Defroni 250 Mg Suda Dağılabilen Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEFRONİ 250 mg suda dağılabilen tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Deferasiroks 250 mg

Y ardımcı m addeler:

Laktoz monohidrat 170,5 mg

Y ardımcı maddeler için 6.1 ' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Suda dağılabilen tablet

Beyaz ya da beyaza yakın, yuvarlak, kenarı eğimli, bir tarafında 77, diğer tarafında ise 439 baskısı olan düz, suda dağılabilen tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DEFRONİ 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır.

DEFRONİ ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (a-talasemi intermedia, P-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler) olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demir konsantrasyonunun >5 mg/gkuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin >800 mikrogram/L olması) tedavisinde endikedir.Karaciğer demir konsantrasyonu < 3 mg/g kuru ağırlık veya serum ferritin < 300 mikrogram/Lolduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi:

DEFRONİ tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlem bulgularıortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1000 mikrogram/L olduğunda) başlanması önerilir.Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozuna

_{1 111} jBu belge

yuvarlanarak uygulanmalıdır.

1 / 21

Demir şelasyon tedavisinin amaçlan, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır.

Aşırı demir yükünü uzaklaştırmaya ilişkin karar, şelasyon tedavisinden beklenen klinik fayda ve riskler göz önüne alınarak hastaya göre kişisel olarak verilmelidir.

Tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Başlangıç dozu

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesinin DEFRONİ ile tedavisinde önerilen başlangıç dozu 20 mg/kg'dır.

Ayda > 14 mL/kg (yaklaşık > 4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün azaltılması amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 30 mg/kg DEFRONİkullanılması düşünülebilir.

Ayda < 7 mL/kg (yaklaşık < 2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükünün aynı düzeyde devam ettirilmesi amaçlanan erişkinlerde başlangıç dozu olarak günde 10mg/kg DEFRONİ kullanılması düşünülebilir.

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda DEFRONİ başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak yarısı kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5 günü, günde40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] olan bir hasta DEFRONİ tedavisine, başlangıç dozuolarak günde 20 mg/kg ile geçmelidir).

İdame dozu

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre deferasiroks dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 5-10 miligram/kilogramlıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötik hedefler(idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir. 30 mg/kg'lıkdozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeyleri sürekli 2500mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimi göstermeyen) hastalarda, 40mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda kullanılan deferasiroks ile uzunvadeli etkililik ve güvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından sonra ortalama 1 yılizlenen 264 hasta). 30 mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse,ilave artırma (maksimum 40 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedaviseçenekleri dikkate alınabilir. 30 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol eldeedilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedaviseçenekleri düşünülmelidir. 40 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda kliniktecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir.

30 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn., serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 mikrogram/L'nin altında ve zaman içerisinde azalma eğilimi

Bubelge, ^güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. __ __ ..... _

Belge Dtgösteriyor) ıdozda ı5ıila sk0\mg/kgzlık)feaısa:maklar ha^adeazaltmalaEıdüşünüLlmelidiEr/Sgrumıferfitin

2 / 21

düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1000 mikrogram/L arasında) olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması ve aşırı şelasyon riskinin en aza indirilmesiamacıyla dozun 5 ila 10 mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeylerisürekli olarak 500 mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (LIC) > 5 mg Fe/g ka veya serum ferritin değerinin >800 mikrogram/L olması)başlatılmalıdır. LIC, aşırı demir yüklenmesi tayini için tercih edilen yöntemdir ve bu tayinyönteminin uygulanabildiği yerlerde kullanılmalıdır. LIC değerlendirmesi yapılmayan hastalardaaşırı şelasyon riskinin en aza indirgenmesi için şelasyon tedavisi sırasında dikkatli olunmalıdır(bkz. bölüm 4.4.).

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlarının tedavisinde DEFRONİ için önerilen başlangıçtaki günlük doz 10 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırı şelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz.bölüm 4.4). Hastanın LICdeğeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/L ise ve azalmaeğilimi göstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 5 ila 10mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 20 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir çünkütransfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindekidozlarla deneyim bulunmamaktadır.

LİC'nin değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin < 2,000 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 10 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >10 mg/kg'ye arttırıldığında hastalarda LİC'nin < 7 mg Fe/g ka veya serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/L olması durumunda dozun 10 mg/kg veya daha altına azaltılmasıönerilmektedir.

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye indirildikten sonra (LIC < 3 mg Fe/g ka veya serum ferritin <300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir ve yeniden tedavi önerilmeyebilir.

Uygulama şekli:

DEFRONİ, günde 1 defa, aç karnına, yemekten en az 30 dakika önce, tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır.

