Neupogen 30 Mu/0.5 Ml Enjeksiyona Hazır Şırınga Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NEUPOGEN 30 MIU/0,5 mL enjeksiyona hazır şırınga Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir enjeksiyona hazır şırınga 0,5 mL'de 30 milyon ünite (30 MIU = 300 mikrogram) filgrastim (r-metHuG-CSF, rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyarıcı faktörü)içerir.

Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikozile bir protein olup 175 amino asit içerir. Filgrastim,

Escherichia coli

bakterisinin genetik olarak değiştirilmiş laboratuvar suşunda,granülosit koloni-uyarıcı faktör için bir gen eklenmesiyle üretilmiştir.

Yardımcı maddeler (her bir kullanıma hazır şırınga):

Sorbitol 25 mg

Sodyum hidroksit pH ayarı için yeterli miktarda içermektedir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyona hazır şırınga.

Partikülsüz, berrak, renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Sitotoksik kemoterapi

NEUPOGEN, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığınınve nötropeni süresinin azaltılmasında ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakliuygulanan uzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropenisüresinin azaltılmasında ve klinik komplikasyonlarında endikedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozolojive uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu

NEUPOGEN, allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerininharekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferik ¹kan projenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelikuygulamalar için endikedir.

Ciddi kronik nötropeni

Uzun dönem NEUPOGEN kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 0,5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veyatekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması veenfeksiyonlara bağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.

HIV enfeksiyonu

NEUPOGEN, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, başka tedavi seçeneklerinin uygun olmadığı kalıcı nötropeninin (MNS< 1,0 x 10⁹/L) tedavisinde endikedir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

NEUPOGEN, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

NEUPOGEN tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliği halindeuygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyimesahip ve de hematopoetik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiğionkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımıPozoloji

Tavsiye edilen NEUPOGEN dozu 0,5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür. İlk NEUPOGEN dozu, sitotoksik kemoterapiden en az 24 saat sonra uygulanmalıdır. Randomize klinikaraştırmalarda, 230 mikrogram/m²/gün (4,0 ila 8,4 mikrogram/kg/gün) subkutan dozkullanılmıştır.

Günlük NEUPOGEN uygulamaları, beklenen nötrofil alt düzeyi geçinceye ve nötrofil sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoidlösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavisüresinin 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon vekonsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne,dozuna ve şemasına bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir.

Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, NEUPOGEN tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2 gün sonra, nötrofil sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı birterapötik yanıt için, NEUPOGEN tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofil sayısınormal sınırlara ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilmedenönce NEUPOGEN tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir (Çocuklarda kullanım içinbkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrikpopülasyon).

Uygulama şekli

NEUPOGEN, günlük subkutan enjeksiyon veya 30 dakikadan fazla sürede %5 glukoz çözeltisi içinde seyreltilmiş olarak günlük intravenöz infüzyon şeklinde verilebilir (bkz.Bölüm 6.6). Çoğu vakada subkutan yol tercih edilir. Tek doz uygulamasıyla ilgili birçalışmada, intravenöz dozlamanın etki süresini kısaltabileceğine dair kanıt bulunmuştur. Bubulgunun, çoklu doz uygulaması ile klinik ilişkisi net değildir. Uygulama yolunun seçimibireysel klinik koşullara bağlı olmalıdır.

Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımıPozoloji

NEUPOGEN'in tavsiye edilen başlangıç dozu, 1,0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'dür.

NEUPOGEN'in ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden en az 24 saat sonra ve kemik iliği infüzyonundan en az 24 saat sonra uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28 günden daha uzunsüreyle verilen NEUPOGEN'in etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, NEUPOGEN günlük dozu nötrofil cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Nötrofil Sayısı NEUPOGEN Doz Ayarlaması Ardarda 3 gün > 1,0 x 109/L 0,5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'e düşürülmelidir. Sonra, MNS, ardarda 3 gün daha > 1,0 x 109/L'de kalırsa NEUPOGEN uygulamasına son verilmelidir. MNS, tedavi sırasında < 1,0 x 109/L'ye düştüğü takdirde, NEUPOGEN dozu yukarıdaki aşamalara göre yeniden artırılmalıdır.

MNS = mutlak nötrofil sayısı

Uygulama şekli

NEUPOGEN, 30 dakikalık veya 24 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde veya 1,0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün 24 saat aralıksız subkutan infüzyonla verilebilir. NEUPOGEN,20 mL %5 glukoz çözeltisinde seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Otolog PKPH transplantasyonunu takiben miyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanacak hastalarda PKPH'lerin mobilizasyonu için

Pozoloji

PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen NEUPOGEN dozu 5 ile 7 gün süreyle 1,0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. Lökoferezin zamanlaması: 5. ve6. günlerde bir ya da iki lökoferez sıklıkla yeterli olur. Diğer koşullarda, ek lökoferezleregerek duyulabilir. NEUPOGEN uygulamasına son lökofereze kadar devam edilmelidir. ³

Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH'lerin mobilizasyonu için tavsiye edilen NEUPOGEN dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk gündenbaşlayarak, hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeyeulaşana kadar devam edilmek üzere 0,5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür. Lökoferez, MNS< 0,5 x 10⁹/L'den > 5,0 x 10⁹/L'ye çıktığı dönem içinde uygulanmalıdır. Yaygın kemoterapiuygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferez yeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, eklökoferez uygulamaları önerilmektedir.

