Trucure 500 Mg Çiğneme Tableti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRUCURE® 500 mg çiğneme tableti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir çiğneme tableti 500 mg lantanyum'a eşdeğer 1080.650 mg lantanyum karbonat oktahidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Dekstrat (glukoz içeren).........................836.630 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çiğneme tableti

Beyaz renkli yuvarlak, düz tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TRUCURE®, hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz uygulanan kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperfosfateminin kontrolü için fosfat bağlama ajanı olarakendikedir. TRUCURE® ayrıca, tek başına düşük fosfat diyetinin serum fosfat seviyelerinikontrol etmek için yetersiz olduğu, serum fosfat seviyesi >1.78 mmol/L olan ve diyalizuygulanmayan kronik böbrek hastalığı olan yetişkin hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve Yaşlılar (65 yaş üstü)

TRUCURE® bölünmüş dozlar halinde yemekler ile birlikte veya yemeklerden hemen sonra alınmalıdır. Hastalar fosfat ve sıvı alımının kontrolü için önerilen diyetlere uymalıdırlar.TRUCURE® çiğneme tableti olarak sunulmaktadır, böylece ilave sıvı alımı ihtiyacı daönlenmektedir. Serum fosfat seviyeleri takip edilmelidir ve istenilen serum fosfat seviyesineulaşılana kadar TRUCURE® dozu her 2-3 haftada bir ayarlanmalıdır. Daha sonra hastadüzenli olarak takip edilmelidir.

Serum fosfat seviyelerinin kontrolü günlük 750 mg'dan başlayan dozlar ile sağlanmıştır. Sınırlı sayıda hasta ile yapılan klinik çalışmalarda maksimum doz 3750 mg olarakbelirtilmiştir. Lantanyum tedavisine yanıt veren hastalar genellikle günlük 1500-3000 mg'lıklantanyum dozları ile istenilen serum fosfat seviyelerine ulaşırlar.

Uygulama şekli:

TRUCURE® oral uygulama içindir.

1/11

Tabletler çiğnenmelidir ve bütün olarak yutulmamalıdır. Çiğnemeye yardımcı olmak için tabletler kırılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin lantanyum farmakokinetiği üzerine olan etkisi değerlendirilmemiştir. Etki mekanizması ve karaciğerden metabolize olmaması nedeniyle karaciğer yetmezliğindedoz ayarlaması yapılmamalıdır, fakat hastalar dikkatli takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Lantanyum'un 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Lantanyum karbonat oktahidrat'a veya bileşimindeki yardımcı maddelerden (6.1) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda ve hipofosfatemi durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lantanyum ile yapılan hayvan çalışmalarında lantanyum'un dokuda biriktiği gözlenmiştir. Lantanyum ile tedavi edilen 105 hastanın (bazı hastalar 4.5 yıla kadar tedavi edilmiştir) kemikbiyopsisinde lantanyum seviyesinin zamanla arttığı belirtilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Özellikleuzun süreli kullanımdan sonra gastrointestinal mukozada lantanyum birikimi vakalarıbildirilmiştir. Gastroduodenal mukozada lantanyum birikimi endoskopik olarak farklı boyut veşekillerde beyazımsı lezyonlar olarak gösterilir. Ayrıca, kronik veya aktif inflamasyon,glandüler atrofi, rejeneratif değişiklikler, foveolar hiperplazi, intestinal metaplazi ve neoplazigibi lantanyum birikimi olan gastroduodenal mukozada çeşitli patolojik özelliklertanımlanmıştır.

Klinik çalışmalarda lantanyum'un 2 yıldan uzun süre kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Ancak 6 yıla kadar lantanyum alan gönüllerde tedavinin yarar/risk profilinde herhangi bir değişiklikgörülmemiştir.

Lantanyum ile ilişkili olarak gastrointestinal obstrüksiyon, ileus, subileus ve gastrointestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir, bazıları cerrahi müdahale veya hastaneye yatış gerektirir (bkz.Bölüm 4.8).

Gastrointestinal obstrüksiyon, ileus, subileus ve perforasyona yatkın tüm hastalarda, örneğin gastrointestinal anatomisi değiştirilmiş olanlar (örn. divertiküler hastalık, peritonit,gastrointestinal cerrahi öyküsü, gastrointestinal kanser ve gastrointestinal ülser), hipomotilitebozuklukları (örn. kabızlık, diyabetik gastroparezi) ve bu etkileri güçlendirdiği bilinen ilaçlarlabirlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Lantanyum karbonat ile tedavi sırasında, doktorlar ve hastalar, özellikle bağırsak tıkanıklığı, ileus veya subileusu gösterebilen kabızlık ve karın ağrısı/gerginliği olmak üzere gastrointestinalbozuklukların belirti ve semptomlarına karşı uyanık olmalıdırlar.

