Covadrin 5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COVADRİN 5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir COVADRİN 5 mg film kaplı tablet, 5 mg ivabradin bazına karşılık gelen 5,39 mg ivabradin hidroklorür içermektedir.

Yardımcı maddeler:

İnek sütünden elde edilen 63,91 mg laktoz monohidrat içermektedir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Somon renkli, çubuk şeklinde, iki tarafı çentikli, film kaplı tablet. Çentiğin amacı tabletlerin iki eşit doza bölünmesini sağlamaktır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Koroner arter hastalığı tedavisinde

:

Sinüs ritminde olan ve koroner arter hastalığına bağlı kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde aşağıdaki şartlarda endikedir:

• Beta bloker kullanımı için kontrendikasyonu olan hastalarda veya

• Beta bloker tedavisini tolere edemeyen hastalarda

• Tolere edilebilen maksimum dozda beta bloker kullanılmasına rağmen anjinası devameden ve kalp hızı 70 vuruş/dakika ve üzerinde olan hastalarda beta bloker tedavisi ilebirlikte endikedir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde

:

İvabradin sistolik disfonksiyonlu kronik kalp yetmezliği NYHA II ila IV sınıfında, sinüs ritminde olan ve kalp hızı 75 vuruş/dakika ve üzeri olan yetişkin hastalarda, beta blokertedavisi dahil standart tedavi ile kombinasyon halinde veya beta bloker tedavisininkontrendike olduğu veya tolere edilmediği durumlarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Koroner arter hastalığı tedavisinde

:

Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde, tedaviye başlama veya doz titrasyonu kararının seri kalp hızı ölçümü, EKG veya 24 saat ambulatuvar gözlemyapılarak verilmesi önerilir. COVADRİN'in tavsiye edilen başlangıç dozu 75 yaşınaltındaki hastalarda günde iki kez 5 mg'ı geçmemelidir. Üç ila dört hafta tedavi sonrasında,hastanın semptomları hala devam ediyorsa, başlangıç dozu iyi tolere edilmişse ve istirahatkalp hızı 60 vuruş/dakikanın üzerinde seyrediyorsa doz, günde iki kez 2,5 mg ya da 5 mg

1 / 19

alan hastalarda bir sonraki doza yükseltilebilir. İdame dozu günde iki kez 7,5 mg'ı aşmamalıdır. Eğer, tedaviye başladıktan sonra 3 ay içerisinde anjina semptomlarında birdüzelme olmazsa, ivabradin tedavisi sonlandırılmalıdır. Ayrıca, semptomatik yanıt sınırlıkaldıysa ve 3 ay içerisinde istirahat kalp hızında klinik açıdan anlamlı bir azalma yoksatedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızıdakikada 50 vuruşun altına düşerse veya hasta bradikardiye ilişkin semptomlar, örneğinbaş dönmesi, yorgunluk hissi veya hipotansiyon yaşarsa, doz, en düşük doz olan günde ikikez 2,5 mg'a kadar azaltılmalıdır (günde iki kez çentikten ikiye bölünmüş 5 mg tablet).Doz azaltımından sonra, kalp hızı izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Eğer doz azaltımınarağmen kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altında kalmaya devam eder veya bradikardisemptomları sürerse, tedavi kesilmelidir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

Tedavi, yalnızca stabil kalp yetmezliği olan hastada başlatılmalıdır. Tedavi uygulayan hekimin kronik kalp yetmezliği tedavisinde deneyimli olması önerilmektedir.

COVADRİN'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde iki kez 5 mg'dır. Tedavinin ikinci haftasından sonra istirahat kalp hızı 50 atım/dak ve 60 atım/dak arasındaysa tedaviyegünde iki kez 5 mg ile devam edilmeli, 60 atım/dak üzerindeyse doz günde iki kere 7,5mg'a artırılmalı veya istirahat kalp hızı sürekli olarak 50 atım/dak altında veya hastada başdönmesi, yorgunluk, hipotansiyon gibi bradikardi belirtileri varsa doz günde iki kere 2,5mg'a (günde iki kez çentikten ikiye bölünmüş 5 mg tablet) indirilmelidir.

Prensip olarak tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 50 atım/dak altındaysa veya hasta bradikardi ile ilgili belirtiler yaşıyorsa günde iki kere 7,5 mg veya 5 mg alankişilerde tedavi dozu, bir önceki doza titre edilerek düşürülmelidir. Eğer tedavi sürecindeistirahat kalp hızı sürekli olarak 60 atım/dak üzerindeyse günde iki kere 2,5 mg veya 5 mgalan kişilerde doz bu defa, bir sonraki doza titre edilerek artırılmalıdır. Eğer tedavisürecinde en düşük tedavi dozuna rağmen (günde 2 defa 2,5 mg) istirahat kalp hızı 50 atım/dak altında kalırsa veya bradikardi belirtileri geçmezse tedavi sonlandırılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Tabletler, bir kez sabah, bir kez akşam yemeklerle birlikte olmak üzere, günde iki kez oral yoldan alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği ve kreatinin klirensi 15 ml/dak'nın üzerinde olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Kreatinin klirensi 15 ml/dak'nın altında olanhastalarda veri yoktur. Dolayısıyla bu popülasyonda ivabradinin dikkatle kullanımıönerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Ancak, şiddetli

2 / 19

karaciğer yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyonda çalışma yapılmadığı ve sistemik maruz kalmada ciddi artış beklentisi olduğu için ivabradin kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuklarda ivabradinin etkililiği ve güvenliliği tanımlanmamıştır.

Kronik kalp yetmezliği tedavisi için mevcut veriler Bölüm 5.1. ve 5.2.'de yer almakta olup pozolojiye ilişkin bir öneri yapılamaz.

Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisi için veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzerindeki hastalarda, başlangıç olarak öncelikle düşük doz (günde iki kez 2,5 mg, yani günde iki kez 5 mg tabletin yarısı) düşünülmeli, daha sonra gerekirse tedavi dozuartırılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya içerdiği yardımcı maddelerden birine karşı bilinen aşırı duyarlılık(bkz. Bölüm 6.1)

• Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızının 70 atım/dakikadan az olması

• Kardiyojenik şok

• Akut miyokard infarktüsü

• Şiddetli hipotansiyon (<90/50 mmHg)

• Şiddetli karaciğer yetersizliği

• Hasta sinüs sendromu

• Sino-atriyal blok

• Klinik olarak kararlı olmayan veya akut kalp yetmezliği

• Pacemaker'a mutlak bağımlılık (kalp hızı sadece kalp pili ile sağlanıyorsa)

• Kararsız anjina

• 3. derece AV blok

• Güçlü sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitörleri ile kombinasyon: Azol antifungaller(ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiyotikler (klaritromisin, eritromisin,josamisin, telitromisin), HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir, ritonavir) ve nefazodongibi. (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2)

• Kalp hızını düşürme özelliğine sahip orta düzeyli CYP3A4 inhibitörleri olan verapamilve diltiazem ile kombinasyon (bkz. Bölüm 4.5)

• Gebelik, emzirme ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurmaolasılığı bulunan kadınlar (bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

3 / 19

Kronik stabil anjina pektoris semptomları olan hastalarda klinik sonlanımlar üzerine yararın yetersizliği:

İvabradin, miyokart infarktüsü veya kardiyovasküler ölüm gibi kardiyovasküler sonlanımlar üzerinde yararlı olmaması sebebiyle yalnızca, kronik stabil anjina pektorisinsemptomatik tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Kalp hızı ölçümü:

Zaman içinde kalp hızının önemli ölçüde değişkenlik gösterebileceğinden, ivabradin ile tedaviye başlarken ya da tedavi sırasında titrasyon düşünüldüğünde, kalp hızını belirlemekiçin seri kalp hızı ölçümleri, EKG ya da 24 saat ambulatuvar gözlem düşünülmelidir. Buuygulamalar aynı zamanda, özellikle kalp hızı 50 atım/dak'nın altına düştüğünde ya dadoz azaltıldıktan sonra kalp hızı düşük seyreden hastalara da yapılır (bkz. Bölüm 4.2).

Kardiyak aritmiler:

İvabradin kardiyak aritminin önlenmesinde veya tedavisinde etkin değildir ve muhtemelen taşiaritmi oluştuğunda (örneğin ventriküler veya supraventriküler taşikardi) etkinliğiniyitirebilmektedir. Dolayısıyla atriyal fıbrilasyonu olan veya sinüs düğümü fonksiyonu ileetkileşen diğer kardiyak aritmisi olan hastalarda önerilmemektedir.

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon gelişme riski artmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Atriyal fibrilasyon, eş zamanlı amiodaron veya güçlü sınıf I anti aritmikkullanan hastalarda daha yaygın olmuştur. İvabradin ile tedavi edilen hastaların, atriyalfibrilasyon (süregelen veya paroksismal) oluşumu açısından klinik olarak ve eğerendikasyon varsa (şiddetlenen anjina, çarpıntı, düzensiz nabız) düzenli olarak EKG iletakibi önerilmektedir. Hastalar, atriyal fibrilasyonun belirtileri ve semptomları hakkındabilgilendirilmeli ve bunlar meydana geldiğinde doktorlarına başvurmaları tavsiyeedilmelidir. Tedavi süresince atriyal fibrilasyon gelişirse, ivabradin tedavisine devamedilmesinin yarar-risk dengesi dikkatlice yeniden değerlendirilmelidir.

İntraventriküler iletim kusurları (sol ve/veya sağ dal bloğu) ve ventriküler senkronizasyon bozukluğu bulunan kronik kalp yetmezliği hastaları yakından izlenmelidir.

2. derece AV-bloğu olan hastalarda kullanım:

2. derece AV-bloğu olan hastalarda ivabradin kullanımı önerilmemektedir.

4 / 19

Kalp atım hızı düşük hastalarda kullanımı:

Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızı 70 atım/dak'nın altına düşerse ivabradin ile tedaviye başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızı sürekli olarak 50 atım/dak'nın altına düşerse veya hasta bradikardiye ilişkin semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunluk hissiveya hipotansiyon yaşarsa, doz azaltılmalı veya kalp atım hızı 50 atım/dak'nın altındakalmaya devam eder veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm4.2).

Kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte kullanımı:

İvabradinin verapamil veya diltiazem gibi kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). İvabradininnitratlar veya amlodipin gibi dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokerleri ile birliktekullanımı konusunda güvenlilik açısından bir soruna rastlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve4.5). İvabradinin dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokerleri ile kombinasyonundailave etkinliği saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Kronik kalp yetmezliği:

İvabradin tedavisi düşünülmeden önce kalp yetmezliği stabil olmalıdır. İvabradin, NYHA fonksiyonel sınıflaması IV olan kalp yetmezliği hastalarında verilerin sınırlı olmasınedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.

İnme:

Bu gibi durumlarda yeterli veri olmadığından, yakın zamanda inme geçirmiş hastalarda ivabradin kullanımı önerilmemektedir.

Görsel fonksiyon:

İvabradin, retinal fonksiyonu etkilemektedir. Uzun dönem ivabradin tedavisinin retina üzerine toksik etkisine ilişkin bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.1). Eğer görsel fonksiyondabeklenmedik bir kötüleşme gözlenirse, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Pigmenterretinit hastası olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Hipotansiyonu olan hastalar:

Hafif ve orta hipotansiyonu olan hastalarda veri kısıtlıdır ve dolayısıyla bu hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Şiddetli hipotansiyonu olan hastalarda (kan basıncı<90/50 mmHg) ivabradin kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Atriyal fibrilasyon-kardiyak aritmiler:

İvabradin ile tedavi edilen hastalarda farmakolojik kardiyoversiyon başladığında sinüs ritme dönüşte (aşırı) bradikardi riski olduğuna ilişkin kanıt yoktur. Ancak, daha ileri dereceveri bulunmadığından, acil olmayan DC-kardiyoversiyon son ivabradin dozundan 24 saatsonra düşünülmelidir.

Konjenital QT sendromu olan veya QT uzatan tıbbi ürünler ile tedavi gören hastalarda: Konjenital QT sendromu olan veya QT aralığını uzatan ilaçlar ile tedavi gören hastalardaivabradin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Eğer kombinasyon gerekli

5 / 19

görülürse, yakın kardiyak gözlem gereklidir.