Uygulama şekli

PKPH mobilizasyonu için NEUPOGEN tek başına kullanıldığında:

NEUPOGEN, 24 saat kesintisiz subkutan infüzyon ya da subkutan enjeksiyon şeklinde verilebilir. NEUPOGEN, infüzyon yoluyla kullanım için 20 mL %5 glukoz solüsyonu içindeseyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH'lerin mobilizasyonu için NEUPOGEN: NEUPOGEN subkutan enjeksiyon şeklinde verilebilir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik PKPH transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonuPozoloji

Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, NEUPOGEN ardarda 4 ile 5 gün süreyle 1,0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5. gün başlatılmalı ve4 x 10⁶ CD34+ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6. günekadar sürdürülmelidir.

Uygulama şekli

NEUPOGEN subkutan enjeksiyon şeklinde verilebilir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda NEUPOGEN'in 16 yaşından küçük veya60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrikpopülasyon).

Ciddi kronik nötropenili (CKN) hastalarda kullanımıPozoloji

Konjenital nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1,2 MIU (12 mikrogram)/kg/gün'dür.

İdiyopatik veya siklik nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0,5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür. ⁴

Doz ayarlaması

NEUPOGEN nötrofil sayısı 1,5 x 10⁹/L'ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde hergün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, budüzeyin korunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofil sayısınınkorunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalıktedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katına çıkarılabilir veya yarıyadüşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofil sayısı 1,5 x 10⁹/L ile 10 x 10⁹/L arasında olacakşekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonuolan hastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.

Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların %97'sinde < 24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir. Ciddi kronik nötropenili hastalara24 mikrogram/kg/gün'ü aşan dozlarda NEUPOGEN verilmesinin uzun dönem güvenliliğibelirlenmemiştir.

Uygulama şekli

Konjenital, idiyopatik veya siklik nötropeni: NEUPOGEN subkutan enjeksiyon şeklinde verilebilir.

(Çocuklarda kullanım için bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

HIV enfeksiyonu

Pozoloji

Nötropeninin düzeltilmesi

Önerilen NEUPOGEN başlangıç dozu, 0,1 MIU (1 mikrogram)/kg/gün'dür. Bu doz normal bir nötrofil sayısına (MNS > 2,0 x 10⁹/L) ulaşılıncaya kadar ve bu düzey sürdürülmek üzere,en fazla 0,4 MIU (4 mikrogram)/kg/gün'e kadar titre edilebilir.

Klinik çalışmalarda, hastaların %90'dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.

Az sayıda hastada (< %10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1,0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'e kadar olan dozlar gerekmiştir.

Normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi için

Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofil sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, 30 MIU (300 mikrogram)/gündozunda uygulama önerilmektedir. > 2,0 x 10⁹/L düzeyinde nötrofil sayısını koruyabilmekiçin, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka doz ayarlamaları gerekli olabilir. Klinikçalışmalarda, > 2,0 x 10⁹/L MNS düzeyini sürdürebilmek için, ortanca uygulama sıklığıhaftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında, 30 MIU (300 mikrogram)/gündozunda verilmesi gerekmiştir. > 2,0 x 10⁹/L'lik bir MNS düzeyinin korunması için, uzundönem uygulama gerekli olabilir.

5

Uygulama şekli

Nötropeninin düzeltilmesi veya normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi: NEUPOGEN günlük subkutan enjeksiyon yoluyla verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen NEUPOGEN çalışmalarında, bu ajanın normal bireylerdekine benzer bir farmakokinetik vefarmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur. Bu durumlarda doz ayarlaması gereklideğildir.

Pediyatrik popülasyon:

Ciddi kronik nötropeni hastalarında Yenidoğanlarda güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir.

Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımı Ciddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların %65'i 18 yaşın altındadır. Hastalarınçoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddikronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastalarda güvenlilik profilinde birfarklılık saptanmamıştır.

Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışmaların verileri NEUPOGEN'in sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkililiğinin ve güvenliliğinin erişkinlerdekinebenzer olduğunu göstermektedir.

Pediyatik hastalardaki tavsiye edilen doz, miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

NEUPOGEN ile yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı da içermiş, ancak bu grup üzerinde özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

E. coli4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Endikasyonlarda özel uyarılar ve önlemler

Hipersensitivite

NEUPOGEN ile tedavi edilen hastalarda başlangıç veya sonraki tedavilerde görülen, anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere hipersensitivite bildirilmiştir. Klinik olarak anlamlı

6

hipersensitivitesi olan hastalarda NEUPOGEN uygulaması sonlandırılmalıdır. Filgrastime veya pegfilgrastime hipersensitivite öyküsü olan hastalara NEUPOGEN uygulanmamalıdır.