Tabletler, bir bardak (100 - 200 mL) su veya portakal ya da elma suyu içerisinde, ince bir süspansiyon meydana gelinceye kadar karıştırılarak eritilir. Süspansiyon içildikten sonra,bardakta kalabilecek herhangi bir artık, az miktarda su veya meyve suyuyla yeniden süspansiyon

_t Bu belge

Belge Dthaline egetirilerekt ıiçilmelidarRTabletlerKşiğmEnmemelieveya/tüm eojarakysutulmamalıdıffitürünün

3 / 21

karbonatlı içecek veya süt içinde dispersiyonu, sırasıyla köpürme ve yavaş dağılma nedeniyle tavsiye edilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Deferasiroks böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klirensi <60 mL/dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Deferasiroks şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Orta şiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh B) hastalar içinbaşlangıç doz, dikkate değer bir oranda azaltılmalı ve bunu takiben, %50 sınırına kadar progresifbir şekilde arttırılmalıdır ve deferasiroks bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğerfonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında 2 haftada bir vebundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafifşiddette hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh A) hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

Transfüzyona bağlı kronik demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Hastanın tedaviye yanıtını değerlendirmek ve aşırışelasyon riskini en aza indirmek amacıyla serum ferritin seviyesinin her ay izlenmesiönerilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücut ağırlığındazaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerde uygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir.Ancak başlangıç dozu yetişkinler ile aynı olmalıdır ve bireysel doz ayarlaması yapılarak takipedilmelidir.

Transfüzyon bağımlı olmayan talasemi sendromları olan pediyatrik hastalarda doz 10 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda, aylık serum ferritin değerlendirmelerine ek olarak, aşırı şelasyonuönlemek için LIC ve serum ferritinin daha yakından izlenmesi çok önemlidir. Serum ferritin <800 mikrogram/L olduğunda LIC üç ayda bir izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığına sahip olduğugörülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir.

4 / 21

Başlıca çocuklar olmak üzere deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası şiddetli formlarda hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili renal tübülopati (Fanconi sendromu gibi) veböbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Deferasiroks tedavisi sırasında zihinsel durumda açıklanamayan değişikliklergelişen hastalarda hiperamonyemik ensefalopati düşünülmeli ve amonyak düzeyleri ölçülmelidir.

Tablo 1 Böbrek izlemi tedavisinde doz ayarlaması ve tedaviye ara verilmesi

Serum kreatin Kreatin klerensi Tedaviye başlamadan önce İki defa (2x) ve Bir defa (1x) Kontraendike < 60 ml/min izlem -Tedavi başladıktan veya doz ayarlaması yapıldıktan sonraki ilkay (formülasyon değişikliğini deiçerir) Haftalık ve Haftalık Aylık ve Aylık - Daha sonra Günlük dozun 10 mg/kg/gün aza tılmasıeğer arka arkaya iki vizitte aşağıdaki böbrek parametreleri gözlenirse ve başkanedenlerle ilişkilendirilemezse Erişkin hastalar Tedavi öncesi ve <LLN'ye azalır1 2 ortalamanın >%33'ü (<90 ml/dk) Pediatrik hastalar > yaşa uygun ULN3 ve/veya <LLN'ye azalır2 (<90 ml/dk) Doz azaltıldıktan sonra, aşağıdaki durumlarda tedaviye ara verilir: Erişkin ve pediatrik Tedavi öncesi ve/ veya < LLN'ye ortalamanın >%33'ü olmaya azalır2 (< 90 devam eder ml/dk)

LLN: normal aralığın alt sınırı ** ULN: normal aralığın üst sınırı *

6 / 21

Proteinüri	Tedaviden önce, Daha sonra her ay
Renal tübüler fonksiyonu ile ilgili diğer testler (diyabetik olmayanlarda glikozüri, ve serumpotasyum, fosfat, magnezyum veya ürat seviyesinindüşmesi, fosfatüri aminoasidüri	Gerekli olduğunda.
Serum transaminazlar, bilirubin, alkalin	Tedaviden önce,
fosfataz.	Tedavinin ilk ayında her 2 haftada bir, Sonrasında ayda bir defa.
İşitme ve görme ile ilgili testler.	Tedaviden önce, Sonrasında yılda bir defa.
Kilo, boy ve cinsel gelişim.	Tedaviden önce, Pediyatrik hastalarda yılda bir defa.

Yaşam beklentisinin kısa olduğu hastalarda (örn. yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle de eşlik eden hastalıkların advers olay riskini artırabileceği durumlarda, DEFRONİ'ninyararı sınırlı olabilir ve risklerden daha düşük olabilir. Sonuç olarak, bu hastalarda DEFRONİ iletedavi önerilmemektedir.