İvabradinin yol açtığı kalp hızında azalma QT uzamasına neden olarak şiddetli aritmilere yol açabilir, özellikle

Torsade de pointes.

Kan basıncı tedavisinde değişiklikler gereken hipertansif hastalar:

İvabradin uygulanan kronik kalp yetmezliği olan hastalarda kan basıncı tedavilerinde değişiklik yapıldığında, kan basıncı uygun aralıklarla izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Laktoz intoleransı:

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

QT uzatan tıbbi ürünler

• Kardiyovasküler QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, kinidin, disopiramid, bepridil,sotalol, ibütilid, amiodaron)

• Kardiyovasküler olmayan QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, pimozid, ziprasidon,sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, sisaprid, intravenöz eritromisin)

Kalp atım hızı azalması QT aralığının uzamasını artırabileceğinden ivabradinin kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan QT uzatan tıbbi ürünler ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır. Eğer kombinasyon gerekli görülür ise, yakın kardiyakgözlem gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Birlikte kullanımında dikkatli olunması gerekenler:

Potasyum tüketen diüretikler (tiyazid diüretikleri ve loop diüretikleri): Hipokalemi aritmi riskini artırabilir. İvabradin bradikardiye yol açabildiği için, özellikle konjenital veyamadde ile indüklenmiş uzun QT sendromu olan hastalarda, hipokalemi ve bradikardikombinasyonu şiddetli aritmilerin başlama eğilimine yol açar.

Farmakokinetik etkileşimler:

İvabradin sadece CYP3A4 ile metabolize olmaktadır ve bu sitokromun çok zayıf bir inhibitörüdür. Dolayısıyla, ivabradinin diğer CYP3A4 substratlarının (hafif, orta seviyeve şiddetli inhibitörler) metabolizma ve plazma konsantrasyonlarını etkilemediğigösterilmiştir. CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ivabradin ile klinik olarak anlamlıoranda etkileşir, metabolizma ve farmakokinetiğini etkiler. İlaç-ilaç etkileşim çalışmaları,CYP3A4 inhibitörlerinin ivabradin plazma konsantrasyonlarını yükselttiğini,indükleyicilerin azalttığını ortaya koymaktadır. İvabradinin yükselen plazmakonsantrasyonları aşırı bradikardi riski ile ilişkilendirilebilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

6 / 19

Birlikte kullanımı kontrendike olanlar:

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri:

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (Azol antifungaller (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiyotikler (klaritromisin, eritromisin, josamisin, telitromisin), HIV proteazinhibitörleri (nelfinavir, ritonavir ve nefazodon gibi) ile kombinasyon kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ketokonazol (günde 200 mg) ve josamisin(günde iki kez 1 g), plazmanın ivabradine ortalama maruz kalımını 7-8 kat artırmaktadır.

Orta seviye CYP3A4 inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllüler ve hastalarda yapılan spesifik etkileşim çalışmaları, diltiazem veya verapamil gibi kalp atım hızı azaltan ajanlar ile ivabradin kombinasyonunun, ivabradinemaruz kalmayı (Eğri altı altında (EAA) 2-3 kat artış) artırdığını ve kalp atım hızını ekolarak 5 vuruş/dak azalttığını göstermiştir. İvabradinin bu tıbbi ürünlerle birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

Greyfurt suyu ile birlikte alındığında ivabradine maruz kalma 2 kat artmıştır. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Önlem alarak birlikte kullanım:

Orta seviye CYP3A4 inhibitörleri: ivabradinin diğer orta seviye CYP3A4 inhibitörleri (ör: flukonazol) ile birlikte kullanımı, günde iki kez 2,5 mg başlangıç dozu ile ve dinlenmehalinde kalp atım hızı dakikada 70 atım/dak'nın üzerindeyse, kalp atım hızının takibikaydıyla düşünülebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4 indükleyicileri (ör: rifampisin, barbitüratlar, fenitoin,

Hypericum perforatum

[St. John's Wort (sarı kantaron)]) ivabradine maruz kalmayı ve aktivitesini azaltabilir.CYP3A4 indükleyen tıbbi ürünler ile birlikte kullanım sırasında ivabradin dozununayarlanması gerekebilir. Günde iki kez 10 mg ivabradin ile St John's Wort (sarı kantaron)birlikte kullanımının EAA'sını yarı yarıya azalttığı görülmüştür. İvabradin tedavisisüresince St. John's Wort (sarı kantaron) kullanımı kısıtlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer birlikte kullanımlar:

Spesifik etkileşim çalışmalarında, şu tıbbi ürünlerin ivabradinin farmakokinetik ve farmakodinamikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi olmadığı gösterilmiştir: protonpompa inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA redüktaz inhibitörleri(simvastatin), dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokerleri (amlodipin, lasidipin),digoksin ve varfarin. Ayrıca, ivabradinin simvastatin, amlodipin, lasidipinfarmakokinetikleri ve digoksin, varfarin farmakokinetikleri ve farmakodinamikleri veaspirin farmakodinamikleri üzerine klinik olarak anlamlı etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Pivot faz III klinik çalışmalarda güvenlilik endişesi olmaksızın ivabradin ile rutin olarak birlikte kullanılmış olan ilaçlar: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensinII antagonistleri, beta blokerler, diüretikler, aldosteron antagonistleri, kısa ve uzun etkilinitratlar, HMG CoA redüktaz inhibitörleri, fibratlar, proton pompası inhibitörleri, oral

7 / 19

antidiyabetikler, aspirin ve diğer antiplatelet ilaçlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

BU KONUDA YETERLI BILGI BULUNMAMAKTADıR.Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

Gebelerde ivabradin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir. Bu çalışmalarda embriyotoksik veteratojenik etkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda potansiyel riskbilinmemektedir. Dolayısıyla, gebelik sırasında ivabradin kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ivabradinin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Dolayısıyla, ivabradin emziren kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İvabradin ile tedavi gerekliyse emzirme kesilmeli ve bebek için farklı beslenme alternatifleri seçilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, dişi ve erkeklerde üreme yeteneği/fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İvabradinin araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya etkisi önemsizdir. İvabradinin araç kullanma performansı üzerindeki olası etkisini değerlendirmek içinsağlıklı gönüllülerde spesifik bir çalışma yapılmıştır ve araç kullanma performansınındeğişmediği kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, pazarlama sonrası deneyimlerde, görme ileilgili semptomlar nedeniyle araç kullanma kapasitesinin azaldığı vakalar bildirilmiştir.İvabradin, genelde fosfenlerden oluşan, ışığa bağlı geçici olaylara yol açabilir (bkz. Bölüm4.8). Araç ve makine kullanımı sırasında özellikle de gece araç kullanırken, ışıkyoğunluğunda oluşabilecek ani değişimler sonucunda bu tür ışığa bağlı olaylarıngerçekleşebileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profil özeti:

İvabradin ile en sık rastlanan istenmeyen etkiler ışığa bağlı olaylar (fosfenler) (%14,5) ve

8 / 19

bradikardidir (%3,3). Bunlar, doza bağlı ve tıbbi ürünün farmakolojik etkisiyle ilgilidir. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Aşağıdaki advers etkiler veya olaylar klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir ve belirtilen aralıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Organ sistemi ile sınıflandırma	Sıklık	Advers Etki
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Eozinofili
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın olmayan	Hiperürisemi
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Başağrısı, genellikle tedavinin ilk ayında
		Başdönmesi: muhtemelen bradikardiye bağlı olarak
	Yaygın olmayan*	Senkop, muhtemelen bradikardiye bağlı
Göz hastalıkları	Çok yaygın	Işığa bağlı olaylar (fosfenler)
	Yaygın	Bulanık görme
	Yaygın olmayan*	Diplopi
		Görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Vertigo
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Bradikardi
		1. derece AV blok (EKG'de uzamış PQ intervali)
		Ventriküler ekstrasistol
		Atriyal fibrilasyon
	Yaygın olmayan	Çarpıntı, supraventriküler ekstrasistol, EKG uzamış QT aralığı
	Çok seyrek	2. derece AV blok, 3. derece AV blok
		Hasta sinüs sendromu
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Kontrol altında olmayan kan basıncı
	Yaygın olmayan*	Hipotansiyon, muhtemelen bradikardiye bağlı
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinalhastalıklar	Yaygın olmayan	Dispne
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Bulantı
		Kabızlık
		Diyare

9 / 19

Karın ağrısı* Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan* Anjiyo ödem Döküntü Seyrek* Eritem Kaşıntı Ürtiker Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları Yaygın olmayan Kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Yüksek kan kreatinin düzeyi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıkları Yaygın olmayan* Asteni, muhtemelen bradikardiye bağlı Yorgunluk, muhtemelen bradikardiye bağlı Seyrek* Keyifsizlik, muhtemelen bradikardiye bağlı olarak *Advers etki sıklıkları, klinik çalışmalardan elde edilen spontan raporlardan

hesaplanmıştır.

Bazı advers etkilerin tanımı:

Işığa bağlı olaylar (fosfenler) hastaların %14,5'inde bildirilmiştir ve görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı olarak tanımlanmaktadır. Genellikle ışıkyoğunluğunda ani değişimler tarafından tetiklenmektedir. Fosfenler, hale, görüntünündağılması (stroboskopik veya kaleidoskopik etkiler), parlak renkli ışıklar veya çoklugörüntü (retinal persistans) şeklinde de tanımlanabilir. Fosfenlerin başlaması genellikletedavinin ilk iki ayında olmaktadır, daha sonra tekrarlanabilmektedir. Fosfenler genelliklehafif ve orta derece yoğunlukta bildirilmiştir. Tüm fosfenler tedavi sırasında veyasonrasında, çoğunluğu (%

O

77,5) tedavi sırasında olmak üzere kesilmiştir. Hastaların%1'inden azı fosfenler yüzünden günlük rutinini değiştirmiş veya tedaviyi bırakmıştır.

Özellikle tedaviye başladıktan sonraki 2-3 ay içerisinde, hastaların %3,3'ünde bradikardi rapor edilmiştir. Hastaların %0,5'inde şiddetli bradikardi (40 atım/dak veya altında kalphızı) görülmüştür.

SIGNIFY çalışmasında, ivabradin kullanan hastalarda, plaseboya oranla daha fazla atriyal fibrilasyon gözlenmiştir (%5,3'e karşılık %3,8). 40.000'den fazla hastanın dahil edildiği,en az 3 ay süreli çift kör kontrollü Faz TT/TTT klinik çalışmaların havuzlanmış analizinde,ivabradin ile tedavi edilen hastalarda atriyal fibrilasyon görülme sıklığı %4,86 iken,kontrol grubunda bu oran %4,08'dir (Tehlike oranı: 1,26, %95 GA 1,15-1,39).

SHIFT çalışmasında, plasebo uygulanan hastalara (%6,1) kıyasla ivabradin uygulanan hastalarda (%7,1) daha fazla kan basıncı artış epizotları gözlenmiştir. Bu epizotlar en sıkolarak, kan basıncı tedavisi değişiminden kısa süre sonra meydana gelmiş, geçici olmuşve ivabradinin tedavi edici etkisini değiştirmemiştir.

10 / 19

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı şiddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi:

Şiddetli bradikardi semptomatik olarak bu konuda uzman kurumlarda tedavi edilmelidir. Zayıf hemodinamik toleransının eşlik ettiği bradikardi durumunda, isoprenalin gibiintravenöz beta adrenerjik reseptör agonisti ajanlar ile semptomatik tedavi düşünülmelidir.Gerekli görülürse, geçici kardiyak pacemaker kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler sistem, Kardiyak tedavi, Diğer kardiyak preparatlar,

ATC kodu: C01EB17 Etki mekanizması:

İvabradin sadece kalp atım hızını azaltan bir ilaçtır. Kardiyak pacemaker olarak sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve kalp atım hızınıdüzenleyen If akımının (içe yönelik sodyum akımı) selektif ve spesifik inhibisyonu yoluylaetki eder. Kardiyak etki sinüs düğümüne özeldir ve intra-atriyal, atriyoventiküler veyaintraventiküler iletim süreleri, miyokardiyal kontraktilite ve ventriküler repolarizasyonuüzerine ise etkisi yoktur.