Pulmoner Advers Reaksiyonlar

G-CSF uygulaması sonrasında, özellikle interstisyel akciğer hastalığı gibi pulmoner advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Pulmoner infiltrasyon veya pnömoni hikayesi olan hastalarda riskdaha yüksek olabilir. Pulmoner infiltrasyona dair radyolojik belirtilerle birliktelik gösterenöksürük, ateş ve dispne gibi pulmoner belirtilerin ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonlarınbozulması akut solunum sıkıntısı sendromunun (Acute Respiratory Distress Syndrome;ARDS) ön belirtileri olabilir. NEUPOGEN tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır.

Glomerülonefrit

Filgrastim ve pegfilgrastim alan hastalarda glomerülonefrit bildirilmiştir. Genel olarak, filgrastim ve pegfilgrastim dozlarının azaltılmasından veya ilacın bırakılmasından sonraglomerülonefrite ilişkin olaylar düzelmektedir. İdrar tahlili izlemi önerilmektedir.

Kapiller Kaçış Sendromu

Granülosit koloni-uyarıcı faktör uygulamasından sonra, tedavisi gecikirse hayatı tehdit edici olabilen kapiller kaçış sendromu (KKS) bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi,ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterizedir. KKS semptomlarını sergileyen hastalaryakından izlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği, standartsemptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Splenomegali ve Dalak Rüptürü

NEUPOGEN uygulamasını takiben hastalarda ve normal donörlerde genellikle asemptomatik olan splenomegali ve dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakalarıölümcüldür. Dolayısıyla, dalak boyutu dikkatlice izlenmelidir (örn. klinik muayene, ultrason).Sol üst abdominal ve/veya omuz ucu ağrısı bildiren donörler ve/veya hastalar dalak rüptürüaçısından değerlendirilmelidir. NEUPOGEN dozunun azaltılmasının ciddi kronik nötropeniolan hastalarda dalak büyümesinin progresyonunu yavaşlattığı veya durdurduğu bildirilmişve hastaların %3'ünde splenektomi gerekmiştir.

Malign Hücre Gelişmesi

Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini

in vitroin vitro

benzer etkiler görülebilir.

Miyelodisplastik Sendrom veya Kronik Miyeloid Lösemi

NEUPOGEN'in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkililiği ve güvenliliği tespit edilmemiştir. NEUPOGEN bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloidlöseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özeldikkat gösterilmelidir. ⁵

Akut Miyeloid Lösemi

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, NEUPOGEN dikkatle uygulanmalıdır. 55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21),t(15; 17), ve inv(16)) olan

yeni

AML hastalarında, NEUPOGEN uygulamasının güvenlilik veetkililiği tespit edilmemiştir.

Trombositopeni

NEUPOGEN kullanan hastalarda trombositopeni geliştiği bildirilmiştir. Trombosit sayısı, özellikle NEUPOGEN tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir. Trombositopenigelişen (trombosit sayısı < 100 x 10⁶/L) ve ciddi kronik nötropenisi olan hastalardaNEUPOGEN dozunun azaltılması veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Lökositoz

0,3 MIU/kg/gün'ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda NEUPOGEN alan kanser hastalarının %5'inden daha azında 100 x 10⁶/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür.Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununlabirlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, NEUPOGEN tedavisi sırasındadüzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin50 x 10⁶/L üzerinde ise, NEUPOGEN tedavisi derhal kesilmelidir. Lökosit sayısının> 70 x 10⁶/L'ye yükselmesi halinde PKPH mobilizasyonu için uygulanan NEUPOGENtedavisi kesilmeli veya dozu azaltılmalıdır.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite potansiyeli mevcuttur. Filgrastime karşı antikor oluşum oranları genel olarak düşüktür. Antikor bağlanması, tüm biyolojiklerdebeklendiği şekilde meydana gelmektedir, ancak halihazırda nötralize edici aktivite ileilişkilendirilmemişlerdir.

Aortit

Sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalarında G-CSF uygulamasından sonra aortit bildirilmiştir. Ateş, karın ağrısı, halsizlik, sırt ağrısı ve artan inflamasyon belirtileri (örn.c-reaktif protein ve lökosit sayısı) gibi semptomlar görülmüştür. Olguların çoğunda aortit BTtaraması ile teşhis edilmiş ve genellikle G-CSF'nin kesilmesinden sonra düzelmiştir. Ayrıcabkz. Bölüm 4.8.

Eşzamanlı hastalıklarla ilişkili özel uyarılar ve önlemler

Orak hücreli anemi taşıyıcılığında ve orak hücreli anemi hastalığında özel önlemler

Orak hücreli anemi taşıyıcılığı veya orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda NEUPOGEN kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir.Hekimler, orak hücreli anemi taşıyıcısı veya orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalardaNEUPOGEN reçete ederken dikkatli olmalıdır. ⁷

Osteoporoz

Altı aydan fazla NEUPOGEN tedavisi gören ve altta yatan osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

Kanser hastalarında özel önlemler

NEUPOGEN belirlenen dozaj rejimlerinin ötesinde sitotoksik kemoterapi dozunu yükseltmek için kullanılmamalıdır.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlardakemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisiteartışına yol açabilir (kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgileri dikkatealınmalıdır).