Advers reaksiyonların (özellikle diyare) yüksek sıklığı nedeniyle yaşlı hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemili çocuklarda veriler kısıtlıdır (bkz. Bölüm 5.1). Sonuç olarak, deferasiroks tedavisi pediyatrik popülasyonda yan etkileri tespit etmek ve demir yükünütakip etmek üzere yakından izlenmelidir. Ayrıca, ağır demir yükü olan transfüzyona bağımlıolmayan çocukları deferasiroks ile tedavi etmeden önce hekim bu tip hastalarda uzun sürelimaruziyetin sonuçlarının günümüzde halen bilinmediğinin bilincinde olmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar:

Deferasiroks alan çocuklar ve adolesanlar dahil olmak üzere hastalarda üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji bildirilmiştir. Bazı hastalarda birden fazla ülser gözlenmiştir (bkz. Bölüm4.8). Sindirim perforasyonu ile komplike olan ülser raporları olmuştur. Ayrıca, özelliklehematolojik maligniteleri ve/veya düşük trombosit sayıları olan yaşlı hastalarda ölümcülgastrointestinal kanamalar bildirilmiştir. Deferasiroks tedavisi sırasında doktorlar ve hastalargastrointestinal ülserasyon ve hemoraji belirti ve semptomlarına karşı tetikte olmalıdır.Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, DEFRONİ tedavisi kesilmeli ve ekdeğerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır.

Deferasiroksu NSAİİ'ler, kortikosteroidler ya da oral bisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen maddelerle kombinasyon halinde kullanan hastalarda, antikoagülan alan hastalardave trombosit sayısı 50.000/mm3'ün (50 x 109/l) altında olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

8 / 21

Deri rahatsızlıkları:

Deferasiroks tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Döküntüler çoğu durumda kendiliğinden kaybolur. Tedaviye ara verilmesi gerektiğinde, deri döküntüleri kaybolduktan sonradaha düşük dozda olmak üzere tedaviye tekrar başlanabilir ve doz daha sonra yavaş yavaşartırılabilir. Şiddetli vakalarda tedaviye yeniden başlanırken, kısa bir süre oral steroid tedavisi dekullanılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil, hayati risk taşıyabilecek ya da ölümcülolabilecek şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Bir SCAR'dan şüpheedilmesi durumunda DEFRONİ derhal bırakılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır. Reçete edilirkenhastalara şiddetli deri reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verilmeli vehastalar yakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Deferasiroks kullanan hastalarda vakaların çoğunda tedavinin ilk ayında meydana gelen ciddi aşırı duyarlılık (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer butür reaksiyonlar meydana gelirse deferasiroks tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi müdahalelergerçekleştirilmelidir. Anafilaktik şok riski nedeniyle, aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamış olanhastalarda deferasiroksa tekrar başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Görme ve işitme:

Deferasiroks tedavisi sırasında işitme (işitme duyusunun azalması) ve göz (lens opasiteleri, katarakt, göz içi basıncında artış, retina bozuklukları) bozukluklarının gelişebildiği bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8). Deferasiroks tedavisine başlanmadan önce bu nedenle, işitme testleri vefundoskopi dahil görme testlerinin yapılması ve daha sonra da düzenli aralıklarla (her 12 ayda bir)tekrarlanması önerilir. Bu test sonuçlarında bozukluk görülürse, dozun azaltılması veya tedavinindurdurulması düşünülebilir.

Kan bozuklukları:

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası agranülositoz, lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin ağırlaşması) ve ağırlaşmış anemi raporedilmiştir. Bu hastaların çoğunda daha önceden, sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkilihematolojik bozuklukların olduğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bununlabirlikte, etken ya da ağırlaştırıcı rolü göz ardı edilemez. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalardatedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Dikkate alınacak diğer unsurlar:

Hastanın tedaviye verdiği cevabın değerlendirilmesi ve aşırı şelasyondan kaçınılması amacıyla serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Yüksek dozda tedavininuygulandığı dönemlerde ve serum ferritin düzeyleri hedef aralığa yakın olduğunda doz azaltımıveya böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının ve serum ferritin düzeylerinin yakından izlenmesiönerilmektedir. Bu düzeyler sürekli olarak <500 mikrogram/L (kan transfüzyonlarına bağlı kronik

Belge Do

9 / 21

semptomlarında) bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinin, serum ferritin ve serum transaminazlar ile ilgili yapılan test sonuçları kaydedilmeli ve düzenli olarak değerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada 5 yaşa kadar deferasiroks ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda büyüme ve cinsel gelişim etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bununla birlikte, transfüzyona bağlı aşırı demiryükü olan pediyatrik hastaların yönetiminde genel bir önlem olarak, tedavi öncesinde ve düzenliaralıklarla (her 12 ayda bir) vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyonu, aşırı demir yüklenmesinde bilinen bir komplikasyondur. Aşırı demir yüklenmesi olan hastaların deferasiroks ile uzun dönem tedavisi süresince kardiyak fonksiyonizlenmelidir.