2/11

Şiddetli kabızlık veya diğer ciddi gastrointestinal belirti ve semptomlar gelişen hastalarda lantanyum karbonat ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir.

Lantanyum ile yapılan klinik çalışmalara akut peptik ülseri, ülseratif koliti, Crohn hastalığı veya bağırsak tıkanması olan hastalar dahil edilmemiştir.

TRUCURE® tabletler, ciddi gastrointestinal komplikasyon riskini azaltmak için tamamen çiğnenmeli ve bütün olarak yutulmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hipokalsemi gelişebilir. TRUCURE^® kalsiyum içermez. Bu nedenle bu hastaların serum kalsiyum seviyeleri düzenli olarak takip edilmeli vehastalara uygun takviyeler verilmelidir.

Lantanyum karaciğer enzimleri ile metabolize olmaz fakat safra yoluyla atılma olasılığı yüksektir. Safra akışının belirgin oranda azalmasına neden olan durumlar lantanyum'un dahayavaş elimine olması ile ilişkili olabilir ve bu durumlar plazma lantanyum seviyelerinin velantanyum'un dokuda birikiminin artması ile sonuçlanabilir (bkz. bölüm 5.2 ve 5.3). Emilenlantanyum başlıca karaciğerden elimine olduğundan dolayı, karaciğer fonksiyon testlerininizlenmesi önerilmektedir.

Eğer hastada hipofosfatemi gelişirse TRUCURE^® kullanımı kesilmelidir.

Lantanyum karbonat alan hastaların karın röntgeninde, görüntüleme ajanına özgü radyoopak görünüme rastalanabilir.

TRUCURE® dekstrat hidrat (glukoz olarak) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intolerans problemi (örneğin glukoz - galaktoz malabsorsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lantanyum karbonat gastrik pH'yi artırabilir. Antasitler ile etkileştiği bilinen bileşikler (örn, klorokin, hidroksiklorokin ve ketokonazol) TRUCURE^® alınmasından 2 saat önce veyasonrasına kadar alınmamalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde lantanyum'un sitrat ile birlikte uygulanması sonucu emilimi ve farmakokinetiği etkilenmemiştir.

Klinik çalışmalarda yağda çözünebilen vitaminler A, D, E ve K'nın serum seviyeleri lantanyum uygulanmasından etkilenmemiştir.

İnsan gönüllü çalışmaları lantanyum ile digoksin, varfarin veya metoprolol uygulanmasının bu ilaçların farmakokinetik profillerinde klinik olarak anlamlı değişikliklere neden olmadığınıgöstermiştir.

Simüle edilmiş gastrik sıvıda lantanyum karbonat; varfarin, digoksin, furosemid, fenitoin, metoprolol veya enalapril ile çözünmeyen kompleksler oluşturmamıştır. Bu durum lantanyum'unbu ilaçların emilimini etkileme potansiyelinin düşük olduğunu gösterir.

Fakat lantanyum'un, tetrasiklin ve doksisiklin gibi ilaçlar ile etkileşimi teorik olarak mümkündür ve bu ilaçlar TRUCURE^® alınmasından 2 saat önce veya sonrasına kadar alınmamalıdır.

3/11

Sağlıklı gönüllülerde yapılan tek doz çalışmada, lantanyum ile birlikte alındığında oral siprofloksasin biyoyararlanımının yaklaşık

%

50 azaldığı gözlenmiştir. Oral floksasin içerenürünlerin TRUCURE® uygulandıktan en az 2 saat önce veya 4 saat sonra alınması önerilir.

Fosfat bağlayıcıların (lantanyum dahil) levotiroksinin emilimini azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, tiroid hormon replasman tedavisi TRUCURE^® alınmasından 2 saat önce veyasonrasına kadar alınmamalıdır. Tiroid hormon replasman tedavisi ile TRUCURE® alanhastalarda TSH seviyelerinin yakından takibi önerilir.

Lantanyum karbonat sitokrom P450 için bir substrat değildir ve

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lantanyum'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

TRUCURE®'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum konntrolü üzerine etkisi bilinmemektedir.