Kemoterapinin eritrositler ve trombositler üzerindeki etkisi

Tek başına NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeni gelişmesini önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı(örneğin, ürün bilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi vetrombositopeni riski altında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesitavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombineedilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

NEUPOGEN ile mobilize edilen PKPH'lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

Meme ve akciğer kanseri hastalarında miyelodisplastik sendrom ve akut miyeloid lösemi

Pazarlama sonrası yapılan gözlem çalışması sırasında meme ve akciğer kanseri hastalarında miyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML), kemoterapi ve/veyaradyoterapi ile birlikte alternatif bir G-CSF ilacı olan pegfilgrastimin kullanımı ileilişkilendirilmiştir. Filgrastim ile MDS/AML arasında benzer bir ilişki gözlemlenmemiştir.Yine de meme kanseri ve akciğer kanseri olan hastalar, MDS/AML belirtileri açısındanizlenmelidir.

Diğer özel önlemler

NEUPOGEN'in miyeloid progenitör hücrelerin önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. NEUPOGEN, nötrofil sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofilprekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofilcevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemikiliği infiltre edilenler gibi).

Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir. ⁶

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda Grafit versus host hastalığı (GvHD) ve ölüm bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçlarıyorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan hastalarda özel önlemler

Mobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine NEUPOGEN) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektifrandomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+ hücrelerininlaboratuvar tahlil sonuçları arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında birkarşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntemönermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülentedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosüpresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2,0 x 10⁶/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeydehızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmışolması tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da karmustin(BCNU) ile NEUPOGEN'in birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkiliolduğu gösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonununtedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksekdoz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikledikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçümkriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavişekilleri düşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

NEUPOGEN tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34+ hücre sayısına ilişkin akımsitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başkalaboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatleyorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşıkancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

10

Minimum artışın > 2,0 x 10⁶ CD34+ hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağlandığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlariyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşmesağlamakta gibi görünmektedir.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan normal donörlerde özel önlemler

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.

PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuvar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalıkkonularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir.

16 yaşın altında veya 60 yaşın üzerinde normal donörlerde NEUPOGEN'in güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

İncelenen kişilerin %35'inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (trombositler < 100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin< 50 x 10⁹/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 10⁹/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 10⁹/L iseaferez uygulanmamalıdır.

Antikoagülan tedavi almakta olan veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF'ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

NEUPOGEN ile mobilize edilmiş allojeneik PKPH alıcılarında özel önlemler

Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkiliolabileceğini göstermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında özel önlemler

NEUPOGEN şiddetli konjenital nötropenisi olan ve lösemi gelişen veya lösemi gelişimine dair bulguları olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Kan hücresi sayımları

Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

11

Lösemi veya miyelodisplastik sendroma dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayırıcı tanının yapılması için özel bir dikkatgösterilmelidir. Tam kan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotipdeğerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

NEUPOGEN ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıklıkta (yaklaşık %3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Busadece konjenital nötropenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığındoğal komplikasyonlarıdır ve NEUPOGEN tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçtasitogenetik değerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12'lik bir hasta alt grubunda dahasonraki rutin değerlendirme tekrarlarında monozomi 7'yi de içeren anomaliler saptanmıştır.Ciddi kronik nötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastaları sitogenetik anomaliler,MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgindeğildir. Hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla(yaklaşık olarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Diğer özel önlemler

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.

Hematüri yaygındır ve proteinüri hastaların küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olayların izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.

Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler

Kan sayımları

NEUPOGEN tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofil sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar NEUPOGEN'in başlangıç dozuna çok hızla yanıtverebilirler ve nötrofil sayıları önemli oranda artabilir. NEUPOGEN uygulamasının ilk2-3 gününde MNS'nın her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta içinen az haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada birMNS ölçümü yapılması önerilir. 30 MIU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklıNEUPOGEN uygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde genişdalgalanmalar ortaya çıkabilir. Hastanın en düşük (çukur) ya da alt MNS düzeylerinibelirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kan örneklerinin, planlanmış NEUPOGENuygulamasının hemen öncesinde alınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk

Tek başına NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. NEUPOGEN tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya dahaçok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski dahayüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).

12

Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler

Nötropeni, kemik iliğini infiltre eden

Mycobacterium avium

kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edicienfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için,NEUPOGEN uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisidüşünülmelidir. NEUPOGEN'in kemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteyebağlı nötropeni üzerindeki etkileri tam olarak belirlenmemiştir.

Tüm hastalar

NEUPOGEN sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bebekler ve küçük çocuklarda (2 yaş altı) kalıtımsal fruktoz intoleransı (KFI) teşhis edilemeyebilir. İntravenöz olarak verilen ilaçlar (sorbitol/fruktoz içeren) hayatı tehdit ediciolabilir ve çok kuvvetli bir klinik ihtiyaç olmadığı ve alternatif bulunmadığı sürece bupopülasyonda kontrendike olmalıdır.

