Trulicity 0.75 Mg/0.5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADITRULICITY 0.75 mg / 0.5 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:Her kullanıma hazır kalem 0,5 ml çözelti içinde 0,75 mg dulaglutid* içerir. *Rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak CHO (Çin hamster ovaryumu) hücrelerinde üretilmiştir. Yardımcı maddeler:Her 0,5 ml'lik kalem 1,37 mg trisodyum sitrat dihidrat içerir. Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarTip 2 diabetes mellitus TRULICITY yeterince kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus'lu yetişkin hastaların tedavisinde diyet ve egzersize ek olarak endikedir: • intolerans ya da kontrendikasyonlar nedeniyle metformin kullanmaya uygun olmayanhastalarda monoterapi olarak • diyabet tedavisi için diğer tıbbi ürünlere ek olarak. Kombinasyonlar, glisemik kontrol ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkiler ve çalışılan popülasyonlar ile ilgili çalışma sonuçları için Bölüm 4.4, Bölüm 4.5 ve Bölüm 5.1'e bakınız. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiMonoterapi: Önerilen doz haftada bir kez 0,75 mg'dır.
1/23İlave tedavi: Önerilen doz haftada bir kez 1,5 mg'dır. Hassas durumdaki popülasyonlarda haftada bir kez 0,75 mg'lık doz başlangıç için uygun kabul edilebilir. TRULICITY mevcut metformin ve/veya pioglitazon tedavisine eklendiğinde, metformin ve/veya pioglitazonun güncel dozu aynen sürdürülebilir. TRULICITY mevcut metformin ve/veya sodyum-glukoz kotransporter-2 inhibitörleri (SGLT2i) tedavisine eklendiğinde, metformin ve/veya SGLT2igüncel dozu aynen sürdürülebilir. Mevcut sülfonilüre ya da insülin tedavisine eklendiğinde,hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8). TRULICITY kullanımı sırasında hastanın kan şekerini izlemesine gerek yoktur. Özellikle TRULICITY tedavisi başlatıldığında ve insülin azaltıldığında, sülfonilüre ya da insülin dozunuayarlamak için kan şekeri izlemesi yapmak gerekir. İnsülin dozu azaltımı için aşamalı bir yaklaşımönerilmektedir. Atlanmış dozlar Bir doz atlandığında, bir sonraki planlı doza kadar olan süre 3 gün (72 saat) ya da daha fazla ise, dozun mümkün olduğunca kısa sürede alınması gerekir. Bir sonraki doza kadar 3 günden (72 saat)az süre kaldığında, kaçırılmış doz atlanmalı ve bir sonraki doz düzenli plana uygun şekildeuygulanmalıdır. Her iki durumda da, hastalar daha sonra haftada bir doz uygulama gerektirendüzenli doz çizelgesine geri dönebilirler. Uygulama şekli:TRULICITY karın, uyluk ya da üst koldan subkütan enjeksiyon ile uygulanır. İntravenöz ya da intramüsküler yolla uygulanmamalıdır. Doz günün herhangi bir saatinde, aç ya da tok karnına uygulanabilir. Haftalık uygulama sırasında gerektiğinde uygulama günü değiştirilebilir; ancak bunun için son dozun en az 3 gün (72 saat) önce uygulanmış olması gerekir. Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler Böbrek yetmezliği:Hafif-orta şiddette veya ciddi böbrek yetmezliğine (Tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızı (eGFR)< 90 ila >15 ml/dak/1,73 m2) sahip hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Son evre böbrek hastalığı (<15 ml/dak/1,73 m2) bulunan hastalarda deneyim çok sınırlı olduğundan, bu popülasyonda TRULICITY önerilmemelidir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Pediyatrik popülasyon:18 yaş altındaki çocuklarda dulaglutidin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:Yaşa bağlı doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).
2/234.3. KontrendikasyonlarDulaglutid veya Bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. Kendisinde veya aile öyküsünde medüler tiroid karsinomu olan hastalarda veya çoklu endokrin neoplazma sendromu tip 2 olan hastalarda kontrendikedir. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriTip 1 diabetes mellitus ya da diyabetik ketoasidozDulaglutid tip 1 diabetes mellitus hastalarında ya da diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Dulaglutid, insülinin yerine geçmez. İnsüline bağımlı hastalarda hızlı bir şekilde kesildikten veya insülin dozunun düşmesinden sonra diyabetik ketoasidoz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli gastrointestinal hastalıkDulaglutid, şiddetli gastropareziyi de içeren şiddetli gastrointestinal hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda önerilmemektedir. GLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı gastrointestinal advers reaksiyonlara yol açabilir. Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda bunun dikkate alınması gerekir, zira bu tür etkiler (örn.bulantı, kusma ve/veya diyare) dehidrasyona bağlı olarak böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesineneden olabilir. Ciddi gastroparezis dahil olmak üzere şiddetli gastrointestinal bozuklukları olanhastalarda dulaglutid kullanımı değerlendirilmediğinden, bu hastalarda dulaglutid önerilmez. Tiroid C-hücre tümörü riski:Erkek ve dişi sıçanlarda, yaşam boyu maruz kalma sonrasında, tiroid C-hücre tümörü (adenom ve karsinom) insidansında dozla ilgili ve tedavi boyunca dulaglutide bağımlı artış görülür. GLP-1reseptör agonisti, klinik olarak ilgili maruziyet durumunda fare ve sıçanlarda tiroid C-hücre adenomve karsinomlarını indüklemektedir. Dulaglutidin neden olduğu rodent tiroid C-hücre tümörlerinininsanlarla ilişkisi belirlenmediğinden, TRULICITY'nin insanlarda medüller tiroid kanseri (MTC)dahil tiroid C-hücre tümörlerine neden olup olmadığı bilinmemektedir, TRULICITY ile tedavi edilen bir hastada bir MTC vakası rapor edilmiştir. Bu hastanın tedavi öncesi kalsitonin seviyesi normal üst limitin (ULN) yaklaşık 8 katı kadardır. Liraglutid (diğer GLP-1 reseptör agonisti) ile tedavi edilen hastalardaki MTC vakaları pazarlama sonrası dönemde raporedilmiştir; bu raporlardaki veriler insanlarda MTC ve GLP-1 reseptör agonisti kullanımı arasındakinedensel ilişkiyi saptamak ya da göz ardı etmek için yeterli değildir. TRULICITY kişinin kendisinde ya da aile öyküsünde medüller tiroid kanseri (MTC) olan hastalarda ya da multipl endokrin neoplazi tip 2 (MEN 2) olan hastalarda kontrendikedir.TRULICITY kullanımı ile birlikte MTC potansiyel riski ile ilgili hastalara tavsiyede bulunulmalıve hastalar tiroid tümörleri semptomları (örneğin boyunda kitle, disfaji, dispne, kalıcı ses kısıklığı)ile ilgili bilgilendirilmelidir. Serum kalsitoninin rutin izlemi ya da tiroid ultrasonu kullanımı, TRULICITY ile tedavi edilen hastalarda MTC'nin erken tespit edilmesi için anlamlılığı belirsizdir. Serum kalsitonin testininspesifitesinin düşük olması ve yüksek tiroid hastalığı insidansı nedeniyle kalsitonin düzeyi takibiya da ultrason ile izlem gereksiz prosedür riskini artırabilir. Önemli ölçüde yükselmiş serumkalsitonin değerleri MTC'yi gösterebilir ve MTC'li hastaların kalsitonin değerleri genellikle >50 BeigengMufKSgefe^a^sttçn^sisüdüyseveyü^gk bulunöuysatlhastrasay?sca4eğe£ieengdıriimıel-\dci£eFyizikmuayenede ya da boyun görüntülemede tiroid nodülü saptanan hastalar da daha detaylı değerlendirilmelidir. 