Sıçanlarda yapılan bir çalışamada üreme fötotoksisitesi (yavrunun doğum sonrası gözünü geç açması ve seksüel maturasyon) ve yüksek dozlarda yavru ağırlıklarında azalma gözlenmiştir(bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Lantanyum'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

TRUCURE®'un gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Lantanyum'un insan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Lantanyum'un süt ile atılımı hayvanlar üzerinde çalışılmamıştır.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da TRUCURE®'un tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve TRUCURE® tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Lantanyum'un insan fertilitesi üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir çalışma yoktur.

4/11

Sıçan toksikolojisi çalışmalarında, lantanyum karbonat'ın doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lantanyum sersemliğe ve baş dönmesine neden olabilir ve araç ve makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Baş ağnsı ve alerjik cilt reaksiyonları haricinde en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler gastrointestinal kaynaklıdır; bunlar lantanyum'un yemekler ile alınmasıyla en aza indirilir vegenel olarak devam eden tedavi ile azalır (bkz. bölüm 4.2).

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila<1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Gastroenterit, larenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Eozinofili

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperparatiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalsemi

Yaygın olmayan: Hiperkalsemi, hiperglisemi, hiperfosfatemi, hipofosfatemi, anoreksi, iştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Sersemlik, tat almada değişiklik

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, diyare, bulantı, kusma Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, flatulans

Yaygın olmayan: İleus, subileus, bağırsak tıkanıklığı, irritabl bağırsak sendromu, özofajit, stomatit, gevşek dışkı, sindirim güçlüğü, gastrointestinal bozukluklar (başka bir şekildetanımlanmamış), ağız kuruluğu, diş bozuklukları, geğirmeSeyrek: İntestinal perforasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, terlemede artış

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, osteoporoz

5/11

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni, göğüs ağrısı, yorgunluk, malazi, periferal ödem, ağrı, susuzluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan alüminyum düzeyinde artış, gamma-glutamil transferaz düzeyinde artış, hepatik transaminaz düzeyinde artış, artmış alkali fosfataz, kilo kaybıBilinmiyor: Ürün kalıntısı mevcudiyeti¹

¹ 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümündeki Gastrointestinal mukozada lantanyum birikimi uyarısına bakın.

Pazarlama sonrası deneyim:

Lantanyum'un pazarlama sonrası kullanımı sırasında alerjik cilt reaksiyonları (deri döküntüleri, ürtiker ve prurit dahil) bildirilmiştir, bunlar lantanyumkarbonat tedavisi ile yakın zamansal ilişki gösterir. Klinik çalışamalar sonucunda alerjik ciltreaksiyonları hem lantanyum gruplarında hem de plasebo ile aktif tedavinin karşılaştırıldığıgruplarda çok yaygın (> 1/10) sıklıkta görülmüştür.

Bildirilen birkaç ilave izole reaksiyon olmasına rağmen, bu reaksiyonların hiçbiri bu hasta popülasyonunda beklenmeyen olarak değerlendirilmemiştir.

Geçici QT değişiklikleri gözlemlenmiştir fakat bunlar kardiyak advers olayların artışı ile ilişkili değildir.

Pediatrik popülasyon:

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddeti tam olarak belirlenmemiştir. Özellikle çocuklarda tedavi ile kemikte birikim ve büyüme geriliği riskinde belirsizlik mevcuttur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilen doz aşımı vakası yoktur. Faz I çalışmaları sırasında sağlıklı gönüllülere uygulanan en yüksek günlük lantanyum dozu 3 gün verilen 4718 mg'dir. Advers etkiler hafif-ortaşiddettedir ve bulantı ve baş ağrısını içerir.

5. FARMAKOLOJİKÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hiperkalemi ve hiperfosfatemi tedavisi için ilaçlar ATC kodu: V03AE03

TRUCURE®, lantanyum karbonat oktahidrat içerir. Lantanyum karbonat oktahidrat'ın fosfat bağlayıcı olarak aktivitesi, besinlerle alınan fosfat için midenin asit ortamında karbonattuzundan salınan lantanyum iyonlarının yüksek afinitesine bağımlıdır. Fosfatıngastrointestinal kanaldan emilimini azaltan insolubl lantanyum fosfat oluşur.