Yardımcı Maddeler:

DEFRONİ 125 mg suda dağılabilen tablet, 85,25 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyonproblemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

DEFRONİ, dağılabilir tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksin diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonlarının güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör tedavileri ile kombine edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Gıda ile etkileşim:

Besinlerle birlikte alınması, deferasiroks biyoyararlanım oranını değişebilen derecelerde artırmıştır. Bu nedenle DEFRONİ, aç karnına ve yemekten en az 30 dakika önce, tercihen hergün aynı saatte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Deferasiroksun sistemik maruziyetini azaltabilen ajanlar:

Deferasiroks metabolizasyonu UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg tek doz suda dağılabilen tablet formülasyonu) ve güçlüUDP-glukuronoziltransferaz (UGT) indükleyicisi rifampisinin (600 mg/gün tekrarlı doz)eşzamanlı uygulanması, deferasiroks maruziyetinde %44'lük bir azalmaya (%90 GA: %37-%51)yol açmıştır. Bu nedenle, deferasiroksun güçlü UGT indükleyicilerle birlikte uygulanması (örn.,rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir), deferasiroks etkililiğinde birazalmaya yol açabilir. Hastanın serum ferritin düzeyi beraber kullanım sırasında ve sonrasındaizlenmelidir ve gerektiği takdirde deferasiroks dozunda ayarlama yapılmalıdır.

Enterohepatik geri döngünün derecesini saptama amaçlı mekanistik bir çalışmada kolestiramin, ^deferasiroks mm-uz^tim ^mh ^ölç^üde ^ltm^m ⁽b^kz. Mm 5.²⁾.

10 / 21

CYP3A4 tarafından metabolize edilen midazolam ve diğer ajanlar ile etkileşimi:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonu ile midazolamın (bir CYP3A4 substratı) eş zamanlı uygulaması midazolam maruziyetini %17(%90 GA: %8-%26) azaltmıştır. Klinikte bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkililiktekiolası bir düşüşe neden olabileceğinden, deferasiroks CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilenmaddeler ile (örneğin; siklosporin, simvastatin, hormonal doğum kontrol hapları, bepridil,ergotamin, kombinasyon halinde kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

C

YP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim:

Bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, orta güçte bir CYP2C8 inhibitörü olarak deferasiroksun (günlük 30 mg/kg, süspanse olabilen tablet formülasyonu) bir CYP2C8 sübstratı olan, 0,5 mg'lıktek doz olarak verilen repaglinid ile birlikte uygulanması repaglinidin EAA ve Cmaks değerlerinisırasıyla yaklaşık 2,3 kat (%90 GA [2,03 2,63]) ve 1,6 kat (%90 GA 1,42 1,84]) artırmıştır.Repaglinid için 0,5 mg'dan yüksek dozlar ile etkileşim belirlenmediğinden deferasiroksunrepaglinid ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Kombinasyon gerekli olursa, dikkatliklinik takip ve kan glukozu takibi yürütülmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Deferasiroks ve paklitakselgibi diğer CYP2C8 sübstratları arasında bir etkileşim göz ardı edilemez.

CYP1A2 tarafından metabolize edilen teofilin ve diğer ajanlarla etkileşim:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada, eş zamanlı deferasiroks (30 mg/kg/gün tekrarlı doz) ve CYP1A2 substratı teofilin (120 mg tekli doz) uygulaması, teofilin EAAdeğerinde %84'lük bir artışa yol açmıştır (%90 GA: %73 ila %95 arasında). Tek doz Cmaksdeğeri etkilenmemiştir; fakat kronik doz uygulaması ile birlikte teofilin Cmaks değerinde birartış beklenmektedir. Bu nedenle, deferasiroks ve teofilinin birlikte kullanımı önerilmemektedir.Deferasiroks ve teofilin eş zamanlı olarak kullanıldığında teofilin konsantrasyonu takibi ve olasıteofilin doz azaltımı düşünülmelidir. Deferasiroks ve diğer CYP1A2 sübstratları (alosetron,kafein, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, teofilin, tizanidin) arasında bir etkileşimolasılığı bulunmaktadır. Ağırlıklı olarak CYP1A2 tarafından metabolize olan ve dar terapötikindekse sahip maddeler için (örn., klozapin, tizanidin), teofilin ile aynı öneriler geçerlidir.