Bu ürün verilmeden önce, her hastanın KFI semptomlarıyla ilgili detaylı hastalık öyküsü alınmalıdır.

NEUPOGEN her enjeksiyona hazır şırınga başına 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

Enjeksiyona hazır şırınganın iğne kabı, allerjik reaksiyonlara neden olabilecek kuru doğal kauçuk (lateks türevi) içerebilir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Miyelosüpresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen NEUPOGEN'in güvenlilik ve etkililiği kesin olarak belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosüpresifsitotoksik kemoterapiye olan duyarlılığı göz önüne alındığında, NEUPOGEN'in, sitotoksikkemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiyeedilir. NEUPOGEN ile 5-floro-urasilin birlikte uygulandığı az sayıdaki hastadan elde edilenön bulgulara göre nötropeninin ağırlığı artabilir.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.

Lityumun nötrofil salıverilmesini artırması nedeniyle, NEUPOGEN'in etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de böyle biretkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

13

Pediyatrik popülasyoıı:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik kategorisi: CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Filgrastimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır veya sınırlı bilgi bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir. Tavşanlarda klinik maruziyetin yüksek katsayılarında ve maternal toksisitevarlığında embriyo kaybı insidansında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Literatürde,filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır.

NEUPOGEN gebelik döneminde tavsiye edilmemektedir.

Eğer hasta NEUPOGEN tedavisi almakta iken hamile kalırsa olası risklere ilişkin bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Filgrastim/metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yenidoğana/infanta bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da NEUPOGEN tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Filgrastim, erkek veya dişi sıçanlarda üreyebilirlik performansını veya fertiliteyi etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NEUPOGEN araç ve makine kullanma becerisini hafif düzeyde etkileyebilir. NEUPOGEN uygulamasından sonra sersemlik hissi görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

a.

Güvenlilik profilinin özeti

NEUPOGEN tedavisi sırasında meydana gelebilecek en ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakileri içerir: anafilaktik reaksiyon, ciddi pulmoner advers olaylar (interstisyelpnömoni ve ARDS dahil), kapiller kaçış sendromu, şiddetli splenomegali/dalak rüptürü, ciddikronik nötropeni hastalarında miyelodisplastik sendroma veya lösemiye ilerleme, allojeneik

14

kemik iliği veya periferik kan progenitör hücre nakli alan hastalarda GvHD ve orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda orak hücre krizleri.

En yaygın bildirilen advers reaksiyonlar pireksi, kas iskelet ağrısı (kemik ağrısı, sırt ağrısı, artralji, miyalji, ekstremite ağrısı, kas iskelet ağrısı, kas-iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısınıiçeren), anemi, kusma ve bulantı olmuştur. Kanser hastalarındaki klinik çalışmalardakas-iskelet ağrısı hastaların %10'unda hafif veya orta, ve %3'ünde şiddetli derecedeolmuştur.

b.

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Aşağıdaki veri tablosunda klinik çalışmalardan ve spontane bildirimlerde bildirilen advers reaksiyonlar yer almaktadır. Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetsırasında sunulmuştur. İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Sepsis Bronşit Üst solunum yolu enfeksiyonuİdrar yoluenfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombositopeni Anemie	Splenomegalia Hemoglobindüzeylerinde düşüşe	Lökositoza	Dalak rüptürüa Kriz ile orakhücreli anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Hipersensitivite İlaca aşırı duyarlılıkaGraft versus hosthastalığıb	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		İştahta azalmaeKan laktatdehidrojenaz artışı	Hiperürisemi Kan ürik asit artışı	Kan glukoz düzeylerinde düşüşPsödoguta(KondrokalsinozPirofosfat) Sıvı hacmi bozuklukları
Psikiyatrik hastalıklar		Insomni
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısıa	Sersemlik Hipoestezi Parestezi
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyon Hipotansiyon	Veno-okluzif hastalıkd	Kapiller kaçış sendromua Aortit

15

MedDRA sistem organ sınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Solunum, göğüs ve mediyastinalhastalıklar Hemoptizi Dispne Öksürük3 Orofarengeal ağrı3, e Epistaksis Akut respiratuar distres sendromu3Solunum yetmezliği3Pulmoner ödem3Pulmoner kanamaİnterstisyel akciğerhastalığı3 Akciğer infiltrasyonu3 Hipoksi Gastrointestinal hastalıklar İshal3, e Kusma3, eBulantı3 Oral ağrı Kabızlıke Hepatobiliyer hastalıklar Hepatomegali Kan alkalenfosfataz artışı Aspartat aminotransferaz artışı G3mm3-glutamiltransferazda artış Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Alopesi3 Döküntü3 Eritem Makulopapuler döküntü Kutanöz vaskülit3 Sweets sendromu(akut febrilnötrofilikdermatoz) Kas-iskelet bozuklukları,bağ dokusu vekemikhastalıkları Kas-kemik ağrısıc Kas spazmları Osteoporoz Kemik dansitesinde azalma Romatoid artritin alevlenmesi Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Disüri Hematüri Proteinüri Glomerülonefrit İdrar anormalliği Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk3 Mukoza enflamasyonu3 Pireksi Göğüs ağrısı3 Ağrı3Asteni3BitkinlikePeriferik Ödeme Enjeksiyon yerinde reaksiyon Yaralanma, zehirlenme veprosedürelkomplikasyonlar Transfüzyon reaksiyonue