3/23DehidrasyonBazı zamanlarda akut böbrek yetmezliğine ya da böbrek yetmezliğinin kötüleşmesine yol açan dehidrasyon, dulaglutid ile tedavi edilen hastalarda, özellikle tedavi başlangıcında bildirilmiştir.Bildirilen advers böbrek reaksiyonlarının çoğu, bulantı, kusma, ishal veya dehidrasyon geçirenhastalarda meydana gelmiştir. Dulaglutid ile tedavi edilen hastalar, özellikle gastrointestinal adversreaksiyonlarla ilgili olarak olası dehidrasyon riski konusunda bilgilendirilmelidir ve sıvıtükenmesinin önüne geçmek için önlem alınmalıdır. Akut pankreatitGLP-1 reseptör agonistlerinin kullanımı ile akut pankreatit gelişim riski arasında ilişki kurulmuştur. Klinik çalışmalarda, dulaglutid ile ilişkili akut pankreatit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar akut pankreatitin tipik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir. Pankreatit kuşkusu olan vakalarda dulaglutid kesilmelidir. Pankreatit olduğu teyit edildiğinde, dulaglutid tedavisineyeniden başlanmamalıdır. Diğer akut pankreatit bulgu ve belirtilerinin yokluğunda, tek başınapankreatik enzimlerdeki artış akut pankreatit göstergesi değildir (bkz. Bölüm 4.8). HipoglisemiSülfonilüre ya da insülin ile birlikte dulaglutid kullanan hastalarda hipoglisemi riski artabilir. Sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılması hipoglisemi riskini de azaltabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.8). SodyumBu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDulaglutid gastrik boşalmayı geciktirir ve oral yolla eş zamanlı olarak kullanılan ilaçların emilim hızını etkileme potansiyeline sahiptir. Aşağıda açıklanan klinik farmakoloji çalışmalarında, 1,5mg'a kadar dulaglutid, oral yoldan verilerek test edilen ilaçların emilimini klinik olarak önemli birderecede etkilememiştir. Hızlı gastrointestinal emilimli veya uzatılmış salımlı oral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde dulaglutid alan hastalarda, özellikle dulaglutid tedavisi sırasında tıbbi ürün maruziyetinin değişmepotansiyeli vardır. Sitagliptin1,5 mg'lık tek doz dulaglutid ile birlikte uygulandığında sitagliptinin maruziyetinde değişiklik olmamıştır. İki ardışık 1,5 mg'lık doz dulaglutid ile birlikte uygulandığında sitagliptinin EAA(0-t)ve Cmaks değerlerinde yaklaşık olarak sırasıyla %%23,1 azalma olmuştur. Tek başınasitagliptin ile karşılaştırıldığında, dulaglutid ile birlikte kullanımdan sonra sitagliptinin tmaks değeriyaklaşık 0,5 saat artmıştır.• i,• -i-it E»ubelge, süvanli elektronik imza ile imzalanmıştı^T-»-T-e -i• t •\Beig^Bakt^vasyoflu^fei'Si^ü^sefe^ffeseda^kos^ sağlamiktadıprA(feekz1tBölüm.5riiyeŞtkwi|kanız-ması).Artmış maruziyet, dulaglutidin kan glukoz düzeyleri üzerindeki etkisini güçlendirebilir. Sitagliptin 24-saatin üzerinde bir dönemde DPP-4 üzerinde % 80'e yakın inhibisyona yol açabilmektedir. Sitagliptin ile birlikte dulaglutid (1,5 mg) kullanımı sonrasında dulaglutidinmaruziyeti ve Cmaks değeri sırasıyla olmak üzere yaklaşık % 38 ve % 27 artış göstermiştir; medyantmaks değerinde ise yaklaşık 24 saat artış gözlenmiştir. Bu nedenle, dulaglutid DPP-4 4/23Parasetamol% 36 ve %50 azalma olmuştur ve medyan tmaks'a daha geç ulaşılmıştır (sırasıyla 3 ve 4 saat). Kararlı durumda3 mg'a kadar eşzamanlı dulaglutid kullanımı sonrasında parasetamolün EAA(0-i2), Cmaks ya da tmaksdeğerlerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Dulaglutid ile birliktekullanıldığında parasetamol için doz ayarlaması gerekmez.Atorvastatin1,5 mg dulaglutidin atorvastatin ile birlikte kullanımı, atorvastatin ve majör metaboliti olan o-hidroksiatorvastatinin Cmaks ve EAA(0-®) değerlerinde sırasıyla % 70 ve % 21'e kadar azalmaya yol açmıştır. Dulaglutid alımı sonrasında atorvastatin ve o-hidoksiatorvastatinin ortalama t.1/2değerlerinde sırasıyla % 17 ve % 41 artış olmuştur. Bu gözlemler klinik açıdan ilgili değildir.Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında atorvastatin dozunda ayarlama gerekmez. DigoksinKararlı durumda digoksin ve iki ardışık 1,5 mg'lık doz dulaglutidin birlikte kullanımı sonrasında digoksinin genel maruziyet düzeyinde (EAA T) ve tmaks değerlerinde değişiklik olmamıştır ve Cmaksdeğeri % 22 azalmıştır. Bu değişikliğin klinik bir etkisi beklenmemektedir. Dulaglutid ile birliktekullanım sırasında digoksin dozunda ayarlama gerekmez. AntihipertansiflerÇoklu 1,5 mg'lık dulaglutid dozları ile birlikte kararlı durumda lisinopril kullanımı, lisinoprilin EAA ya da Cmaks değerinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Çalışmanın 3.ve 24. günlerinde lisinoprilin tmaks değerinde istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yaklaşık 1 saatlikgecikme gözlenmiştir. 1,5 mg'lık tek doz dulaglutid ve metoprolol birlikte kullanıldıklarında,metoprololün EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla % 19 ve % 32 artış kaydedilmiştir. Metoprololüntmaks değerinde 1 saatlik gecikme olsa da, bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Budeğişiklikler klinik açıdan önemli olmadığından, dulaglutid ile birlikte kullanıldıklarında lisinoprilya da metoprolol için doz ayarlaması gerekmez. VarfarinDulaglutid (1,5 mg) ile birlikte kullanımı sonrasında S- ve R-varfarinin maruziyet düzeylerinde ve R-varfarinin Cmaks değerinde değişiklik olmamıştır; S-varfarinin Cmaks değeri % 22 azalmıştır.EAAINR'de % 2'lik artış gözlenmiştir ve bunun klinik açıdan önem taşıma olasılığı düşüktür.Ayrıca, maksimum uluslararası normalleştirilmiş oran yanıtında (INRmaks) değişiklik olmamıştır.Uluslararası normalleştirilmiş oran yanıtı süresinde (tINRmaks) 6 saat gecikme olmuştur. Bu bulguS- ve R-varfarinin tmaks değerlerindeki sırasıyla yaklaşık 4 ve 6 saatlik gecikmeyle uyumludur. Budeğişiklikler klinik olarak önemli değildir. Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında varfarindozunu ayarlamak gerekmez. Oral kontraseptiflerDulaglutid (1,5 mg) ve bir oral kontraseptifin (norgestimat 0,18 mg/etinil östradiol 0,025 mg) birlikte kullanımı, norelgestromin ve etinil östradiolün genel maruziyet düzeylerini etkilememiştir.Norelgestromin ve etinil östradiolün Cmaks değerlerinde sırasıyla % 26 ve % 13'lük istatistikselolarak anlamlı azalma ve tmaks değerlerinde sırasıyla 2 ve 0,30 saat'lik istatiksel olarak anlamlıgecikme olmuştur. Ancak bu gözlemler klinik önem taşımamaktadır. Dulaglutid ile birliktekullanıldıklarında oral kontraseptifler için doz ayarlaması gerekmez. MetforminKararlı durumda metformin (çabuk salımlı formülasyon [IR]) ile çoklu 1,5 mg'lık dozlarda 111•11balge.güvenli elektronikimzaileimzalanmıştır. ı~ * j n /c?1,•11Bubalge.güvenli elektronikimzaileimzalanmıştır. ı~ * j n /1c?1Beigedu0^luatidoayg^aam§s^akarftındfs,3skasiyla6mettorfflin^EAATdeserwindeu%%ey5verulaşanca-rtıyş ve Cmaks değerinde % 12'ye ulaşan azalma gözlenmiş ve tmaks değeri değişmemiştir. Bu değişiklikler, dulaglutidin gastrik boşalmayı geciktirmesiyle ilişkilidir ve metforminin farmakokinetik 5/23değişkenlik sınırları içerisindedir. Bu nedenle klinik önemleri yoktur. Dulaglutid ile birlikte kullanım sırasında metformin IR için doz ayarlaması önerilmez. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar dulaglutid tedavisi sırasında doğum kontrolü (kontrasepsiyon) yöntemlerini kullanmalıdırlar. Gebelik dönemiGebe kadınlarda dulaglutid kullanımı konusunda veri yoktur ya da çok sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle gebelik sırasındadulaglutid kullanımı önerilmez. Laktasyon dönemiDulaglutidin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Dulaglutidin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojikveriler nedeniyle emzirilen çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. TRULICITYemzirme döneminde kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği (fertilite)Dulaglutidin insan fertilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Sıçanlarda, dulaglutid tedavisi sonrasında çiftleşme ya da fertilite üzerinde doğrudan etkisi görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerTRULICITY'nin araç ya da makine kullanma becerisi üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilirdir. Sülfonilüre ya da insülin ile birlikte kullanıldığında, hastalara araç ya da makinekullanımı sırasında hipoglisemiden kaçınmalarını sağlayacak önlemleri almaları tavsiye edilmelidir(bkz. Bölüm 4.4). 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutidin ruhsatlandırılmasını desteklemek amacıyla tamamlanan başlangıç, faz 2 ve 3 çalışmalarında 4.006 hasta tek başına ya da diğer glukoz düşürücü tıbbi ürünlerle birliktedulaglutid kullanmıştır. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı, kusma vediyare dahil olmak üzere gastrointestinal etkilerdir. Genellikle bu reaksiyonların hafif-orta şiddetteve geçici bir yapıda oldukları gözlenmiştir. Dulaglutid ile randomize edilen ve medyanda 5,4 yılboyunca takip edilen 4.949 hastanın uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışmasının sonuçları bubulgular ile tutarlıdır. Aşağıdaki advers reaksiyonlar faz 2 ve faz 3 klinik çalışmaların tamamında gerçekleştirilen değerlendirmelerde, uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışması ve pazarlama sonrası raporlardabelirlenmiştir. Advers reaksiyonlar azalan sıklıkta olmak üzere organ sistemine göre tercih edilenMedDRA terimleriyle ifade edilmiştir (çok yaygın: > 1/10; yaygın: > 1/100 ile < 1/10; yaygınolmayan: > 1/1.000 ile < 1/100; seyrek: > 1/10.000 ile < 1/1.000; çok seyrek: < 1/10.000; vebilinmiyor: mevcut verilere göre tahmin edilemiyor). İnsidans gruplarının her birinde, adversreaksiyonlar azalan sıklıkta sunulmuştur. Olaylar için sıklıklar, faz 2 ve faz 3 ruhsatlandırma t Bu belse^süveııJi elektronik imza ile imzalanmıştır.ına gö oniK imza ile uUanmışgrBelge*! Jogrulama Kodu:ğe Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys6/23
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıHipoglisemi0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid monoterapi olarak veya yalnızca metformin ile birlikte ya da metformin ve pioglitazon ile birlikte kullanıldığında gözlenen semptomatik hipoglisemi insidansı %%10,9 arasında ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 0,14 ile 0,62 olay/hasta/yıl arasındabulunmuş ve ciddi hipoglisemi olayı rapor edilmemiştir.
0,75 mg ve 1,5 mg dulaglutid bir sülfonilüre ve metformin ile birlikte kullanıldığında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansları sırasıyla % 39,0 ve % 40,3 ve semptomatik hipoglisemi 7/23oranları 1,67 ve 1,67 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Ciddi hipoglisemi olay insidansları ise %0 ve % 0,7 ve ciddi hipoglisemi olay oranları ise her doz için sırasıyla 0,00 ve 0,01olay/hasta/yıl'dır. Dulaglutid 1,5 mg yalnızca sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında saptanansemptomatik hipoglisemi insidansı % 11,3 ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 0,90olay/hasta/yıl'dır, ve ciddi hipoglisemi olayı yoktur.Dulaglutid 1,5 mg ile birlikte insülin glarjin kullanımı sırasında saptanan semptomatik hipoglisemi insidansı % 35,3 ve semptomatik hipoglisemi oranı ise 3,38 olay/hasta/yıl'dır, ve ciddi hipoglisemiolay insidansı % 0,7 ve oranı ise 0,01 olay/hasta/yıl'dır. Dulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg ile birlikte prandiyal insülin kullanımı sırasında insidans yüzdesi sırasıyla % 85,3 ve % 80,0 iken oranlar ise 35,66 ve 31,06 olay/hasta/yıl olarakgerçekleşmiştir. Ciddi hipoglisemi olaylarının insidansı % 2,4 ve % 3,4 iken oranlar ise 0,05 ve0,06 olay/hasta/yıl düzeyindedir. Gastrointestinal advers reaksiyonlarDulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında 104 haftaya kadar saptanan kümülatif gastrointestinal olaylar arasında bulantı (sırasıyla % 12,9 ve % 21,2), diyare (sırasıyla % 10,7 ve %13,7) ve kusma (sırasıyla % 6,9 ve % 11,5) bulunmaktadır. Bu olaylar genellikle hafif-ortaşiddettedir, en çok tedavinin ilk 2 haftasında ortaya çıkmaktadır ve sonraki 4 hafta içerisinde hızlaazalarak, daha sonra oran göreceli olarak sabit kalmaktadır. Tip 2 diabetes melllitus hastalarında 6 haftaya kadar gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, gastrointestinal olayların büyük bölümü ilk dozu izleyen 2-3 gün içerisindebildirilmiş ve sonraki dozlarda azalmıştır. Akut pankreatitFaz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarda bildirilen akut pankreatit insidansı dulaglutid için % 0,07, plasebo için % 0,14 ve karşılaştırılan ilaçlar için (arka planda ek antidiyabetik tedavi varlığında yada yokluğunda) % 0,19'dur. Pazarlama sonrası dönemde akut pankreatit ve pankreatit de raporedilmiştir. Pankreatik enzimlerDulaglutid tedavisi sırasında pankreatik enzim düzeylerinde (lipaz ve/veya pankreatik amilaz) başlangıca göre ortalama % 11 ile % 21 arasında artış görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4). Akutpankreatit düşündüren diğer bulgu ve belirtilerin yokluğunda, tek başına pankreatik enzimlerdeartış olması akut pankreatit göstergesi değildir. Kalp atım hızı artışıDulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında kalp atım hızında dakikada, sırasıyla olmak üzere ortalama 2 ve 4 atımlık küçük bir artış kaydedilmiş ve sinüs taşikardi insidansı (kalpatım hızında >15 atım/dk artış ile birlikte) sırasıyla olmak üzere % 1,3 ve % 1,4 olarakbelirlenmiştir. Birinci derece AV blok/PR aralığında uzamaDulaglutid 0,75 mg ve dulaglutid 1,5 mg tedavileri sırasında PR aralığında başlangıca göre 2-3 ms artış kaydedilmiş ve birinci derece AV blok insidansı sırasıyla % 1,5 ve % 2,4 olarak gözlenmiştir. İmmünojenisiteRuhsatlandırma çalışmalarında dulaglutid tedavisi sırasında ortaya çıkan tedavi ilişkili dulaglutid r*1,-ı• -in/Buıbeİge. güvenliekktfeııik imza*ile, imzaknmiftır.