Sidovis 375 Mg/5 Ml Iv Konsantre İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

V Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİDOVİS 375 mg/5 mL IV konsantre infüzyonluk çözelti Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 375 mg susuz sidofovire eşdeğer 423,395 mg sidofovir dihidrat içerir. Her bir flakonda mL başına 75 mg susuz sidofovir bulunur.

Yardımcı madde(ler):

Her bir flakon, yardımcı maddelerin bir bileşeni olarak flakon başına yaklaşık 2.5 mmol (veya 57 mg) sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyonluk çözelti Berrak solüsyon.

Formülasyonun pH'ı 7,4'e ayarlanır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SİDOVİS edinsel immün yetmezlik sendromu (AIDS) olan ve böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan yetişkinlerde sitomegalovirus (CMV) retinitinin tedavisinde kullanılır. SİDOVİSyalnızca diğer ajanların kullanımının uygun olmadığı durumlarda kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Ürün HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimi olan bir hekim tarafından reçetelenmelidir.

Her SİDOVİS uygulamasından önce, serum kreatinin ve idrar protein düzeyleri tetkik edilmelidir. SİDOVİS oral probenesid ve intravenöz serum fizyolojik ile birlikte aşağıdabelirtilen şekilde uygulanmalıdır (uygun tavsiyeler için bkz. Bölüm 4.4.).

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

:

SİDOFOVİR ENJEKSİYONU İNTRAOKÜLER ENJEKSİYON ŞEKLİNDE UYGULANMAMALIDIR.

1

Pozoloji

ÖNERİLEN, DOZ, SIKLIK VEYA İNFÜZYON HIZI AŞILMAMALIDIR. SİDOFOVİR ENJEKSİYONU UYGULANMADAN ÖNCE 100 ML %0,9 (NORMAL) SALİN İLESEYRELTİLMELİDİR. POTANSİYEL NEFROTOKSİSİTEYİ AZA İNDİRGEMEK İÇİNHER SİDOFOVİR İNFÜZYONUNDA, PROBENESİD VE İNTRAVENÖZ SALİNPREHİDRASYONU UYGULANMALIDIR.

Yetişkinler:

İndüksiyon tedavisi

: Serum kreatinini < 1,5 mg/dL olan hastalarda önerilen indüksiyon dozu, hesaplanan kreatinin klerensi > 55 mL/dk ve ürin protein < 100 mg/dL (<2+ proteinüreyeeşdeğer) 5 mg/kg vücut ağırlığı (1 saat boyunca sabit hızda, intravenöz infüzyon olarak)birbirini takip eden iki hafta boyunca haftada bir kez uygulanır. İlerlemiş AİDS ve CMVretiniti hastalarında, serum kreatininden dolayı, hastanın altta yatan böbrek durumununeksiksiz bir tablosu sağlanamaz. Kreatinin klerensinin (CrCl) daha hassas tahmin edilmesindeCockcroft-Gault formülü kullanılması önemlidir. Kreatinin klerensi serum kreatinin vehastanın ağırlığına bağlı olduğundan, sidofovir enjeksiyonu öncesinde klerensi hesaplamakiçin gereklidir. CrCl (mL/dk) aşağıdaki formül ile hesaplanmalıdır:

[ 140 - yaş (yıl)] x [vücut ağırlığı (kg)]

Erkeklerde kreatinin klerensi için = ---------------------------------------------------

72 x [serum kreatinin (mg/dL)]

[ 140 - yaş (yıl)] x [vücut ağırlığı (kg)] x 0,85

Kadınlarda kreatinin klerensi için = ----------------------------------------------------------

72 x [serum kreatinin (mg/dL)]

İdame tedavisi

: İndüksiyon tedavisi tamamlandıktan iki hafta sonrasından itibaren, tavsiye edilen idame sidofovir dozu iki haftada bir vücut ağırlığının kilogramı başına 5 mg'dır (1 saatboyunca sabit bir hızda intravenöz infüzyonla verilir).

Sidofovir idame tedavisinin askıya alınması, HIV enfeksiyonlu hastaların tedavisine ilişkin yerel tavsiyeler göz önüne alınarak düşünülmelidir.