İvabradin aynı zamanda kardiyak If akımına çok benzeyen retinal Ih akımı (hiperpolarizasyon ile aktive olan iyonik kanal) ile de etkileşebilmektedir. Parlak ışıkuyarıcısına verilen retinal tepkiyi engelleyerek görsel sistemin temporal rezolüsyonunadahil olur. İvabradin tarafından Ih akımının kısmi inhibisyonu sebebiyle, tetikleyicidurumlarda (ör: parlaklıkta ani değişiklikler) ışığa bağlı olaylar (fosfenler = görsel alanınbir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı) bazen hastalar tarafından gözlemlenebilir(bkz. Bölüm 4.8).

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda ivabradinin başlıca farmakodinamik özelliği doza bağlı olarak kalp atım hızında spesifik azalmadır. Günde iki kez 20 mg'a kadar alınan dozlar ile kalp atım hızındakiazalma, plato etkisine doğru bir eğilimin göstergesidir ve bu, 40 atım/dak'nın altındakişiddetli bradikardi riskinin azalmasıyla uyumludur (bkz. Bölüm 4.8).

Önerilen dozlarda, dinlenme ve egzersiz halinde kalp atım hızı ortalamadan yaklaşık 10

11 / 19

vuruş/dakika azalmaktadır. Bu durum, kalbin yaptığı iş yükünde ve miyokardiyal oksijen tüketiminde azalmaya yol açmaktadır.

İvabradin intrakardiyak iletimi, kontraktiliteyi (negatif inotropik etki yoktur) veya ventriküler repolarizasyonu etkilememektedir:

• Klinik elektrofizyoloji çalışmalarında, ivabradinin atriyoventriküler veyaintraventiküler iletim süreleri veya düzeltilmiş QT aralıkları üzerine etkisigörülmemiştir;

• Sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) %30 ile 45arası) olan hastalarda, ivabradinin SVEF üzerinde zararlı etkisi görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

İvabradinin anti-anginal ve anti-iskemik etkinliği yapılan beş çift-kör randomize çalışma (üçü plaseboya karşı, biri atenolol ve diğeri amlodipine karşı) ile gösterilmiştir. Buçalışmalar kronik stabil angina pektorisi olan toplam 4.111 hasta ile yapılmış, bu hastaların2.617'si ivabradin tedavisi almıştır.

Günde iki kez 5 mg ivabradin tedavisinin 3-4 hafta arasındaki tüm egzersiz test parametreleri üzerindeki etkinliği gösterilmiştir. Etkililik günde iki kez 7,5 mg ile teyitedilmiştir. Özellikle, günde iki kez 5 mg'ın üzerindeki ek fayda, atenolol'e karşı referanskontrollü çalışmada tespit edilmiştir: günde iki kez 5 mg ile bir ay tedaviden sonra toplamegzersiz süresi yaklaşık 1 dakika artarken, günde iki kez 7,5 mg'a titre edildikten sonra 3aylık ek tedavinin ardından yaklaşık 25 saniye daha yükselmiştir. Bu çalışmada,ivabradinin anti-anginal ve anti-iskemik faydası 65 yaş ve üzeri hastalarda teyit edilmiştir.Günde iki kez 5 ve 7,5 mg'ın etkinliği çalışmalardaki tüm egzersiz test parametrelerinde(toplam egzersiz süresi, sınırlayıcı anginaya kadar olan süre, anginanın başlamasına kadarolan süre ve 1 mm ST segment depresyonuna kadar geçen süre) uyumludur ve anginaataklarında yaklaşık %70 azalmayla ilişkilendirilmiştir. Günde iki kez kullanım şeklindekidoz rejimi ivabradinin 24 saat boyunca aynı etkinliği sürdürmesini sağlamaktadır.

889 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, günde 1 defa 50 mg atenolole ek olarak verilen ivabradin, ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oralkullanımdan 12 saat sonra) tüm ETT (egzersiz tolerans testi) parametrelerinde ilaveetkililik göstermiştir.

725 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, ivabradinin ilaç aktivitesinin en düşük olduğu noktada (oral kullanımdan 12 saat sonra) günde bir kez 10mg amlodipinin ardından ek bir etkililik göstermediği, ancak dorukta (oral kullanımdan 34 saat sonra) ek etkililik gösterdiği kaydedilmiştir.

1.277 hastanın katıldığı plasebo kontrollü randomize çalışmada, 6 haftalık tedavi süresi boyunca ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oral ivabradin alımından 12 saatsonra) günde bir kez 5 mg amlodipin veya nifedipin GITS 30 mg'ın ardından ivabradin,tedaviye verilen yanıtta istatistiksel olarak anlamlı ilave etkililik göstermiştir (haftada enaz 3 anjina atağının azalması ve/veya treadmil ETT süresince 1 mm ST segmentdepresyonuna kadar geçen sürede en az 60 sn'lik artış olarak tanımlanmıştır) (OR = 1,3,

12 / 19

95% GA [1,0-1,7]; p=0,012). İvabradinin ETT parametrelerinin ikincil sonlanımları üzerine ilaç aktivitesinin en düşük olduğu noktada ilave etkililik göstermezken tepenoktasında (oral kullanımdan 3-4 saat sonra) ilave etkililik gözlenmiştir.

Etkililik çalışmalarında, ivabradin etkililiği 3 veya 4 aylık tedavi dönemleri boyunca tamamen korunmuştur. Tedavi sırasında farmakolojik tolerans (etkililik kaybı) gelişimiveya tedavinin aniden kesilmesi sonrasında geri tepme (rebound fenomen) olayına ilişkinherhangi bir kanıt yoktur. İvabradinin anti-anginal ve anti-iskemik etkileri, kalp atımhızında doza bağlı azalma ve dinlenme ve egzersiz durumunda hız basınç çarpımında (kalpatım hızı x sistolik kan basıncı) anlamlı düşüş ile ilişkilendirilmektedir. Kan basıncı veperiferik damar direnci üzerine olan etkiler azdır ve klinik olarak anlamlı değildir.

En az bir yıl ivabradin ile tedavi edilen hastalarda (n=713) kalp atım hızında azalmanın uzun dönemde de devam ettiği gösterilmiştir. Glukoz ve lipid metabolizmalarında ise etkigözlenmemiştir.

Diyabetik hastalarda (n=457) ivabradinin anti-anginal ve anti-iskemik etkinliği korunmuş, genel popülasyonla kıyaslandığında benzer güvenlilik profili sergilenmiştir.