ıi../^T t* i ? j i •\Beigeant^as Kanutikof5(ians^^1k%z^^^x6ıcolafakz^rlenm^tife;Tabu GLPt-1ad£kA. cyapsısal modifikasyonlar ve dulaglutid molekülünün modifiye IgG4 bölgeleri, yüksek homoloji ile doğal GLP-1 ve doğal IgG4 ile birlikte, dulaglutide karşı bağışıklık yanıtı riskini en aza indirmektedir. 8/23Dulaglutid anti-ilaç antikoru olan hastalardaki titreler genellikle düşük bulunmuş ve dulaglutide karşı anti-ilaç antikoru gelişen hasta sayısı düşük olmasına rağmen, faz III verilerin incelenmesisırasında dulaglutid anti-ilaç antikorlarının HbA1c değişimleri üzerinde belirgin etkisisaptanmamıştır. Sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastaların hiçbirinde dulaglutid anti-ilaç antikoru saptanmamıştır. Aşırı duyarlılıkFaz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarda dulaglutid kullanan hastaların %0,5'inde sistemik aşırı duyarlılık olayları (örn. ürtiker, ödem) belirlenmiştir. Anafilaktik reaksiyon vakaları dulaglutidpazara sunulduktan sonra seyrek olarak raporlanmıştır.Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıDulaglutid kullanan hastaların % 1,9'unda enjeksiyon bölgesiyle ilişkili advers olaylar bildirilmiştir. Hastaların % 0,7'sinde enjeksiyon bölgesinde immün-aracılı olabilecek ve genelliklehafif advers olaylar (örn. döküntü, eritem) bildirilmiştir. Advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma26 hafta süreli çalışmalarda advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı, plasebo grubunda % 3,7'ye karşı dulaglutid grubunda; 0,75 mg için % 2,6 ve 1,5 mg için % 6,1 olarak bulunmuştur.Çalışmanın tüm süresi boyunca (104 haftaya kadar) advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakmainsidansları 0,75 mg dulaglutid için % 5,1 ve 1,5 mg dulaglutid için % 8,4'tür. Dulaglutid 0,75 mgve 1,5 mg gruplarında tedavinin bırakılmasına en sık yol açan advers reaksiyonlar bulantı (sırasıyla% 1,0, % 1,9), diyare (sırasıyla % 0,5, % 0,6) ve kusmadır (sırasıyla % 0,4 ve % 0,6) ve bu etkilergenellikle ilk 4-6 haftada bildirilmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9. Doz aşımı ve tedavisiKlinik çalışmalarda dulaglutid doz aşımına bağlı etkiler arasında gastrointestinal bozukluklar ve hipoglisemi bulunmaktadır. Doz aşımı gerçekleştiğinde hastanın klinik bulgu ve belirtilerine göreuygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır. 5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, kan şekerini düşüren ilaçlar, insülinler hariç, glukagon-benzeri peptid 1 (GLP-1) analogları.
ATC kodu: A10BJ05 Etki mekanizmasıDulaglutid bir uzun etkili glukagon-benzeri peptid 1 (GLP-1) reseptör agonistidir. Molekül disülfid-bağlı 2 özdeş zincirden oluşur ve bunların her birinde modifiye insan immünoglobulin G4(IgG4) ağır zincir fragmanına (Fc) küçük bir peptid bağlayıcı ile kovalent bağ yapan bir modifiyeinsan GLP-1 analog sekansı bulunur. Dulaglutid'in GLP-1 analog kısmı, doğal insan GLP-1'ine renal klerens nedeniyle 1,5-2 dakikadır. Doğal GLP-1'in aksine, dulaglutida DPP-4 yıkımına dirençlidir ve büyük boyutlu olduğu için emilimi yavaşlar ve renal klerensi azalır. İlaç mühendislik 9/23sayesinde bu ilacın çözünebilir formülasyonun yarılanma ömrü uzayarak 4,7 güne ulaşır; böylelikle ilacın haftada bir subkütan uygulanması mümkün olur. Ayrıca, dulaglutid molekülü Fcyreseptörüne bağımlı immün yanıtı önleyecek ve immünojenik potansiyelini azaltacak şekildetasarlanmıştır. Dulaglutid GLP-1'in değişik antihiperglisemik etkilerini gösterir. Glukoz konsantrasyonları yükseldiğinde dulaglutid pankreatik beta hücrelerindeki intraselüler siklik AMP (cAMP) düzeyiniarttırarak insülin salıverilmesini sağlar. Tip 2 diyabet hastalarında glukagon düzeylerinin uygunsuzölçüde arttığı bilinmektedir ve dulaglutid glukagon salgısını baskılar. Glukagon konsantrasyonununazalması, karaciğerden glukoz çıkışını (output) da azaltır. Dulaglutid aynı zamanda gastrik boşalmazamanını da yavaşlatır. Farmakodinamik etkiler:Dulaglutid ilk dozdan itibaren tip 2 diyabet hastalarında açlık, öğün-öncesi ve postprandiyal glukoz konsantrasyonları üzerinde uzun süreli etkide bulunarak glisemik kontrolü iyileştirir ve bu etkilerbir haftalık doz aralığı boyunca korunur. Dulaglutid ile gerçekleştirilen farmakodinamik bir çalışmada, bolus olarak uygulanan intravenöz glukoz sonrasında dulaglutidin tip 2 diyabet hastalarındaki birinci faz insülin salgısını plasebokullanan sağlıklı bireylerdekinden bile daha normal hale getirdiği ve insülin salgısının ikinci fazınıiyileştirdiği bulunmuştur. Aynı çalışmada tip 2 diyabet hastalarında plasebo ile karşılaştırıldığında1,5 mg'lık tek doz dulaglutidin P-hücrelerindeki maksimum insülin salgısını arttırdığı ve P-hücrefonksiyonunu güçlendirdiği belirlenmiştir. Farmakokinetik profiliyle uyumlu olarak, dulaglutidin farmakodinamik profili haftada bir uygulamaya müsaittir (bkz. Bölüm 5.2). Klinik etkililik ve güvenlilikGlisemik kontrolToplam 6.193 tip 2 diyabet hastasının katıldığı 9 randomize, kontrollü, faz 3 çalışmada dulaglutidin etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Bu katılımcıların 1.206'sı > 65 ve 119'u > 75 yaşındaolan hastalardır. Çalışmalarda 3.808 hasta dulaglutid ile tedavi edilmiştir; bunların 2.250'sinehaftada bir TRULICITY 1,5 mg ve 1.558'ine haftada bir TRULICITY 0,75 mg verilmiştir. Tümçalışmalarda glikozillenmiş hemoglobin A1c (HbAlc) ölçümlerinin gösterdiği gibi dulaglutidglisemik kontrolde klinik olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. MonoterapiDulaglutid 52 hafta süreli, aktif kontrollü monoterapi çalışmasında metformin ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir. HbAlc düzeylerinin düşürülmesi açısından TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mgmetforminden (1500-2000 mg/gün) üstün bulunmuş ve 26. haftada metformin ilekarşılaştırıldığında hedeflenen HbA1c değerlerine (< 7,0 %ve < 6,5 %) ulaşan hasta oranı anlamlıölçüde daha yüksek bulunmuştur.
