TRELEGY ELLIPTA'nın doz aşımında her bir farmakolojik bileşenin yol açacağı farmakolojik etkiler ile ilişkili bulgu, belirti veya advers etkiler görülecektir (örn., Cushing sendromu,Cushingoid özellikler, adrenal baskılanması, kemik mineral yoğunluğunda azalma, ağızkuruluğu, görsel uyum bozuklukları, taşikardi, aritmiler, titreme, baş ağrısı, çarpıntı, bulantı,hiperglisemi ve hipokalemi).

TRELEGY ELLIPTA'nın doz aşımı için herhangi bir spesifik tedavi mevcut değildir. Doz aşımı görülmesi halinde, gerektiği şekilde uygun izleme önlemleri ile destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

Kardiyoselektif beta blokajı, sadece klinik olarak ciddi ve destek tedavilerine yanıt vermeyen belirgin vilanterol doz aşımı etkilerinde düşünülmelidir. Kardiyoselektif beta-bloker tıbbiürünler bronkospazm öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

İleri evre tedavi klinik olarak endike ise veya mümkünse ulusal zehirlenme merkezinin önerilerine göre yürütülmelidir.

10

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Solunum sistemi, obstrüktif solunum yolu hastalıkları için ilaçlar, koritkosteroidlerle birlikte üçlü kombinasyon dahil antikolinerjiklerle kombine adrenerjiklerATC kodu: R03AL08

Etki mekanizması

İnhale sentetik kortikosteroid, uzun etkili muskarinik reseptör antagonisti ve uzun etkili beta2-adrenerjik agonist (İKS/LAMA/LABA) kombinasyonudur. Oral inhalasyonu takiben umeklidinyum ve vilanterol farklı mekanizmalar ile havayollarında bronkodilatasyon oluştururve flutikazon furoat ise enflamasyonu azaltır.

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuvar etkiye sahip bir kortikosteroiddir. Flutikazon furoat'ın KOAH semptomları üzerindeki etkisine dair kesin mekanizması bilinmemektedir.Kortikosteroidlerin, çoklu hücre tipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar, lenfositler) vemediyatörler (örn. enflamasyonda görülen sitokinler ve kemokinler) üzerinde çok çeşitlietkilere sahip oldukları görülmüştür.

Umeklidinyum

Umeklidinyum uzun etkili muskarinik bir reseptör antagonistidir (ayrıca antikolinerjik olarak da anılır). Umeklidinyum, bronkodilatör aktivitesini, asetilkolinin solunum yolu düz kasındakimuskarinik asetilkolin reseptörlerine bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek gösterir.Klinik öncesi modellerde akciğerlere doğrudan uygulandığında,

in vitroin vivo

Vilanterol

Vilanterol bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonistidir (LABA). Vilanterol dahil olmak üzere beta2-adrenoseptör agonisti ilaçların farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsaadenozin trifosfatın (ATP) siklik-3', 5'-adonezin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesindekatalizör görevi gören enzim olan intrasellüler adenilat siklazın stimülasyonu ileilişkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve özelliklemast hücreleri olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salıverilmesinininhibe edilmesine neden olmaktadır.

Farmakodinamik etkilerKardiyak elektrofizyoloji

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün QT intervali üzerindeki etkisi kapsamlı bir QT (TQT) çalışması ile değerlendirilmemiştir. FF/VI ve UMEC/VI için TQT çalışmaları FF,UMEC ve VI'nın klinik dozlarının QT aralığına etkisinin klinik olarak önemli olmadığınıgöstermiştir.

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterole 24 haftaya kadar maruz kalan astım hastası 1.504 gönüllünün veya 52 hafta maruz kalan 360 kişilik altgrubun EKG'sinde QTc intervali üzerindeklinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir.