Uygulama şekli:

Tıbbi ürün hazırlanmadan veya uygulanmadan önce alınması gereken önlemler:

SİDOVİS hazırlanırken, uygulanırken ve atılırken uygun güvenlik ekipmanının kullanımı dahil olmak üzere yeterli tedbirlerin alınması önerilir. Seyreltilmiş SİDOVİS solüsyonulaminar akışlı biyolojik güvenlik kabininde hazırlanmalıdır. Seyreltilmiş solüsyonu hazırlayanpersonel cerrah eldivenleri, koruyucu gözlük ve önü kapalı, örme manşetli, cerrahi tipi önlükkullanmalıdır. Eğer SİDOVİS ciltle temas ederse, membranlar yıkanıp suyla iyicedurulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6.).

SİDOVİS yalnızca intravenöz infüzyon içindir. Tavsiye edilen doz, kullanma sıklığı veya infüzyon hızı aşılmamalıdır. Uygulanmadan önce SİDOVİS 100 mL %0.9 (normal) serumfizyolojik içerisinde seyreltilmelidir. Hacmin tamamı hastanın damarının içine standart birinfüzyon pompası kullanılarak 1 saatlik dönemde sabit bir hızda infüzyonla verilmelidir.Potansiyel nefrotoksisiteyi en aza indirmek için, her bir SİDOVİS infüzyonuyla birlikte oralprobenesid ve intravenöz serum fizyolojik ile ön hidratasyon yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

2

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği [kreatinin klerensi < 55 mL/dak veya > 2+ proteinüri (> 100 mg/dl)] SİDOVİS kullanımı için bir kontrendikasyondur (bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

SİDOVİS'in etkililiği ve güvenliliği karaciğer hastalığı olan kişilerde ortaya konmamıştır. Dolayısıyla bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

SİDOVİS'in etkililiği ve güvenliliği 18 yaşından küçük çocuklarda belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur. SİDOVİS'in 18 yaşından küçük çocuklarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

SİDOVİS'in etkililiği ve güvenliliği 60 yaş ve üzeri hastalardaki CMV tedavisinde ortaya koymamıştır. Yaşlı kişilerde sıklıkla glomerül fonksiyonu azalmış olduğundan, SİDOVİSuygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesineözellikle dikkat edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

Probenesid veya diğer sulfat içeren ilaçları kullanamayacak durumdaki hastalara sidofovir uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4. ).

SİDOVİS böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2.).

SİDOVİS ile birlikte diğer potansiyel nefrotoksik ajanların birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4.).

SİDOVİS'in doğrudan intraoküler enjeksiyonu kontrendikedir; doğrudan enjeksiyon göz içi basıncında anlamlı azalmalara ve görme bozukluğuna yol açabilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

SİDOVİS sadece intravenöz infüzyon şeklinde formüle edilmiştir ve intraoküler enjeksiyon veya topikal yol gibi diğer yöntemlerle uygulanmamalıdır. Hızlı seyrelme ve dağılıma imkan

3

vermek için SİDOVİS yalnızca yeterli kan akışına sahip damarların içine infüzyonla verilmelidir.

AIDS'li yetişkinlerdeki CMV retinitinin dışındaki hastalıklarda SİDOVİS'in güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir.

Böbrek yetmezliği/Hemodiyaliz

Kreatinin klerensi < 55 mL/dak veya > 2+ proteinüri (> 100 mg/dl) olan hastalarda SİDOVİS tedavisine başlanmamalıdır çünkü orta derecede veya şiddetli böbrek bozukluğu olanhastalarda optimum indüksiyon ve idame dozları bilinmemektedir. Bu tip durumlardasidofovirin güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir.

Yüksek akışlı hemodiyalizin serum sidofovir düzeylerini yaklaşık %75 oranında azalttığı gösterilmiştir. Hemodiyaliz sırasında atılan doz fraksiyonu %51.9 ± %11'dir.

Nefrotoksisite

Doza bağlı nefrotoksisite sidofovir uygulanmasıyla ilişkili en önemli doz sınırlayıcı toksisitedir (bkz. Bölüm 4.8.). Potansiyel olarak nefrotoksik olduğu bilinen diğer ajanları(örn., tenofovir, aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, intravenöz pentamidin, adefovirve vankomisin) alan hastalarda sidofovirin güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Fanconi sendromu riski nedeniyle, SİDOVİS tenofovir disoproksil fumarat içeren tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

Potansiyel nefrotoksik ajanların sidofovire başlamadan en az 7 gün önce kesilmesi tavsiye edilmektedir.