6/11

İdame hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz uygulanan kronik böbrek yetmezliği olan 1130 hasta ile iki tane faz II ve iki tane faz III çalışma yapılmıştır. Bu üççalışma plasebo kontrollü (1 sabit doz ve 2 titre edilmiş doz) olarak yürütülmüştür.Çalışmalardan birinde aktif komparatör olarak kalsiyum karbonat kullanılmıştır. Buçalışmalar sırasında 1016 hasta lantanyum karbonat, 267 hasta kalsiyum karbonat ve 176hasta plasebo almıştır.

İki plasebo-kontrollü randomize çalışmaya daha önce alınan fosfat bağlayıcılardan arınmış diyaliz hastaları dahil edilmiştir. Birinci çalışmada 1.3 ve 1.8 mmol/L arasındaki (2250mg/gün'e kadar olan dozlar) serum fosfat seviyesine veya ikinci çalışmada < 1.8 mmol/L'lik(3000 mg/gün'e kadar olan dozlar) serum fosfat seviyesine ulaşmak için lantanyumkarbonat'ın titrasyonundan sonra hastalar idame tedavi olarak lantanyum karbonat veyaplasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. 4 hafta süren randomize plasebo-kontrollü fazsonrasında serum fosfat konsantrasyonu her iki çalışmada, lantanyum karbonat tedavisi alanhastalara kıyasla plasebo grubunda 0.5-0.6 mmol/L'ye yükselmiştir. Plasebo alan hastaların

%

23'üne kıyasla lantanyum karbonat alan hastaların % 61'i tedaviye yanıt vermeyisürdürmüştür.

Aktif karşılaştırma çalışması serum fosfat seviyelerinin kalsiyum karbonat alan hastaların % 57'sine kıyasla lantanyum alan hastaların % 51' inde, 5 hafta titrasyon periyodu sonunda 1.8mmol/l'lik hedef seviyelere indiğini göstermiştir. 25. haftada serum fosfat seviyeleri kontrolaltında olan randomize edilmiş hastaların yüzdesinin her iki grupta benzer olduğu görülmüştür(lantanyum alan hastaların % 29'u ve kalsiyum karbonat alan hastaların % 30'u). Ortalamaserum fosfat seviyeleri her iki tedavi grubunda benzer miktarda azalmıştır.

Diğer uzun-süreli ilave çalışmalar en az 2 yıl devam eden lantanyum karbonat uygulanmasını takiben bazı hastalarda fosfat azalmasının devam ettiğini göstermiştir.

Karşılaştırmalı çalışmalarda kalsiyum bazlı bağlayıcıları alan hastaların % 20.2'sine kıyasla lantanyum karbonat alan hastaların % 0.4'ünde hiperkalsemi bildirilmiştir. Serum paratiroidhormon konsantrasyonları hastanın serum kalsiyum, fosfat ve vitamin D seviyelerine bağlıolarak değişiklik gösterebilir. Lantanyum karbonat, serum paratiroid hormon düzeyleriüzerinde doğrudan etki göstermemiştir.

Uzun süreli kemik çalışmalarında, zaman ile kontrol popülasyonunun kemik lantanyum konsantrasyonlarında artma eğilimi gözlemlenmiştir. 24. ayda başlangıç konsantrasyonu 3 katartarak 53 mcg/kg'a ulaşmıştır.

Lantanyum karbonat ile tedavi edilen hastalarda, medyan kemik lantanyum konsantrasyonu lantanyum karbonat tedavisinin ilk 12 ayında 1328 mcg/kg'a kadar (122-5513 mcg/kgaralığında) artmıştır. 18. ve 24. ayda medyan ve aralık konsantrasyonlarının 12. ay ilebenzer olduğu belirtilmiştir. 54. ayda medyan konsantrasyonun 4246 mcg/kg (1673-9792mcg/kg aralığında) olduğu gözlenmiştir.

Bir çalışmada lantanyum karbonat ya da kalsiyum karbonat alacak şekilde randomize olan hastaların ve ikinci çalışmada lantanyum karbonat ya da alternatif tedavi alacak şekilderandomize olan hastaların kemik biyopsilerinde (başlangıçta ve birinci veya ikinci yılda)gruplar arasında mineralizasyon defekti gelişiminde hiçbir farklılık gözlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon

Diyalize giren kronik böbrek hastalığı olan hiperfosfatemili pediyatrik hastalarda lantanyumun etkililiğini ve güvenliliğini araştırmak için açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışma,

7/11

kalsiyum karbonatla istatistiksel eşitsizlik karşılaştırması için gereken orijinal planlanmış örnekleme boyutuna ulaşmadığından, nihai veriler üzerinde yalnızca tanımlayıcı analizyapılmıştır. FAS popülasyonundaki 52 hasta, Bölüm 2b ve 3'te birlikte lantanyum karbonatamaruz kalmıştır. Bölüm 2b'de 51 kayıtlı hasta vardı ve 10'u devam etmedi; Bölüm 3'te 42 hastavardı ve 7'si devam etmedi; toplam maruziyet 26,8 hasta yılıydı ve gözlem süresi 36,8 hasta yılıidi.

