Trulicity 1.5 Mg/0.5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRULICITY 1.5 mg / 0.5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her kullanıma hazır kalem 0,5 ml çözelti içinde 1,5 mg dulaglutid* içerir.

*Rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak CHO (Çin hamster ovaryumu) hücrelerinde üretilmiştir.

Yardımcı maddeler:

Her 0,5 ml'lik kalem 1,37 mg trisodyum sitrat dihidrat içerir.

Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellitus

TRULICITY yeterince kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus'lu yetişkin hastaların tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak endikedir:

• intolerans ya da kontrendikasyonlar nedeniyle metformin kullanmaya uygun olmayanhastalarda monoterapi olarak

• diyabet tedavisi için diğer tıbbi ürünlere ek olarak.

Kombinasyonlar, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkiler ve çalışılan popülasyonlar ile ilgili çalışma sonuçları için Bölüm 4.4, Bölüm 4.5 ve Bölüm 5.1'e bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklı ve süresi

Monoterapi:

Önerilen doz haftada bir kez 0,75 mg'dır.

•. .Bu belge

Belge Do*5 ¦

Önerilen doz haftada bir kez 1,5 mg'dır.

Hassas durumdaki popülasyonlarda haftada bir kez 0,75 mg'lık doz başlangıç için uygun kabul edilebilir.

1/24

TRULICITY mevcut metformin ve/veya pioglitazon tedavisine eklendiğinde, metformin ve/veya pioglitazonun güncel dozu aynen sürdürülebilir. TRULICITY mevcut metforminve/veya sodyum-glukoz kotransporter-2 inhibitörleri (SGLT2i) tedavisine eklendiğinde,metformin ve/veya SGLT2i güncel dozu aynen sürdürülebilir. Mevcut sülfonilüre ya da insülintedavisine eklendiğinde, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ya da insülin dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

TRULICITY kullanımı sırasında hastanın kan şekerini izlemesine gerek yoktur. Özellikle TRULICITY tedavisi başlatıldında ve insülin azaltıldında, sülfonilüre ya da insülin dozunuayarlamak için kan şekeri izlemesi yapmak gerekir. İnsülin dozu azaltımı için aşamalı biryaklaşım önerilmektedir.

Atlanmış dozlar

Bir doz atlandında, bir sonraki planlı doza kadar olan süre 3 gün (72 saat) ya da daha fazla ise, dozun mümkün olduğunca kısa sürede alınması gerekir. Bir sonraki doza kadar 3 günden(72 saat) az süre kaldında, kaçırılmış doz atlanmalı ve bir sonraki doz düzenli plana uygunşekilde uygulanmalıdır. Her iki durumda da, hastalar daha sonra haftada bir doz uygulamagerektiren düzenli doz çizelgesine geri dönebilirler.

Uygulama şekli:

TRULICITY karın, uyluk ya da üst koldan subkütan enjeksiyon ile uygulanır. İntravenöz ya da intramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Doz günün herhangi bir saatinde, aç ya da tok karnına uygulanabilir.

Haftalık uygulama sırasında gerektiğinde uygulama günü değiştirilebilir; ancak bunun için son dozun en az 3 gün (72 saat) önce uygulanmış olması gerekir.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliğine (Tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızı (eGFR)< 90 ila >15 ml/dak/1,73 m²) sahip hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Son evre böbrek hastalı (<15 ml/dak/1,73 m²) bulunan hastalarda deneyim çok sınırlı olduğundan, bu popülasyonda TRULICITY önerilmemelidir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki çocuklarda dulaglutidin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa bağlı doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dulaglutid veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tip 1 diabetes mellitus ya da diyabetik ketoasidoz

Dulaglutid tip 1 diabetes mellitus hastalarında ya da diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır.

Dulaglutid, insülinin yerine geçmez. İnsüline bamlı hastalarda hızlı bir şekilde kesildikten veya insülin dozunun düşmesinden sonra diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.2).

Şiddetli gastrointestinal hastalık

Dulaglutid, şiddetli gastropareziyi de içeren şiddetli gastrointestinal hastalı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda önerilmemektedir.

GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı gastrointestinal advers reaksiyonlara yol açabilir. Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda bunun dikkate alınması gerekir, zira bu tür etkiler(örn. bulantı, kusma ve/veya diyare) dehidrasyona bağlı olarak böbrek fonksiyonlarınınkötüleşmesine neden olabilir. Ciddi gastroparezis dahil olmak üzere şiddetli gastrointestinalbozuklukları olan hastalarda dulaglutid kullanımı değerlendirilmediğinden, bu hastalardadulaglutid önerilmez.

Tiroid C-hücre tümörü riski:

Erkek ve dişi sıçanlarda, yaşam boyu maruz kalma sonrasında, tiroid C-hücre tümörü (adenom ve karsinom) insidansında dozla ilgili ve tedavi boyunca dulaglutide bamlı artış görülür.GLP-1 reseptör agonisti, klinik olarak ilgili maruziyet durumunda fare ve sıçanlarda tiroid C-hücre adenom ve karsinomlarını indüklemektedir. Dulaglutidin neden olduğu rodent tiroid C-hücre tümörlerinin insanlarla ilişkisi belirlenmediğinden, TRULICITY'nin insanlardamedüller tiroid kanseri (MTC) dahil tiroid C-hücre tümörlerine neden olup olmadıbilinmemektedir,

TRULICITY ile tedavi edilen bir hastada bir MTC vakası rapor edilmiştir. Bu hastanın tedavi öncesi kalsitonin seviyesi normal üst limitin (ULN) yaklaşık 8 katı kadardır. Liraglutid (diğerGLP-1 reseptör agonisti) ile tedavi edilen hastalardaki MTC vakaları pazarlama sonrasıdönemde rapor edilmiştir; bu raporlardaki veriler insanlarda MTC ve GLP-1 reseptör agonistikullanımı arasındaki nedensel ilişkiyi saptamak ya da göz ardı etmek için yeterli değildir.

TRULICITY kişinin kendisinde ya da aile öyküsünde medüller tiroid kanseri (MTC) olan hastalarda ya da multipl endokrin neoplazi tip 2 (MEN 2) olan hastalarda kontrendikedir.TRULICITY kullanımı ile birlikte MTC potansiyel riski ile ilgili hastalara tavsiyedebulunulmalı ve hastalar tiroid tümörleri semptomları (örneğin boyunda kitle, disfaji, dispne,kalıcı ses kısıklı) ile ilgili bilgilendirilmelidir.

Serum kalsitoninin rutin izlemi ya da tiroid ultrasonu kullanımı, TRULICITY ile tedavi edilen hastalarda MTC'nin erken tespit edilmesi için anlamlılı belirsizdir. Serum kalsitonin testininspesifitesinin düşük olması ve yüksek tiroid hastalı insidansı nedeniyle kalsitonin düzeyitakibi ya da ultrason ile izlem gereksiz prosedür riskini artırabilir. Önemli ölçüde yükselmişserum kalsitonin değerleri MTC'yi gösterebilir ve MTC'li hastaların kalsitonin değerlerigenellikle >50 ng/l olur. Eğer kalsitonin ölçüldüyse ve yüksek bulunduysa hasta ayrıcadeğerlendirilmelidir. Fizik muayenede ya da boyun görüntülemede tiroid nodülü saptananhastalar da daha detaylı değerlendirilmelidir.

¦pv i • i Bu belge

ı

^Dınat^^ru^syon

(

Bazı zamanlarda akut böbrek yetmezliğine ya da böbrek yetmezliğinin kötüleşmesine yol açan dehidrasyon, dulaglutid ile tedavi edilen hastalarda, özellikle tedavi başlangıcındabildirilmiştir. Bildirilen advers böbrek reaksiyonlarının çoğu, bulantı, kusma, ishal veya

3/24

dehidrasyon geçiren hastalarda meydana gelmiştir. Dulaglutid ile tedavi edilen hastalar, özellikle gastrointestinal advers reaksiyonlarla ilgili olarak olası dehidrasyon riski konusundabilgilendirilmelidir ve sıvı tükenmesinin önüne geçmek için önlem alınmalıdır.

Akut pankreatit

GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı ile akut pankreatit gelişim riski arasında ilişki kurulmuştur. Klinik çalışmalarda, dulaglutid ile ilişkili akut pankreatit bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8).

Hastalar akut pankreatitin tipik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir. Pankreatit kuşkusu olan vakalarda dulaglutid kesilmelidir. Pankreatit olduğu teyit edildiğinde, dulaglutidtedavisine yeniden başlanmamalıdır. Diğer akut pankreatit bulgu ve belirtilerinin yokluğunda,tek başına pankreatik enzimlerdeki artış akut pankreatit göstergesi değildir (bkz. Bölüm 4.8).