BEAUTIFUL çalışması, %86,9'unun beta bloker kullandığı optimal arka plan tedavisini alan koroner arter hastalığı ve sol ventrikül disfonksiyonu (SVEF<%40) olan 10.917 hastaüzerinde yapılmıştır. Çalışmanın temel etkililik kriteri kardiyovasküler ölüm, akutmiyokard infarktüsü veya yeni başlayan veya kötüleşen kalp yetmezliği için hastaneyeyatış bileşimidir. Bu çalışma, ivabradin ile karşılaştırıldığı plasebo grubu arasında birincilortak son nokta oranları açısından herhangi bir fark göstermemiştir (rölatif risk ivabradin:plasebo 1,00, p=0,945).

Bununla birlikte randomizasyon sırasında semptomatik anginası bulunan hastaların dahil edildiği post-hoc alt grup (n=1507) analizinde, kardiyovasküler ölüm, akut miyokardinfarktüsü veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışla ilişkili herhangi bir güvenlilikuyarısı tanımlanmamıştır (%12 ivabradin, %15,5 plaseboya karşı, p=0,05).

SIGNIFY çalışması, daha önce optimal tedaviyi almış klinik kalp yetmezliği olmayan (SVEF>40%) 19.102 koroner arter hastasında yapılmış geniş bir sonlanım çalışmasıdır.Onaylanmış pozolojiden daha yüksek bir tedavi şeması kullanılmıştır (başlangıç dozugünde iki kez 7,5 mg'dır (75 yaş üzeri hastalarda günde iki kez 5 mg) ve günde iki kez 10mg'a titre edilmiştir). Temel etkililik kriteri, ölümcül olmayan miyokart infarktüsü veyakardiyovasküler ölüm bileşimidir. Bu çalışma, primer bileşik sonlanım noktası (PBS)oranında, plasebo grubuna kıyasla ivabradin grubunda fark olmadığını göstermiştir(ivabradin/plasebo bağıl riski 1,08, p=0,197). İvabradin grubundaki hastaların %17,9'undabradikardi rapor edilmiştir (plasebo grubunda %2,1). Çalışma süresince, hastaların %7,1'iverapamil, diltiazem ya da güçlü CYP 3A4 inhibitörleri kullanmıştır.

PBS'de, CCS sınıf I ve üzerindeki tüm angina popülasyonunun alt grubunda (n=14.286) değil (ivabradin/plasebo bağıl riski 1,11, p=0,11) ancak, başlangıçta, CCS sınıflI veüzerindeki anjinalı hastaların önceden belirlenmiş alt grubunda (n=12.049) küçük ama

13 / 19

istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir (yıllık oranı %2,9'a karşılık %3,4, ivabradin/plasebo bağıl riski 1,18, p=0,018). Onaylı dozundan daha yüksek miktardakullanılan doz, bu bulguları tam olarak açıklamamaktadır.

SHIFT çalışması; NYHA sınıf II-IV stabil kronik kalp yetmezliği (KKY) (>4 hafta boyunca) olan, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmış (LVEF <%35) ve istirahathalinde kalp hızı 70 atım/dak ve üzerinde olan 6.505 yetişkin hastada gerçekleştirilenbüyük, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sonlanımçalışmasıdır.

Çalışmada hastalar beta-bloker (%89), ACE inhibitörleri ve/veya anjiyotensin II antagonistleri (%91), diüretikler (%83) ve aldosteron antagonistlerini (%60) içerenkılavuzlarca önerilen tedavileri almıştır. Çalışmada ivabradin grubunda hastaların %67kadarı günde iki kere 7,5 mg'lık doz ile tedavi edilmiştir. Çalışmanın medyan takip süresi22,9 aydır. İvabradin tedavisi kalp hızı 80 atım/dak olan başlangıç değerinden ortalama 15atım/dak'lık bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Kalp hızı açısındam ivabradin ve plasebokolları arasındaki fark; 28. günde 10,8 atım/dak, 12. ayda 9,1 atım/dak ve 24. ayda 8,3atım/dak olmuştur.

BU ÇALıŞMA; IVABRADIN TEDAVISI ILE KARDIYOVASKÜLER MORTALITE VE KÖTÜLEŞEN KALP YETMEZLIĞI NEDENLI HASTANEYE YATıŞTAN OLUŞAN BIRINCIL ORTAK SONLANıM NOKTASıNDA, TEDAVIBAŞLANGıCıNDAN SONRAKI 3 AY IÇERISINDE BELIRMEYE BAŞLAYAN, KLINIK VE ISTATISTIKSEL OLARAKANLAMLı OLAN %18'LIK BIR GÖRECELI RISK AZALMASı SAĞLANDıĞıNı GÖSTERMIŞTIR (TEHLIKE ORANı:0,82, %95 GA [0,75;0,90] - P<0,0001) MUTLAK RISK AZALMASı %4,2 OLMUŞTUR. BIRINCILSONLANıM NOKTASıNDA ELDE EDILEN BULGULAR BAŞLıCA KALP YETMEZLIĞI SONLANıM NOKTALARı,KÖTÜLEŞEN KALP YETMEZLIĞI NEDENLI HASTANEYE YATıŞTAN (MUTLAK RISK %4,7 AZALMıŞTıR) VE KALPYETMEZLIĞI NEDENIYLE ÖLÜMDEN (MUTLAK RISK %1,1 AZALMıŞTıR) OLUŞMUŞTUR.

Tedavinin, birincil ortak sonlanım noktası ve bileşenleri ile ikincil sonlanım noktaları üzerindeki etkileri:

İvabradin (n=3241) n (%) Plasebo (n=3264) n (%) Tehlike oranı [%95 GA] p-değeri Birincil ortak sonlanım noktası 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,0001 Ortak noktanın bileşenleri: - KV ölüm 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128 - Kötüleşen KY'ye bağlı hastaneye yatış 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,0001 Diğer ikincil sonlanım noktaları - Tüm nedenlere bağlı ölüm 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092 - KY'ne bağlı ölüm 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58;0,94] 0,014 - Herhangi bir sebeple hastaneye yatış 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,89 [0,82;0,96] 0,003 - KV sebeple hastaneye yatış 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002

Birincil sonlanım noktasındaki azalma cinsiyetten, NYHA sınıfından, iskemik veya iskemik olmayan kalp yetmezliği etiyolojisinden ve diyabet ya da hipertansiyonöyküsünden bağımsız şekilde gözlenmiştir.