Lantanyum ile 8 haftalık tedaviden sonra, birincil analiz popülasyonuna dahil edilen deneklerin %35'i, Böbrek Hastalığı Sonuçları Kalite Girişimi (KDOQI)'nde belirtilen serum hedef fosforseviyelerini karşıladı (yani, <12 yaş için <1,94 mmol/L; 12 ila 18 yaş arası için <1,78 mmol/L).Diyalizde olan ve ortalama günlük 1.705 mg (medyan 1.500 mg) doz uygulanan kronik böbrekhastalığı olan pediyatrik hastalarda bu çalışmada lantanyum karbonat ile ilgili yeni önemligüvenlik sorunları tanımlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Lantanyum ve besinlerden alınan fosfor, mide lümeninde ve ince barsağın üst kısmında birbirine bağlandığı için lantanyum'un terapötik etkililiği plazmadaki lantanyum seviyelerine bağlıdeğildir.

Lantanyum doğada bulunmaktadır. Faz III klinik çalışmalar sırasında lantanyum olmayan karbonat tedavisi almış kronik böbrek yetmezliği olan hastalar daha önce lantanyum karbonattedavisi almamış olmalarına rağmen, hastaların plazma lantanyum konsantrasyonları <0,05 -0,90 ng/mL ve kemik biyopsi örneklerindeki lantanyum konsantrasyonları <0,006 - 1,0 mcg/golarak gözlenmiştir.

Emilim

Lantanyum karbonat'ın suda çözünürlüğü azdır (pH 7,5'de <0,01 mg/mL) ve oral uygulamayı takiben az miktarda emilir. İnsanlarda mutlak biyoyararlanımı <%0,002 olarak belirlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 250 - 1000 mg oral tek doz lantanyum uygulandıktan sonra, çözünürlüğe bağlı emilim ile uyumlu bir şekilde plazma EAA ve Cmaks değerleri dozun bir fonksiyonu olarakorantısaldan daha düşük bir artış göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde plazma eliminasyon yarılanma ömrü 36 saat olarak belirtilmiştir.

10 gün süresince günde 3 defa 1000 mg lantanyum verilen diyaliz uygulanan hastalarda ortalama (± sd) doruk plazma konsantrasyonunun 1,06 (± 1,04) ng/mL, ve ortalama EAAson'un 31,1(±40,5) ng. saat/mL olduğu gözlenmiştir. 2 yıla kadar lantanyum karbonat alan 1707 diyalizuygulanan hastanın kan seviyelerinin düzenli takibi sonucu, bu süre içerisinde lantanyumkonsantrasyonlarında hiçbir artış olmadığı görülmüştür.

Dağılım

Lantanyum, lantanyum karbonat'ın tekrarlanan oral uygulamasından sonra insanlarda veya hayvanlarda plazmada birikmemiştir. Az miktarda emilen lantanyum plazma proteinlerineyaygın olarak bağlanır (>%99,7) ve hayvan çalışmalarında mezentirik lenf nodları dahil kemik,karaciğer ve gastrointestinal kanal gibi sistemik dokulara yaygın olarak dağılmıştır. Uzun sürelihayvan çalışmalarında gastrointestinal kanal, kemik ve karaciğer dahil çeşitli dokulardakilantanyum konsantrasyonlarının zamanla plazma konsantrasyonundan birkaç kat daha fazlaolduğu görülmüştür. Lantanyum bazı dokularda kararlı-durum seviyesine erişmiştir (örn.,

8/11

karaciğer). Gastrointestinal kanalda seviyeler tedavi süresince artmıştır. Tedavinin kesilmesinden sonra dokulardaki lantanyum seviyelerinin değişimi dokular arasında değişiklik göstermiştir.Dozlamanın kesilmesinden sonra 6 aydan daha uzun bir süre boyunca dokularda yüksek orandalantanyum kalmıştır (medyan

%

tutulan; kemikte <% 100 (sıçan) ve <%87 (köpek), karaciğerde<%6 (sıçan) ve <%82 (köpek). Lantanyum karbonat'ın yüksek oral dozları ile uzun-sürelihayvan çalışmalarında lantanyum'un dokularda birikimi ile ilişkili hiç bir advers etkigörülmemiştir (bkz. bölüm 5.3) (Lantanyum içeren fosfat bağlayıcılara karşı kalsiyum içerenfosfat bağlayıcılar ile bir yıl süren tedavi sonrasında diyaliz uygulanan hastalardan alınankemik biyopsilerinde lantanyum konsantrasyonlarındaki değişiklikler ile ilgili bilgi için bölüm5.1' e bakınız).