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterole 24 haftaya kadar maruz kalan 911 KOAH hastasının veya 52 hafta maruz kalan210 kişilik altgrubun EKG'sinde QTc intervali üzerindeklinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir

11

Klinik etkililik ve güvenlilik

Astım

TRELEGY ELLIPTA'nın (FF/UMEC/VI) güvenliliği ve etkililiği, mevcut kombinasyon tedavilerinde (İKS + bir LABA) yeterli astım kontrol sağlanamayan yetişkin gönüllülerde 24ila 52 haftalık süreler uygulanan bir randomize, çok merkezli, aktif kontrollü, çift kör klinikçalışmada 2.436 gönüllüde incelenmiştir (çalışma 205715, CAPTAIN). Çalışmada TRELEGYELLIPTA'nın solunum fonksiyonu üzerindeki etkisi, orta ve şiddetli astım alevlenmelerininyıllık oranı, astım semptom kontrolü ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi flutikazonfuroat/vilanterol (FF/VI) ile karşılaştırılmıştır. Primer sonlanım noktası, 24. haftada dip(trough) 1 saniyedeki Zorlu Ekspiratuar Hacim (FEVı) değerinde başlangıca göre değişimdir.Önemli sekonder sonlanım noktası ise orta/şiddetli astım alevlenmelerinin yıllık oranıdır.Çalışmada şu şekilde 5 haftalık bir hazırlık dönemi/stabilizasyon dönemi uygulanmıştır: inhalekortikosteroid (günde 250 mcg flutikazon propiyonattan daha yüksek veya eşdeğer) + LABAile mevcut astım tedavilerinde yeterli kontrol sağlanamayan [Astım Kontrolü Testi (ACQ-6)>1.5] gönüllüler, günde iki kez flutikazon propiyonat/salmeterol 250/50 mcg ile uygulanan 3haftalık bir hazırlık dönemine girmiştir. Hazırlık döneminden sonra yeterli kontrolsağlanamamış olan (ACQ-6 >1.5) gönüllüler, 2 haftalık bir stabilizasyon dönemi için günde birkez FF/VI 100/25 mcg dozuna geçirilmiştir. Tüm tedavi gruplarında, bazal demografiközellikler benzerdir.

Taramada, bronkodilatör öncesi öngörülen ortalama FEV1 %58,5'dir (SS: %12,8); ortalama reversibilite yüzdesi %29,9'dur (SS: %18,1) ve ortalama mutlak reversibilite 0,484 L (SS:0,274 L) ve ortalama ACQ-6 skoru 2,5'tir (SS: 0,6). 5 haftalık tedavisiz dönem/stabilizasyondöneminde, gönüllüler hem solunum fonksiyonunda (trough FEV1 iyileşmesi 0,287 L) hem deastım kontrolünde (ortalama ACQ-6 skorunda 0,6 düşüş) önemli iyileşmeler görmüştür. Buiyileşmelere karşın, gönüllülerin büyük bölümü (%93) iyi kontrole ulaşamamıştır (ortalamaskor ACQ-6 1,9) ve bu da ek tedaviye ihtiyaç duyulduğunu göstermiştir. Randomizasyonda,bronkodilatör öncesi öngörülen ortalama FEV1 %68,2'dir (SS: %14,8).

5 haftalık hazırlık dönemi/stabilizasyon döneminden sonra, uygun gönüllüler günde bir kez TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mcg (N=406), TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25 mcg(N=408), TRELEGY ELLIPTA 100/31.25/25 mcg (N=405), TRELEGY ELLIPTA 200/31,25/25 mcg (N=404), FF/VI 100/25 mcg (N=407) veya FF/VI 200/25 mcg (N=406) inhalasyonunaatanmıştır. Çalışmada 4 farklı TRELEGY ELLIPTA dozu incelense de burada, astımtedavisinde önerilen dozlar olan TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mcg ve TRELEGYELLIPTA 200/62,5/25 mcg sonuçları gösterilmektedir. Etkililik incelemesinde, solunumfonksiyonu olmayan sonlanım noktası analizlerine TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve200/62,5/25 mcg) ve FF/VI (100/252 ve 200/25 mcg) arasında önceden belirlenen havuzkarşılaştırmalar dahil edilmiştir.

24. haftada başlangıca göre trough FEVfdeki değişimde (primer etkililik sonlanım noktası), TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 ve TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25 mcg dozlarındaFF/VI 100/25 ve FF/VI 200/25 mikrogram ile karşılaştırıldığında akciğer fonksiyonlarındaistatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür (bkz. Tablo 1, Şekil 1 & 2).