14 / 19

Kalp hızı >75 atım/dak olan hasta alt grubunda (n=4.150); birincil birleşik sonlanım noktasında (tehlike oranı: 0,76, %95 GA [0,68;0,85] - p<0,0001) ve tüm nedenlere bağlıölümü (tehlike oranı: 0,83, %95 GA [0,72;0,96] - p=0,0109) ve KV ölümü (tehlike oranı:0,83, %95 GA [0,71;0,97] - p=0,0166) içeren diğer ikincil sonlanım noktaları açısından%24 oranında daha büyük bir azalma gözlenmiştir. Bu hasta alt grubunda ivabradiningüvenlilik profili, genel popülasyondaki ile uyumludur.

Beta bloker tedavisi alan genel hasta grubunda, birincil ortak sonlanım noktası üzerinde anlamlı bir etki gözlenmiştir (tehlike oranı: 0,85, %95 GA [0,76;0,94]). Kalp hızı >75atım/dak olan ve beta bloker için önerilen hedef dozu kullanabilen hasta alt grubunda;birincil ortak sonlanım noktası (tehlike oranı: 0,97, %95 GA [0,74;1,28]) ve kötüleşen kalpyetmezliğine bağlı hastaneye yatışı (tehlike oranı: 0,79, %95 GA [0,56; 1,1]) veya kalpyetmezliği nedenli ölümü (tehlike oranı: 0,69, %95 GA [0,31; 1,56]) içeren diğer ikincilsonlanım noktaları üzerinde istatistiksel anlamlı yarar gözlenmemiştir.

Plasebo alan hastaların 776'sına (%24) karşı, ivabradin alan hastaların 887'sinde (%28) NYHA sınıfında son kaydedilen değerde anlamlı bir iyileşme olmuştur (p=0,001).

97 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollu bir çalışmada, koni ve çubuk sistemlerinin ve yükselen görsel yolağın (örn., elektroretinogram, statik ve kinetik görmealanları, renk görme, görme keskinliği), işlevlerini belgelemeyi amaçlayan spesifikoftalmolojik araştırmalar sırasında toplanan veriler, 3 yıldan uzun süre ivabradin ile tedaviedilen kronik stabil anjina pektoris hastalarında herhangi bir retinal toksisitegöstermemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kronik kalp yetmezliği ve dilate kardiyomiyopatisi (DKM) olan, 116 pediyatrik hastada (17'si 6-12 ay, 36'sı 1-3 yaş ve 63'ü 3-18 yaş) optimal arkaplan tedavisinin üzerinerandomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Hastaların 74'ü ivabradinalmıştır (oran 2:1). Başlangıç dozu; 6-12 ay için günde iki kez 0,02 mg/kg, 1-3 yaş (<40kg) için günde iki kez 0,05 mg/kg ve 3-18 yaş (>40 kg) için günde iki kez 2,5 mgverilmiştir. Doz, sırasıyla günde iki kez 0,2 mg/kg, günde iki kez 0,3 mg/kg ve günde ikikez 15 mg'lık maksimum dozlara verilen cevaba göre ayarlanmıştır. Bu çalışmada,ivabradin günde iki kez oral likit formülasyon ya da tablet olarak alınmıştır. İkiformülasyon arasında farmakokinetik farklılığın olmadığı 24 yetişkin sağlıklı gönüllüdeyapılan açık etiketli randomize çapraz çalışma ile gösterilmiştir. 2-8 haftalık titrasyonperiyodu süresince plasebo gurubunun %12,2'sine kıyasla ivabradin alan gruptakihastaların %69,9'unda kalp atım hızında bradikardi olmaksızın %20'lik düşüşe ulaşılmıştır(Odds Oranı (rölatif risk): E =17,24, 95% GA[5,91 ; 50,3]). Kalp atım hızında %20'likdüşüşü sağlayan ortalama ivabradin dozları 1-3 yaş için günde iki kez 0,13 ± 0,04 mg/kg,3-18 yaş (<40 kg) için günde iki kez 0,1 ± 0,04 mg/kg ve 3-18 yaş (>40 kg) için günde ikikez 4,1 ± 2,2 mg verilmiştir.

M012'de ortalama SVEF ivabradin grubunda %31,8'den %45,3'e artmışken plasebo grubunda %35,4'den %42,3'e artmıştır. Plasebo grubundaki %25'e kıyasla, ivabradinhastalarının %37,7'sinde NYHA sınıfında iyileşme olmuştur. Bu iyileşmeler istatistiksel

15 / 19

olarak anlamlı değildir.

Güvenlilik profili, bir yıldan uzun bir süre, kalp yetmezliği olan yetişkin hastalarda tanımlanana benzerdi.

İvabradinin büyüme, ergenlik ve genel gelişim üzerindeki uzun dönem etkilerinin yanı sıra kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocuklukta ivabradin tedavisininuzun dönem tedavi etkinliği araştırılmamıştır.

Avrupa İlaç Kurumu anjina pektoris tedavisinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ivabradin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragatetmiştir.

Avrupa İlaç Kurumu 0-6 ay arasındaki çocuklarda kronik kalp yetmezliği tedavisinde ivabradin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Fizyolojik koşullarda, ivabradin tabletlerden hızla salınmaktadır ve suda çözünmesi yüksektir (>10 mg/ml). İvabradin S-enantiyomeridir ve

in vivo

biyodeğişimikanıtlanmamıştır. İvabradinin N-desmetillenmiş türevi insanlarda esas aktif metabolitolarak tanımlanmıştır.

Emilim

:

İvabradin oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen gastrointestinal sistemden emilir ve doruk plazma düzeyine aç karnına yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır.Film kaplı tabletlerin mutlak biyoyararlanımı, bağırsak ve karaciğerdeki ilk geçişetkisi sebebiyle yaklaşık %40'tır.