Eş zamanlı probenesid yokluğunda 3 mg/kg, 5 mg/kg veya 10 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda glikozüri dahil proksimal tübüler hücre hasarına dair bulgular, serum fosfat, ürikasit ve bikarbonat azalmaları ve serum kreatininde yükselmeler gelişmiştir. Nefrotoksisitebelirtileri bazı hastalarda kısmen geri dönüşlü olmuştur. Sidofovire bağlı nefrotoksi sitenin,sidofovir tedavisinin kabul edilebilir risk/yarar dengesiyle sonuçlanacak derecede azaltılmasıiçin eş zamanlı probenesid kullanımı önemlidir.

Nefrotoksisitenin önlenmesi

Tedaviye, her bir sidofovir dozuyla birlikte oral probenesid ve yeterli intravenöz serum fizyolojik prehidratasyon uygulaması eşlik etmelidir (probenesid temini hakkında bilgi içinbkz. Bölüm 6.6.). Klinik etkinlik değerlendirmesi açısından önemli olan tüm klinik çalışmalarsidofovir ile eş zamanlı probenesid kullanılarak yürütülmüştür. Sidofovir dozundan 3 saatönce 2 gram probenesid uygulanmalı ve sidofovir infüzyonu tamamlandıktan sonra 2. saatte 1gram ve ardından 8. saatte 1 gram daha probenesid uygulanmalıdır (toplam 4 gram).Probenesid uygulanmasıyla ilişkili bulantı ve/veya kusma potansiyelini azaltmak için,hastalara her bir probenesid dozundan önce yemek yemeleri söylenmelidir. Bir antiemetikkullanımı gerekebilir.

Probeneside karşı alerji veya aşırı duyarlılık semptomları gelişen hastalarda (örn., döküntü, ateş, üşüme ve anaflaksi), uygun bir antihistaminik ve/veya parasetamolün profilaksi veyatedavi amaçlı kullanımı düşünülmelidir.

4

Etkin maddeye veya tıbbi ürüne ya da sulfa içeren diğer ilaçlara karşı klinik yönden anlamlı bir aşırı duyarlılık nedeniyle probenesid alamayan hastalara sidofovir uygulanmasıkontrendikedir. Eş zamanlı probenesid olmaksızın sidofovir kullanımı klinik olarakaraştırılmamıştır. Kullanım için probenesid desensitizasyon programı tavsiye edilmez.

Probeneside ilave olarak, hastalar her bir sidofovir infüzyonundan hemen önce toplam 1 litre %0.9 (normal) serum fizyolojik solüsyonunu intravenöz yoldan almalıdır. İlave sıvıyüklemesini tolere edebilen hastalar her bir sidofovir dozuyla birlikte intravenöz yoldantoplam 2 litreye kadar %0.9 serum fizyolojik alabilirler. Serum fizyolojik solüsyonunun ilklitresi sidofovir infüzyonundan hemen önce 1 saatlik süre içerisinde infüzyonla verilmeli veikinci litre (eğer verilirse) sidofovir infüzyonuyla eş zamanlı olarak veya sidofovirinfüzyonundan hemen sonra başlanarak 1-3 saatlik dönemde verilmelidir.

Serum kreatininde > 44 gmol/l (> 0.5 mg/dl) yükselme olursa veya sürekli proteinüri > 2+ gelişirse sidofovir tedavisi kesilmelidir ve intravenöz hidratasyon önerilir. 2+ veya dahayüksek düzeyde proteinüri görülen hastalarda intravenöz hidratasyon yapılmalı ve testtekrarlanmalıdır. Hidratasyondan sonra > 2+ proteinüri hala gözlenirse sidofovir tedavisikesilmelidir. İntravenöz hidratasyondan sonra > 2+ proteinürinin devam ettiği hastalardasidofovir uygulamasına devam edilmesi glikozüri dahil proksimal tübüler hücre hasarına dairilave bulgular, serum fosfat, ürik asit ve bikarbonatta azalmalar ve serum kreatinindeyükselmelerle sonuçlanabilir.

Böbrek fonksiyon değişikliklerinde ilaca ara verilmesi ve muhtemelen ilacın bırakılması gerekir. Sidofovir ile ilişkili böbrek toksisitesinden sonra tamamen iyileşen hastalardasidofovire yeniden başlanmasının risk/yarar dengesi henüz değerlendirilmemiştir.