10/23Tablo 2: Metformin ile iki farklı dulaglutid dozunun karşılaştırıldığı 52-hafta süreli aktif kontrollü monoterapi çalışmasının sonuçları
Dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve metformin gruplarında belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,62, 0,15 ve 0,09 olay/hasta/yıl düzeyindedir. Ciddi hipoglisemi vakasısaptanmamıştır. Metformin ile kombinasyon tedavisiPlasebo ve aktif kontrollü (sitagliptin 100 mg/gün) 104 hafta süreli bir çalışmada dulaglutidin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir; tüm ilaçlar metformin ile kombine edilerekkullanılmıştır. TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg ile gerçekleştirilen tedavi 52. haftada sitagliptin ilekarşılaştırıldığında HbA1c'yi azaltmak açısından üstünlük göstermiş ve aynı zamanda < %7,0 ve< % 6,5 hedef HbA1c değerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.Bu etkilerin çalışma sonuna kadar (104. hafta) korunduğu gözlenmiştir.
11/23Tablo 3: İki farklı dulaglutid dozu ile sitagliptinin karşılaştırıldığı 104 hafta süreli, plasebo ve aktif kontrollü çalışmanın sonuçları.
Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg, 0,75 mg ve sitagliptin için sırasıyla 0,19, 0,18 ve 0,17 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid tedavisi sırasında ciddihipoglisemi vakası kaydedilmemiştir. Aktif kontrollü 26 hafta süreli bir çalışmada da (liraglutid, 1,8 mg/gün) dulaglutidin etkililik ve güvenliliği araştırılmıştır; bu çalışmada her iki tedavi de metformin ile kombine edilmiştir.TRULICITY 1,5 mg tedavisi, liraglutid ile karşılaştırıldığında HbA1c değerinde benzer azalmasağlamış ve < %%6,5'luk HbA1c hedeflerine ulaşan hasta oranı benzer bulunmuştur.
12/23
Dulaglutid 1,5 mg ve liraglutid gruplarında belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranı sırasıyla 0,12 olay/hasta/yıl ve 0,29 olay/hasta/yıl düzeyindedir. Ciddi hipoglisemi vakası gözlenmemiştir. Metformin ve sülfonilüre ile kombinasyon tedavisiAktif kontrollü 78 hafta süreli bir çalışmada, metformin ve sülfonilüre kullanan hastalarda tedavilerine dulaglutid veya insülin glarjin ilave edilerek karşılaştırılmıştır. Çalışmanın 52.haftasında TRULICITY 1,5 mg HbA1c'yi düşürmek açısından insülin glarjinden üstün bulunmuşve bu üstünlük 78. haftada korunmuştur; öte yandan TRULICITY 0,75 mg'ın HbA1c'yi düşürmekaçısından insülin glarjinden daha az etkin (non-inferior) olmadığı belirlenmiştir. TRULICITY 1,5mg grubunda insülin glarjin grubu ile karşılaştırıldığında 52 ve 78. haftalarda hedef HbA1c (<%7,0 ve <% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur. Tablo 5: İki farklı dulaglutid dozu ile insülin glarjinin karşılaştırıldığı 78 hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları
#p < 0,05, ## p < 0,001 üulaglutiü tedavi grubu ile insülin glarjin karşılaştırılmıştır13/23+ İnsülin glarjin dozları açlık plazma glukozu için < 5,6 mmol/L'lik hedefin kullanıldığı bir algoritma ile ayarlanmıştır. AKŞ: Açlık Kan Şekeri Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve insülin glarjin için sırasıyla 1,67, 1,67 ve 3,02 olay/hasta/yıl olarak bulunmuştur. Dulaglutid 1,5 mg grubunda ikiolguda ve insülin glarjin grubundaki iki olguda ciddi hipoglisemi vakası gelişmiştir. Sülfonilüre ile kombinasyon tedavisiPlasebo kontrollü 24 hafta süreli bir çalışmada sülfonilüreye eklenmiş dulaglutidin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. TRULICITY 1,5 mg + glimepirid kombinasyon tedavisi, plasebo +glimepirid kombinasyonu ile kıyaslandığında 24. haftada HbA1c değerinde istatistiksel olarakanlamlı derecede azalma ile sonuçlanmıştır. Plaseboya göre TRULICITY 1,5 mg ile 24. haftadahedef HbA1c (<% 7,0 ve <% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha yüksekbulunmuştur. Tablo 6: Glimepiride eklenmiş dulaglutidin 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmasının sonuçları
Belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları dulaglutid 1,5 mg ve plasebo için sırasıyla 0,90 ve 0,04 olay/hasta/yıl olarak bulunmuştur. Dulaglutid veya plasebo için ciddi hipoglisemi vakasıgözlenmemiştir. Metformin ile birlikte veya metformin olmadan SGLT2 inhibitörü ile kombinasyon tedavisiSodyum-glukoz kotransporter-2 inhibitörleri (SGLT2i) terapisine (% 96 metformin ile birlikte ve% 4 metformin olmadan) ilave olarak dulaglutid'in güvenliliği ve etkililiği, 24 haftalık bir plasebokontrollü çalışmada incelenmiştir. SGLT2i terapisi ile kombine 0,75 mg veya 1,5 mg TRULICITYtedavisi, 24 haftada SGLT2i terapisi ile plaseboya kıyasla HbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı birdüşüşle sonuçlanmıştır. Hem 0,75 mg hem de 1,5 mg TRULICITY ile önemli ölçüde daha yüksekbir hasta yüzdesi, plaseboya kıyasla 24 haftada HbA1c < % 7,0 ve < % 6,5 hedefine ulaşmıştır.