Tek bir 500 mg lantanyum karbonat dozu alan çocuklarda (<12 yaş) ortalama lantanyum Cmaks ve EAAson, değerleri 1000 mg lantanyum karbonat alan adölesanlarda gözlenen değerlerinyaklaşık üçte biri kadardır (sırası ile ortalama Cmaks 0,214 ng/mL'ye karşılık 0,646 ng/mL veortalama EAAson 2,57 ng.sa/mL'ye karşı 8,31 ng.sa/mL).

Biyotransformasyon

Lantanyum metabolize olmaz. Karaciğer yetmezliği ile kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışmalar yürütülmemiştir. Faz III klinik çalışmaya katıldığında daha öncedenkaraciğer yetmezliği mevcut olan hastalar 2 yıla kadar lantanyum tedavisi gördükten sonra,hastalarda plazma lantanyum maruziyetinde artışa veya karaciğer fonksiyonununkötüleşmesine dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.

Eliminasyon

Lantanyum başlıca feçes yoluyla atılır, sağlıklı gönüllülerde dozun sadece yaklaşık % 0.000031'i idrar ile atılmıştır (renal klerens yaklaşık 1 mL/dak, toplam plazma klerensinin <%2'sini temsil eder).

Hayvanlara intravenöz lantanyum uygulaması sonrasında, hem safra ile hem de bağırsak duvarı boyunca direk transfer ile başlıca feçes yoluyla atılmıştır (dozun % 74'ü). Böbreklerleatılım minör atılım yoludur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi verileri geleneksel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlı doz toksisitesi çalışmaları, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlardaspesifik bir tehlike durumu olmadığını açığa çıkarmıştır.

Lantanyum karbonat, güvenilirlik farmakoloji çalışmasında sıçanda gastrik asiditeyi azaltmıştır.

Gestasyonunun 6. gününden post partumun 20. güne kadar yüksek dozlarda lantanyum karbonat uygulanan sıçanlarda maternal etkiler görülmemiştir fakat yavru ağırlığında azalmave bazı gelişimsel işaretlerde (yavrunun gözünün açılması ve vajinal açılma) gecikmelergörülmüştür. Gestasyon sırasında lantanyum karbonat'ın yüksek dozlarının uygulandığıtavşanlarda azalmış maternal gıda alımı ve vücut ağırlığı artışı ile maternal toksisite, artmışpre- ve post- implamantasyon kayıpları ve azalmış yavru ağırlıkları gözlemlenmiştir.

9/11

Lantanyum karbonat fare ve sıçanlarda karsinojenik değildir. Farede, yüksek-doz grubunda (1500 mg/kg/gün) gastrik glandular adenomlarda artış görülmüştür. Farede neoplastik yanıtspontan patolojik mide değişikliklerinin alevlenmesi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir veklinik anlamı çok düşüktür.

Hayvanlardaki çalışmalar lantanyum'un başlıca gastrointestinal kanal, mezentrik lenf nodları, karaciğer ve kemik dokularında birikimini göstermiştir (bkz. bölüm 5.2). Ancak, sağlıklıhayvanların yaşamı boyunca yapılan çalışmalar lantanyum kullanımının insanlar için zararlıolduğunu göstermez. Spesifik immünotoksisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Dekstrat

Talk

Silika Kolloidal Hidrat 244 Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyet kilitli kapaklı, pamuk içeren, beyaz-beyazımsı silindirik HDPE şişe ile ambalajlanmıştır.

Kutuda, her biri 45 çiğneme tableti içeren 2 adet HDPE şişe içinde (90 adet çiğneme tableti) takdim edilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sokak,

No: 16 34382 Şişli-İSTANBUL Tel: (+90 212) 220 64 00Fax: (+90 212) 222 57 06

10/11

8. RUHSAT NUMARASI

2022/526

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.09.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11/11