3 Bölüm c'ye (Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı) bakınız. b Allojeneik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvHD ve ölümler bildirilmiştir (Bölüm c'ye bakınız). c Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas-iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısınıiçermektedir. d Kemik iliği naklinden veya PKPH sonrası hastalarda pazarlama sonrası dönemde gözlenen vakalar. e Plaseboya kıyasla NEUPOGEN alan hastalarda daha sık bildirilen ve altta yatan malign hastalık veya sitotoksik kemoterapi sekeli ile ilişkilendirilen advers olaylar.

c.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımıHipersensitivite

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde anafilaksi, döküntü, ürtiker, anjiyoödem, dispne ve hipotansiyon gibi alerjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar tedavininbaşlangıcında veya devamında bildirilmiştir. Genelde bildirimler i.v. uygulama sonrasındadaha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi ile semptomlar tekrarlamıştır; bu danedensel bir ilişkiyi düşündürmektedir. Ciddi alerjik reaksiyon yaşayan hastalardaNEUPOGEN tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

16

Pulmoner advers reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, bazı vakalarda ölümcül olabilen solunum yetmezliği ya da akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) ile sonuçlanan interstisyelakciğer hastalığı, pulmoner ödem ve akciğer infiltrasyonu dahil pulmoner advers reaksiyonlarbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Splenomegali ve dalak rüptürü

Filgrastim uygulamasını takiben splenomegali ve dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Dalak rüptürünün bazı vakaları ölümcüldür (bkz. Bölüm 4.4).

Kapiller kaçış sendromu

Granülosit koloni-uyarıcı faktör kullanımı ile kapiller kaçış sendromu hastalığı vakaları bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri malign hastalıkları bulunan, sepsis geçiren, birden çokkemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kutanöz vaskülit

NEUPOGEN ile tedavi edilen hastalarda kutanöz vaskülit bildirilmiştir. NEUPOGEN alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Uzun süreli kullanımda, ciddi kroniknötropeni hastalarının %2'sinde kutanöz vaskülit bildirilmiştir.

Lökositoz

Lökositoz (BKH > 50 x 10⁹/L) donörlerin %41'inde gözlenmiştir ve filgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin %35'inde geçici trombositopeni (Trombosit sayısı < 100 x 10⁹/L)gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sweet sendromu

NEUPOGEN ile tedavi edilen hastalarda Sweet sendromu (akut febril nötrofilik dermatoz) bildirilmiştir.

Psödogut (kondrokalsinoz pirofosfat)

NEUPOGEN ile tedavi edilen kanser hastalarında psödogut (kondrokalsinoz pirofosfat) bildirilmiştir.

GvHD

Allojenik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda GvHD ve ölümler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

d.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler NEUPOGEN'in güvenliliğinin ve etkililiğinin sitotoksik kemoterapi alan erişkinler ve çocuklarda benzer

17

olduğunu göstermektedir ve bu da filgrastim farmakokinetiklerinde yaşla ilişkili farklılıklar olmadığını göstermiştir. Tutarlı olarak bildirilen tek advers olay kas-iskelet ağrısıdır, bu daerişkin popülasyondaki deneyimden farklı değildir.

Pediyatrik kişilerde NEUPOGEN kullanımını daha ayrıntılı değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik kullanım

Sitotoksik kemoterapi alan 65 yaş üzerindeki kişiler daha genç erişkinler (18 yaş üzeri) ile karşılaştırıldığında güvenlilik ve etkililikte genel farklılıklar gözlenmemiştir ve klinikdeneyimde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında yanıt farkı tanımlanmamıştır. Diğer onaylıNEUPOGEN endikasyonları için, geriyatrik kişilerde NEUPOGEN kullanımınıdeğerlendirmek üzere yeterli veri yoktur.

Pediyatrik ciddi kronik nötropeni hastaları

Kronik NEUPOGEN tedavisi alan ciddi kronik nötropenili pediyatrik hastalarda kemik yoğunluğunda azalma ve osteoporoz vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 DOZ AŞıMı VE TEDAVISI

NEUPOGEN'in doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir. NEUPOGEN tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında düşer ve1-7 günde normal seviyelere döner.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünostimülanlar, Koloni stimule edici faktör ATC kodu: L03AA02

Etki Mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyarıcı faktörü (hG-CSF), kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofil üretimini ve salımını düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (filgrastim) içerenNEUPOGEN, periferik kandaki nötrofil sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken,monosit sayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarındafilgrastim dolaşımdaki eozinofil ve bazofil sayısında da minör bir artışa neden olur. Bu

18

hastalardan bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofili veya bazofili mevcuttur. Tavsiye edilen dozlarda nötrofil sayısındaki artış doza bağımlıdır. Filgrastim'e cevap olarak insanvücudu tarafından üretilen nötrofiller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yönelik testlerlegösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. Filgrastim tedavisinin kesilmesindensonra, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında azalır ve 1-7 gün içindenormal seviyelere gelir.