{ { dulaglutid'in plaseboya kıyasla üstünlüğü için p <0,001, genel tip I hata kontrollü ** dulaglutid tedavi grubu için plaseboya kıyasla p <0,001A 24 haftadan önce randomize tedaviden çekilen hastaların hedefe ulaşamadığı kabul edilmiştir AKŞ: Açlık Kan ŞekeriDulaglutid 0,75 mg, dulaglutid 1,5 mg ve plasebo ile belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,15, 0,16 ve 0,12 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. SGLT2i tedavisi ile kombinedulaglutid 0,75 mg kullanan bir hastada ciddi hipoglisemi gözlenmiştir, dulaglutid 1,5 mg veyaplasebo kullananlarda hiç gözlenmemiştir. Metformin ve pioglitazon ile kombinasyon tedavisiPlasebo ve aktif kontrollü (günde iki kez eksenatid) bir çalışmada, her iki tedavi de metformin ve pioglitazon ile kombine edilmiştir. Bu çalışmada TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg HbA1cdüzeylerini düşürmek açısından plasebo ve eksenatid karşısında üstünlük göstermiş ve aynızamanda TRULICITY gruplarında hedeflenen HbA1c (< %%6,5) değerine ulaşan hastaoranı anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur.
Dulaglutid 1,5 mg ve 0,75 mg ve günde iki kez eksenatid için belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 0,19, 0,14 ve 0,75 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid grubunda ciddihipoglisemi vakası saptanmamış, günde iki kez eksenatid kullanan hastalarda ise iki ciddihipoglisemi vakası belirlenmiştir. Metformin eşliğinde ya da metformin olmaksızın titre edilmiş bazal insülin ile kombinasyon tedavisi TRULCİIYP ^5MG'ıÜ15/23karşılaştırılarak glisemik kontrol etkisi ve güvenliliği değerlendirilmiştir. İnsülin glarjin dozunu optimize etmek için her iki grup da hedef açlık serum glukozu <5,6 mmol/L olacak şekilde titreedilmiştir. İnsülin glarjinin ortalama başlangıç dozu plasebo alan hastalar için 37 ünite/gün veTRULICITY 1,5 mg alan hastalar için 41 ünite/gün'dür. HbA1c < %8,0 olan hastalarda ilk baştakiinsülin glarjin dozu % 20 azaltılmıştır. 28 haftalık tedavi periyodunun sonunda plasebo alan veTRULICITY 1,5 mg alan hastalarda doz sırasıyla 65 ünite/gün ve 51 ünite/gün'dür. Çalışmanın 28.haftasında plasebo ile karşılaştırıldığında TRULICITY 1,5 mg'ın haftada bir tedavisi HbA1cdeğerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma ile sonuçlanmıştır ve HbA1c hedef (<% 7,0ve <% 6,5) değerlerine ulaşan hastaların oranı anlamlı ölçüde daha büyük bulunmuştur. (Tablo 9)Tablo 9: Dulaglutidin titre edilmiş insülin glarjine eklenmiş plasebo ile karşılaştırıldığı 28 haftalık çalışmanın sonuçları
Dulaglutid 1,5 mg ve insülin glarjinin belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları plasebo ve insülin glarjin ile karşılaştırıldığında sırasıyla 3,38 olay/hasta/yıl ve 4,38 olay/hasta/yıl olarakbulunmuştur. Dulaglutid 1,5 mg ve insülin glarjin kombinasyonu kullanan bir hastada ciddihipoglisemi gözlenmiştir, plasebo kullananlarda hiç gözlenmemiştir. Metformin eşliğinde ya da metformin olmaksızın prandiyal insülin ile kombinasyon tedavisiBu çalışmada, çalışmaya katılmadan önce günde 1 ya da 2 insülin enjeksiyonu uygulamakta olanhastalar insülin tedavilerini bırakarak haftada bir kez dulaglutid ya da günde bir kez insülin glarjinkullanacak şekilde randomize edilmişlerdir, her iki tedavi de metforminli ya da metforminsiz olacakşekilde günde üç kez prandiyal insülin lispro ile kombine edilmiştir. Çalışmanın 26. haftasında hemTRULICITY 1,5 mg hem de 0,75 mg, HbA1c değerini düşürmek açısından insülin glarjin'denüstün bulunmuş ve bu etkinin 52. haftada korunduğu belirlenmiştir. Çalışmanın 26 ve 52.haftalarında hedef HbA1c değerlerine (< % 7,0 ya da < % 6,5) ulaşan hastaların oranı da insülinglarjin'e göre daha yüksek bulunmuştur.Tablo 10. İki farklı dulaglutid dozu ile insülin glarjinin karşılaştırıldığı 52-hafta süreli aktif kontrollü çalışmanın sonuçları. Hedef HbAlc'ye ulaşan hastalarAKŞdeğişimimmol/lKilodeğişimi(kg) Başlangıç HbAlc HbAlc'siort.değişim(%) (%)< % 6,5(%)< % 7,0(%)26. haftaıDplffl@lutidiı1,femg akiuzw: haftada bir (n=295)_
glik-tiûj&7yp 6akll&,46x67,6# ' 48}0psn0,27#ov-tr/s; Belgf16/23
Dulaglutid 1,5 mg, 0,75 mg ve insülin glarjin gruplarındaki belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 31,06, 35,66 ve 40,95 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid 1,5 mggrubundaki 10 hastada, dulaglutid 0,75 mg grubundaki 7 hastada ve insülin glarjin grubundaki 15hastada ciddi hipoglisemi bildirilmiştir. Açlık kan glukozuDulaglutid tedavisi açlık kan glukoz düzeylerinde başlangıca göre anlamlı azalma sağlamıştır. Açlık kan glukoz konsantrasyonları üzerindeki etkinin büyük bölümü ilk 2 haftada ortaya çıkmıştır.En uzun çalışma olan 104 haftalık çalışmada da açlık glukozundaki gelişme korunmuştur. Postprandiyal glukozDulaglutid tedavisi ile ortalama postprandiyal glukoz düzeylerinde başlangıca göre anlamlı azalma sağlanmıştır (başlangıçtan primer zaman noktasına kadar değişim -1,95 mmol/L ile-4,23 mmol/L arasındadır). Beta-hücre fonksiyonuDulaglutid ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, homeostaz model değerlendirmesi (HOMA2-%B) sonuçlarına göre beta-hücresi fonksiyonlarının iyileştiği belirlenmiştir. Beta-hücre fonksiyonu üzerindeki bu