Tablo 1. Solunum fonksiyonu sonlanım noktaları (Çalışma 205715)

12

13

Şekil 1. TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'in başlangıca göre LS ortalama değişimi (trough

14

Şekil 2. TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'in başlangıca göre LS ortalama değişimi (trough

Orta/şiddetli astım alevlenmeleri 52 haftalık bir tedavi döneminde incelenmiştir (bkz. Tablo 2). Bir orta astım alevlenmesi, astım semptomlarında veya solunum fonksiyonlarında kötüleşmeveya astım tedavisinde geçici bir değişime neden olan (örn. İKS'de artış) ama şiddetlialevlenme kriterlerini karşılamayan kurtarma bronkodilatör kullanımında artış olaraktanımlanmıştır. Şiddetli astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sistemik kortikosteroidkullanımı (veya en azından idame dozunun 2 katına çıkarılması) gereken bir kötüleşme veyasistemik kortikosteroid gerektiren astım nedeniyle hastaneye yatış veya acil servis ziyaretiolarak tanımlanmıştır. Havuz analizinde, orta/şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı TRELEGYELLIPTA tedavisinde (100/62,5/25 ve 200/62,5/25 mcg) FF/VI ile karşılaştırıldığında (100/25ve 200/25 mcg) sayısal olarak daha düşüktür (%13 düşüş oranı; %95 GA; -5,2; 28,1). Orta-/şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı için havuz haline getirilmemiş karşılaştırmalarıntanımlayıcı analizi de sunulmaktadır.

15

Ayrıca, şiddetli astım alevlenmeleri de incelenmiştir. Tanımlayıcı bir havuz analizinde, FF/VI ile karşılaştırıldığında (100/25 ve 200/25 mcg) TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve200/62,5/25 mcg) için şiddetli alevlenmelerin ortalama yıllık oranında fark gözlemlenmemiştir(oranda %2,6 düşüş; %95 GA: -26,2; 24,9). Şiddetli alevlenmelerin ortalama yıllık oranlarıTRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mcg ve TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25 mcg içinsırasıyla 0,41 ve 0,23'tür. Şiddetli alevlenmelerin ortalama yıllık oranı FF/VI 100/25 mcg veFF/VI 200/25 mcg için sırasıyla 0,38 ve 0,26'dır.

Hasta semptomları ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ACQ, Astımda Solunum Semptomlarının Değerlendirmesi (E-RS: Astım) ve St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarakdeğerlendirilmiştir. Tanımlayıcı bir havuz analizinde, 24. Haftada ACQ-7 yanıt veren hastaoranı TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve 200/62,5/25 mcg) için %63, FF/VI için (100/25 ve200/25 mcg) için ise %55'tir (OR: 1,43; %95 GA: 1,16; 1,76) (bkz. Tablo 3). Havuz halinegetirilmemiş tedavi karşılaştırmalarının da tanımlayıcı analizleri sunulmaktadır.

16

24. haftada ACQ-5 (ACQ-7'deki semptomlarla ilgili 5 sorudan oluşur) yanıt veren hasta oranları ACQ-7 sonuçlarına benzerdir. Havuz haline getirilmiş tanımlayıcı bir analizde, 24. HaftadaACQ-5 yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve 200/62,5/25 mcg) için%64 ve FF/VI (100/25 ve 200/25 mcg) için %60'tır (OR: 1,23; %95 GA: 1; 1,52).

Havuz haline getirilmemiş bir tanımlayıcı analizde, 24. Haftada ACQ-5 yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mcg için %63 iken, FF/VI 100/25 mcg için %58'dir (OR:1,28; %95 GA: 0,96; 1,72). ACQ-5 yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25mcg için %66 iken, FF/VI 200/25 mcg için %62'dir (OR: 1,19; %95 GA: 0,88; 1,6).

Havuz haline getirilmiş bir tanımlayıcı analizde, E-RS: Astım yanıt veren hasta oranı (skorda başlangıca göre >2 düşüş olarak tanımlanmıştır) TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve200/62,5/25 mcg) için %45, FF/VI (100/25 ve 200/25 mcg) için %41'dir (OR: 1,18; %95 GA:0,96; 1,45) (21.-24. Haftalar).

Havuz haline getirilmemiş bir tanımlayıcı analizde, E-RS: Astım yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mcg için %42, FF/VI 100/25 mcg için %38'dir (OR: 1,22,%95 GA: 0,91; 1,63) (21.-24. Haftalar). E-RS: Astım yanıt veren hasta oranı TRELEGYELLIPTA 200/62,5/25 mcg için %47, FF/VI 200/25 mcg için %44'tür (OR: 1,15; %95 GA:0,86; 1,53) (21.-24. Haftalar).