Hipoglisemi

Sülfonilüre ya da insülin ile birlikte dulaglutid kullanan hastalarda hipoglisemi riski artabilir. Sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılması hipoglisemi riskini de azaltabilir (bkz. Bölüm4.2 ve 4.8).

Sodyum

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dulaglutid gastrik boşalmayı geciktirir ve oral yolla eş zamanlı olarak kullanılan ilaçların emilim hızını etkileme potansiyeline sahiptir. Aşada açıklanan klinik farmakolojiçalışmalarında, 1,5 mg'a kadar dulaglutid, oral yoldan verilerek test edilen ilaçların emiliminiklinik olarak önemli bir derecede etkilememiştir.

Hızlı gastrointestinal emilimli veya uzatılmış salımlı oral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde dulaglutid alan hastalarda, özellikle dulaglutid tedavisi sırasında tıbbi ürün maruziyetinindeğişme potansiyeli vardır.

Sitagliptin

1,5 mg'lık tek doz dulaglutid ile birlikte uygulandında sitagliptinin maruziyetinde değişiklik olmamıştır. İki ardışık 1,5 mg'lık doz dulaglutid ile birlikte uygulandında sitagliptininEAA(0

-T) VE CMAKS DEĞERLERINDE YAKLAŞıK OLARAK SıRASıYLA%%

23,1 azalma olmuştur. Tekbaşına sitagliptin ile karşılaştırıldında, dulaglutid ile birlikte kullanımdan sonra sitagliptinintmaks değeri yaklaşık 0,5 saat artmıştır.

Sitagliptin 24-saatin üzerinde bir dönemde DPP-4 üzerinde % 80'e yakın inhibisyona yol açabilmektedir. Sitagliptin ile birlikte dulaglutid (1,5 mg) kullanımı sonrasında dulaglutidinmaruziyeti ve Cmaks değeri sırasıyla olmak üzere yaklaşık % 38 ve % 27 artış göstermiştir;medyan tmaks değerinde ise yaklaşık 24 saat artış gözlenmiştir. Bu nedenle, dulaglutid DPP-4inaktivasyonuna karşı yüksek derecede koruma sağlamaktadır (bkz. Bölüm 5.1, Etkimekanizması). Artmış maruziyet, dulaglutidin kan glukoz düzeyleri üzerindeki etkisinigüçlendirebilir.

Bu belge

Belge Doama Kodu: lZW56aklUZW56aklURG83M0FyZW56ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Parasetamol

1 ve 3 mg'lık ilk dulaglutid dozunun ardından, parasetamolün Cmaks değerinde sırasıyla % 36 ve % 50 azalma olmuştur ve medyan tmaks'a daha geç ulaşılmıştır (sırasıyla 3 ve 4 saat). Kararlı

4/24

durumda 3 mg'a kadar eşzamanlı dulaglutid kullanımı sonrasında parasetamolün EAA(0-i2), Cmaks ya da tmaks değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Dulaglutidile birlikte kullanıldında parasetamol için doz ayarlaması gerekmez.

Atorvastatin

1,5 mg dulaglutidin atorvastatin ile birlikte kullanımı, atorvastatin ve majör metaboliti olan o-hidroksiatorvastatinin Cmaks ve EAA(0-®) değerlerinde sırasıyla

%%

21'e kadar azalmaya yol açmıştır. Dulaglutid alımı sonrasında atorvastatin ve o-hidoksiatorvastatinin ortalama t.1/2değerlerinde sırasıyla % 17 ve % 41 artış olmuştur. Bu gözlemler klinik açıdan ilgili değildir.Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında atorvastatin dozunda ayarlama gerekmez.

Digoksin

Kararlı durumda digoksin ve iki ardışık 1,5 mg'lık doz dulaglutidin birlikte kullanımı sonrasında digoksinin genel maruziyet düzeyinde (EAA t) ve tmaks değerlerinde değişiklikolmamıştır ve Cmaks değeri % 22 azalmıştır. Bu değişikliğin klinik bir etkisi beklenmemektedir.Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında digoksin dozunda ayarlama gerekmez.

Antihipertansifler

Çoklu 1,5 mg'lık dulaglutid dozları ile birlikte kararlı durumda lisinopril kullanımı, lisinoprilin EAA ya da Cmaks değerinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Çalışmanın3. ve 24. günlerinde lisinoprilin tmaks değerinde istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yaklaşık 1saatlik gecikme gözlenmiştir. 1,5 mg'lık tek doz dulaglutid ve metoprolol birliktekullanıldıklarında, metoprololün EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla % 19 ve % 32 artışkaydedilmiştir. Metoprololün tmaks değerinde 1 saatlik gecikme olsa da, bu değişiklikistatistiksel olarak anlamlı değildir. Bu değişiklikler klinik açıdan önemli olmadından,dulaglutid ile birlikte kullanıldıklarında lisinopril ya da metoprolol için doz ayarlamasıgerekmez.

Varfarin

Dulaglutid (1,5 mg) ile birlikte kullanımı sonrasında S- ve R-varfarinin maruziyet düzeylerinde ve R-varfarinin Cmaks değerinde değişiklik olmamıştır; S-varfarinin Cmaks değeri % 22azalmıştır. EAAINR'de % 2'lik artış gözlenmiştir ve bunun klinik açıdan önem taşıma olasılıdüşüktür. Ayrıca, maksimum uluslararası normalleştirilmiş oran yanıtında (INRmaks) değişiklikolmamıştır. Uluslararası normalleştirilmiş oran yanıtı süresinde (tINRmaks) 6 saat gecikmeolmuştur. Bu bulgu S- ve R-varfarinin tmaks değerlerindeki sırasıyla yaklaşık 4 ve 6 saatlikgecikmeyle uyumludur. Bu değişiklikler klinik olarak önemli değildir. Dulaglutid ile birliktekullanım sırasında varfarin dozunu ayarlamak gerekmez.

Oral kontraseptifler

Dulaglutid (1,5 mg) ve bir oral kontraseptifin (norgestimat 0,18 mg/etinil östradiol 0,025 mg) birlikte kullanımı, norelgestromin ve etinil östradiolün genel maruziyet düzeylerinietkilememiştir. Norelgestromin ve etinil östradiolün Cmaks değerlerinde sırasıyla % 26 ve %13'lük istatistiksel olarak anlamlı azalma ve tmaks değerlerinde sırasıyla 2 ve 0,30 saat'likistatiksel olarak anlamlı gecikme olmuştur. Ancak bu gözlemler klinik önem taşımamaktadır.Dulaglutid ile birlikte kullanıldıklarında oral kontraseptifler için doz ayarlaması gerekmez.

Metformin

Kararlı durumda metformin (çabuk salımlı formülasyon [IR]) ile çoklu 1,5 mg'lık dozlarda dulaglutid uygulanmasının ardından, sırasıyla metforminin EAA_X değerinde % 15'e ulaşan artış

BeigeDo_gnveaÇ^maks₁^eğefi0^₅%ıJ]23y3e«»lişafizaza^lma gazie^ePam^ş.dvee_ı:ht^mık^sw^değe£Vedo^eğişmıemüiⁱery_S^Bu

değişiklikler, dulaglutidin gastrik boşalmayı geciktirmesiyle ilişkilidir ve metforminin farmakokinetik değişkenlik sınırları içerisindedir. Bu nedenle klinik önemleri yoktur.Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında metformin IR için doz ayarlaması önerilmez.

5/24

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar dulaglutid tedavisi sırasında doğum kontrolü (kontrasepsiyon) yöntemlerini kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda dulaglutid kullanımı konusunda veri yoktur ya da çok sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle gebelik sırasındadulaglutid kullanımı önerilmez.

Laktasyon dönemi

Dulaglutidin insan ya da hayvan sütü ile atıldına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Dulaglutidin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojikveriler nedeniyle emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. TRULICITYemzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Dulaglutidin insan fertilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Sıçanlarda, dulaglutid tedavisi sonrasında çiftleşme ya da fertilite üzerinde doğrudan etkisi görülmemiştir (bkz.Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRULICITY'nin araç ya da makine kullanma becerisi üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilirdir. Sülfonilüre ya da insülin ile birlikte kullanıldında, hastalara araç ya da makinekullanımı sırasında hipoglisemiden kaçınmalarını sağlayacak önlemleri almaları tavsiyeedilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutidin ruhsatlandırılmasını desteklemek amacıyla tamamlanan başlangıç, faz 2 ve 3 çalışmalarında 4.006 hasta tek başına ya da diğer glukoz düşürücü tıbbiürünlerle birlikte dulaglutid kullanmıştır. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen adversreaksiyonlar bulantı, kusma ve diyare dahil olmak üzere gastrointestinal etkilerdir. Genelliklebu reaksiyonların hafif-orta şiddette ve geçici bir yapıda oldukları gözlenmiştir. Dulaglutid ilerandomize edilen ve medyanda 5,4 yıl boyunca takip edilen 4.949 hastanın uzun dönemkardiyovasküler sonuç çalışmasının sonuçları bu bulgular ile tutarlıdır.