Gıda alımı emilimi yaklaşık 1 saat geciktirmekte ve plazmada bulunduğu süreyi %20-30 artırmaktadır. Maruz kalmada kişiler arası değişkenliği azaltmak amacıyla, tabletlerin yemekle beraber alınması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

:

İvabradin plazma proteinlerine yaklaşık %70 bağlanır ve hastalarda sabit durumda dağılım hacmi 100 litreye yakındır. Önerilen doz olan günde iki kez 5 mg'ın süregelenkullanımından sonra maksimum plazma konsantrasyonu yaklaşık 22 ng/ml'dir(CV=%29). Sabit durumda ortalama plazma konsantrasyonu 10 ng/ml'dir (CV=%38).

Biyotransformasyon

:

İvabradin, sadece sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile karaciğer ve bağırsakta oksidasyona uğrar ve kapsamlı şekilde metabolize olur. Başlıca aktif metaboliti N-desmetillenmiş türevidir (S 18982) ve buna maruz kalma ana bileşimin yaklaşık%40'ıdır. Aktif metabolitin metabolizması da CYP3A4'ü içermektedir. İvabradininCYP3A4 için afınitesi azdır, klinik olarak anlamlı CYP3A4 indüksiyonu veyainhibisyonu belirtisi göstermez ve dolayısıyla CYP3A4 substrat metabolizması veya

16 / 19

plazma konsantrasyonlarını değiştirmesi beklenmez. Ancak, güçlü inhibitörler ve indükleyiciler ivabradin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüdeetkileyebilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon

:

İvabradinin plazmada esas yarılanma ömrü 2 saattir (Eğri altı alanın (EAA) %70-75'i) ve etkili yarı ömrü 11 saattir. Total klirensi yaklaşık 400 ml/dak, renal klerensi iseyaklaşık 70 ml/dak'dır. Metabolitlerin atılımı, aynı oranda dışkı ve idrar ile olur. Oraldozun yaklaşık %4'ü değişmeden idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

İvabradin kinetikleri 0,5 mg-24 mg oral doz aralığında lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar (>65 yaş) ile çok yaşlılar (>75 yaş) ve genel popülasyon arasında farmakokinetik farklılık (EAA ve Cmaks) gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Renal klirensin ivabradin ve ana metaboliti olan S 18982'nin toplam atılımına düşük katkısı (yaklaşık %20) nedeniyle, renal yetmezliğin (kreatinin klerensi 15-60 ml/dakarası) ivabradin farmakokinetikleri üzerine etkisi minimaldir (bkz. Bölüm 4.2).

Hepatik yetmezlik:

Hafif derece hepatik yetmezliği (Child-Pugh değeri 7) olan hastalarda, normal hepatik fonksiyonu olanlar ile karşılaştırıldığında, ivabradinin bağlı olmayan EAA'si ve anaaktif metaboliti %20 daha yüksektir. Orta derece hepatik yetmezliği olan hastalarda birsonuca varmak için yeterli veri bulunmamaktadır. Şiddetli hepatik yetmezliği olanhastalar için veri yoktur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

6 aydan 18 yaşa kadar pediyatrik kronik kalp yetmezliği hastalarında ivabradinin farmakokinetik profili, yaşa ve ağırlığa dayalı bir titrasyon şeması uygulandığındayetişkinlerde tanımlanan farmakokinetiklere benzerdir.

Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilikisi

FK/FD ilişkisi analizi günde iki kez 15-20 mg doza kadar ivabradin ve S 18982 plazma konsantrasyonları arttıkça, kalp atım hızının neredeyse lineer olarak azaldığınıgöstermektedir. Daha yüksek dozlarda kalp atım hızındaki azalma artık ivabradinplazma konsantrasyonları ile orantısal değildir ve bir platoya ulaşma eğilimigöstermektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ivabradindenkaynaklanabilecek olan ivabradine yüksek dozlarda maruz kalmanın, kalp atımhızında aşırı düşüşe neden olması mümkündür ancak, orta derece CYP3A4inhibitörleri ile bu risk azalmaktadır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5). Yaşları 6 ay ile 18yaş altına kadar olan pediyatrik kronik kalp yetmezliği hastalarında ivabradinin FK/FDilişkisi yetişkinlerde tanımlanan FK/FD ilişkisine benzerdir.

17 / 19

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlar için özel birtehlike ortaya koymamaktadır.

Güvenlilik, çalışmalarında, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve kanserojenik etki potansiyeli için yapılan konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayanveriler, insanlar için herhangi bir tehlike olmadığını göstermiştir. Üremeye ilişkintoksisite çalışmalarında, ivabradinin erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerineherhangi bir etkisi görülmemiştir. Gebe hayvanlar organogenez sırasında terapötikdozlara yakın oranda maruz kaldıklarında, sıçanlarda fetüste kardiyak defektolaylarında artış, tavşan fetüslerinin azında ise ektrodaktili saptanmıştır.

Bir yıl boyunca ivabradin (2, 7 veya 24 mg/kg/gün dozlarında) verilen köpeklerde, retinal fonksiyondaki geri döndürülebilen değişimler gözlenmiş ancak oküleryapılarda herhangi bir zararla ilişkilendirilmemiştir. Retinada hiperpolarizasyon ileaktive olan Ih akımı, kardiyak pacemaker If akımı ile kapsamlı olarak benzerlikgöstermektedir ve bu veriler, retinadaki Ih akımlarıyla etkileşime giren ivabradininfarmakolojik etkisi ile uyumludur.

Diğer uzun-dönem tekrarlayan doz ve karsinojenisite çalışmaları klinik olarak anlamlı değişimler göstermemiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

İvabradinin çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucu ivabradinin çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve ivabradin çevreye zararlı değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

TABLET:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilen)

Magnezyum stearat (E470b)

Mısır nişastası MaltodekstrinSilikon dioksit (E551)

FİLM KAPLAMA:

Gliserol (E422)

Hipromelloz (E464)

Sarı demir oksit (E 172)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Makrogol

Magnezyum stearat (E470b)

Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bilgi bulunmamaktadır.

18 / 19

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 ⁰C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 film kaplı tablet içeren Alüminyum/PVC blister paketleri karton kutularda ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156 Sancaktepe / İSTANBULTel: (0216) 398 10 63Faks: (0216) 419 27 80

8. RUHSAT NUMARASI

2021/243

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 16.08.2021

Son yenilenme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19 / 19