Hasta takibi

Proteinüri sidofovir ile indüklenen nefrotoksisitenin erken ve duyarlı bir göstergesi gibi görünmektedir. Sidofovir alan hastaların serum kreatinin ve idrar protein düzeyleri her birsidofovir dozu uygulanmadan önceki 24 saatte ölçülmelidir. Her bir sidofovir dozundan öncebeyaz kan hücre alt tiplerinin sayımı da yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8.).

Oküler olaylar

Sidofovir alan hastalara muhtemel uveit/irit ve oküler hipotoni gelişimi için düzenli göz kontrol muayenelerinden geçmeleri söylenmelidir. Uveit/irit varlığında, bir topikalkortikosteroid ile tedaviye hiç yanıt alınmazsa veya durum kötüleşirse ya da başarılı tedavidensonra irit/uveit nüks ederse sidofovir kesilmelidir.

Diğer

Sidofovir insanlarda potansiyel bir karsinojen kabul edilmelidir (bkz. Bölüm 5.3.).

Oküler hipotoni gelişme riskinde potansiyel artış nedeniyle, diabetes mellituslu hastalar için sidofovir tedavisi düşünülürken dikkatli olunmalıdır.

Erkek hastalara sidofovirin hayvanlarda testis ağırlığında azalma ve hipospermiye yol açtığı söylenmelidir. Sidofovirin klinik çalışmalarında gözlenmemişse de, bu tip değişikliklerinsanlarda da ortaya çıkabilir ve infertiliteye neden olabilir. Erkeklere SİDOVİS tedavisisüresince ve tedaviden sonra 3 ay boyunca bariyerli doğum kontrol yöntemleri uygulamalarıönerilmelidir (bkz. Bölüm 4.6. ve 5.3.).

5

HIV bulaşmasını önlemek amacıyla uygun tedbirler alınmaya devam edilmelidir.

SİDOVİS'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgi

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 2.5 mmol (ya da 57 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum,

kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Tenofovir disproksil fumarat içeren ürünler ile SİDOVİS'in eş zamanlı uygulanmasıyla bir farmakodinamik etkileşimin görülme riski ve Fanconi sendromu riskinde artış söz konusudur(bkz. Bölüm 4.4.).

Probenesid zidovudinin EAA değerini yükseltir. Her iki ilacı alan hastalar zidovudin ile indüklenen hematolojik toksisite yönünden yakından izlenmelidir.

Probenesid ile eş zamanlı uygulanan diğer nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ) hakkında uygun tavsiyeler için bu ilaçların kendi Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

Sidofovir/probenesid ile anti-HIV ilaçlar veya bu popülasyonda yaygın olan kronik viral enfeksiyonların (örn., HCV ve HBV kaynaklı hepatit) tedavisinde kullanılan ilaçlar arasındaetkileşimler klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.

Probenesidin pek çok maddenin maruz kalımını arttırdığı bilinmektedir (örn., parasetamol, asiklovir, angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, aminosalisilik asit, barbitüratlar,benzodiazepinler, bumetanid, klofibrat, metotreksat, famotidin, furosemid, nonsteroid anti-enflamatuvar ajanlar, teofilin ve zidovudin).

Bu nedenle, sidofovir/probenesid diğer ajanlarla birlikte uygulanırken, ilaç etkileşimleri ve ilgili ürünün diğer özellikleri hakkında eksiksiz bilgi için hekimlerin probenesidin mevcutKÜB'üne (veya uygun bir ilaç referans kaynağı) ve eş zamanlı uygulanan diğer ürünlerinkendi Kısa Ürün Bilgilerine başvurmaları önemlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona iIişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Sidofovirin genotoksik potansiyeli nedeniyle (bkz. Bölüm 5.3), çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, sidofovir ile tedavi edilirken ve tedavinin tamamlanmasını takip eden altı ayboyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Erkeklerin sidofovir alırken ve tedavinin tamamlanmasını takiben üç ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları ve çocuk sahibi olmamaları önerilir.

6

Gebelik dönemi

SİDOVİS'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin hiçbir veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3.).

SİDOVİS'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

SİDOVİS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

SİDOVİS gebelik döneminde ve çocuk sahibi olma potansiyeli taşıyan doğum kontrol yöntemi kullanmayan kadınlarda önerilmez.