Aşadaki advers reaksiyonlar faz 2 ve faz 3 klinik çalışmaların tamamında gerçekleştirilen değerlendirmelerde, uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışması ve pazarlama sonrasıraporlarda belirlenmiştir. Advers reaksiyonlar azalan sıklıkta olmak üzere organ sistemine göretercih edilen MedDRA terimleriyle ifade edilmiştir (çok yaygın: > 1/10; yaygın: > 1/100 ile <1/10; yaygın olmayan: > 1/1.000 ile < 1/100; seyrek: > 1/10.000 ile < 1/1.000; çok seyrek: <1/10.000; ve bilinmiyor: mevcut verilere göre tahmin edilemiyor). İnsidans gruplarının herbirinde, advers reaksiyonlar azalan sıklıkta sunulmuştur. Olaylar için sıklıklar, faz 2 ve faz 3ruhsatlandırma çalışmalarındaki görülme sıklına göre hesaplanmıştır.

Belge Doama Kodu: !ZW56aklUZW56aklURG83M0FyZW56ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

6/24

Tablo 1: Dulaglutid advers reaksiyonlarının sıklı

Sistem organ sınıfları Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor Başıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık Anafilaktik reaksiyon# Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hipoglisemi* (insülin,glimepirid,metformin f yada metformin +glimepirid ilebirlikte kullanıldında) Hipoglisemi* (monoterapiolarak ya dametformin +pioglitazon ilebirlikte kullanıldında) Dehidrasyon Gastrointestinal hastalıklar Bulantı, diyare, kusmaf, karınağrısıf İştah azalması, dispepsi, konstipasyon, gaz, karında şişkinlik,gastroözofagealreflü hastalı,geğirme Akut pankreatit Mekanik olmayan barsak tıkanıklı Hepato-bilier hastalıkları Kolelitiyazis, kolesistit Deri ve deri altı doku hastalıkları Anjiyoödem# Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıkları Yorgunluk Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Araştırmalar Sinüs taşikardisi, birinci dereceatrioventrikülerblok (AVB)

Pazarlama-sonrası raporlardan * Belgelenmiş, semptomatik hipoglisemi ile kan glukozu < 3,9 mmol/L (yaklaşık 70 mg/dl) f Yalnızca 1,5 mg'lık dulaglutid dozu içindir. 0,75 mg'lık dozu için advers reaksiyon sıklı bir sonraki düşük insidans grubu sıklına denk gelmektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hipoglisemi

0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid monoterapi olarak veya yalnızca metformin ile birlikte ya da metformin ve pioglitazon ile birlikte kullanıldında gözlenen semptomatik hipoglisemiinsidansı

%%

10,9 arasında ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 0,14 ile 0,62olay/hasta/yıl arasında bulunmuş ve ciddi hipoglisemi olayı rapor edilmemiştir.

0,75 mg ve 1,5 mg du o^rmp'ⁿii§_:biS}kt^ek^uli^anıld^ığ^ınl^a,^sipi^anan

semptomatik hipoglisemi insidansları sırasıyla % 39,0 ve % 40,3 ve semptomatik hipoglisemi oranları 1,67 ve 1,67 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Ciddi hipoglisemi olay insidanslarıise % 0 ve % 0,7 ve ciddi hipoglisemi olay oranları ise her doz için sırasıyla 0,00 ve 0,01

7/24

olay/hasta/yıl'dır. Dulaglutid 1,5 mg yalnızca sülfonilüre ile birlikte kullanıldında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansı

%

11,3 ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 0,90olay/hasta/yıl'dır, ve ciddi hipoglisemi olayı yoktur.

Dulaglutid 1,5 mg ile birlikte insülin glarjin kullanımı sırasında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansı % 35,3 ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 3,38 olay/hasta/yıl'dır, veciddi hipoglisemi olay insidansı % 0,7 ve oranı ise 0,01 olay/hasta/yıl'dır.

Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg ile birlikte prandiyal insülin kullanımı sırasında insidans yüzdesi sırasıyla % 85,3 ve % 80,0 iken oranlar ise 35,66 ve 31,06 olay/hasta/yılolarak gerçekleşmiştir. Ciddi hipoglisemi olaylarının insidansı % 2,4 ve % 3,4 iken oranlar ise0,05 ve 0,06 olay/hasta/yıl düzeyindedir.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında 104 haftaya kadar saptanan kümülatif gastrointestinal olaylar arasında bulantı (sırasıyla % 12,9 ve % 21,2), diyare(sırasıyla % 10,7 ve % 13,7) ve kusma (sırasıyla % 6,9 ve % 11,5) bulunmaktadır. Bu olaylargenellikle hafif-orta şiddettedir, en çok tedavinin ilk 2 haftasında ortaya çıkmaktadır ve sonraki4 hafta içerisinde hızla azalarak, daha sonra oran göreceli olarak sabit kalmaktadır.

Tip 2 diabetes melllitus hastalarında 6 haftaya kadar gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, gastrointestinal olayların büyük bölümü ilk dozu izleyen 2-3 gün içerisindebildirilmiş ve sonraki dozlarda azalmıştır.

Akut pankreatit

Faz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarda bildirilen akut pankreatit insidansı dulaglutid için % 0,07, plasebo için % 0,14 ve karşılaştırılan ilaçlar için (arka planda ek antidiyabetik tedavivarlında ya da yokluğunda) % 0,19'dur. Pazarlama sonrası dönemde akut pankreatit vepankreatit de rapor edilmiştir.

Pankreatik enzimler

Dulaglutid tedavisi sırasında pankreatik enzim düzeylerinde (lipaz ve/veya pankreatik amilaz) başlangıca göre ortalama % 11 ile % 21 arasında artış görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Akutpankreatit düşündüren diğer bulgu ve belirtilerin yokluğunda, tek başına pankreatik enzimlerdeartış olması akut pankreatit göstergesi değildir.

Kalp atım hızı artışı

Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında kalp atım hızında dakikada, sırasıyla olmak üzere ortalama 2 ve 4 atımlık küçük bir artış kaydedilmiş ve sinüs taşikardiinsidansı (kalp atım hızında > 15 atım/dk artış ile birlikte) sırasıyla olmak üzere % 1,3 ve %

1,4 olarak belirlenmiştir.

Birinci derece AVblok/PR aralında uzama

Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında PR aralında başlangıca göre 23 ms artış kaydedilmiş ve birinci derece AV blok insidansı sırasıyla % 1,5 ve % 2,4 olarak gözlenmiştir.

İmmünojenisite

Ruhsatlandırma çalışmalarında dulaglutid tedavisi sırasında ortaya çıkan tedavi ilişkili dulaglutid anti-ilaç antikor insidansı % 1,6 olarak belirlenmiştir; bu bulgulara göre GLP-1'dekiyapısal modifikasyonlar ve dulaglutid molekülünün modifiye IgG4 bölgeleri, yüksek homoloji

^VĞtıU ĞİektiPiiik İraza, üejfnz^laiimıetır,.

Belge DolZw55akfUZ w 5 6 Cr$3 M OF y2 W DbZAV2>b'~⁷ " " fiöfgelaKıp Aclresi :lıtt'ps:^A¥Ww.turkıye:ğov.tr/saglıR-tıtcR-'ebys " " fiöfgelaKıp Aclresi :lıtt'ps:^A¥Ww.turkıye:ğov.tr/saglıR-tıtcR-'ebys

indirmektedir. Dulaglutid anti-ilaç antikoru olan hastalardaki titreler genellikle düşük bulunmuş ve dulaglutide karşı anti-ilaç antikoru gelişen hasta sayısı düşük olmasına rağmen,faz III verilerin incelenmesi sırasında dulaglutid anti-ilaç antikorlarının HbA1c değişimleri

8/24

üzerinde belirgin etkisi saptanmamıştır. Sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastaların hiçbirinde dulaglutid anti-ilaç antikoru saptanmamıştır.

Aşırı duyarlılık

Faz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarda dulaglutid kullanan hastaların % 0,5'inde sistemik aşırı duyarlılık olayları (örn. ürtiker, ödem) belirlenmiştir. Anafilaktik reaksiyon vakaları dulaglutidpazara sunulduktan sonra seyrek olarak raporlanmıştır.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Dulaglutid kullanan hastaların % 1,9'unda enjeksiyon bölgesiyle ilişkili advers olaylar bildirilmiştir. Hastaların % 0,7'sinde enjeksiyon bölgesinde immün-aracılı olabilecek vegenellikle hafif advers olaylar (örn. döküntü, eritem) bildirilmiştir.

Advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma

26 hafta süreli çalışmalarda advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı, plasebo grubunda % 3,7'ye karşı dulaglutid grubunda; 0,75 mg için % 2,6 ve 1,5 mg için % 6,1 olarakbulunmuştur. Çalışmanın tüm süresi boyunca (104 haftaya kadar) advers olaylar nedeniyletedaviyi bırakma insidansları 0,75 mg dulaglutid için % 5,1 ve 1,5 mg dulaglutid için % 8,4'tür.Dulaglutid 0,75 mg ve 1,5 mg gruplarında tedavinin bırakılmasına en sık yol açan adversreaksiyonlar bulantı (sırasıyla % 1,0, % 1,9), diyare (sırasıyla % 0,5, % 0,6) ve kusmadır(sırasıyla % 0,4 ve % 0,6) ve bu etkiler genellikle ilk 4-6 haftada bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda dulaglutid doz aşımına bağlı etkiler arasında gastrointestinal bozukluklar ve hipoglisemi bulunmaktadır. Doz aşımı gerçekleştiğinde hastanın klinik bulgu ve belirtilerinegöre uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, kan şekerini düşüren ilaçlar, insülinler hariç, glukagon-benzeri peptid 1 (GLP-1) analogları.

ATC kodu: A10BJ05

Etki mekanizması

Dulaglutid bir uzun etkili glukagon-benzeri peptid 1 (GLP-1) reseptör agonistidir. Molekül disülfid-bağlı 2 özdeş zincirden oluşur ve bunların her birinde modifiye insan immünoglobulinG4 (IgG4) ar zincir fragmanına (Fc) küçük bir peptid bağlayıcı ile kovalent bağ yapan birmodifiye insan GLP-1 analog sekansı bulunur. Dulaglutid'in GLP-1 analog kısmı, doğal insanGLP-1'ine yaklaşık % 90 oranında benzerlik gösterir (7-37). Doğal GLP-1'in yarı ömrü DPP-4 yıkımı ile ve renal klerens nedeniyle 1,5-2 dakikadır. Doğal GLP-1'in aksine, dulaglutidDPP-4 yıkımına dirençlidir ve büyük boyutlu olduğu için emilimi yavaşlar ve renal klerensi

BeigeDo_gruaz^aa^l^.di^mü^hın^d^^Li^kRsây_ts§i^nde56§u5₍i^lacın geög^ze^ünib^iⁱⁱre_S^ffiirmüJasyssueⁿgoy#ra^lgan-mcieeym^rü uzayarak 4,7 güne ulaşır; böylelikle ilacın haftada bir subkütan uygulanması mümkün olur.

Ayrıca, dulaglutid molekülü Fcy reseptörüne bamlı immün yanıtı önleyecek ve immünojenik potansiyelini azaltacak şekilde tasarlanmıştır.

9/24

Dulaglutid GLP-l'in değişik antihiperglisemik etkilerini gösterir. Glukoz konsantrasyonları yükseldiğinde dulaglutid pankreatik beta hücrelerindeki intraselüler siklik AMP (cAMP)düzeyini arttırarak insülin salıverilmesini sağlar. Tip 2 diyabet hastalarında glukagondüzeylerinin uygunsuz ölçüde arttı bilinmektedir ve dulaglutid glukagon salgısını baskılar.Glukagon konsantrasyonunun azalması, karaciğerden glukoz çıkışını (output) da azaltır.Dulaglutid aynı zamanda gastrik boşalma zamanını da yavaşlatır.

Farmakodinamik etkiler:

Dulaglutid ilk dozdan itibaren tip 2 diyabet hastalarında açlık, öğün-öncesi ve postprandiyal glukoz konsantrasyonları üzerinde uzun süreli etkide bulunarak glisemik kontrolü iyileştirir vebu etkiler bir haftalık doz aralı boyunca korunur.

Dulaglutid ile gerçekleştirilen farmakodinamik bir çalışmada, bolus olarak uygulanan intravenöz glukoz sonrasında dulaglutidin tip 2 diyabet hastalarındaki birinci faz insülinsalgısını plasebo kullanan sağlıklı bireylerdekinden bile daha normal hale getirdiği ve insülinsalgısının ikinci fazını iyileştirdiği bulunmuştur. Aynı çalışmada tip 2 diyabet hastalarındaplasebo ile karşılaştırıldında 1,5 mg'lık tek doz dulaglutidin P-hücrelerindeki maksimuminsülin salgısını arttırdı ve P-hücre fonksiyonunu güçlendirdiği belirlenmiştir.

Farmakokinetik profiliyle uyumlu olarak, dulaglutidin farmakodinamik profili haftada bir uygulamaya müsaittir (bkz. Bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilikGlisemik kontrol

Toplam 6.193 tip 2 diyabet hastasının katıldı 9 randomize, kontrollü, faz 3 çalışmada dulaglutidin etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Bu katılımcıların 1.206'sı > 65 ve119'u > 75 yaşında olan hastalardır. Çalışmalarda 3.808 hasta dulaglutid ile tedavi edilmiştir;bunların 2.250'sine haftada bir TRULICITY 1,5 mg ve 1.558'ine haftada bir TRULICITY0,75 mg verilmiştir. Tüm çalışmalarda glikozillenmiş hemoglobin A1c (HbAlc) ölçümleriningösterdiği gibi dulaglutid glisemik kontrolde klinik olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır.

Monoterapi

Dulaglutid 52 hafta süreli, aktif kontrollü monoterapi çalışmasında metformin ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. HbAlc düzeylerinin düşürülmesi açısından TRULICITY

1,5 mg ve 0,75 mg metforminden (1500-2000 mg/gün) üstün bulunmuş ve 26. haftadametformin ile karşılaştırıldında hedeflenen HbAlc değerlerine (< 7,0

%

ve < 6,5 %) ulaşanhasta oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 2: Metformin ile iki farklı dulaglutid dozunun karşılaştırıldı 52-hafta süreli aktif kontrollü monoterapi çalışmasının sonuçları _

Başlangıç HbAlc Hedef AKŞ Kilo HbAlc'si ort. HbAlc'ye değişimi değişimideğişim ulaşan hastalar (%) (%) < %7,0 (%) < %6,5 (%) mmol/l (kg) 26 hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=269) 7,63 -0,7877 61,5# 46,0## -1,61 -2,29 Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=270) 7,58 -0,7117 62,6# 40,0# -1,46 -1,36# Metformin 1500-2000 mg/gün (a=268)u: 7,60 JRG83M0FyZW56 ;lektn°ıi56Tiza TW56 53,6 Belge Takip Ac 29,8 resi :https ://www. -1,34 urkiy e. gov.tr/saglik-ti -2,22 tck-ebys 52 hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=269) 7,63 -0,7077 60,0# 42,3## -1,56# -1,93

10/24

Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=270) 7,58 -0,55* 53,2 34,7 -1,00 -1,09# Metformin 1500-2000 mg/gün (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20

t çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p değeri < 0,025, daha az etkili olmama durumu (non-inferiority) için; » çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p değeri < 0,025, dulaglutidin metformine göre üstünlüğü için (yalnızca HbA1c için değerlendirilmiştir). # p < 0,05, ## p < 0,001 metformin ile karşılaştırıldında dulaglutid tedavi grubu için. AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve metformin gruplarında belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,62, 0,15 ve 0,09 olay/hasta/yıl düzeyindedir. Ciddi hipoglisemi vakasısaptanmamıştır.

Metformin ile kombinasyon tedavisi

Plasebo ve aktif kontrollü (sitagliptin 100 mg/gün) 104 hafta süreli bir çalışmada dulaglutidin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir; tüm ilaçlar metformin ile kombine edilerekkullanılmıştır. TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg ile gerçekleştirilen tedavi 52. haftada sitagliptinile karşılaştırıldında HbA1c'yi azaltmak açısından üstünlük göstermiş ve aynı zamanda <

%

7.0 ve < % 6.5 hedef HbA1c değerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha yüksekbulunmuştur. Bu etkilerin çalışma sonuna kadar (104. hafta) korunduğu gözlenmiştir.

Tablo 3: İki farklı dulaglutid dozu ile sitagliptinin karşılaştırıldı 104 hafta süreli, plasebo ve aktif kontrollü çalışmanın sonuçları.