Diğer bilgiler:

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasitlerin birlikte kullanılması ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Deferasiroksun alüminyum affinitesi demir affinitesinden daha düşük olmasınarağmen deferasiroks alüminyum içeren antasit preparatlarla birlikte kullanılmamalıdır.NSAİİ'lar (yüksek dozda asetilsalisilik asidi de içeren), kortikosteroidler ya da oralbisfosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla ve antikoagülanlarlakombinasyon halinde deferasiroks kullanan hastalarda gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir(bkz. Bölüm 4.4).

Deferasiroksun antikoagülanlar ile eş zamanlı uygulanması da gastrointestinal kanama riskini yükseltebilir. Deferasiroks, bu maddeler ile kombine edildiğinde yakın klinik izlemgerekmektedir.

sonuçlanmaktadır; ancak etkileşimin mekanizması henüz belirsizdir. Mümkünse, doz ayarlanması için busulfan test dozunun farmakokinetiğinin (EAA, klirens) değerlendirilmesiyapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim a çısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim a çısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deferasiroks, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, deferasiroks kullandıkları sırada ek veya alternatif hormonalolmayan bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak deferasiroks gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Önlem olarak, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında DEFRONİ'in kullanılmaması önerilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızla ve geniş ölçüde anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Doğan yavrular üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Deferasiroksuninsan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Deferasiroks kullanan annelerin, bebekleriniemzirerek beslemeleri önerilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır. İnsanlar için veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroks araç ve makine kullanma becerisi minör bir etkiye sahiptir. Yaygın olmayan sıklıkla görülen bir advers reaksiyon olan sersemlik hali deneyimleyen hastalar araç veya makinekullanırken dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

12 / 21

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pediyatrik ve yetişkin hastalarda deferasiroks dağılabilen tabletler ile kronik tedavi sırasında bildirilen en sık reaksiyonlar gastrointestinal rahatsızlıklar (genelde mide bulantısı, kusma,diyare ve karın ağrısı) ve deri döküntüsüdür. Diyare 2 ila 5 yaşındaki pediyatrik hastalarda veyaşlılarda daha yaygındır. Doza bağlı olan bu reaksiyonlar, çoğunlukla hafif-orta şiddettedir veçoğunlukla, tedaviye devam edilse bile ortadan kaybolmaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatininde doza bağımlı değişiklikler meydana gelmiş olmakla birlikte değerlerin çoğu normal aralıkta kalmıştır.Tedavinin ilk yılında beta talasemi ve aşırı demir yüklenmesi olan hem pediyatrik hem de erişkinhastalarda ortalama kreatinin klirensinde azalmalar görülmüştür; fakat tedavinin sonrakiyıllarında bu değerde ek değişiklikler olmadığı yönünde kanıt mevcuttur. Karaciğertransaminazlarında yükselmeler bildirilmiştir. Renal ve hepatik parametreler için güvenlilikizlemi programları önerilir. İşitsel (duyma yetisinde azalma) ve görsel (lens opasiteleri)bozukluklar yaygın olmayan sıklıkta görülür ve yine yıllık muayeneler önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Deferasiroks kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil şiddetli kutanözadvers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, deferasiroks tedavisinden sonra aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Pansitopeni¹, trombositopeni¹, aneminin kötüleşmesi¹, nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik reaksiyon ve anjiyoödem dahil) ¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Metabolik asidoz¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Sersemlik

13 / 21

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Katarakt, makülopati Seyrek: Optik nörit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Sağırlık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Larinkste ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, hazımsızlık Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenalülser, gastritSeyrek: Özofajit

Bilinmiyor: Gastrointestinal perforasyon¹, akut pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Hepatit, kolelityazisBilinmiyor: Karaciğer yetmezliği^{1 2}

Deri ve deri-altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon bozukluğu

Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)

Bilinmiyor: Stevens-Johnson Sendromu¹, hipersensitif vaskülit¹, ürtiker¹, alopesi¹, eritema multiforme¹, toksik epidermal nekroliz (TEN)¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi Yaygın: Proteinüri

Yaygın olmayan: Renal tübüler bozukluk² (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği ^{1 2}, tübülointerstisyel nefrit¹, nefrolitiyazis¹, renal tübülernekroz¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, bitkinlik

¹ Pazarlama sonrası raporlanan yan etkilerdir. Bunlar, güvenilir bir görülme sıklığı belirlemeninveya tıbbi ürüne maruziyet ile nedensel ilişki kurmanın, her zaman mümkün olmadığı spontanraporlardan elde edilmiştir.

² Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında bilinç değişiklikleri ile ilişkili şiddetli formlar

14 / 21

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Safrataşı ve safrayla ilgili hastalıklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlannın yükselmesi hastaların ⁰%2'sinde bir advers etki olarak rapor edilmiştir. Hepatitdüşündüren, normal üst sınırdan 10 kat daha fazla transaminaz yükselmeleri (%0,3) nadirdir.Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deferasiroks ile bazen ölümle sonuçlanan karaciğeryetmezliği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Pazarlama sonrası metabolik asidoz raporlarıbulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk, renal tübülopati (Fanconisendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinen bir komplikasyon olduğurahatsızlıklar mevcuttur. Safra ile ilgili altta yatan durumların belgelenmediği ciddi akutpankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demir şelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks iletedavi edilen hastalarda yüksek frekans işitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadirolarak gözlenmektedir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesinde kreatinin klirensi

Beş yıla varan sürelere sahip iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2.102 erişkin ve pediyatrik beta talasemihastasının retrospektif bir meta analizinde, tedavinin ilk bir yılında erişkin hastalarda %13,2(%95 GA: %-14,4 ila %-12,1; n=935) ve pediyatrik hastalarda %9,9'luk (%95 GA: %-11,1 ila%-8,6; n=1,142) ortalama kreatinin klirensi azalmaları gözlenmiştir. Beş yıla kadar takip edilen250 hastada ortalama kreatinin klirensinde fazla azalma gözlenmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda klinik çalışma Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yüklenmesi olan hastalardayürütülen 1 yıllık bir çalışmada (10 mg/kg/gün dozunda suda dağılabilen tabletler), ishal (%9,1),döküntü (%9,1) ve bulantı (%7,3) çalışma ilacı ile ilişkili en sık advers olaylar olmuştur.Hastaların sırasıyla %5,5 ve %1,8'inde anormal serum kreatinin ve kreatinin klirens değerleribildirilmiştir. Hastaların %1,8'sinde, karaciğer transaminazlarında başlangıcın 2 katından venormalin üst sınırının 5 katından daha fazla yükselme olduğu bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

İki klinik çalışmada, deferasiroks ile 5 yıla kadar tedavi edilen pediyatrik hastaların büyümesi ve cinsel gelişimi etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir. Deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda renal tübülopatibildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda Fanconi Sendromukaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Başta çocuklar ve adölesanlar olmak üzere akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

15 / 21

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, ishal, mide bulantısı ve kusma gibi sindirim sistemi etkileridir. Tedaviye ara verildikten sonra iyileşen karaciğer enzimi ve kreatinin artışıvakaları dahil olmak üzere karaciğer ve böbrek bozuklukları bildirilmiştir. lıklauygulanmış tek bir 90 mg/kg doz, tedaviden sonra iyileşmiş Fanconi sendromuna nedenolmuştur.

Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı tedavisine yönelik standart prosedürler ve tıbbi olarak gerekli oldukça semptomatik tedavi uygulanabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik ö zellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü,

ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand kimliğini taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin kandaki düzeylerinin düşük değerlerde sabitkalmasına neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks; kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0,119,0,329 ve 0,445 mg demir uzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Deferasiroks dağılabilen tabletler ile klinik etkililik çalışmaları yürütülmüştür.

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrik hastalardan 52'si 2ila 5 yaş arasındadır. Bu hastalar, beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan ya daedinsel anemiler (myelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastik anemi venadir görülen diğer anemiler) nedeniyle transfüzyon uygulanan hastalardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin bir yıl boyunca kullanılması;