Filgrastimin, sitotoksik kemoterapi alan hastalarda kullanımı, nötropeninin ve febril nötropeninin insidansında, şiddetinde ve süresinde anlamlı azalmalara yol açar. Filgrastimtedavisi, akut miyelojen lösemi için indüksiyon kemoterapisi veya kemik iliğitransplantasyonu takiben miyeloablatif tedavi sonrası febril nöropati, antibiyotik kullanımı vehastaneye yatış süresini anlamlı ölçüde azaltır. Ateş ve dokümante edilmiş enfeksiyonlarıninsidansı her iki durumda da azalmamıştır. Miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliğitransplantasyonu uygulanan hastalarda ateşin süresi azalmamıştır.

Tek başına ya da kemoterapi sonrası filgrastim kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog PKPH toplanarak, yüksek dozsitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya da kemik iliği nakline ek olarakinfüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajik komplikasyonların gelişme riskininsüresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarak hematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

Filgrastim ile harekete geçirilmiş allojeneik PKPH uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir; bu durum, allojeneik kemik iliğitransplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombosit iyileşme süresininanlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Akut lösemisi olan hastalarda, allojenik kemik iliği naklinden sonra G-CSF kullanımını değerlendiren bir retrospektif Avrupa çalışmasında G-CSF uygulandığında, GvHD, tedaviilişkili mortalite (TRM) ve mortalite riskinde bir artış gösterilmiştir. Akut ve kronikmiyelojen lösemili hastalarda yapılan ayrı bir retrospektif uluslararası çalışmada, GvHD,TRM ve mortalite riski üzerinde bir etki görülmemiştir. Dokuz prospektif randomize çalışma,8 retrospektif çalışma ve 1 vaka kontrollü çalışma dahil olmak üzere yapılan bir allojeniknakil çalışması meta-analizinde, akut GvHD, kronik GvHD veya erken tedavi ilişkilimortalite riskleri üzerinde bir etki tespit edilmemiştir.

Kemik iliği Naklinden sonra G-CSF ile Tedaviyi Takiben GvHD ve TRM Rölatif Riski __(%95 GA)___

Yayın Çalışma Dönemi N Akut Evre II-IV GvHD Kronik GvHD TRM Meta-Analiz (2003) 1986-2001“ 1.198 1,08 (0,87, 1,33) 1,02 (0,82, 1,26) 0,70 (0,38, 1,31) Avrupa RetrospektifÇalışması (2004) 1992-2002b 1.789 1,33 (1,08, 1,64) 1,29 (1,02, 1,61) 1,73 (1,30, 2,32) Uluslararası RetrospektifÇalışma (2006) 1995-2000b 2.110 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67)

“Analizler, bu dönem boyunca kemik iliği naklini içeren çalışmaları içermektedir, bazı çalışmalarda GM-CSF kullanılmıştır bAnalizler, bu dönem boyunca kemik iliği nakli olan hastaları içermektedir

19

Filgrastimin normal donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için kullanılması

Normal donörlerde, 4 ila 5 ardışık gün boyunca subkutan olarak 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulama, iki lökoferez sonrasında donörlerin çoğunluğunda > 4 x 10⁶ CD34+hücreler/kg birey vücut ağırlığı şeklinde bir örnek alınmasını sağlamıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda filgrastim kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofilsayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylardaazalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda filgrastim kullanımı, normal nötrofil sayılarının korunmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış dozuygulamalarının yapılabilmesine imkan verir. Filgrastim ile tedavi edilen HIV enfeksiyonluhastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde,

in vitro5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Subkutan uygulama sonrasında, filgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde doruk serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkutan uygulama sonrasında filgrastiminmutlak biyoyararlanımının, 375 mikrogram doz için %62 ve 750 mikrogram doz için %72olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak filgrastimin dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasyon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz filgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, karşılaştırılabilireliminasyon yarılanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz,ister subkutan yoldan verilmiş olsun, filgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiğiizlediği gözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşıkolarak 3,5 saat, klerensi ise yaklaşık 0,6 mL/dak/kg'dır.

Uygulamanın sonlandırılmasını takiben, filgrastim konsantrasyonları 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma, sağlıklıbireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ilekanıtlanmaktadır. Filgrastim kleresindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü,alıcılardaki nötrofilinin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofil aracılıklerensin genişlemiş nötrofil havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.

20

Kemoterapi sonrasında filgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonları hematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, filgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkutan yollaverilmesinden sonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 ng/mL'nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan filgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik vefarmakodinamik profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerekyoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRD'lihastalarda filgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki filgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, filgrastimfarmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

Filgrastimin karsinojenik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, filgrastim bakteriyel gen mutasyonlarınıindüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit koloni-uyarıcı faktör(G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi içinbüyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Filgrastim 1 yıla varan sürede, beklenen farmakolojik etkilere atfedilebilir olan, lökosit artışları, kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstramedüller granülopoezis ve dalak büyümesigibi değişiklikleri ortaya çıkaracak şekilde tekrarlanan doz toksisite çalışmalarındaincelenmiştir. Bu değişikliklerin tümü tedavinin kesilmesinden sonra tersine dönmüştür.

Mutajenisite:

Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Üreme toksisitesi:

Filgrastimin prenatal gelişim üzerindeki etkileri sıçanlarda ve tavşanlarda çalışılmıştır. Filgrastimin organogenez döneminde tavşanlara intravenöz (80 mikrogram/kg/gün)uygulanması maternal olarak toksiktir ve spontan aborsiyon, implantasyon sonrası kayıpartışları ve ortalama canlı atık boyutu ve fetal ağırlık azalmaları gözlenmiştir.

21

Teratojenisite:

NEUPOGEN'e benzer bir başka filgrastim ürünü için rapor edilen verilere göre, 5 mikrogram/kg/gün klinik dozuyla tedavi edilen hastalarda gözlenen maruziyetin yaklaşık50-90 katı bir sistemik maruziyete tekabül eden ve maternal olarak toksik olan100 mikrogram/kg/gün dozunda benzer bulgulara ilave olarak fetal malformasyonlarda artışgözlenmiştir. Bu çalışmada embriyo-fetal toksisite için advers etkinin gözlenmediği düzey,klinik doz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen maruziyetlerin yaklaşık 3-5 katına tekabüleden 10 mikrogram/kg/gün dozuydu. Gebe sıçanlarda, 575 mikrogram/kg/gün'e kadardozlarda maternal ya da fetal toksisite gözlenmemiştir. Peri-natal ve laktasyon dönemlerinde,filgrastim uygulanan sıçan yavruları, eksternal farklılaşmada gecikme ve gelişme geriliği(> 20 mikrogram/kg/gün) ve hafif oranda azalmış sağkalım oranı (100 mikrogram/kg/gün)göstermiştir.

Filgrastimin erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat*

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

*: Sodyum asetat glasiyel asetik asidin sodyum hidroksit ile titre edilmesiyle oluşmuştur.

6.2 GeçimsizliklerNEUPOGEN, sodyum klorür içeren çözeltilerle karıştırılmamalıdır.

Seyreltilmiş NEUPOGEN cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir.

Bu ürün, Bölüm 6.6'da belirtilen ürünler dışında diğer ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

Seyreltilen infüzyonluk çözeltinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesinin 2-8°C'de 24 saat süre ile korunduğu gösterilmiştir. Mikrobiyolojik bir bakış açısından, buürün, hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanım öncesinde, kullanımsırasındaki saklama süreleri ve koşulları, kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme işlemikontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı sürece, normalde 2-8°C'de 24 saatsürelidir.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

22

Seyreltilmiş NEUPOGEN çözeltilerinin saklama koşulu için Bölüm 6.3'e bakınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajı içerisinde saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Enjeksiyon için iğne ile birlikte NEUPOGEN 30 MIU enjeksiyona hazır şırınga, 0,5 mL, 5 adet, herbir kullanıma hazır şırınga ayrı blisterler içerisinde bulunmaktadır.

Enjeksiyona hazır şırıngalar Tip I camdan üretilmişlerdir ve uç kısımlarında kalıcı, paslanmaz çelik bir iğne bulunmaktadır. Enjeksiyona hazır şırınganın iğne kabı, kuru doğal kauçuk(lateks türevi) veya sentetik kauçuk içerebilir. Bkz. Bölüm 4.4.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyona hazır şırıngayı şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.

Gerekiyorsa NEUPOGEN %5'lik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.

Son konsantrasyonun mL başına 0,2 MIU (2 mikrogram)'dan daha az seyreltilmesi hiçbir zaman önerilmez.

Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmelidir. Sadece partikül içermeyen berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

mL başına 1,5 MIU'dan (15 mikrogram) daha az konsantrasyonlara seyreltilmiş filgrastim ile tedavi edilen hastalar için, son konsantrasyon 2 mg/mL olacak şekilde insan serum albümini(HAS) eklenmelidir.

Örnek: 20 mL'lik bir son enjeksiyon hacminde, 30 MIU'dan (300 mikrogram) daha az miktardaki toplam filgrastim dozları, 0,2 mL %20 insan albumin çözeltisi eklenmiş şekildeverilmelidir.

NEUPOGEN koruyucu içermemektedir. Olası mikrobiyal kontaminasyon riski açısından, NEUPOGEN enjeksiyona hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.

Yalnızca %5 glukoz çözeltisi içinde seyreltiğinde, NEUPOGEN cam ve PCV poliolefin (polipropilen ve polietilenden oluşan bir ko-polimer) ve polipropilen dahil çeşitli plastiktürleri ile geçimlidir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

23

7. RUHSAT SAHIBI

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25,

4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2014/316

9. İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 7 Ocak 1992 Ruhsat yenileme tarihi: 4 Kasım 2009

10. KÜB'ÜN YENILENME TARIHİ

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