Başlangıç HbAlc Hedef HbAlc'ye AKŞ Kilo HbAlc'si ort. ulaşan hastalar değişimi değişimideğişim (%) (%) < % 7,0 < % 6,5 mmol/l (kg) (%)_(%)_ 26 hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=304) 8,12 -1,22»,## 60,9**,## 46,7**,## -2 38**,## -3 18**,## Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=302) 8,19 -1,01 »,## 55,2**,## 31 0**,## -1 97**,## -2,63**,## Plasebo (n= 177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47 Sitagliptin 100 mg günde bir (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46 52 hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=304) 8,12 -1,10» 57,6## 41,7## -2,38## -3,03## Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=302) 8,19 -0,87» 48,8## 29,0## -1,63## -2,60## Sitagliptin 100 mg günde bir (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53 104 hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=304) 8,12 -0,99» 54,3## 39,1## -1,99## -2,88## Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=302) 8,19 -0,71» 44,8## 24,2## -1,39## -2,39 Sitagliptin 100 mg günde bir (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75

» çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p-değeri < 0025 , dulaglutidin sitagliptin karşısındaki üstünlüğü için; Belge D°ğralmııar^u^^^|RIZW5^m^^]^0Ş^W^)Z^^erlendiniiiâşlır P Adresi:httpsV/www.turjdye.gov.tr/saglik-titc]s>ebys » çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p-değeri < 0,001, dulaglutidin plasebo karşısındaki üstünlüğü için yalnızca HbA1c ile değerlendirilmiştir. ** p < 0,001, dulaglutid tedavi grubu ile plasebo karşılaştırıldında

11/24

## p < 0,001 dulaglutid tedavi grubu ile sitagliptin karşılaştırıldında AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg, 0,75 mg ve sitagliptin için sırasıyla 0,19, 0,18 ve 0,17 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid tedavisi sırasındaciddi hipoglisemi vakası kaydedilmemiştir.

Aktif kontrollü 26 hafta süreli bir çalışmada da (liraglutid, 1,8 mg/gün) dulaglutidin etkililik ve güvenliliği araştırılmıştır; bu çalışmada her iki tedavi de metformin ile kombine edilmiştir.TRULICITY 1,5 mg tedavisi, liraglutid ile karşılaştırıldında HbA1c değerinde benzer azalmasağlamış ve <

%%

6,5'luk HbA1c hedeflerine ulaşan hasta oranı benzer bulunmuştur.

Tablo 4: Tek doz dulaglutid ile liraglutidin karşılaştırıldı 26 hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları _

Başlangıç HbAlc'si (%) HbA1c ort. değişim (%) Hedef HbAlc'ye ulaşan hastalar < % 7,0 (%) < % 6,5 (%) AKŞ değişimi mmol/l Kilo değişimi (kg) 26 hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=299) 8,06 -1,42* 68,3 54,6 -1,93 4fc O Csf I Liraglutid+ 1,8 mg günde bir (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61

* 1-taraflı p değeri p < 0,001, dulaglutidin liraglutid ile karşılaştırıldında daha az etkili olmaması durumu (non-inferiority), yalnızca HbA1c ile değerlendirilmiştir # p < 0,05, dulaglutid tedavi grubu liraglutid ile karşılaştırıldında. + Liraglutid grubuna randomize edilen hastalarda başlangıç dozu 0,6 mg/gün'dür ve 1 hafta sonra bu doz 1,2 mg/gün düzeyine ve 2. haftada 1,8 mg/gün düzeyine çıkarılmıştır. AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg ve liraglutid gruplarında belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranı sırasıyla 0,12 olay/hasta/yıl ve 0,29 olay/hasta/yıl düzeyindedir. Ciddi hipoglisemi vakasıgözlenmemiştir.

Metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon tedavisi

Aktif kontrollü 78 hafta süreli bir çalışmada, metformin ve sülfonilüre kullanan hastalarda tedavilerine dulaglutid veya insülin glarjin ilave edilerek karşılaştırılmıştır. Çalışmanın 52.haftasında TRULICITY 1,5 mg HbA1c'yi düşürmek açısından insülin glarjinden üstünbulunmuş ve bu üstünlük 78. haftada korunmuştur; öte yandan TRULICITY 0,75 mg'ınHbA1c'yi düşürmek açısından insülin glarjinden daha az etkin (non-inferior) olmadıbelirlenmiştir. TRULICITY 1,5 mg grubunda insülin glarjin grubu ile karşılaştırıldında 52ve 78. haftalarda hedef HbA1c

(<% 7,0 ve <% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 5: İki farklı dulaglutid dozu ile insülin glarjinin karşılaştırıldı 78 hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları

Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=272) 8,13 -0,76* 37,1 22,5# -0,87## -1,33## Insülin glarjin+ günde bir (n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44 78. hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=273) 8,18 -0,90» 49,0## 28,1## -1,10# -1,96## Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=272) 8,13 -0,62* 34,1 22,1 -0,58## -1,54## Insülin glarjin+ günde bir (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28

t çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p değeri < 0,025, daha az etkin olmama durumu için; tt çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p değeri < 0,025, dulaglutidin insülin glarjin karşısında üstünlüğü için;yalnızca HbA1c ile değerlendirilmiştir. # p < 0,05, ## p < 0,001 dulaglutid tedavi grubu ile insülin glarjin karşılaştırılmıştır + İnsülin glarjin dozları açlık plazma glukozu için < 5,6 mmol/L'lik hedefin kullanıldı bir algoritma ile ayarlanmıştır. AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve insülin glarjin için sırasıyla 1,67, 1,67 ve 3,02 olay/hasta/yıl olarak bulunmuştur. Dulaglutid 1,5 mg grubundaiki olguda ve insülin glarjin grubundaki iki olguda ciddi hipoglisemi vakası gelişmiştir.

Sülfonilüre ile kombinasyon tedavisi

Plasebo kontrollü 24 hafta süreli bir çalışmada sülfonilüreye eklenmiş dulaglutidin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. TRULICITY 1,5 mg + glimepirid kombinasyon tedavisi,plasebo + glimepirid kombinasyonu ile kıyaslandında 24. haftada HbA1c değerindeistatistiksel olarak anlamlı derecede azalma ile sonuçlanmıştır. Plaseboya göre TRULICITY

1,5 mg ile 24. haftada hedef HbA1c (<% 7,0 ve <% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranıanlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 6: Glimepiride eklenmiş dulaglutidin 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmasının sonuçları

Başlangıç HbAlc'si (%) HbAlc ort. değişim (%) Hedef HbAlc'ye ulaşan hastalar < % 7,0 (%) < % 6,5 (%) AKŞ değişimi mmol/l Kilo değişimi (kg) 24 hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=239) 8,39 -1,38» 55,3» 40,0** -1,70» -0,91 Plasebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24

¦¦ p < 0,001, dulaglutidin plasebo karşısında üstünlüğü için, tip -1 hata kontrollü ** p < 0,001, dulaglutid tedavi grubu ile plasebo karşılaştırıldındaAKŞ: Açlık Kan Şekeri

Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg ve plasebo için sırasıyla 0,90 ve 0,04 olay/hasta/yıl olarak bulunmuştur. Dulaglutid veya plasebo için ciddihipoglisemi vakası gözlenmemiştir.

Metformin ile birlikte veya metformin olmadan SGLT2 inhibitörü ile kombinasyon tedavisi

^Sodyu^m-g^luk^{oz kotrans}p^{orter-2 inh}i^bitörleri ^{(SGLT2i) tera}p^{isine (}% ^{96 metformin ile}Belge DoM3 Jö$madaff)ıifeve olarak ^ülagluMfpni/güvenlMiğivveaetkililiği, 24haftalık bir plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. SGLT2i terapisi ile kombine 0,75 mgveya 1,5 mg TRULICITY tedavisi, 24 haftada SGLT2i terapisi ile plaseboya kıyasla

13/24

HbAlc'de istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşle sonuçlanmıştır. Hem 0,75 mg hem de 1,5 mg TRULICITY ile önemli ölçüde daha yüksek bir hasta yüzdesi, plaseboya kıyasla 24haftada HbAlc <

%%

6,5 hedefine ulaşmıştır.

Tablo 7: SGLT2i tedavisine ek olarak 24 haftalık plasebo kontrollü bir dulaglutid çalışmasının sonuçları

Başlangıç HbAlc Hedef HbAlc'ye AKŞ Kilo HbAlc'si ort. ulaşan hastalar değişimi değişimideğişim (%) (%) < % 7,0A < % 6,5 mmol/l (kg) (%) (%) 24 hafta Dulaglutid 0,75 mg haftada bir(n=141) 8,05 -1,19» 58,8» 38,9** -1,44 -2,6 Dulaglutid 1,5 mg haftada bir(n=142) 8,04 -1,33» 67,4» 50,8** -1,77 -3,1 Plasebo (n=140) 8,05 -0,51 31,2 14,6 -0,29 -2,3

{{ dulaglutid'in plaseboya kıyasla üstünlüğü için p <0,001, genel tip I hata kontrollü ** dulaglutid tedavi grubu için plaseboya kıyasla p <0,001 A 24 haftadan önce randomize tedaviden çekilen hastaların hedefe ulaşamadı kabul edilmiştir AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 0,75 mg, dulaglutid 1,5 mg ve plasebo ile belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,15, 0,16 ve 0,12 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. SGLT2i tedavisi ilekombine dulaglutid 0,75 mg kullanan bir hastada ciddi hipoglisemi gözlenmiştir, dulaglutid

1,5 mg veya plasebo kullananlarda hiç gözlenmemiştir.