16 / 21

vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdeki demir konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu (biyopsi kuruağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36 ve -926mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki vücuttan atılan demir: vücuda girendemir oranlarının sırasıyla 1,02 ve 1,67 olması, sırasıyla net demir dengesinin ve vücuttan demiruzaklaştırılmasının sağlandığını göstermiştir. Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demiryükü mevcut hastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde 10mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tabletin 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olaraktransfüzyon uygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demirdengesini sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdekidemir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınanyanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRG'nin kullanıldığı sınırlı klinik veriler(başlangıçta normal kardiyak fonksiyona sahip 29 hasta), deferasiroks 10-30 mg/kg/gün (sudadağılabilen tablet formülasyonu) ile 1 yıl süreli tedavinin kalpteki demir düzeyleriniazalabileceğini de göstermektedir (ortalama olarak, MRG T2* 18,3 milisaniyeden 23,0milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemisi olan ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü meydana gelen 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın ilk analizi, toplam hasta popülasyonu analizinde deferasirokssuda dağılabilen tabletlerin deferoksamin ile eşit etkinliğe sahip olduğunu göstermemiştir. Buçalışmaya ilişkin post-hoc analize göre, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan vedeferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) ya da deferoksamin (35 ila >50 mg/kg) iletedavi edilen hasta alt grubunda etkililik açısından deferasiroksun deferoksaminden daha aşağıdaolduğuna dair bir veri saptanmamıştır. Ancak karaciğer demir konsantrasyonu <7 mg Fe/g kaolan ve deferasiroks suda dağılabilen tablet (5 ve 10 mg/kg) ya da deferoksamin (20 ila 35 mg/kg)ile tedavi edilen hastalarda, iki şelatöre ilişkin doz uygulamasındaki dengesizlikten dolayı eşitetkinlik gösterilmemiştir. Bu dengesizlik deferoksamin kullanan hastaların, protokolde belirtilendozdan daha yüksek olması koşuluyla çalışma öncesi dozlarına devam etmelerine izinverilmesinden kaynaklanmıştır. Bu pivotal çalışmaya 6 yaşın altında elli altı hasta katılmış vebunlardan 28'i deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanmıştır.

Klinik öncesi ve klinik çalışmalara göre, deferasiroks suda dağılabilen tablet 2:1 doz oranında kullanıldığında (yani, deferoksamin dozunun yarısı kadar deferasiroks dozu) deferoksamin kadaretkin olabilmektedir. Ancak, bu doz uygulama önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarakdeğerlendirilmemiştir.

Ayrıca, karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığının görüldüğü hastalarda 20 ve 30 mg/kg'a kadar deferasiroks suda dağılabilentablet ile karaciğer demir konsantrasyonu ve serum ferritinde, beta-talasemili hastalardagözlenene benzer bir azalmaya yol açmıştır.

MDS (Düşük / Orta-1 risk) ve transfüzyona bağlı aşırı demir yükü olan 225 hastada plasebo kontrollü bir randomize bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, deferasiroksun olaysız

. _tt.

İS^aöJümüi^mâya^ataeKa ^karad^ro^ayias^nt^seten.t^k®m89zıfeiiiE-§ofiiaB^ım

17 / 21

noktası) ve serum ferritin düzeyleri üzerinde olumlu bir etkisinin olduğunu göstermektedir. Güvenlilik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarla uyumlu olmuştur.

2 ila < 6 yaşında (kayıtta) transfüzyonel hemosiderozu olan ve deferasiroks kullanmış 267 çocuk ile yapılan 5 yıl süreli bir gözlemsel çalışmada, genel yetişkinlere ve daha büyük pediyatrikpopülasyona kıyasla 2 ila < 6 yaşındaki pediyatrik hastalarda, serum kreatininde >%33 ve >2ardışık durumda normalin üst sınırı üzerinde artış (%3,1) ve alanin aminotransferazda (ALT)normalin üst sınırının 5 katından fazla artış (%4,3) dahil deferasiroksun güvenlilik ve tolerabiliteprofilinde klinik anlamlı farklar görülmemiştir. Çalışmayı tamamlayan 145 hastanın sırasıyla%20 ve %8,3'ünde ALT ve aspartat aminotransferazda artışa dair bir seferlik olaylarbildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin güvenliliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, transfüzyona bağımlı talasemi veya miyelodisplastik sendromu olan 173 erişkin vepediatrik hasta 24 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletler içinkarşılaştırılabilir bir güvenlilik profili gözlenmiştir.

Transfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları ve aşırı demir yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi 1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks rejimi (5 ve 10 mg/kg/günlükbaşlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ve denk plasebonun (56 hasta) etkililiği karşılaştırılmıştır.Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediyatrik hasta kaydedilmiştir. Birincil etkililik parametresikaraciğer demir konsantrasyonunda (LIC) 12 aylık tedaviden sonra başlangıca göre meydanagelen değişikliktir. İkincil etkililik parametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrek arasındaserum ferritinindeki değişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda, deferasiroks sudadağılabilen tablet toplam vücut demiri belirteçlerinde azalmalara yol açmıştır. Ortalamadakaraciğer demir konsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda(başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 3,8 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda0,38 mg Fe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritini deferasiroks suda dağılabilentablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222 mikrogram/L azalırken,plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mikrogram/L artırmıştır (p<0,001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral deferasiroksun emiliminden sonra, maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre ortanca değeri (tmaks) 1,5-4 saat arasındadır. Deferasiroks tabletlerindekideferasiroksun mutlak biyoyararlanım (EAA) oranı, intravenöz dozdakinin %70'i kadardır. Totalmaruz kalım (EAA), yüksek miktarda yağ içeren (içerdiği kalorinin %50'sinden fazlasıyağlardan gelen) bir kahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık ikiye katlanmış; standart birkahvaltıyla birlikte alındığında yaklaşık %50 artmıştır. Yağ içeriği normal veya fazla olanyemeklerden 30 dakika önce alınması, deferasiroks biyoyararlanımının (EAA) orta derecede(yaklaşık %13-25) artmasıyla sonuçlanmıştır.