etkinin devamlılığı en uzun çalışma olan 104 haftalık çalışmada da korunmuştur. Vücut ağırlığıTRULICITY 1,5 mg ile gerçekleştirilen tedavi çalışmalar süresince kalıcı kilo kaybı sağlamıştır (başlangıçtan son zaman noktasına kadar -0,35 kg ile -2,90 kg arasında). TRULICITY 0,75 mggrubundaki kilo değişimi 0,86 kg ile -2,63 kg arasındadır. Dulaglutid tedavisi uygulanan hastalardakilo kaybı bulantı etkisinden bağımsızdır (ancak bulantı yaşayan hastalarda kilo kaybı sayısalolarak daha fazladır). Hastalar tarafından bildirilen sonuçlarGünde iki kez eksenatid ile karşılaştırıldığında dulaglutid tedavisinde total tedavi memnuniyet düzeyi anlamlı ölçüde daha yüksektir. Ayrıca günde iki kez eksenatid ile karşılaştırıldığında,algılanan hiperglisemi ve hipogliseminin sıklığının da anlamlı olarak azaldığı bulunmuştur. Kan basıncı Bu beige; güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Bu beige; güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.BeigeDulıagltttidân ikana&aBzncıaaüizerindefeB oetküeriş topla®ig755itipir<2i ıidiyabek.ıhastasnna^atıMığısbir çalışmada ambulatuvar kan basıncı monitörizasyonu ile değerlendirilmiştir. Dulaglutid tedavisi 16.haftada sistolik kan basıncında (SKB) azalma sağlamıştır (plasebo ile karşılaştırıldığında -2,8 17/23mmHg farklılık). Diyastolik kan basıncında (DKB) farklılık belirlenmemiştir. Çalışmanın 26. final haftasında SKB ve DKB için benzer sonuçlar gösterilmiştir. Kardiyovasküler DeğerlendirmeFaz 2 ve 3 çalışmalarının meta analiziFaz 2 ve 3 ruhsatlandırma çalışmalarını kapsayan bir meta analizde, toplam 51 hastada (dulaglutid: 26 [N = 3.885]; tüm karşılaştırılan ilaçlar: 25 [N = 2.125]) en az bir kardiyovasküler olay (KVsebeplere bağlı ölüm, ölümcül olmayan MI, ölümcül olmayan inme, ya da stabil olmayan anjinanedeniyle hastane yatışı) belirlenmiştir. Sonuçlar, dulaglutid tedavisinin kontrol tedavileriylekarşılaştırıldığında KV riskte artışa yol açmadığını göstermektedir (Tehlike Oranı (HR): 0,57;Güven Aralığı (GA): [0,30, 1,10]). Kardiyovasküler sonuç çalışmasıTRULICITY uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışması, plasebo kontrollü, çift kör bir klinik çalışmadır. Tip 2 diyabet hastaları; standart tedavilerine ek olarak, TRULICITY 1,5 mg (4.949)veya plasebo grubuna (4.952) randomize olarak ayrılmıştır (bu çalışmada 0,75 mg dozuuygulanmamıştır). Medyan çalışma süresi 5,4 yıldır. Ortalama yaş 66,2 olup ortalama vücut kitle endeksi (VKİ) 32,3 kg/m2 ve hastaların %%7,2'dir. TRULICITY tedavi kolu; > 65 yaş (n = 2.619) ve > 75 yaş (n = 484) ve hafif (n = 2.435),orta (n = 1.031) veya şiddetli (n = 50) böbrek yetmezliği olan hastaları kapsamaktadır.Primer sonlanım noktası, randomizasyondan itibaren herhangi bir majör advers kardiyovasküler olayın (MACE); KV nedenli ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ya da ölümcül olmayaninmenin ilk ortaya çıkışına kadar geçen zamandır. TRULICITY, MACE'nin önlenmesindeplaseboya göre daha etkilidir (Şekil 1). Her MACE bileşeni, Şekil 2'de gösterildiği gibi MACE'ninazalmasına katkıda bulunmuştur. P aseboDulaglutidHR: 0,88%95 GA 0,79, 0,99ip-değerı: 0,026 üstünlük içinRandomizasyondan İtibaren Zaman (yıl)Riskli hastaların sayısıPlasebo49524791 D. Bıfiogr&'ama Kodu?İ^W56aklUZW^f>ii:lUZile imzalanmfşSr Belge Takip Ac(resi:https44o7742m368618/23Şekil 1. Bileşik sonucun ilk ortaya çıkışına kadar geçen zamanın Kaplan-Meier grafiği: Dulaglutidin uzun dönem kardiyovasküler sonuç çalışmasında KV ölümü, ölümcül olmayanmiyokard enfarktüs veya ölümcül olmayan inme
M 0,7 M 19 1,0Dulaglutid Lehine
u
QA-güven aralığıKV - kardiyovaskülerKVH - kardiyovasküler hastalıkHbAlc-glikol ize hemoglobinMİ - miyokard infarktüsüŞekil 2: Bireysel kardiyovasküler olay tiplerinin duyarlılık analizleri, tüm nedenlere bağlı ölüm ve primer sonlanım noktasının alt gruplar arasındaki etkilerin tutarlılığı Standart tedaviye ek olarak TRULICITY ile plasebo karşısında HbA1c seviyeleri başlangıçtan 60. aya kadar önemli ve sürekli bir azalma gözlenmiştir (% -0,29 vs %%-0,51 [-0,57; -0,45]; p <0,001). TRULICITY grubunda, plasebo grubuna kıyasla ek bir glisemikmüdahale alan hastalar önemli ölçüde daha azdır (TRULICITY: 2.086 [% 42,2]; plasebo: 2.825[%57,0]; p <0,001).19/23Özel popülasyonlar Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı52 haftalık bir çalışmada, orta-ciddi şiddette kronik böbrek hastalığına sahip (eGFR [CKD-EPI den] <60 ve > 15 mL/dak./1,73 m2) hastalarda TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg, prandiyal insülinlisproya titre edilerek eklenmiş insülin glarjin ile karşılaştırılarak glisemik kontrole etkisi vegüvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalar randomizasyonda çalışma öncesindeki insülin rejimlerinibırakmıştır. Başlangıçta genel eGFR ortalaması 38 mL/dak /1,73 m2, hastaların %30'unun eGFR siise <30 mL/dak./ 1,73 m2'dir. 26. haftada TRULICITY 1,5 mg ve 0,75 mg'ın her ikisinin de HbAlc değerini düşürmek açısından insülin glarjinden daha az etkin (non-inferior) olmadığı belirlenmiştir ve bu etki 52 hafta devametmiştir. 26. ve 52. haftalarda her iki dulaglutid dozunda da insülin glarjin ile benzer oranda hastahedef HbAlc değerleri olan < % 8,0 'e ulaşılmıştır.