Metformin ve pioglitazon ile kombinasyon tedavisi

Plasebo ve aktif kontrollü (günde iki kez eksenatid) bir çalışmada, her iki tedavi de metformin ve pioglitazon ile kombine edilmiştir. Bu çalışmada TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg HbA1cdüzeylerini düşürmek açısından plasebo ve eksenatid karşısında üstünlük göstermiş ve aynızamanda TRULICITY gruplarında hedeflenen HbA1c (< % 7,0 ve < % 6,5) değerine ulaşanhasta oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 8: İki farklı dulaglutid dozu ile eksenatidin karşılaştırıldı 52-hafta süreli aktif kontrollü bir çalışmanın sonuçları.

Başlangıç HbA1c Hedef HbAlc'ye AKŞ Kilo HbAlc'si ort. ulaşan hastalar değişimi değişimideğişim (%) (%) < % 7,0 (%) < % 6,5 (%) mmol/l (kg)
26. hafta
Dulaglutid 1,5 mg haftada bir(n=279)	8,10	-1,51»,»	78 2**,##	62,7**,##	-2,36**,##	-1,30**
Dulaglutid 0,75 mg haftada bir ifen280)! ;	8,05	-1,30«/» güvenli elektronil VZW56ZW56	65,8**,## : imza ile imzalan Belse Tâki	53,2**,## mıştır. ? Adresi:httos://w	-1 90**,## ww. turkive. sov.tr/s	0,20 *,## ıslik-titck-ebvs
Plasebo (n=141)	8,06	-0,46	42,9	24,4	-0,26	1,24

14/24

Eksenatid+ 10 mcg günde ikikez(n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07 52. hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir(n=279) 8,10 -1,36tt 70,8## 57,2## -2,04## -1,10 Dulaglutid 0,75 mg haftada bir(n=280) 8,05 -1,07tt 59,1# 48,3## I Uı 00 -tt 0,44# Eksenatid+ 10 mcg günde ikikez(n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80

tt it çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p-değeri < 0,025, dulaglutidin eksenatid karşısında üstünlüğü için; yalnızca HbA1c ile değerlendirilmiştir çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p değeri < 0,001, dulaglutidin plasebo karşısında üstünlüğü için; yalnızca HbA1c ile değerlendirilmiştir * p < 0,05, ** p < 0,001 dulaglutid tedavi grubu ile plasebo karşılaştırması # p < 0,05, ## p < 0,001 dulaglutid tedavi grubu ile eksenatid karşılaştırması+ Eksenatid dozu ilk 4 haftada 5 mcg, 2x1, ve ardından 10 mcg 2x1'dirAKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve günde iki kez eksenatid için belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,19, 0,14 ve 0,75 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutidgrubunda ciddi hipoglisemi vakası saptanmamış, günde iki kez eksenatid kullanan hastalardaise iki ciddi hipoglisemi vakası belirlenmiştir.

Metformin eşliğinde ya da metformin olmaksızın titre edilmiş bazal insülin ile kombinasyon tedavisi

Plasebo kontrollü 28 haftalık bir çalışmada, TRULICITY 1,5 mg'ın titre edilmiş bazal insülin glarjine (% 88 metformin eşliğinde ve % 12 metformin olmaksızın) eklenmiş plasebo ilekarşılaştırılarak glisemik kontrol etkisi ve güvenliliği değerlendirilmiştir. İnsülin glarjindozunu optimize etmek için her iki grup da hedef açlık serum glukozu <5,6 mmol/L olacakşekilde titre edilmiştir. İnsülin glaıjinin ortalama başlangıç dozu plasebo alan hastalar için 37ünite/gün ve TRULICITY 1,5 mg alan hastalar için 41 ünite/gün'dür. HbA1c <

%

8,0 olanhastalarda ilk baştaki insülin glarjin dozu % 20 azaltılmıştır. 28 haftalık tedavi periyodununsonunda plasebo alan ve TRULICITY 1,5 mg alan hastalarda doz sırasıyla 65 ünite/gün ve 51ünite/gün'dür. Çalışmanın 28. haftasında plasebo ile karşılaştırıldında TRULICITY 1,5mg'ın haftada bir tedavisi HbA1c değerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma ilesonuçlanmıştır ve HbA1c hedef (<% 7,0 ve <% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranı anlamlıölçüde daha büyük bulunmuştur. (Tablo 9)

Belge Doama Kodu: !ZW56aklUZW56aklURG83M0FyZW56ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15/24

Tablo 9: Dulaglutidin titre edilmiş insülin glarjine eklenmiş plasebo ile karşılaştırıldı 28 ıaftalık çalışmanın sonuçları _

Başlangıç HbAlc'si HbA1c ort. Hedef HbAlc'ye ulaşan hastalar AKŞ değişimi Kilo değişimi (%) değişim (%) < % 7,0 (%) < % 6,5 (%) mmol/l (kg) 28 hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir ve insülinglarjin (n=150) 8,41 -1,44» 66,7» 50,0** -2,48» -1,91» Plasebo haftada bir 8,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,50 ve insülin glarjin (n=150)

¦¦ p < 0,001, dulaglutidin plasebo karşısında üstünlüğü için, tip -1 hata kontrollü ** p < 0,001, dulaglutid tedavi grubu ile plasebo karşılaştırıldındaAKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg ve insülin glaıjinin belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları plasebo ve insülin glaıjin ile karşılaştırıldında sırasıyla 3,38 olay/hasta/yıl ve 4,38 olay/hasta/yılolarak bulunmuştur. Dulaglutid 1,5 mg ve insülin glaıjin kombinasyonu kullanan bir hastadaciddi hipoglisemi gözlenmiştir, plasebo kullananlarda hiç gözlenmemiştir.

Metformin eşliğinde ya da metformin olmaksızın prandiyal insülin ile kombinasyon tedavisi%%

6,5) ulaşan hastaların oranı da insülin glarjin'e göre daha yüksek bulunmuştur.

Tablo 10. İki farklı dulaglutid dozu ile insülin glaıjinin karşılaştırıldı 52-hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları.

Başlangıç HbAlc Hedef HbAlc'ye AKŞKilo HbAlc'si ort. ulaşan hastalardeğişimi değişimi değişim (%) (%)< % 7,0< % 6,5 mmol/l(kg) _(%) (%)_ (%) (%) _(%) (%)_ 26. hafta

Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=295) 8,46 -1,64» 67,6# 48,0# -0,27## -0,87## Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=293) 8,40 -1,59» 69,0# 43,0 0,22## 0,18## Insülin glaıjin+ günde bir (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33 J3u belge, güvenil elektronik imza ile imzalanmıştır. Dulaglutid 1,5 mg 8,46 585# 36/T..... 0,08## -0,3*5##

haftada bir (n=295)

16/24

Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=293) 8,40 -1,42ft 56,3 34,7 0,41## 0,86## Insülin glarjin+ günde bir (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89

tt çoğunluğa göre ayarlanmış 1-taraflı p değeri < 0,025, dulaglutidin insülin glarjin karşısında üstünlüğü için; yalnızca HbA1c ile değerlendirilmiştir. # p < 0,05, ## p < 0,001 dulaglutid tedavi grubu ile insülin glarjin karşılaştırılmıştır + İnsülin glarjin dozları açlık plazma glukozu için < 5,6 mmol/L'lik hedefin kullanıldı bir algoritma ile ayarlanmıştır. AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg, 0,75 mg ve insülin glarjin gruplarındaki belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 31,06, 35,66 ve 40,95 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir.Dulaglutid 1,5 mg grubundaki 10 hastada, dulaglutid 0,75 mg grubundaki 7 hastada ve insülinglarjin grubundaki 15 hastada ciddi hipoglisemi bildirilmiştir.

Açlık kan glukozu

Dulaglutid tedavisi açlık kan glukoz düzeylerinde başlangıca göre anlamlı azalma sağlamıştır. Açlık kan glukoz konsantrasyonları üzerindeki etkinin büyük bölümü ilk 2 haftada ortayaçıkmıştır. En uzun çalışma olan 104 haftalık çalışmada da açlık glukozundaki gelişmekorunmuştur.

Postprandiyal glukoz

Dulaglutid tedavisi ile ortalama postprandiyal glukoz düzeylerinde başlangıca göre anlamlı azalma sağlanmıştır (başlangıçtan primer zaman noktasına kadar değişim -1,95 mmol/L ile-4,23 mmol/L arasındadır).