Laktasyon dönemi

Sidofovirin/metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğanlara/ bebeklere yönelik risk dışlanamaz. Sidofovir tedavisi süresince emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sidofovirin erkeklerde veya kadınlarda üreme yeteneğine ilişkin hiçbir çalışma mevcut değildir. Erkek hastalara sidofovirin hayvanlarda testis ağırlığında azalma ve hipospermiyeyol açtığı söylenmelidir. Sidofovirin klinik çalışmalarında gözlenmemişse de, bu tipdeğişiklikler insanlarda da ortaya çıkabilir ve infertiliteye neden olabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SİDOVİS araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde ihmal edilebilir etkiye sahiptir. Sidofovir tedavisi sırasında asteni gibi istenmeyen reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Hekimin bukonuyu hastayla görüşmesi ve hastalığın durumunu ve ilaca karşı toleransı esas alaraktavsiyesini bireysel vaka temelinde vermesi önerilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilen istenmeyen reaksiyonlar sistem organ sınıfı (SOS) ve sıklığa göre aşağıda liste halinde sunulmaktadır. Her bir sıklıkgruplaması içerisinde, istenmeyen reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sunulmaktadır. Sıklıklarşu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pazarlama sonrası deneyimle tespit edilenistenmeyen reaksiyonlar ”bilinmiyor” kısmında yazılmıştır.

Klinik çalışma deneyimine veya pazarlama sonrası takibe dayanarak, sidofovir ile olasılıkla veya büyük olasılıkla ilişkili olduğu tespit edilen istenmeyen reaksiyonlarKan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Nötropeni

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları:

Yaygın: İrit, uveit, göz hipotonisi (bkz. Bölüm 4.4. )

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Bilinmiyor: İşitme bozukluğu

7

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı, kusma Yaygın: DiyareBilinmiyor: Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Saç dökülmesi, döküntü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Çok yaygın: Proteinüri, kanda kreatinin artışı (bkz. Bölüm 4.4.)
Yaygın: Böbrek yetmezliği

Yaygın olmayan: Edinsel Fanconi sendromu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Asteni, ateş Yaygın: Üşüme.

Pazarlama sonrası takipte alınan böbrek yetmezliği raporlarına (ilave olarak böbrek yetmezliğine olasılıkla bağlı olaylar, örn. kanda kreatinin artışı, proteinüri, glikozüri) bazıölüm vakaları dahildir. Sidofovirin sadece bir veya iki dozundan sonra akut böbrek yetmezliğivakaları rapor edilmiştir.

Proteinüri/aminoasidüri, glikozüri, hipoürisemi, hipofosfatemi ve/veya hipokalemiyi gösteren herhangi bir bulgu sidofovire bağlı Fanconi sendromunu akla getirmelidir.

Klinik çalışma deneyimine dayanarak, probenesid ile olasılıkla veya büyük olasılıkla ilişkili olduğu tespit edilen istenmeyen reaksiyonlarSinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: Bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Ateş Yaygın: Asteni, üşüme.

Ayrıca, probenesid anoreksi, diş eti ağrısı, yüz ve boyunda kan hücumuna bağlı kızarıklık, saç dökülmesi, baş dönmesi, anemi ve pollaküri (çok sık ve az miktarda idrara çıkma) gibi başkaistenmeyen reaksiyonlara da neden olabilir. Dermatit, kaşıntı, ürtikerin eşlik ettiği aşırıduyarlılık reaksiyonları ve nadiren anaflaksi ve Stevens-Johnson sendromu görülmüştür.Lökopeni, hepatik nekroz, nefrotik sendrom ve aplastik anemi raporları alınmıştır. Hemolitikanemi de görülmüştür ve G6DP eksikliğiyle ilişkili olabilir. Dolayısıyla, probenesid ve

8

sidofovir birlikte reçetelenirken, hekimlerin güvenlilik profili ve ürünün diğer özellikleri hakkında eksiksiz bilgiye ulaşmak için probenesidin mevcut KÜB'üne başvurmaları (veyauygun bir ilaç referans kaynağı) önemlidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sidofovir doz aşımı olan iki vaka bildirilmiştir. Her iki vakada doz aşımı ilk indüksiyon dozu sırasında ortaya çıkmış ve ilave sidofovir tedavisi uygulanmamıştır. Bir hasta 16.4 mg/kg'lıktek bir doz ve diğer hasta 17.3 mg/kg'lık tek bir doz almıştır. Her iki hasta hastaneyeyatırılmış ve 3-7 gün süresince profilaktik oral probenesid ve bol miktarda hidratasyonuygulanmıştır.