Dulaglutid 1,5 mg, dulaglutid 0,75 mg ve insülin glarjin gruplarındaki belgelenmiş semptomatik hipoglisemi oranları sırasıyla 4,44, 4,34 ve 9,62 olay/hasta/yıl olarak belirlenmiştir. Dulaglutid 1,5mg ile hiç bir hastada ciddi hipoglisemi vakası gözlenmemiştir, dulaglutid 0,75 mg ile altı, insülinglarjin ile on yedi hastada ciddi hipoglisemi bildirilmiştir. Dulaglutid'in böbrek yetmezliğihastalarındaki güvenlilik profili, dulaglutid ile yapılmış diğer çalışmalardakiler ile benzerdir. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:Emilim:Tip 2 diyabet hastalarında subkütan uygulama sonrasında dulaglutid doruk plazma konsantrasyonuna 48 saat içerisinde ulaşır. Ortalama doruk (Cmaks) ve total (EAA) maruziyetdüzeyleri, tip 2 diyabet hastalarında 1,5 mg'lık çoklu subkütan dozların ardından sırasıyla yaklaşık114 ng/ml ve 14.000 ngh/ml olarak belirlenmiştir. Haftada bir kez dulaglutid (1,5 mg) ilegerçekleştirilen 2-4 haftalık tedavinin ardından kararlı durum plazma konsantrasyonlarınaulaşılmıştır. Karın, uyluk ya da üst koldan tek doz dulaglutid ile (1,5 mg) gerçekleştirilen subkütanuygulamalardan sonra maruziyet düzeyleri benzer bulunmuştur. 1,5 mg ya da 0,75 mg'lık tek doz 20/23subkütan uygulamadan sonra dulaglutidin ortalama mutlak biyoyararlanımı sırasıyla %%65'tir.Dağılım:Tip 2 diabetes mellitus hastalarında kararlı durumda subkütan yolla 0,75 mg ya da 1,5 mg dulaglutid uygulandıktan sonra ortalama dağılım hacmi yaklaşık 19,2 L ve 17,4 L'dir. Biyotransformasyon:Dulaglutidin genel protein katabolizma yolakları sonucunda kendisini oluşturan amino asitlere parçalandığı düşünülmektedir. Eliminasyon:Kararlı durumda 0,75 ve 1,5 mg'lık dulaglutidin sırasıyla eliminasyon yarı ömürleri 4,5 ve 4,7 gün iken ortalama görünür klerensi sırasıyla 0,111 L/sa ve 0,107 L/sa'tir. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerGeriyatrik popülasyon:Yaş dulaglutidin farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri üzerinde klinik olarak önemli etkiye yol açmamıştır. Cinsiyet ve etnik köken:Cinsiyet ve etnik köken dulaglutidin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkiye yol açmamıştır. Vücut ağırlığı ve vücut kütle indeksi:Farmakokinetik analizlerde, vücut ağırlığı ya da VKİ ile dulaglutid maruziyet düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ters bir bağıntı olduğu gösterilmiş olsa da, vücut ağırlığı ya da VKİ'ninglisemik kontrol üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi saptanmamıştır. Böbrek yetmezliği:Bir klinik farmakoloji çalışmasında dulaglutidin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmiş ve bu açıdan sağlıklı kişiler ile hafif-ciddi şiddette (CrCl < 30 ml/dak) (diyaliz gerektiren son evre böbrekhastalığı dahil) böbrek yetmezliği bulunan kişiler arasında genel olarak benzerlik tespit edilmiştir.İlave olarak, tip 2 diyabet ve orta-ciddi şiddette böbrek yetmezliğine sahip (eGFR [CKD-EPI den]<60 ve > 15 mL/dak./1,73 m2) hastalardaki 52-haftalık bir klinik çalışmada haftada bir TRULICITY0,75 mg ve TRULICITY 1,5 mg'ın farmakokinetik profilleri önceki klinik çalışmalardakiler ilebenzerdir. Bu klinik çalışma son evre böbrek hastalığına sahip hastaları kapsamamaktadır. Karaciğer yetmezliği:Bir klinik farmakoloji çalışmasında dulaglutidin farmakokinetiği değerlendirilmiş ve hepatik bozukluğu olan hastalardaki dulaglutid maruziyet düzeylerinde sağlıklı kontrollere göre anlamlıazalma kaydedilmiştir (ortalama Cmaks ve EAA için sırasıyla % 30'dan % 33'e kadar azalma).Hepatik yetmezlik arttıkça dulaglutidin tmaks değerinde genel artış kaydedilmiştir. Ancak hepatikyetmezliğin derecesi ile dulaglutid maruziyeti arasında bir ilişki görülmemiştir. Bu etkilerin klinikaçıdan önemli olduğu düşünülmemiştir. p i*,M ..-ı.BU BELGE, GÜVENLI ELEKTRONIK IMZA ILE IMZALANMıŞTıR.Belge Eegny^nrikPediyatrik popülasyonlarda dulaglutidin farmakokinetik özellikleri değerlendirilmemiştir. 21/235.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKlasik farmakolojik güvenlilik ve tekrarlanan-doz toksisite çalışmalarının klinik olmayan sonuçlarına göre, insanlar için özel bir tehlike söz konusu değildir. Transjenik farelerle gerçekleştirilen 6-ay süreli bir karsinojenite çalışmasında, tümorijenik yanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda gerçekleştirilen 2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında, haftada birkez 1,5 mg dulaglutid ile insanlardaki klinik maruziyetin > 7 katına ulaşılmasını takiben, dulaglutidtiroid C-hücresi tümörlerinin (adenoma ve karsinomalar birlikte) insidansında istatistiksel olarakanlamlı dozla ilişkili artışa sebep olmuştur. Bu bulgunun klinik ilgililiği şimdilik bilinmemektedir. Fertilite çalışmaları sırasında maternal hayvanlarda yiyecek alımında ve kilo alımında azalma ile ilişkili doz düzeylerinde corpus luteum sayısında azalma ve östrojen siklusunda uzamakaydedilmiştir; ancak fertilite indeksleri, ve konsepsiyon indeksleri ya da embriyolojik gelişimüzerinde etki saptanmamıştır. Reprodüktif toksisite çalışmalarında, sıçan ve tavşanlarda normalklinik maruziyetin 11 ila 44 katı arasında değişen maruziyet düzeylerinde iskelet sistemi üzerindeetkiler ve fetal büyümede azalma saptanmış, ancak fetal malformasyon ile karşılaşılmamıştır.Gebelik ve emzirme süresince tedavi edilen sıçanlarda, klinik olarak önerilen dozun 16-katıdüzeyindeki maruziyet dişi yavrularda bellek bozukluklarına yol açmıştır. Dişi ve erkek jüvenil(genç) sıçanlara dulaglutid, insana uygulanan dozun 91-katı verildiğinde bellek bozukluklarına yolaçmamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiTrisodyum sitrat dihidrat Anhidr sitrik asitMannitol (E421) Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürün için herhangi bir geçimsizlik çalışması gerçekleştirilmemiş olduğundan, diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerKullanımdan önce: Buzdolabında (2°C - 8°C'de) saklayınız. Dondurmayınız. TRULICITY 30°C'yi aşmayan sıcaklıklarda buzdolabı dışında 14 güne kadar saklanabilir. Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiTek kullanımlık kalem içinde cam şırınga (tip I). 2 ve 4 adet kullanıma hazır kalem içeren ambalaj. Her bir kullanıma hazır kalem 0,5 ml çözelti içerir. Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerBelge DoÖ3Q3NI^ WYb •' Belge"Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik" Ku^lafiıimoamı!^^^&ıürü^1ıruyaAxdaâtıkffiateryallerB"TıbbtAtıekkar^sn/^onlirioleüoYtösnaetm1ecliği,;ve lerine uygun olarak imha edilmedir. 22/23Kullanım talimatlarıKullanıma hazır kalem yalnızca tek kullanımlıktır. Kullanma talimatındaki kalem kullanımıyla ilgili kılavuza uyulmalıdır. İçinde parçacık içeren, çözeltisi bulanık ve/veya rengi değişmiş TRULICITY ürünleri kullanılmamalıdır. Dondurulmuş TRULICITY kullanılmamalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİLilly İlaç Ticaret Ltd Şti Acıbadem Mah. Çeçen SokakAkasya Acıbadem Kent EtabıA Blok Kat: 334660 Üsküdar / İstanbulTel:0 216 554 00 00 Faks: 0 216 474 71 99 8. RUHSAT NUMARASI (LARI)2018/17 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 19.01.2018 Ruhsat yenileme tarihi: İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
23/23 |
İlaç BilgileriTrulicity 0.75 Mg/0.5 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır KalemEtken Maddesi: Dulaglutid Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.