Beta-hücre fonksiyonu

Dulaglutid ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, homeostaz model değerlendirmesi (HOMA2-%B) sonuçlarına göre beta-hücresi fonksiyonlarının iyileştiği belirlenmiştir. Beta-hücre fonksiyonu üzerindeki bu etkinin devamlılı en uzun çalışma olan 104 haftalıkçalışmada da korunmuştur.

Vücut arlı

TRULICITY 1,5 mg ile gerçekleştirilen tedavi çalışmalar süresince kalıcı kilo kaybı sağlamıştır (başlangıçtan son zaman noktasına kadar -0,35 kg ile -2,90 kg arasında).TRULICITY 0,75 mg grubundaki kilo değişimi 0,86 kg ile -2,63 kg arasındadır. Dulaglutidtedavisi uygulanan hastalarda kilo kaybı bulantı etkisinden bamsızdır (ancak bulantı yaşayanhastalarda kilo kaybı sayısal olarak daha fazladır).

Hastalar tarafından bildirilen sonuçlar

Günde iki kez eksenatid ile karşılaştırıldında dulaglutid tedavisinde total tedavi memnuniyet düzeyi anlamlı ölçüde daha yüksektir. Ayrıca günde iki kez eksenatid ile karşılaştırıldında,algılanan hiperglisemi ve hipogliseminin sıklının da anlamlı olarak azaldı bulunmuştur.

Kan basıncı

Dulaglutidin kan basıncı üzerindeki etkileri, toplam 755 tip 2 diyabet hastasının katıldı bir çalışmada ambulatuvar kan basıncı monitörizasyonu ile değerlendirilmiştir. Dulaglutidtedavisi 16. haftada sistolik kan basıncında (SKB) azalma sağlamıştır (plasebo ilekarşılaştırıldında -2,8 mmHg farklılık). Diyastolik kan basıncında (DKB) farklılıkbelirlenmemiştir. Çalışmanın 26. final haftasında SKB ve DKB için benzer sonuçlar

^{gösterilmiştir}. Bu b_eig_£j güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doama Kodu: !ZW56aklUZW56aklURG83M0FyZW56ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

17/24

Kardiyovasküler Değerlendirme Faz 2 ve 3 çalışmalarının meta analizi

Faz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarını kapsayan bir meta analizde, toplam 51 hastada (dulaglutid: 26 [N = 3.885]; tüm karşılaştırılan ilaçlar: 25 [N = 2.125]) en az birkardiyovasküler olay (KV sebeplere bağlı ölüm, ölümcül olmayan MI, ölümcül olmayan inme,ya da stabil olmayan anjina nedeniyle hastane yatışı) belirlenmiştir. Sonuçlar, dulaglutidtedavisinin kontrol tedavileriyle karşılaştırıldında KV riskte artışa yol açmadınıgöstermektedir (Tehlike Oranı (HR): 0,57; Güven Aralı (GA): [0,30, 1,10]).

Kardiyovasküler sonuç çalışması

TRULICITY uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışması, plasebo kontrollü, çift kör bir klinik çalışmadır. Tip 2 diyabet hastaları; standart tedavilerine ek olarak, TRULICITY 1,5 mg(4.949) veya plasebo grubuna (4.952) randomize olarak ayrılmıştır (bu çalışmada 0,75 mg dozuuygulanmamıştır). Medyan çalışma süresi 5,4 yıldır.

Ortalama yaş 66,2 olup ortalama vücut kitle endeksi (VKİ) 32,3 kg/m² ve hastaların

%%

7,2'dir. TRULICITY tedavi kolu; > 65 yaş (n = 2.619) ve > 75 yaş (n = 484) ve hafif (n =2.435), orta (n = 1.031) veya şiddetli (n = 50) böbrek yetmezliği olan hastaları kapsamaktadır.

Primer sonlanım noktası, randomizasyondan itibaren herhangi bir majör advers kardiyovasküler olayın (MACE); KV nedenli ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü yada ölümcül olmayan inmenin ilk ortaya çıkışına kadar geçen zamandır. TRULICITY,MACE'nin önlenmesinde plaseboya göre daha etkilidir (Şekil 1). Her MACE bileşeni, Şekil2'de gösterildiği gibi MACE'nin azalmasına katkıda bulunmuştur.

Randomizasyondan İtibaren Zaman (yıl

Riskli hastaların sayısı

Belge Doama Kodu: !ZW56aklUZW56aklURG83M0FyZW56ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

18/24

Şekil 1. Bileşik sonucun ilk ortaya çıkışına kadar geçen zamanın Kaplan-Meier grafiği: Dulaglutidin uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışmasında KV ölümü, ölümcül olmayanmiyokard enfarktüs veya ölümcül olmayan inme

Tehliike Oranı Dulaglutid., Plasebo,. mss GDI nt*\ nl%\ 0.33 594 663 {0,79,0,99) (12.0) (13,4) KV Sonlanım Noktalarının Bileşenleri 0,7$ {0.61, 0.95} 135 (2.7) 175 (3.5) 0.91 317 346 {0.73, 1,06} {6,4} (7.0) - ... . g . n qi; 205 212 {0.79, 1.16) {4-1} (4.3) . 0 90 536 (10.8) 592 (12-0) Tüm Ölümler J {0.80, 1-01}

Altgrup Analizleri

KVH

0.37 277 317 {0.74,1.02} (9.0) (10.1) Önceden KVH Bulunan 0.37 230 315 (0.74,1.02} (17.9) (20.3) Başlangıç HbAlc s Medyan (947.2) 0.36 328 373 (0.74,1.00} (12.6} {14,3) (Medyan (947.2} 0.90 263 289 (0.76,1.06} (11.3) {12,4) Cinsiyet Erkek 0.90 376 414 (0.79,1,04} (14.2) (15.5) 0,35 218 249 Kadın -•- (0.71, 1.02} (9.5) (10.9) Diyabet Süresi 0.34 128 146 (0.66,1,06} (10.4) (12.2) s5 yıl ve <10yıl 0.39 174 196 {0.72,1-09} (12.0) (13-3) 0 90 292 (12.3) 321 (14.1) s 10 yıl

GA-güven aralı KV-kardiyovasküler Dulaglutid Lehine Plasebo Lehine KVH - kardiyovasküler lıastalık HbAlc-glikoliıe hemoglobinMİ - miyokard infarktüsıi

M ftJ U 9,5 1.0 1.1 1,2 1.3 1.4

Şekil 2: Bireysel kardiyovasküler olay tiplerinin duyarlılık analizleri, tüm nedenlere bağlı ölüm ve primer sonlanım noktasının alt gruplar arasındaki etkilerin tutarlılı

Standart tedaviye ek olarak TRULICITY ile plasebo karşısında HbAlc seviyeleri başlangıçtan <5°. ^ay^{a kadar önemli ve sürekli bir aza}lm.a. g^knm^m ⁽% ^{-0,29 vs} % ^0,22; ^{tahmini tedavi}

52 haftalık bir çalışmada, orta-ciddi şiddette kronik böbrek hastalına sahip (eGFR [CKD-EPI den] <60 ve > 15 mL/dak./1,73 m²) hastalarda TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg, prandiyalinsülin lisproya titre edilerek eklenmiş insülin glarjin ile karşılaştırılarak glisemik kontroleetkisi ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalar randomizasyonda çalışma öncesindekiinsülin rejimlerini bırakmıştır. Başlangıçta genel eGFR ortalaması 38 mL/dak /1,73 m²,hastaların

%

30'unun eGFR si ise <30 mL/dak./ 1,73 m²'dir.

26. haftada TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg'ın her ikisinin de HbAlc değerini düşürmek açısından insülin glarjinden daha az etkin (non-inferior) olmadı belirlenmiştir ve bu etki 52hafta devam etmiştir. 26. ve 52. haftalarda her iki dulaglutid dozunda da insülin glarjin ilebenzer oranda hasta hedef HbAlc değerleri olan < % 8,0 'e ulaşılmıştır.