Bu hastalardan birinde böbrek fonksiyonunda hafif, geçici bir değişiklik görülmüş, diğer hastada ise böbrek fonksiyonunda değişiklik olmamıştır (bkz. Bölüm 4.4.).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiviraller, ters transkriptaz inhibitörleri dışındaki nükleozidler ve nükleotidler

ATC kodu: J05AB12

Genel

Sidofovir insan sitomegalovirüse (HCMV) karşı

in vitroin vivo

aktiviteye sahip bir sitidin analoğudur. Gansiklovire dirençli olan HCMV suşlarının sidofovire duyarlı olmasımümkündür.

Etki mekanizması

Sidofovir HCMV replikasyonunu viral DNA sentezinin seçici inhibisyonuyla baskılar. Biyokimyasal veriler HSV-1, HSV-2 ve HCMV DNA polimerazlarının sidofovir difosfat(sidofovirin aktif hücre içi metaboliti) tarafından seçici inhibisyonunu desteklemektedir.

Sidofovir difosfat bu viral polimerazları, insan hücresel DNA polimerazları alfa, beta ve gamayı inhibe etmek için gerekenden 8 ila 600 kat daha düşük konsantrasyonlarda inhibeeder. Sidofovirin viral DNA yapısına girmesi viral DNA sentez hızında azalmalarlasonuçlanır.

Sidofovir hücrelere sıvı fazlı endositoz ile girer ve önce sidofovir monofosfata ve sonra da sidofovir difosfata fosforillenir. Sidofovirin uzun süreli antiviral etkileri, onun kendimetabolitlerinin yarı ömürlerine bağlıdır; sidofovir difosfat 17-65 saatlik yarı ömürlehücrelerin içerisinde kalır ve sidofovir fosfat-kolin adduktunun yarı ömrü 87 saattir.

9

Antiviral aktivite

Sidofovir, herpesviridae ailesinin bir üyesi olan HCMV'ye karşı

in vitro

olarak aktiftir. Antiviral aktivite, hücre ölümüne yol açan konsantrasyonlardan kaydadeğer miktarda dahadüşük konsantrasyonlarda görülür.

Sidofovirin

in vitro

duyarlılığı aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Hücre kültüründe sidofovirin virüs çoğalması üzerindeki inhibisyonu
Virüs	IC50 (pM)
Vahşi tip CMV suşları	0.7 (± 0.6)
Gansiklovire dirençli CMV suşları	7.5 (± 4.3)
Foskarnete dirençli CMV suşları	0.59 (± 0.07)

HCMV'ye karşı

in vivo

aktivite AIDS'li hastalarda CMV retinitinin tedavisinde sidofoviri inceleyen kontrollü klinik çalışmalarda doğrulanmıştır; bu çalışmalar sidofovir ile tedaviedilen hastalarda CMV retinitinin progresyonuna kadar geçen sürenin kontrol hastalarakıyasla uzayarak istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha geç gerçekleştiğini göstermiştir.Retinit progresyonuna kadar geçen medyan süreler iki etkinlik çalışmasında (GS-93-106 veGS-93-105) 120 gündü ve tedavi kollarında progresyona ulaşılmamıştır; buna karşılık tedaviedilmeyen (ertelenen tedavi) kollarda progresyona kadar geçen medyan süre sırasıyla 22 günve 21 gün olmuştur.

Diğer ajanlarla tedaviden sonra relaps yaşayan hastalarda yürütülen GS-93-107 çalışmasında, retinit progresyonuna kadar geçen medyan süre 115 gün olmuştur.

Viral direnç

Gansiklovire dirençli HCMV suşlarının

in vitro5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sidofovirin esas eliminasyon yolu, değişmemiş ilacın glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonun her ikisi aracılığıyla böbreklerden atılımdır. Böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda, intravenöz dozun %80 - 100'ü 24 saat içerisinde değişmemiş sidofovir olarakidrarda saptanmıştır. Hastaların serumunda veya idrarında hiçbir sidofovir metaboliti tespitedilmemiştir.

Eş zamanlı olarak oral probenesid ile birlikte uygulanan bir saatlik sidofovir 5 mg/kg infüzyonunun sonunda, sidofovirin ortalama (± SD) serum konsantrasyonu 19.6 (± 7.18)pg/mL'ydi. Toplam serum klerensi, kararlı durumda dağılım hacmi ve terminal eliminasyonyarı ömrünün ortalama değerleri sırasıyla 138 (± 36) mL/saat/kg, 388 (± 125) mL/kg ve 2.2 (±0.5) saatti. 3 ila 7.5 mg/kg doz aralığında verilen tekli sidofovir dozlarıyla dozdan bağımsızkinetikler gösterilmiştir.