Havuz haline getirilmiş bir tanımlayıcı analizde, 24. Haftada SGRQ yanıt veren hasta oranı (skorda başlangıca göre >4 düşüş olarak tanımlanmıştır) TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve200/62,5/25 mcg) için %69, FF/VI (100/25 ve 200/25 mcg) için %66'dır (OR: 1,14, %95 GA:0,92; 1,42).

Havuz haline getirilmemiş bir tanımlayıcı analizde, 24. Haftada SGRQ yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mcg için %68, FF/VI 100/25 mcg için %64'tür (OR: 1,22,%95 GA: 0,93; 1,7). SGRQ yanıt veren hasta oranı 24. Haftada TRELEGY ELLIPTA200/62,5/25 mcg için %69, FF/VI 200/25 mcg için %68'dir (OR: 1,04; %95 GA: 0,76; 1,41).

17

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalısı

Klinik olarak KOAH tanısı konmuş hastaların tedavisinde günde 1 kez kullanılan TRELEGY ELLIPTA'nın (100/62,5/25 mikrogram) etkililiği iki aktif kontrollü çalışma ile bir benzeretkililik çalışmasında değerlendirilmiştir. Her üç çalışma da hastaların >10 CAT skoru ilesemptomatik olmaları ve çalışmaya girmeden önceki en az üç ayda KOAH idame tedavisigörüyor olmaları gerektiren çok merkezli, randomize, çift-kör çalışmalardır.

FULFIL (CTT116853), TRELEGY ELLIPTA (100/62.5/25 mikrogram) ile günde 2 kez alınan 400/12 mikrogram budenosid/formoterolün (BUD/FOR) karşılaştırıldığı, belirli hastaaltgrubunda (n=430) 52 haftaya kadar uzatılan 24 haftalık bir çalışmadır (N=1.810). Taramada,ortalama bronkodilatör sonrası FEVı öngörülenin %45'i olup, hastaların %65'i geçmiş yıldabir veya daha fazla orta şiddette/şiddetli alevlenme öyküsü bildirmiştir.

IMPACT (CTT116855), TRELEGY ELLIPTA (100/62.5/25 mikrogram) ile 100/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol (FF/VI) ve 62.5/25 mikrogram umeklidinyum/vilanterolün (UMEC/VI) karşılaştırıldığı, 52 haftalık bir çalışmadır (N=10.355). Taramada,ortalama bronkodilatör sonrası FEVı öngörülenin %46'sı olup, hastaların %99'u geçmiş yıldabir veya daha fazla orta şiddette/şiddetli alevlenme öyküsü bildirmiştir.

FULFIL ve IMPACT çalışmalarında, çalışmaya girişte bildirilen en yaygın KOAH ilacı kombinasyonları İKS + LABA + LAMA (FULFIL %28, IMPACT %34), İKS + LABA(FULFIL %29, IMPACT %26), LAMA + LABA (FULFIL %10, IMPACT %8) ve LAMA'dır(FULFIL %9, IMPACT %7). Bu hastalar aynı zamanda diğer KOAH ilaçlarını alıyor olabilir(örn. mukolitikler veya lökotrien reseptör antagonistleri).

Çalışma 200812, önceki 12 ayda orta veya şiddetli alevlenme öyküsü olan hastalarda TRELEGY ELLIPTA (100/62.5/25 mikrogram) kullanımı ile günde bir kez multi-inhalertedavisi olarak birlikte kullanılan FF/VI (100/25 mikrogram) + UMEC (62.5 mikrogram)'ınkarşılaştırıldığı, 24 haftalık bir çalışmadır (N=1.055).

Solunum fonksiyonu

FULFIL çalışmasında TRELEGY ELLIPTA'nın bronkodilatör etkileri tedavinin ilk gününden itibaren belirginleşmiş ve 24 haftalık tedavi döneminde (FEVLde başlangıca göre değişiklikler1. günde 90-222 mL ve 24. haftada 160-339 mL'dir). korunmuştur. TRELEGY ELLIPTA,solunum fonksiyonunda (başlangıç trough FEV1 değerinin 24. haftadaki değişimine göretanımlanmıştır) istatistik olarak anlamlı (p<0,001) düzelme göstermiştir (bkz. Tablo 4) ve 52.haftaya kadar devam eden hasta alt grubunda bu düzelme sürekli olmuştur.

