçüncü olarak, ENFLUVİR kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak

%

2. Belirlenen miktarda ENFLUVİR kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdekikoruyucu içeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, ENFLUVİR kapsülleriniçerisindeki çözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur.)

Süspansiyon amber renkli cam ya da polietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarı dökülmesini engellemek için huni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılmalıdır. (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanansüspansiyon çalkalanmalıdır)

6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczanetarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.3).

22

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yaptırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

ENFLUVİR Kapsül Kullanılarak Eczanede Hazırlanan 6 mg/ml Süspansiyonun Bebekler, Bir Yaşındaki Çocuklar veya Bir Yaşından Daha Büyük Çocuklar için DozÇizelgesi

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

>

1 Yaşından Küçük Bebekler

Bu prosedür, bir hastanın 5 günlük tedavisi veya 10 günlük profilaksisi boyunca yeterli olacak dozu sağlamak üzere 6 mg/mL konsantrasyonda çözeltinin hazırlanmasını anlatmaktadır.

Eczacı, ENFLUVİR 30 mg, 45 mg veya 75 mg kapsül ile, koruyucu olarak 0,05 ağırlık/hacim oranında sodyum benzoat içeren su kullanarak süspansiyonu (6 mg/mL) hazırlayabilir.

Öncelikle, her bir hasta için hazırlanacak ve hastaya verilecek toplam hacim hesaplanır. Gerekli toplam hacim, hastanın ağırlığına göre aşağıdaki tabloda verilen tavsiyelere uyarakhesaplanmalıdır. 10 doza kadar doğru hacmin çekilebilmesi için (5 gün süreli tedavi için günlükçekilen 2 doz) ölçüm kaybını da gösteren kolon dikkate alınmalıdır.

Hastanın Ağırlığına Göre Hazırlanacak Süspansiyon (10 mg/mL) Hacmi

İkinci olarak, eczanede hazırlanacak olan 6 mg/mL süspansiyonun yukarıdaki tabloya göre hesaplanan toplam hacmini oluşturmak için gerekli kapsül sayısı ve taşıyıcı çözelti (koruyucuolarak

%Eczanede Hazırlanacak Süspansiyonun (6 mg/mL) Toplam Hacmini Oluşturmak için Gerekli Kapsül Sayısı ve Taşıyıcı Çözelti Miktarı

*Hedef konsantrasyona ulaşmak için tam sayıda kapsül hesaplanamamaktadır; dolayısıyla, alternatif kapsül dozu kullanılmalıdır.

Üçüncü olarak, ENFLUVİR kapsüller kullanılarak süspansiyon (6 mg/mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenmelidir:

1. Belirlenen taşıyıcı çözelti (koruyucu olarak % 0,05 oranında sodyum benzoat içeren su)miktarı behere eklenir.

2. Belirlenen miktarda ENFLUVİR kapsülleri açılır ve kapsüllerin içeriği beherdekikoruyucu içeren su çözeltisine dökülür.

3. Uygun karıştırma aparatıyla 2 dakika boyunca karıştırılır. (Not: Etkin madde olanoseltamivir fosfat, suda tamamen çözünür. Süspansiyon, ENFLUVİR kapsüllerin içerisindekiçözünmeyen bazı yardımcı maddeler nedeniyle oluşur.)

Süspansiyon amber renkli cam ya da polietilenterefitalat (PET) şişeye aktarılır. Aktarım sırasında dışarı dökülmesini engellemek için huni kullanılabilir.

4. Şişe çocuk kilidi bulunan bir kapakla kapatılır.

5. Şişenin üzerine, “Kullanmadan Önce Yavaşça Çalkalayınız” ibaresi yer alan bir etiketyapıştırılmalıdır. (Not: Hava tutumunu önlemek için kullanmadan önce hazırlanan süspansiyonçalkalanmalıdır)

6. Ebeveyn veya refakatçi, ilacın tamamı hastaya verildikten sonra geriye kalan çözeltininatılması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Bu uyarı eczane tarafından şişenin üzerineyapıştırılacak etikette açıklanmalıdır.

7. Aşağıda anlatılan saklama koşullarına göre, belirlenen son kullanma tarihi eczanetarafından şişenin üzerine yapıştırılacak etikette açıklanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.3).

Eczane tarafından şişenin üzerine, hastanın adını, ilacın adını ve diğer gerekli bilgileri içeren bir etiket yapıştırılmalıdır. Uygun dozlama talimatları için aşağıdaki tabloya bakınız.

24

ENFLUVİR Kapsül Kullanılarak Eczanede Hazırlanan Süspansiyonun (6 mg/mL) 1 yaşından Küçük Bebekler İçin Doz Çizelgesi

Eczanede hazırlanan süspansiyon, küçük miktarların ölçülmesi için dereceli bir oral şırınga yardımıyla hastaya verilir. Mümkünse, her bir hasta için uygun doza karşılık gelen derecelerişaretlenmelidir.

Uygun dozdaki süspansiyon, ilacın acı tadını maskelemek için refakatçi tarafından, eşit miktarda şekerli su, şerbet gibi tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilmelidir.

Evde Hazırlanması

Kapsül yutamayan yetişkinler, adolesanlar veya çocuklar, bir eczanede ENFLUVİR kapsülden hazırlanan süspansiyon kullanılabilir (Ayrıntılı talimatlar önceki sayfalarda yer almaktadır.).Eğer süspansiyonun eczanede hazırlanması mümkün değilse, evde de hazırlanabilir.

25

Gerekli dozu içeren kapsül formu mevcutsa, kapsül açılır ve kapsül içeriği en fazla bir çay kaşığı tatlı bir gıdayla karıştırılarak verilir. İlacın acı tadı, tatlı gıdalar ile karıştırılarakmaskelenebilir. Tatlı gıda ile hazırlanan bu karışım iyice karıştırılmalı ve tamamı hastayaverilmelidir. Karışım hazırlandıktan sonra hemen yutulmalıdır.

Yalnızca 75 mg kapsül mevcut olduğunda ve 30 mg veya 45 mg dozlara ihtiyaç duyulduğunda, karışımın hazırlanması ilave birkaç adım içerir. Ayrıntılı talimatlar, ENFLUVİR kapsülünKullanma Talimatı'nda yer almaktadır.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY Kimya San. ve Tic. A.Ş.

Acıbadem, Köftüncü Sok. No:1 Kadıköy/İstanbul Tel: (0 216) 326 69 65Faks: (0 216) 340 13 77

8. RUHSAT NUMARASI

2017/151

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