10

İn vitro

koşullarda proteinlere bağlanma

Sidofovirin

in vitroHastalardaki karakteristik özellikler

Hastalardaki karakteristik özellikler için bkz. Bölüm 4.2.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi hayvan çalışmaları nefrotoksisitenin sidofovirin en önemli doz sınırlayıcı toksisitesi olduğunu göstermiştir. Probenesidin böbrekleri koruyucu etkisine dair kanıtlar, oralyolla verilen 1 g probenesid ile birlikte haftada bir kez intravenöz yolla sidofovir 2.5 mg/kg'ınsinomologus maymunlara uygulandığı 52 haftalık bir çalışmada gösterilmiştir.

Karsinogenez

26 hafta süren bir intravenöz toksikoloji çalışmasında, subterapötik plazma sidofovir düzeylerinde dişi sıçanlarda meme adenokarsinomlarının insidansında ve dişi ve erkeksıçanlarda Zymbal bezi karsinomlarının insidansında anlamlı bir artış görülmüştür. Ayrı birçalışmada, peşpeşe 19 hafta boyunca sidofovirin haftada bir uygulanan subkutanenjeksiyonları haftada 0.6 mg/kg kadar düşük dozlarda dişi sıçanlarda memeadenokarsinomlarına yol açmıştır. Her iki çalışmada tümörler dozajdan sonraki 3 ay içindegözlenmiştir. 52 hafta boyunca haftada bir kez 2.5 mg/kg sidofovirin intravenöz yollauygulandığı sinomolgus maymunlarında hiçbir tümör gözlenmemiştir.

Mutajenite ve üreme toksikolojisi

Çalışmalar sidofovirin

in vitro

koşullarda 100 pg/mL dozunda klastojenik ve sıçanlarda ve tavşanlarda embriyotoksik olduğunu ortaya koymuştur.

Baz çifti substitüsyonları veya çerçeve kayması (frameshift) mutasyonları (Ames) için

Salmonella typhimuriumEscherichia

coli'yi içeren mikrobiyaltestlerde, sıçan karaciğer S-9 fraksiyonuyla metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda,her kapta 5 mg'a kadar doz düzeylerindeki sidofovir hiçbir mutajenik yanıta yol açmamıştır.

Mikroçekirdekli polikromatik eritrositlerin oluşumunda artış, sidofovirin yüksek, toksik bir intraperitoneal dozunu (> 2,000 mg/kg) alan farelerde

in vivo

gözlenmiştir.

Sidofovir, metabolik aktivasyon yokluğunda (S-9 fraksiyonu) insan periferik kan lenfositlerinde

in vitro

koşullarda kromozom anormalliklerini indüklemiştir. Test edilen 4sidofovir düzeyinde (12.5 ila 100 pg/mL), her hücrede hasara uğrayan metafazların yüzdesive kromozom aberasyonlarının sayısı konsantrasyona bağımlı biçimde artmıştır.

Erkek hastalara sidofovirin hayvanlarda testis ağırlığında azalmaya ve hipospermiye yol açtığı söylenmelidir. Peşpeşe 13 hafta boyunca erkek sıçanlara haftada 15 mg/kg'a kadar dozlardasidofovirin intravenöz enjeksiyonlarla uygulanmasından sonra fertilite veya üremebakımından hiçbir istenmeyen etki görülmemiştir. 1.2 mg/kg/hafta veya daha yüksek dozlarınçiftleşmeden 6 hafta öncesine kadar ve çiftleşmeden iki hafta sonra haftada bir kez intravenözyolla uygulandığı dişi sıçanlarda her bir batında doğan yavruların boyutları küçülmüş ve canlıdoğumların sayısı azalmış ve her batında erken rezorpsiyonların sayısı artmıştır.

11

Dişi sıçanların gestasyonun 7.gününden itibaren doğum sonrası 21. güne kadar (yaklaşık 5 hafta) sidofovirin subkutan enjeksiyonlarını günde bir kez 1 mg/kg'a kadar aldıkları perinatalve postnatal gelişim çalışmaları yavruların canlılığı, büyümesi, davranışı, cinsel olgunlaşmasıveya üreme kapasitesi hiçbir istenmeyen etkiye yol açmamıştır. Gebe sıçanlarda günde 1.5mg/kg ve gebe tavşanlara günde 1 mg/kg sidofovirin organ oluşumu döneminde her günintravenöz yoldan uygulanması fetal vücut ağırlıklarında azalmaya neden olmuştur.

Tavşanlarda anne için toksik olan dozda (1 mg/kg/gün) fetüste eksternal, yumuşak doku ve iskelet anomalilerinin insidansında anlamlı artış görülmüştür. Embriyotoksisite için hiçbiretkinin gözlenmediği dozlar sıçanlarda 0.5 mg/kg ve tavşanlarda günde 0.25 mg/kg'dır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit Hidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler veya seyrelticiler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Mikrobiyolojik yönden, ürün derhal kullanılmalıdır.

Kullanım esnasındaki kimyasal ve fiziksel stabilite, seyreltme kontrollü ve validasyonlu aseptik koşullarda yapıldığında 2-8°C'de 24 saate kadar gösterilmiştir. Ürünün dondurulmasıveya 24 saatten uzun süre saklanması önerilmez. Buzdolabında saklanan solüsyonlarkullanımdan önce oda sıcaklığına ulaşıncaya kadar beklenmelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Buzdolabında saklamayınız ve dondurmayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3..

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 mL nominal dolum hacmine sahip 5 mL şeffaf cam flakonlar. Kap ve kapağın bileşenleri şunlardır: 13 mm koyu gri bromobutil kauçuk tapa ve mat cilalı polipropilen düğmeli 13 mmgeçmeli alüminyum kapakla kapatılmış 5 mL şeffaf Tip I tüp şeklinde cam flakon. Herambalaj 1 adet 5 mL flakon içerir.

SİDOVİS tek kullanımlık flakonlar şeklinde takdim edilir. Bir kısmı kullanılmış flakonlar atılmalıdır.

12

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Hazırlama ve uygulama yöntemi

Uygulamadan önce, SİDOVİS flakonları partiküllü madde veya renk değişikliği yönünden gözle tetkik edilmelidir.

Uygun SİDOVİS dozu flakondan 100 mL %0.9 (normal) serum fizyolojik solüsyonu içeren bir infüzyon torbasına enjektör kullanılarak aseptik koşullarda aktarılmalıdır. Torbanıniçerdiği hacmin tamamı hastaya intravenöz yoldan, standart bir infüzyon pompası kullanılarak1 saatlik dönemde sabit bir hızda infüzyonla verilmelidir. SİDOVİS AIDS hastalarınınbakımında yeterli deneyime sahip sağlık-bakım profesyonelleri tarafından uygulanmalıdır.

Serum fizyolojik solüsyonuyla karıştırılmış SİDOVİS'in kimyasal stabilitesi cam şişelerde, polivinil klorür (PVC) bileşimli veya etilen/propilen kopolimer bileşimli infüzyontorbalarında ve PVC esaslı, delikli İV uygulama setlerinde gösterilmiştir. Diğer İV setiboruları ve infüzyon torbaları çalışılmamıştır.

SİDOVİS'in Ringer Solüsyonu, Laktatlı Ringer Solüsyonu veya bakteriyostatik infüzyon sıvılarıyla geçimliliği değerlendirilmemiştir.

Kullanım ve atma

SİDOVİS hazırlanırken, uygulanırken ve atılırken uygun güvenlik ekipmanının kullanımı dahil olmak üzere yeterli tedbirlerin alınması önerilir. Seyreltilmiş SİDOVİS solüsyonulaminar akışlı biyolojik güvenlik kabininde hazırlanmalıdır. Solüsyonu hazırlayan personelcerrah eldivenleri, koruyucu gözlük ve önü kapalı, örme manşetli, cerrahi tipi önlükkullanmalıdır. Eğer SİDOVİS ciltle temas ederse, membranları yıkayıp suyla iyicedurulayınız. Geri kalan SİDOVİS ve karışımın hazırlanmasında ve uygulanmasında kullanılandiğer tüm materyaller delinmez ve sızıntı önleyici bir kap içerisine yerleştirilerek atılmalıdır.Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve"Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği" ne uygun şekilde atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Konsina İlaç San. ve Dış Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Büyükdere Plaza Blok No: 195 İç Kapı No: 534394

Levent, Şişli/İstanbul Tel: 0212 355 89 70Faks: 0212 705 36 36

8. RUHSAT NUMARASI

2017/1

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.01.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 25.01.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13