Tablo 11. İki farklı dulaglutid dozu ile insülin glarjinin karşılaştırıldı 52-hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları. (orta-ciddi şiddette kronik böbrek hastalına sahip hastalarda)

Başlangıç HbAlc ort. Hedef HbAlc'ye AKŞ değişimi Kilo HbAlc'si değişim ulaşan hastalar değişimi (%) (%) < % 8,0 (%) mmol/l (kg) 26. hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=192) 8,60 -1,197 78,3 -1,28## -2,81## Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=190) 8,58 -1,127 72,6 0,98## -2,02## Insülin glaıjin+ günde bir (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11 52. hafta Dulaglutid 1,5 mg haftada bir (n=192) 8,60 -1,107 69,1 1,57## -2,66## Dulaglutid 0,75 mg haftada bir (n=190) 8,58 -1,107 69,5 1,15## -1,71## Insülin glaıjin+ günde bir (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57

t 1-taraflı p değeri < 0,025, dulaglutidin insülin glarjin karşısında daha az etkin olmama durumu için ## p < 0,001 dulaglutid tedavi grubu ile insülin glarjin karşılaştırılmıştır + İnsülin glarjin dozları açlık plazma glukozu için < 8,3 mmol/L'lik hedefin kullanıldı bir algoritma ile ayarlanmıştır. AKŞ: Açlık Kan Şekeri

Dulaglutid 1,5 mg, dulaglutid 0,75 mg ve insülin glarjin gruplarındaki belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 4,44, 4,34 ve 9,62 olay/hasta/yıl olarakbelirlenmiştir. Dulaglutid 1,5 mg ile hiç bir hastada ciddi hipoglisemi vakası gözlenmemiştir,dulaglutid 0,75 mg ile altı, insülin glarjin ile on yedi hastada ciddi hipoglisemi bildirilmiştir.Dulaglutid'in böbrek yetmezliği hastalarındaki güvenlilik profili, dulaglutid ile yapılmış diğerçalışmalardakiler ile benzerdir.

_ ... . Bu belge, güvenli.elektronik imza.ile imzalanmıştır.

_{11 1 11 111}

Bdge Dogmto k^u: tefesi u^ast^flsn^osukfcütani 6 ^g^amMoMında //^ul.ag^lui^v.t^doıu^kitefi^laz^ma

konsantrasyonuna 48 saat içerisinde ulaşır. Ortalama doruk (Cmaks) ve total (EAA) maruziyet düzeyleri, tip 2 diyabet hastalarında 1,5 mg'lık çoklu subkütan dozların ardından sırasıylayaklaşık 114 ng/ml ve 14.000 ngh/ml olarak belirlenmiştir. Haftada bir kez dulaglutid (1,5 mg)

20/24

ile gerçekleştirilen 2-4 haftalık tedavinin ardından kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. Karın, uyluk ya da üst koldan tek doz dulaglutid ile (1,5 mg) gerçekleştirilensubkütan uygulamalardan sonra maruziyet düzeyleri benzer bulunmuştur. 1,5 mg ya da 0,75mg'lık tek doz subkütan uygulamadan sonra dulaglutidin ortalama mutlak biyoyararlanımısırasıyla

%%

65'tir.

Dalım:

Tip 2 diabetes mellitus hastalarında kararlı durumda subkütan yolla 0,75 mg ya da 1,5 mg dulaglutid uygulandıktan sonra ortalama dalım hacmi yaklaşık 19,2 L ve 17,4 L'dir.

Biyotransformasyon:

Dulaglutidin genel protein katabolizma yolakları sonucunda kendisini oluşturan amino asitlere parçalandı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Kararlı durumda 0,75 ve 1,5 mg'lık dulaglutidin sırasıyla eliminasyon yarı ömürleri 4,5 ve 4,7 gün iken ortalama görünür klerensi sırasıyla 0,111 L/sa ve 0,107 L/sa'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaş dulaglutidin farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri üzerinde klinik olarak önemli etkiye yol açmamıştır.

Cinsiyet ve etnik köken:

Cinsiyet ve etnik köken dulaglutidin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkiye yol açmamıştır.

Vücut arlı ve vücut kütle indeksi:

Farmakokinetik analizlerde, vücut arlı ya da VKİ ile dulaglutid maruziyet düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ters bir bantı olduğu gösterilmiş olsa da, vücut arlıya da VKİ'nin glisemik kontrol üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Bir klinik farmakoloji çalışmasında dulaglutidin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiş ve bu açıdan sağlıklı kişiler ile hafif-ciddi şiddette (CrCl < 30 ml/dak) (diyaliz gerektiren son evreböbrek hastalı dahil) böbrek yetmezliği bulunan kişiler arasında genel olarak benzerlik tespitedilmiştir. İlave olarak, tip 2 diyabet ve orta-ciddi şiddette böbrek yetmezliğine sahip (eGFR[CKD-EPI den] <60 ve > 15 mL/dak./1,73 m²) hastalardaki 52-haftalık bir klinik çalışmadahaftada bir TRULICITY 0,75 mg ve TRULICITY 1,5 mg'ın farmakokinetik profilleri öncekiklinik çalışmalardakiler ile benzerdir. Bu klinik çalışma son evre böbrek hastalına sahiphastaları kapsamamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bir klinik farmakoloji çalışmasında dulaglutidin farmakokinetiği değerlendirilmiş ve hepatik bozukluğu olan hastalardaki dulaglutid maruziyet düzeylerinde sağlıklı kontrollere göreanlamlı azalma kaydedilmiştir (ortalama Cmaks ve EAA için sırasıyla % 30'dan % 33'e kadarazalma). Hepatik yetmezlik arttıkça dulaglutidin tmaks değerinde genel artış kaydedilmiştir.

* ıı < • i.i • w -Bu belge, jmvenlh elektronik itnza ile imzalanmıştın*i i • •fi* •• - i• ,•

Bdge Do_gru^Affla^cg^kdu^hepa^t^^kakyetme_fzaLüifc^de5ef_yesH^l§^u^lag^lutidemeasu₁^zpⁱyeı₁ara_s^sın^da.^bli&(iⁱio^kvi_I§ög^ıiü^l-ffcifflⁱyş^tir. Bu etkilerin klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlarda dulaglutidin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmemiştir.

21/24

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik farmakolojik güvenlilik ve tekrarlanan-doz toksisite çalışmalarının klinik olmayan sonuçlarına göre, insanlar için özel bir tehlike söz konusu değildir.

Transjenik farelerle gerçekleştirilen 6-ay süreli bir karsinojenite çalışmasında, tümorijenik yanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda gerçekleştirilen 2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında,haftada bir kez 1,5 mg dulaglutid ile insanlardaki klinik maruziyetin > 7 katına ulaşılmasınıtakiben, dulaglutid tiroid C-hücresi tümörlerinin (adenoma ve karsinomalar birlikte)insidansında istatistiksel olarak anlamlı dozla ilişkili artışa sebep olmuştur. Bu bulgunun klinikilgililiği şimdilik bilinmemektedir.

Fertilite çalışmaları sırasında maternal hayvanlarda yiyecek alımında ve kilo alımında azalma ile ilişkili doz düzeylerinde corpus luteum sayısında azalma ve östrojen siklusunda uzamakaydedilmiştir; ancak fertilite indeksleri, ve konsepsiyon indeksleri ya da embriyolojik gelişimüzerinde etki saptanmamıştır. Reprodüktif toksisite çalışmalarında, sıçan ve tavşanlardanormal klinik maruziyetin 11 ila 44 katı arasında değişen maruziyet düzeylerinde iskeletsistemi üzerinde etkiler ve fetal büyümede azalma saptanmış, ancak fetal malformasyon ilekarşılaşılmamıştır. Gebelik ve emzirme süresince tedavi edilen sıçanlarda, klinik olarakönerilen dozun 16-katı düzeyindeki maruziyet dişi yavrularda bellek bozukluklarına yolaçmıştır. Dişi ve erkek jüvenil (genç) sıçanlara dulaglutid, insana uygulanan dozun 91-katıverildiğinde bellek bozukluklarına yol açmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Trisodyum sitrat dihidrat Anhidr sitrik asitMannitol (E421)

Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün için herhangi bir geçimsizlik çalışması gerçekleştirilmemiş olduğundan, diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Kullanımdan önce:

Buzdolabında (2°C - 8°C'de) saklayınız. Dondurmayınız.

TRULICITY 30°C'yi aşmayan sıcaklıklarda buzdolabı dışında 14 güne kadar saklanabilir. Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tek kullanımlık kalem içinde cam şırınga (tip I).

2 ve 4 adet kullanıma hazır kalem içeren ambalaj.

Her bir kullanıma hazır kalem 0,5 ml çözelti içerir.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

Belge Doama Kodu: lZW56aklUZW56aklURG83M0FyZW56ZW56 Belge Takip Adresi:httos://www.turki^e.gov.tr/saglik-titck-ebys6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmedir.

22/24

Kullanım talimatları

Kullanıma hazır kalem yalnızca tek kullanımlıktır.

Kullanma talimatındaki kalem kullanımıyla ilgili kılavuza uyulmalıdır.

İçinde parçacık içeren, çözeltisi bulanık ve/veya rengi değişmiş TRULICITY ürünleri kullanılmamalıdır.

Dondurulmuş TRULICITY kullanılmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti Acıbadem Mah. Çeçen SokakAkasya Acıbadem Kent EtabıA Blok Kat: 334660 Üsküdar / İstanbulTel: 0 216 554 00 00Faks: 0 216 474 71 99

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2018/19

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.01.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Belge Doama Kodu: lZW56aklUZW56aklURG83M0FyZW56ZW56 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

23/24