Belge Do

18 / 21

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerde yaklaşık 14litredir.

Biyotransformasyon:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır. Sağlıklı gönüllülerle yapılanbir çalışmada, tek doz deferasiroks uygulamasından sonra, kolestiramin uygulanmasıdeferasiroks maruziyetinde (EAA) %45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroksun ana metabolik yolak glukuronidasyonu, öncelikle UGT1A1 ve daha az olarak UGT1A3 tarafından gerçekleştirilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen(oksidatif) metabolizması, minör düzeyde (yaklaşık % 8) izlenmektedir. Hidroksiürenin, invitrokoşullarda deferasiroks metabolizmasını inhibe ettiği gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) dışkı yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan bölümü azdır (dozun %8'i).

Eliminasyon yarılanma-ömrü (t

12

) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir. Deferasiroksun safra yolu ile atılımında MRP2 ve MXR (BCRP) taşıyıcıları rol oynar.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks and EAA0-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak doğrusal şekilde artar. Çoğul dozları izleyen birikim faktörü, 1,3-2,3'tür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12 - <17 yaş) ve çocukların (2 - <12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçük çocuklardakimaruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınanterapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonuca yol açmasıbeklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klirensi, erkeklere kıyasla %17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun, klinikteherhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

19 / 21

Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroks farmakokinetiğiüzerinde etkili olmamıştır.

Tek doz 20 mg/kg deferasiroks dağılabilir tabletlerin kullanıldığı bir klinik çalışmada, ortalama maruziyet, normal karaciğer fonksiyonuna sahip deneklerle karşılaştırıldığında hafif karaciğeryetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A) %16 ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda (Child Pugh Sınıfı B) %76 artmıştır. Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliğiolan olgularda deferasiroksun ortalama Cmaks değeri %22 artmıştır. Şiddetli karaciğer 19yetmezliği (Child Pugh Sınıf C) olan bir hastada maruziyet 2.8 kat daha yüksek olmuştur (bkz.Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel birtehlike ortaya koymamaktadır. Başlıca toksik bulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir(katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrektoksisitesinin öncelikle; daha önce demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlıolduğu düşünülmektedir.

In vitroin vivo

mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tip etkiler daha öncedemir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık bir çalışmada sıçanlara ve 6aylık bir çalışmada p53+/- heterozigot farelere uygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlarda şiddetletoksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonların sıklığında veölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veya üreme üzerindedaha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖ TİK ÖZELLİKLER

Deferasiroks, bir demir şelatörüdür. Deferasiroks, beyaz ila hafif sarımsı renkte tozdur. Molekül ağırlığı 373,4'tür.

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Mikrokristal selüloz

Krospovidon

Povidon

Sodyum lauril sülfat Bu §ü^venB elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

20 / 21

Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Ürünün karbonatlı içeceklerde ve sütte eritilmesi, köpüklenmeye ve yavaş dağılmasına neden olabileceği için, önerilmemektedir.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyar ılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/ PE/ PVDC /PE/ PVC folyo, alüminyum blisterler 30 suda dağılabilen tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/565

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.08.2017 Ruhsat yenileme tarihi:-

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21 / 21
¹

Hastanın klinik durumuna göre tedavi yeniden başlatılabilir.

Renal tübüler fonksiyon belirteçlerinin seviyelerinde anormallikler meydana gelirse ve/veya klinik olarak endike ise, dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesi dedüşünülebilir:

• Proteinüri (tedaviden önce veya sonrasında ayda bir test yapılmalıdır)
²

Diyabetik olmayan kişilerde glikozüri ve düşük serum potasyum, fosfat, magnezyum veya üratseviyeleri, fosfatüri, aminoasidüri (gerektiği şekilde izlem).

Renal tübülopati ağırlıklı olarak deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adölesanlarda bildirilmiştir.
³

Hastalar bir böbrek uzmanına yönlendirilmelidir ve dozun azaltılması veya dozlara ara verilmesine rağmen aşağıdakiler meydana gelirse ileri özel araştırmalar (böbrek biyopsisi gibi) düşünülebilir: