İktu 30mg/3ml Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak

belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İKTU 30 mg/3 mİ enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 3 mL'lik kullanıma hazır enjektör, 30 mg ikatibanta eşdeğer ikatibant asetat içerir. Çözeltinin her mL'si, 10 mg ikatibant içerir.

Yardımcı madde(İer):

Sodyum klorür Sodyum hidroksit

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

İKTU, Cl-esteraz-inhibitörü eksikliği olan yetişkinlerde, adolesanlarda, 2 yaş ve-üzerindeki çocuklarda herediter anjiyoödemin (HAÖ) akut ataklarının semptomatik tedavisindeendikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

İKTU, bir Sağlık Mesleği Mensubu kılavuzluğu altında kullanım içindir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

:

Yetişkinler için önerilen doz, İKTU 30 mg'ın tek bir subkütan enjeksiyonudur.

Sayfa 1 / 15

Olguların çoğunda, bir atağın tedavi edilmesi için tek bir İKTU enjeksiyonu yeterlidir. Semptomlardaki azalmanın yetersiz olması veya semptomların nüks etmesi halinde, 6 saatinardından, ikinci bir İKTU enjeksiyonu uygulanabilir. İkinci enjeksiyonun, semptomlarıazaltmada yetersiz kalması durumunda veya semptomların nüks etmesi halinde diğer bir 6saatin ardından, üçüncü bir İKTU enjeksiyonu uygulanabilir. Yirmi dört saatlik bir periyotiçerisinde, İKTU enjeksiyonu üç defadan fazla uygulanmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, ayda 8'den fazla İKTU enjeksiyonu uygulanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda (2-17 yaş arası) vücut ağırlığına dayanarak önerilen İKTU dozu aşağıdaki Tablo-1'de sunulmaktadır.

Tablo 1. Pediyatrik hastalar için dozaj rejimi

Vücut Ağırlığı	Doz (Enjeksiyon Hacmi)
12 kg - 25 kg	10 mg (1,0 mL)
26 kg - 40 kg	15 mg (1,5 mL)
41 kg - 50 kg	20 mg (2,0 mL)
51 kg - 65 kg	25 mg (2,5 mL)
>65 kg	30 mg (3,0 mL)

Klinik çalışmada, HAÖ atağı başına en fazla 1 enjeksiyon uygulanmıştır.

2 yaşından küçük veya 12 kg'dan daha hafif çocuklarda, güvenlilik ve etkililik belirlenmemiş olduğundan bu pediyatrik grupta dozaj rejimi önerilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda kullanıma ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Yaşlı hastaların, ikatibanta sistematik maruziyetlerinin arttığı gösterilmiştir. Bu durumun, İKTU'nun güvenliliği açısından anlamı bilinmemektedir. (bkz. bölüm 5.2)

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Uygulama şekli:

İKTU, tercihen karın bölgesine subkütan uygulama içindir.

Her bir İKTU enjektörü, yalnızca tek bir kullanım içindir.

İKTU uygulanacak hacimden dolayı, yavaş bir şekilde enjekte edilmelidir.

Sayfa 2 / 15

Uygulamaya yönelik talimatlar için Kullanma Talimatlarına bakınız.

Hasta yakını/ bakıcı ve kendi kendine uygulama

İKTU'nun kendi kendine veya bir hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanmasının başlatılmasına ilişkin karar, yalnızca herediter anjiyödem tanısında ve tedavisinde deneyimlibir hekim tarafından alınmalıdır. (bkz. bölüm 4.4)

Yetişkinler

İKTU, kendi kendine uygulanabilir veya yalnızca bir sağlık mensubundan subkütan enjeksiyon tekniği için eğitim almasının ardından bir hasta yakını/bakıcı tarafındanuygulanabilir.

2-17 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlar

İKTU yalnızca bir sağlık mesleği mensubundan subkütan enjeksiyon tekniği için eğitim almasının ardından bir hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanabilir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Larenjiyal ataklar

Larenjiyal atakları

olan hastalar, hekimin taburcu edilmeyi güvenli olarak değerlendirmesine kadar, enjeksiyondan sonra uygun bir sağlık kurumunda kontrol altında tutulmalıdır.

Iskemik kalp hastalığı

İskemik koşullar altında, tip 2 bradikinin reseptörü antagonizmasından dolayı, teorik olarak, kardiyak fonksiyonda bir bozulma ve koroner kan akışında bir azalma meydana gelebilir. Bunedenle, İKTU, akut iskemik kalp hastalığı veya stabil olmayan angina pektorisi olanhastalara dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.3).

İnme

Bir inmenin hemen ardından B2 reseptörü blokajının yararlı etkisini destekleyen kanıtların varlığına rağmen, ikatibantın, bradikinin olumlu 'geç dönem nöroprotektif etkilerini'azaltabileceği şeklinde teorik bir olasılık vardır. Dolayısıyla, bir inmeyi takip eden haftalarda,hastalara ikatibant dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Hasta yakını/bakıcı ve kendi kendine uygulama

Daha önce hiç İKTU almamış olan hastalar için, ilk tedavi, bir sağlık kurumunda veya bir hekimin kılavuzluğunda verilmelidir.

Kendi kendine veya hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanan tedavinin ardından semptomların yeterince azalmaması veya semptomların nüks etmesi halinde, hastanın ya dahasta yakını/bakıcının doktora başvurması önerilmektedir. Yetişkinler için aynı atak içingerekli olabilecek bir sonraki doz bir sağlık kurumunda uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).Çocuklarda ve adölesanlarda aynı atak için bir sonraki dozun uygulanmasına ilişkin veribulunmamaktadır.

Sayfa 3 / 15

Bir laringeal atak yaşayan hastalar, daima doktora başvurmalıdır ve evde bir enjeksiyon almalarının ardından bir sağlık kurumunda gözlenmelidir.

Pediyatrik Popülasyon

Pediyatrik popülasyonda birden fazla HAÖ atağının İKTU ile tedavisinde sınırlı deneyim bulunmaktadır.

Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP450 ile ilgili farmakokinetik ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

İKTU'nun, anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır. ACE inhibitörleri, bradikinin düzeylerindeki olası artıştan dolayı, HAÖhastalarında kontrendikedir.

Pediyatrik Popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı ile ilgili bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İkatibantın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesi (uterin implantasyon ve doğum üzerindeki etkileri) bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyelrisk bilinmemektedir.

İKTU, gebelikte, yalnızca, potansiyel yararın, fetus için potansiyel riski göze almayı haklı çıkarması durumunda (örn. potansiyel olarak yaşamı tehdit eden laringeal atakların tedavisiiçin) kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İkatibantın, insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak, emziren ve İKTU almak isteyen kadınların, tedaviden sonra 12 saat süreyle emzirmemesi önerilmektedir.

İkatibant, emziren sıçanların sütüne, maternal kandakine benzer konsantrasyonlarda geçmektedir. Sıçan yavrularının doğum sonrası gelişiminde herhangi bir etki saptanmamıştır.

Sayfa 4 / 15

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 aya kadar süreli tekrarlı-doz çalışmaları yürütülmüştür. Hem sıçan hem de köpeklerde, dolaşımdaki seks hormonu düzeylerinde, dozlabağlantılı bir azalma olduğu ve ikatibantın tekrarlı kullanımının, cinsel olgunlaşmayı reversiblolarak geciktirdiği gözlendi.

İkatibant, erkek farelerin (en yüksek doz 80,8 mg/kg/gün), ve sıçanların (en yüksek doz, 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmadı.

Klinik dışı çalışmalarda, hem sıçanlarda (JE049-0163), hem de köpeklerde (JE049-0164), ikatibantın mükerrer kullanımı, üreme organları üzerinde etkiler ile sonuçlanmıştır. İkatibant,erkek farelerin (JE049-0137; SC dosing, JE049-0138; IV dosing) ve sıçanların (JE049-0108)fertilitesi üzerinde bir etkiye sahip değildir (bkz. bölüm 5.3).

İKTU üreme hormonu klinik çalışmasında (HGT-FIR-062), toplam 9 doz için, 3 günde bir 3 doz için 6 saatte bir 30 mg ile tedavi edilen 39 sağlıklı erkek ve kadındaki bir çalışmada, nekadınlarda, ne de erkeklerde, üreme hormonlarının bazal ve GnRH tarafından stimüle edilmişkonsantrasyonlarında başlangıca göre klinik açıdan anlamlı değişiklikler gözlenmiştir.İkatibantın, luteal faz progesteron konsantrasyonu ve luteal fonksiyon üzerinde veyakadınlarda menstrual siklus uzunluğu, erkeklerde sperm sayısı, motilitesi ve morfolojisiüzerinde anlamlı etkileri olmamıştır. Bu çalışma için kullanılan doz uygulama rejiminin,klinik ortamda sürdürülmesi olası değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İKTU, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. İKTU kullanımının ardından, bitkinlik, letarji, yorgunluk, uyku hali ve baş dönmesi bildirilmiştir. Bu semptomlar, bir HAÖatağının sonucu olarak meydana gelebilir. Hastalara, yorgunluk veya baş dönmesi hissettiklerindearaç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Ruhsatlandırma için kullanılan klinik çalışmalarda, toplam 999 HAÖ atağı, bir sağlık çalışanı tarafından subkütan olarak uygulanan 30 mg İkatibant ile tedavi edilmiştir. İkatibant 30 mg,bir sağlık çalışanı tarafından, 129 sağlıklı deneğe ve HAÖ'si olan 236 hastaya uygulanmıştır.

Klinik denemelerde subkütan ikatibant ile tedavi edilen deneklerin neredeyse tamamında, enjeksiyon yerinde reaksiyonlar (cilt irritasyonu, şişkinlik, ağrı, kaşıntı, eritem, yanma hissiile karakterize) gelişmiştir. Bu reaksiyonlar, genellikle hafif ila orta şiddette, geçici idi vebaşka bir müdahale olmaksızın iyileşti.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Tablo 2'de listelenen advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki düzen kullanılarak tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki mevcutverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sayfa 5 / 15

Tablo 2: İkatibant ile bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı (insidans kategorisi) Advers etki Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Bilinmiyor: Döküntü, eritem, kaşıntı Ürtiker Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonları (Enjeksiyon yerinde morarma, hematom, yanma, eritem,hipoestezi, irritasyon, uyuşma, ödem,ağrı,basınç hissi, kaşıntı, şişkinlik, ürtikerve sıcaklık) Yaygın: Pireksi (ateş) Araştırmalar Yaygın: Transaminazda artış

Pediyatrik popülasyon:

HAÖ'lü toplam 32 pediyatrik hastaya (2 ila 11 yaş arası 8 çocuk ve 12 ila 17 yaş arası 24 adolesan) klinik çalışmalar sırasında ikatibant ile tedavi edilmiştir. Otuz bir hastaya tek dozikatibant 1 hastaya (bir adolesan) iki HAÖ atağı için (toplamda iki doz) ikatibant verilmiştir.İkatibant, maksimum 30 mg doz için vücut ağırlığına bağlı olarak 0,4 mg/kg'lık dozdasubkütan enjeksiyonla uygulanmıştır.

Subkütan ikatibant ile tedavi edilen pediyatrik hastaların çoğunda eritem, şişlik, yanma hissi, deri ağrısı ve kaşıntı/prurit gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları görülmüştür bunların hafif ileorta şiddette olduğu ve yetişkinlerde bildirilen reaksiyonlarla tutarlı olduğu bulunmuştur. İkipediatrik hasta, şiddetli olarak değerlendirilen ve 6 saat içinde tamamen düzelen enjeksiyonyeri reaksiyonları yaşamıştır. Bu reaksiyonlar eritem, şişlik, yanma ve sıcak hissidir.

Klinik çalışmalar sırasında üreme hormonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması İmmünoj enisite

Sayfa 6 / 15

Kontrollü faz III denemelerde yetişkinlerdeki tekrarlı tedavi boyunca, nadir olgularda, anti-ikatibant antikorlarına karşı geçici pozitiflik gözlemlenmiştir. Bütün hastalarda, etkililik korunmuştur. İkatibant ile tedavi edilen bir hastanın test sonucu, ikatibant ile tedaviden önceve sonra, anti-ikatibant antikorları için pozitif çıkmıştır. Bu hasta 5 ay süreyle takip edilmiş vesonraki numuneler, anti-ikatibant antikorları için negatif çıkmıştır. İkatibant ile herhangi biraşırı duyarlılık veya anafilaktik reaksiyonlar rapor edilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili hiçbir klinik bilgi mevcut değildir.

3,2 mg/kg'lik bir intravenöz doz (terapötik dozun yaklaşık 8 katı), sağlıklı deneklerde eritem,kaşıntı veya hipotansiyona neden olmuştur. Terapötik müdahale gerekli olmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hematolojik ajanlar, herediter anjiyoödemde kullanılan ilaçlar ATC kodu: B06AC02

Etki mekanizması:

HAÖ'ye (bir otozomal dominant hastalık), C1-esteraz inhibitörünün eksikliği veya fonksiyon bozukluğu neden olur. HAÖ ataklarına, klinik semptomların gelişiminde anahtar mediyatörolan bradikininde bir artış eşlik eder.

HAÖ, üst solunum yolunu, cildi ve gastrointestinal yolu kapsayan, aralıklı subkütan ve/veya submukozal ödem atakları şeklinde görülür. Bir atak genellikle 2 ila 5 gün arasında devameder.

İkatibant, tip 2 bradikinin (B2) reseptörünün seçici kompetitif antagonistidir. Bradikinine benzer bir yapıya sahip olan, ancak proteinojenik olmayan 5 amino aside sahip bir sentetikdekapeptittir. HAÖ'de bradikinin konsatrasyonlarındaki artış, klinik semptomlarıngelişimindeki anahtar mediyatördür.

Farmakodinamik etkiler:

Ikatibant ile sağlıklı genç deneklerde yapılan faz I çalışmalarda (JE049-5108 ve JE049-1001), 4 saat boyunca 0,8 mg/kg; 3 gün süreyle 1,5 mg/kg/gün veya 0,15 mg/kg/gün dozlarındauygulanan ikatibant ile bradikinin tarafından indüklenen hipotansiyon, vazodilatasyon verefleks taşikardisi önlenmiştir. İkatibantın, bradikinin dozu 4 kat artırıldığında bir kompetitifantagonist olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Etkililik verileri, bir açık-etiketli Faz II çalışmadan ve üç kontrollü Faz III çalışmadan elde edilmiştir.

Sayfa 7 / 15

Faz III klinik çalışmalar (FAST-1 ve FAST-2), randomize edilmiş, çift-kör, kontrollü çalışmadır ve komparator haricinde (birinde, komparator olarak oral traneksamik asit vediğerinde, plasebo kontrollü) özdeş tasarımlara sahipti. Toplam 130 hasta, 30 mg dozundaikatibant (63 hasta), veya komparator (traneksamik asit - 38 veya plasebo - 29 hasta) almaküzere randomize edilmiştir. Takip eden HAÖ atakları, bir açık etiketli uzatma fazında tedaviedilmiştir. Larienjal anjiyoödem semptomlarına sahip olan hastalar, ikatibant ile açık etiketlitedavi almıştır. Primer etkililik sonlanım noktası, bir görsel analog skala (VAS) kullanılarakgösterilen, semptomların giderildiği ana kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Tablo 3, buçalışmalar için etkililik sonuçlarını göstermektedir.

FAST-3, yaş medyanı 36 yıl olan 98 yetişkin hastanın, randomize edilmiş, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu bir çalışmasıdır. Hastalar, subkütan enjeksiyon ile 30 mg ikatibant veyaplasebo almak üzere randomize edilmiştir. Bu çalışmadaki hastaların bir alt kümesinde,androjenler, antifibrinolitik ajanlar veya C1 inhibitörleri almakta iken, akut HAÖ ataklarımeydana gelmiştir. Primer sonlanım noktası, bir 3-maddeli kompozit görsel analog skoru(VAS-3) kullanılarak değerlendirilen, semptomların giderilmesinenin başlangıcına kadargeçen süredir. Tablo 4, FAST-3 için etkililik sonuçlarını göstermektedir.

Bu çalışmalarda, ikatibant kullanan hastalarda, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen medyan süre (sırasıyla, 2,0, 2,5, ve 2,0 saat), traneksamik asit (12,0 saat) veplasebo (4,6, ve 19,8 saat) ile karşılaştırıldığında, daha kısa olmuştur. İkatibantın tedavi etkisi,sekonder etkililik sonlanım noktaları ile doğrulanmıştır.

Bu kontrollü Faz III çalışmaların entegre analizinde, semptomların giderilmesine kadar geçen zaman ve primer semptomların giderilmesine kadar geçen süre, yaş grubundan, cinsiyetten,ırktan, ağırlıktan, hastanın androjenler veya antifibrinojenler kullanıp kullanmamasındanbağımsız olarak, benzer bulunmuştur.

Yanıt, kontrollü Faz III denemelerdeki tekrarlayan ataklar boyunca da tutarlı bulunmuştur. Toplam 237 hasta, 1278 akut HAÖ atağı için, 30 mg ikatibantın 1386 dozu ile tedaviedilmiştir. İkatibant ile tedavi edilen ilk 15 atağın (1030 atak için 1114 doz)değerlendirmesinde, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen geçen süre (2,0ila 2,5 saat), ataklar boyunca benzerdir. Bu HAÖ ataklarının

%

92,4'ü, tek bir doz ikatibantile tedavi edilmiştir.

Tablo 3. FAST-1 ve FAST-2 için etkililik sonuçları

İkatibant ile Traneksamik asit veya Plasebonun Kontrollü Klinik Çalışması: Etkililik sonuçları FAST-2 FAST-1 İkatibant Traneksamik asit İkatibant Plasebo ITT* popülasyonundaki deneklerin sayısı 36 38 ITT popülasyonundaki deneklerin sayısı 27 29 Başlangıç VAS (mm) 63,7 61,5 Başlangıç VAS (mm) 69,3 67,7

Sayfa 8 / 15

Başlangıçtan 4 saate kadar değişiklik	-41,6	-14,6	Başlangıçtan 4 saate kadar değişiklik	-44,8	-23,5
Tedaviler arasındaki fark (%95 GA, p-değeri)	-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001		Tedaviler arasındaki fark (%95 GA, p-değeri)	-23,3 (-37,1,- 9,4) p = 0,002
Başlangıçtan 12 saate değişiklik	-54,0	-30,3	Başlangıçtan 12 saate değişiklik	-54,2	-42,4
Tedaviler arasındaki fark (%95 GA, p-değeri)	-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001		Tedaviler arasındaki fark (%95 GA, p-değeri)	-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028
Semptomların giderilmesininbaşlamasına kadargeçen medyan süre(saat)			Semptomların giderilmesininbaşlamasına kadargeçen medyan süre(saat)
Bütün ataklar (N=74)	2,0	12,0	Bütün ataklar (N=56)	2,5	4,6
Tedavinin başlamasından4 saat sonraki yanıtoranı (%, GA)			Tedavinin başlamasından4 saat sonraki yanıtoranı (%, GA)
Bütün ataklar (N=74)	80,0 (63,1, 91,6)	30,6 (16,3, 48,1)	Bütün ataklar (N=56)	66,7 (46,0, 83,5)	46,4 (27,5, 66,1)
Semptomların giderilmesininbaşlamasına kadargeçen medyan süre:bütün semptomlar(saat)			Semptomların giderilmesininbaşlamasına kadargeçen medyan süre:bütün semptomlar(saat)
Abdominal ağrı	1,6	3,5	Abdominal ağrı	2,0	3,3
Ciltte şişkinlik	2,6	18,1	Ciltte şişkinlik	3,1	10,2
Ciltte ağrı	1,5	12	Ciltte ağrı	1,6	9,0
Semptomların giderilmesininbaşlamasına kadargeçen medyan süre(saat)			Semptomların giderilmesininbaşlamasına kadargeçen medyan süre(saat)
Bütün ataklar (N=74)	10,0	51,0	Bütün ataklar (N=56)	8,5	19,4
Semptomların giderilmesininbaşlamasına kadargeçen medyan süre,(saat)			Semptomların giderilmesininbaşlamasına kadargeçen medyan süre,(saat)

Sayfa 9 / 15

Bütün ataklar (N=74) 0,8 7,9 Bütün ataklar (N=56) 0,8 16,9 Genel hasta iyileşmesine kadargeçen medyansüre, hekimtarafından (saat) Genel hasta iyileşmesine kadargeçen medyansüre, hekimtarafından (saat) Bütün ataklar 1,5 6,9 Bütün ataklar 1,0 5,7 (N=74) (N=56)

ITT: Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon

Tablo 4. FAST-3 için etkililik sonuçları

Etkililik sonuçları: FAST-3; Kontrollü Faz - ITT popülasyonu Sonlanım noktası İstatistik İkatibant Plasebo p-değeri n=43 n=45 Primer sonlanım noktası Semptomların GiderilmesininBaşlangıcına KadarGeçen Süre -- KompozitVAS (saat) Medyan 2,0 19,8 <0,001 Diğer sonlanım noktaları Primer Semptomların Giderilmesinin BaşlangıcınaKadar Geçen Süre (saat) Medyan 1,5 18,5 <0,001 Kompozit VAS Skorunda, tedaviden 2 saat sonraki değişim Ortalama -19,74 -7,49 <0,001 Kompozit Denek Tarafından Değerlendirilen SemptomSkorunda, 2. saatteki değişim Ortalama -0,53 -0,22 <0,001 Kompozit Araştırıcı Tarafından Değerlendirilen SemptomSkorunda, 2. saatteki değişim Ortalama -0,44 -0,19 <0,001 Semptomların Neredeyse Tamamen GiderilmesineKadar Geçen Süre (saat) Medyan 8,0 36,0 0,012 Denek Tarafından Değerlendirilen BaşlangıçSemptom İyileşmesine KadarGeçen Süre (saat) Medyan 0,8 3,5 <0,001 Araştırıcı Tarafından Değerlendirilen BaşlangıçGörsel Semptom İyileşmesineKadar Geçen Süre (saat) Medyan 0,8 3,4 <0,001

Sayfa 10 / 15

Larenksi etkileyen HAÖ atağı geçiren toplam 66 hasta bu kontrollü Faz III klinik denemelerde tedavi edilmiştir. Sonuçlar, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadargeçen süre açısından, larenjeal olmayan HAÖ atakları olan hastalar ile benzerdi.

Pediyatrik popülasyon:

Açık etiketli, randomize olmayan tek kollu çalışma (HGT-FIR-086) toplam 32 hastayla gerçekleştirilmiştir. Tüm hastalar en az bir doz ikatibant (maksimum 30 mg doza kadar 0,4mg/kg vücut ağırlığı) almıştır ve hastaların çoğunluğu minimum 6 aya kadar takip edilmiştir.On bir hasta prepubertal dönemdeydi ve 21 hasta ya pubertal ya da postpubertal dönemdeydi.

Etkililik popülasyonu, HAÖ atağı için ikatibant ile tedavi edilen (11 prepubertal ve 11 pubertal/postpubertal) 22 hastadan oluşmuştur.

Primer etkililik sonlanım noktası, kompozit araştırıcı tarafından değerlendirilen semptom skoru kullanılarak ölçülen semptom giderilmesine kadar geçen süredir (TOSR). Semtomlarıngiderilmesine kadar geçen süre, semptomların %20 oranında iyileşmesi için geçen süre (saat)olarak tanımlanmıştır.

Semptom giderilmesinin başlangıcına kadar geçen toplam medyan süre 1,0 saattir (%95 güven aralığında, 1,0-1,1 saat). Tedavi sonrası 1. ve 2. saatte, sırasıyla hastaların yaklaşık%50 ve %90'ında semptom giderilmesi gerçekleşmiştir.

Genel olarak, en az semptoma kadar geçen medyan süre (tedavi sonrasında tüm semptomların hafif şiddette ya da yol olduğu en erken süre) 1,1 saattir (%95 güven aralığı, 1,0-2,0 saat)

5.2 Farmakokinetik özellikler

İkatibantın farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülere ve hastalara, hem intravenöz, hem de subkütan uygulamanın kullanıldığı çalışmalar ile kapsamlı olarak karakterize edildi.İkatibantın, HAÖ'si olan hastalardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdekinebenzerdir.

Emilim:

Subkütan ikatibantın mutlak biyoyararlanımı %97'dir. Maksimum konsantrasyona kadar geçen süre yaklaşık 30 dakikadır.

Dağılım:

İkatibantın dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 20-25 L'dir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 44'tür.

Biyotransformasyon

İkatibant, proteolitik enzimler tarafından büyük ölçüde idrarda atılan inaktif metabolitlere metabolize edilir.

Eliminasyon

İkatibant dozunun %10'undan daha azı idrardan değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Klerens yaklaşık 15-20 L/saat'tir ve dozdan bağımsızdır. Terminal plazma yarılanma ömrüyaklaşık 1 -2 saattir.

Sayfa 11 / 15

İn vitro çalışmalar, ikatibantın, oksidatif metabolik yolaklar ile yıkılmadığını ve başlıca sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinin (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve3A4) bir inhibitörü olmadığını ve CYP 1A2'nin ve 3A4'ün bir indükleyicisi olmadığınıdoğrulamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Veriler, klerenste, 40 yaşındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, yaşlılarda (75-80 yaş), yaklaşık %50-60 daha yüksek maruziyete yol açan, yaşla bağlantılı bir azalma olduğunugöstermektedir.

Cinsiyet:

Veriler cinsiyetin ve ağırlığın ikatibant farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığını göstermektedir.

Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği:

Sınırlı veriler ikatibant maruziyetinin hepatik veya renal bozukluk tarafından ile etkilenmediğini göstermektedir.

Irk:

Her bir ırk üzerindeki etkiye dair bilgiler sınırlıdır. Mevcut maruziyet verileri beyaz olmayan (n=40) ve beyaz (n=132) denekler arasında klerens farklılığı belirtmemektedir.

Pediyatrik Popülasyon

İkatibantın farmakokinetiği, HGT-FIR-086 çalışmasında pediatrik HAÖ hastalarında karakterize edilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Tek subkütan uygulamanın ardından (maksimum 30mg'a kadar 0,4 mg/kg), maksimum konsantrastona ulaşana kadar geçen süre yaklaşık 30dakikadır ve terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. HAÖ atağı olan ya da olmayanhastalar arasında ikatibant maruziyetinde farklılık gözlenmemiştir. Yetişkin ve pediyatrikverilerin ikisini de kullanan popülasyon farmakokinetik modellemesi ikatibant klerensinin,pediyatrik HAÖ popülasyonunda düşük vücut ağırlıkları için belirtilen düşük klerens değerleriile, vücut ağırlığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ağırlığa bağlı dozlama için modellemeyedayanarak, pediatrik HAÖ popülasyonunda öngörülen ikatibant maruziyeti (bkz. Bölüm 4.2),yetişkin HAÖ hastalarıyla yapılan çalışmalarda gözlemlenen maruziyetten daha düşüktür.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 aya kadar süreli tekrarlı-doz çalışmaları yürütülmüştür. Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde, dolaşımdaki seks hormonu düzeylerinde,dozla bağlantılı bir azalma olduğu ve ikatibantın tekrarlı kullanımının, cinsel olgunlaşmayıreversibl olarak geciktirdiği gözlenmiştir.

Köpeklerle yapılan 9 aylık çalışmada, Advers Etki Gözlenmeyen Düzeylerde (NOAEL), eğri altında kalan alan (EAA) ile tanımlanan maksimum günlük maruziyetler 30 mg'lik birsubkütan dozun ardından insanlardaki EAA değerinin 2,3 katı kadar olmuştur. Sıçanlarda birNOAEL ölçülememiştir ancak bu çalışmadan elde edilen bütün bulgular, tedavi edilensıçanlarda ya tamamen ya da kısmen reversibl etkiler göstermiştir. Sıçanlarda test edilen tümdozlarda adrenal bez hipertrofisi göstermiştir. Adrenal bez hipertrofisinin, ikatibant

Sayfa 12 / 15

tedavisinin kesilmesinin ardından geriye döndüğü görülmüştür. Adrenal bez bulgularının klinik önemi bilinmemektedir.

İkatibant, erkek farelerin (en yüksek: doz 80,8 mg/kg/gün), ve sıçanların (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

İkatibantın sıçanlardaki karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amaçlı 2 yıllık bir çalışmada, bir terapötik dozun ardından insanlarda elde edilenin yaklaşık 2 katına kadarkimaruziyet düzeylerini veren günlük dozlar, tümörlerin insidansı veya morfolojisi üzerinde biretkiye sahip değildi. Sonuçlar ikatibant için kanserojen potansiyeli göstermemektedir.

Bir standart

in vitroin vivo

test dizisinde ikatibant genotoksik bulunmadı.

İkatibant, sıçanda (en yüksek doz, 25 mg/kg/gün) ve tavşanda (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) erken embriyonik ve fötal gelişim sırasında s.c. enjeksiyon ile uygulandığında teratojenikbulunmamıştır. İkatibant, potent bir bradikinin antagonistidir ve bu nedenle yüksek dozdüzeylerinde tedavi uterin implantasyon süreci ve takip eden erken gebelikteki uterinstabilitesi üzerinde etkilere sahip olabilir. Bu uterin etkiler ayrıca ikatibantın, sıçanda yüksekdozlarda (10 mg/kg/gün) fetusta sıkıntı halinde artış ve perinetal ölüm ile gecikmiş doğum ilesonuçlanan bir tokolitik etki sergilediği geç dönem gebelikte de kendini göstermektedir.

Jüvenil sıçanlarda yapılan 2 haftalık subkütan doz aralığı çalışması, maksimum tolere edilen doz olarak 25 mg/kg/gün değerini belirlemiştir. Cinsel açıdan immatür sıçanların, 7 haftasüreyle günde 3 mg/kg ile tedavi edildiği bir jüvenil toksisite çalışmasında, testislerde veepididimiste atrofi gözlenmiş; gözlemlenen mikroskobik bulgular kısmen tersinirdir.İkatibantın üreme üzerindeki benzer etkiler, cinsel açıdan olgun sıçanlarda ve köpeklerdegörülmüştür. Bu doku bulguları, gonadotropinin bildirilen etkiler ile tutarlı idi ve takip edentedavisiz geçen dönemde tersinir olduğu görülmüştür.

İkatibant, ilişkili hemodinamik değişikliklerin gözlemlendiği normal köpeklerde veya çeşitli köpek modellerinde (ventriküler pacing, fiziksel çaba ve koroner ligasyon)

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Glasiyal asetik asit (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

Sayfa 13 / 15

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Renksiz şeffaf Tip I cam şırınga barelde, bromobütil piston tıpası (florokarbon polimer ile kaplı bromobütil) ve Luer Loklu (polikarbonat) adaptor, Polipropilen piston çubuğu vePolipropilen finger flange ile birlikte sunulmaktadır.

3 ml çözelti içeren şırınga kap-kapak sistemi ve hipodermik iğne Tyvek arka folyo ile kapatılmış bir PVC ayırıcıyla paketlenir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Çözelti, berrak ve renksiz olmalıdır ve görünür partiküller içermemelidir. Yalnızca tek kullanım içindir.

Aşağıdaki adım adım talimatlar hastanın kendi kendine uygulaması içindir:

• İşleme başlamadan önce ellerinizi sabun ve su ile yıkayın.

• Kapağı kaldırıp çıkartarak blisteri açın.

• Kullanıma hazır enjektörü blister tepsisinden çıkartın.

• Kapağı çevirerek açın ve kullanıma hazır enjektörün ucundan çıkartın.

• Kapağın çevrilerek açılmasının ardından, kullanıma hazır enjektörü uygun bir yerekoyun.

• İğne kapağını blisterden çıkartın.

• İğne kapağının sadece başlığını çıkartın (iğne, halen iğne kapağı içerisinde olmalıdır).

• Enjektörü sıkıca tutun. İğneyi, renksiz çözeltiyi içeren kullanıma hazır enjektöredikkatli bir şekilde takın.

• Kullanıma hazır enjektörü halen kapağına sabitlenmiş olan iğne üzerine çevirerektakın.

• Enjektörü çekerek iğneyi, iğne kapağından çıkartın. Pistonu çekmeyin.

• Enjektör artık kullanıma hazırdır.

• Enjeksiyon yerini seçin. Enjeksiyon yeri, karnınız üzerinde göbek deliğinin yaklaşık5-10 cm (2-4 inç) altında iki taraftan birindeki bir cilt kıvrımı olmalıdır. Bu alanherhangi bir yara izinden en az 5 cm (2 inç) uzak olmalıdır. Morarmış, şişmiş veyaağrılı bir alanı seçmeyin.

• Enjeksiyon yerini, alkollü mendil ile temizleyin ve kurumasını bekleyin.

• Enjektörü, bir elinizde, iki parmağınız arasında, başparmağınız pistonun altında olacakşekilde tutun.

• Pistonu, ilk damla iğnenin ucunda görünene kadar iterek enjektörde hava kabarcığıkalmamasını sağlayın.

• Enjektörü, iğnesi cildinize bakar halde, cildinize 45-90 derecelik bir açıyla tutun.

• Enjektörü bir elinizde tutarken, diğer elinizi, daha önce dezenfekte edilmiş enjeksiyonyerinde, başparmağınız ve parmaklarınız arasında bir cilt kıvrımını nazikçe tutmaküzere kullanın.

Sayfa 14 / 15

• Cilt kıvrımını tutun, enjektörü cildinize yaklaştırın ve iğneyi hızlı bir şekilde ciltkıvrımına sokun.

• Enjektörün pistonunu, kontrollü bir şekilde, sıvının tamamı cilde enjekte edilene veenjektörde hiç sıvı kalmayana kadar yavaşça itin.

• Yavaşça itin, bu işlem yaklaşık 30 saniye sürecektir.

• Cilt kıvrımını bırakın ve iğneyi nazikçe dışarı çekin.

• Enjektörü, iğneyi ve iğne kapağını uygun şekilde kontrol edilmemesi halindebaşkalarına zarar verebilecek olan atıkların atılması için olan sert duvarlı bir kutuyaatın.

Pediyatrik kullanım

Uygulanacak uygun doz vücut ağırlığına dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.2).

Gerekli dozun 30 mg'dan (3 mL) az olduğu durumlarda, uygun dozu almak ve uygulamak için aşağıdaki ekipmanlar gerekmektedir:

• Adaptör (proksimal ve/veya distal dişi luer kilit birleştirici parça/kuplör)

• 3 mL (önerilen) dereceli enjektör

İkatibant kullanıma hazır enjektör ve diğer tüm bileşenler sadece tek kullanım içindir.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Tüm iğneler ve enjektörler kesici aletler kutusuna atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçsel İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Gebze OSB2 Mah. 1700. Sk.

No:1703/2 Çayırova/Kocaeli Telefon: +90 850 250 66 56e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARA SI(LARI)

2022/515

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 15 / 15