18

IMPACT çalışmasında, FF/VI ve UMEC/VI ile 52 haftalık süre boyunca karşılaştırıldığında TRELEGY ELLIPTA solunum fonksiyonunda istatistik olarak anlamlı (p<0,001) düzelmesağlamıştır (bkz. Tablo 5).

Çalışma 200812'de, 24. haftada trough FEVı'in başlangıca göre düzelmesi açısından iki inhaler ile birlikte kullanılan FF/VI+UMEC ile karşılaştırıldığında TRELEGY ELLIPTA benzeretkililikte olmuştur. Önceden belirlenmiş olan benzer etkililik sınırı 50 mL'dir.

FF/UMEC/VI ile tedavi UMEC/VI ile karşılaştırıldığında, tedavi başlangıcı ve bitimine ilişkin veriler dahil olmak üzere tüm nedenlere bağlı mortalite riskini % 27,7 ile önemli ölçüdeazaltmıştır (52. haftada hayati durum hastaların % 99,6'sında doğrulanmıştır) (bkz. Tablo 6).FF/UMEC/VI, FF/VI ile karşılaştırıldığında tüm nedenlere bağlı mortalite riskindeki azalma %11,3'tür. Ancak bu sonuç istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Tedavi sırasında tüm nedenlere bağlı mortalite analizleri de yapılmış ve yukarıdaki sonuçlarla tutarlı sonuçlar elde edilmiştir. FF/UMEC/VI ile tedavi UMEC/VI ile karşılaştırıldığında,tedavi sırasında tüm nedenlere bağlı mortalite riskini %42,1 (%95 GA: 11,9, 61,9; p=0,011) ileönemli ölçüde azaltmıştır. FF/UMEC/VI, FF/VI ile karşılaştırıldığında tüm nedenlere bağlımortalite riskindeki azalma % 5,5'tir. Ancak bu sonuç istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Alevlenmeler

IMPACT çalışmasında, 52 hafta süresince TRELEGY ELLIPTA yıllık orta/şiddetli alevlenmelerde istatistik olarak anlamlı (p<0,001) azalma sağlamıştır (FF/VI ilekarşılaştırıldığında %15 (%95 GA: 10, 20) azalma (oran: hasta yılında 0,91'e karşılık 1,07olay); UMEC/VI ile karşılaştırıldığında %25 (%95 GA: 19, 30) azalma (oran: hasta yılında

19

0,91'e karşılık 1,21 olay)). FULFIL çalışmasında, 24 haftalık verilere göre, TRELEGY ELLIPTA orta/şiddetli alevlenmelerde istatistik olarak anlamlı (p=0,002) azalma sağlamıştır(BUD/FOR ile karşılaştırıldığında %35 (%95 GA: 14, 51) azalma).

IMPACT çalışmasında, TRELEGY ELLIPTA ilk orta/şiddetli alevlenmeye kadar geçen süreyi uzatmış ve ilk alevlenmeye kadar geçen zamana göre ölçülen orta/şiddetli alevlenme riskindeanlamlı bir azalma (p<0,001) sağlamıştır (FF/VI ile karşılaştırıldığında %14,8 (%95 GA: 9,3,19,9) azalma; UMEC/VI ile karşılaştırıldığında %16,0 (%95 GA: 9,4, 22,1) azalma). FULFILçalışmasında, 24 hafta süresince TRELEGY ELLIPTA orta/şiddetli alevlenme riskindeistatistik olarak anlamlı azalma sağlamıştır (BUD/FOR ile karşılaştırıldığında %33; %95 GA12, 48; p=0,004).

IMPACT çalışmasında, FF/VI ile karşılaştırıldığında TRELEGY ELLIPTA yıllık şiddetli alevlenmelerin (örn. hastaneye yatış gerektiren veya ölümle sonuçlanan) oranını %13azaltmıştır (%95 GA: -1, 24; p=0,064). UMEC/VI ile karşılaştırıldığında TRELEGY ELLIPTAyıllık şiddetli alevlenmelerin oranını istatistik olarak anlamlı (%34) azaltmıştır (%95 GA: 22,44; p<0,001).

Sağlıkla-llişkili Yaşam Kalitesi

TRELEGY ELLIPTA, St. George Solunum Anketi (SQRQ) toplam skoru'na göre ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi'nde istatistik olarak anlamlı gelişme sağlamıştır: FULFILçalışmasında (24. hafta) BUD/FOR ile karşılaştırıldığında -2,2 ünite, %95 GA: -3,5, -1,0;IMPACT çalışmasında (52. hafta) FF/VI ile karşılaştırıldığında -1,8 ünite, %95 GA: -2,4, -1,1ve UMEC/VI ile karşılaştırıldığında -1,8 ünite, %95 GA: -2,6, -1,0.

TRELEGY ELLIPTA alan hastaların daha yüksek bir yüzdesinde SGRQ toplam skorunda istatistik olarak anlamlı gelişme görülmüştür: FULFIL çalışmasında 24. haftada BUD/FOR ilekarşılaştırıldığında sırasıyla %50 ve %41, yanıt alma ve yanıt alamama olasılık oranı (OR)(1,41; %95 GA: 1,16, 1,70); IMPACT çalışmasında 52. haftada FF/VI ve UMEC/VI ilekarşılaştırıldığında sırasıyla %42, %34 ve %34, FF/VI'e karşı OR 1,41, GA: 1,29, 1,155 veUMEC/VI'e karşı OR 1,41, %95 GA: 1,26, 1,57; tüm tedavi karşılaştırmaları istatistik olarakanlamlıdır (p<0,001).

FULFIL çalışmasında 24. haftada, KOAH Değerlendirme Testi (CAT) cevabı alınan hastaların (başlangıç değerinin 2 ünite veya daha fazla altında olarak tanımlanmıştır) oranı, TRELEGYELLIPTA ile tedavi edilen hastalarda BUD/FOR'a göre istatistik olarak anlamlı (p<0,001) dahayüksek bulunmuştur (%53'e karşılık %45; OR 1,44; %95 GA: 1,19, 1,75). IMPACTçalışmasında 52. haftada, CAT cevabı alınan hastaların oranı, TRELEGY ELLIPTA ile tedaviedilen hastalarda (%42) FF/VI'e (%37; OR 1,24; %95 GA: 1,14, 1,36) ve UMEC/VI'e (%36;OR 1,28; %95 GA: 1,15, 1,43) göre istatistik olarak anlamlı (p<0,001) daha yüksekbulunmuştur.

Semptom Kontrolü

Nefes darlığı, FULFIL çalışmasında 24. haftada ve IMPACT çalışmasında 52. haftada (hasta alt grubu, n=5.058) Geçici Dispne Endeksi (TDI) odak skoru ile ölçülmüştür. FULFILçalışmasında TDI'ye göre (en az 1 ünite olarak tanımlanmıştır) cevap alınan hastaların oranı,TRELEGY ELLIPTA ile tedavi edilen hastalarda BUD/FOR'a göre istatistik olarak anlamlı(p<0,001) daha yüksek bulunmuştur (%61'e karşılık %51; OR 1,61; %95 GA: 1,33, 1,95).IMPACT çalışmasında da cevap alınan hastaların oranı, TRELEGY ELLIPTA için istatistikolarak anlamlı (p<0,001) daha yüksek bulunmuştur: FF/VI ile karşılaştırıldığında %29 (OR

20

1,36; %95 GA: 1,19, 1,55) ve UMEC/VI ile karşılaştırıldığında %30 (OR 1,33; %95 GA: 1,13, 1,57).

FULFIL çalışmasında, KOAH'ın Respiratuvar Belirtilerini Değerlendirmede kullanılan solunum belirtileri (E-RS: KOAH) ile değerlendirildiğinde, TRELEGY ELLIPTA günlükKOAH semptomlarında BUD/FOR ile karşılaştırıldığında iyileşme sağlamıştır (başlangıçdeğerinden 2 ünite veya daha yüksek azalma). 21-24. hafta süresince cevap alınanların oranıTRELEGY ELLIPTA'da BUD/FOR ile karşılaştırıldığında istatistik olarak anlamlı (p<0,001)daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %47 ve %37; OR 1,59; %95 GA: 1,30, 1,94).

Kurtarıcı İlaç Kullanımı

FULFIL çalışmasında, TRELEGY ELLIPTA BUD/FOR ile karşılaştırıldığında, 1 ila 24. haftalar arasında kurtarıcı inhaler kullanımını istatistik olarak anlamlı (p<0,001) derecedeazaltmıştır (tedavi farkı: günde -0,2 olay; %95 GA: -0,3, -0,1).

IMPACT çalışmasında, TRELEGY ELLIPTA FF/VI ve UMEC/VI ile karşılaştırıldığında, her 4 haftalık zaman periyodunda kurtarıcı inhaler kullanımını istatistik olarak anlamlı (p<0,001)derecede azaltmıştır. 49-52. haftalarda, tedavi farkı FF/VI ile karşılaştırıldığında -0,28 (%95GA: -0,37, -0,19), UMEC/VI ile karşılaştırıldığında -0,30 (%95 GA: -0,41, -0,19) olmuştur.

Gece uyanmaları

IMPACT çalışmasında, TRELEGY ELLIPTA, 49 ile 52. haftalarda KOAH nedenli gece uyanmalarını istatistik olarak anlamlı azaltmıştır: FF/VI ile karşılaştırıldığında -0,05 (%95 GA:-0,08, -0,01; p=0,005), UMEC/VI ile karşılaştırıldığında -0,10 (%95 GA: -0,14, -0,05;p<0,001). UMEC/VI için diğer tüm zaman noktalarında (p<0,001) ve FF/VI için ikisi hariç tümzaman noktalarında (p<0,021) istatistik olarak anlamlı azalma gözlemlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı KOAH'da TRELEGY ELLIPTA ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanıma ilişkin bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sağlıklı gönüllülere flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterol kombinasyon olarak tek bir inhalerden inhalasyon yoluyla uygulandığında, her bir bileşenin farmakokinetiği, her bir etkinmaddenin flutkazon furoat/ vilanterol kombinasyonu ya da umeklidinyum/ vilanterolkombinasyonu veya monoterapi umeklidinyum olarak uygulandığında gözlendiği gibiolmuştur.

Flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolün astım hastası gönüllülerdeki sistemik maruziyetini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetik (FK) analizlerigerçekleştirilmiştir. Bu analizlerde, bir inhalasyon cihazında FF/UMEC/VI'den (100/62,5/25mcg ve 200/62,5/25 mcg) sonra (üçlü kombinasyon) flutikazon furoat ve vilanterolün sistemikilaç düzeylerinde (kararlı durum Cmax ve AUC0-24), 100 mcg ve 200 mcg dozlarında FF/VI ileikili kombinasyon uygulamasından sonra gözlemlenen düzeylerin aralığındadır; bir inhalasyoncihazında FF/UMEC/VI uygulamasından sonra 62,5 mcg umeklidinyumun sistemikmaruziyeti, monoterapi olarak 62,5 mcg umeklidinyum uygulamasından sonra gözlemlenenaralıktadır.

21

FF/UMEC/VI için popülasyon FK analizleri 821 KOAH hastasından alınan kombine FK verileriyle yapılmıştır. FF/UMEC/VI'nin tek bir inhalerle (üçlü kombinasyon) verilmesinitakiben FF, UMEC ve VI için sistemik ilaç seviyeleri (kararlı durum Cmaks ve EAA), FF/VI +UMEC iki inhaler şeklinde kullanımı, ikili kombinasyonları (FF/VI ve UMEC/VI) ve bununyanı sıra tek inhalerde ayrı ayrı (FF, UMEC ve VI) verilmelerini takiben gözlenen aralıktaolmuştur. FF/VI ile FF/UMEC/VI karşılaştırıldığında kovaryans analizi FF görünen klerensinindaha yüksek (%42) olduğunu göstermiştir; ancak bu klinik açıdan ilgili bulunmamıştır.

Emilim:

Flutikazon furoat

Sağlıklı gönüllülere inhalasyon yoluyla flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol uygulanmasını takiben, flutikazon furoat Cmaks 15. dakikada oluşmuştur. Flutikazonfuroat/vilanterol inhalasyon yoluyla uygulandığında, başlıca dozun akciğere ulaşan kısmınınemilimine bağlı olarak ve ihmal edilebilir oral emilimle birlikte flutikazonun mutlakbiyoyararlılığı %15.2 olmuştur. Tekrarlayan flutikazon furoat /vilanterol dozlarını takiben 6gün içinde birikim 1.6 katına kadar çıkarken kararlı duruma ulaşılmıştır.

Umeklidinyum

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün sağlıklı gönüllülere inhale edilerek uygulanmasını takiben, Cmaks 5 dakikada oluşmuştur. İnhale umeklidinyumun mutlakbiyoyararlanımı, oral emilimden gelen önemsiz düzeyde katkı ile dozun ortalama %13'üdür.İnhale umeklidinyumun yinelenen dozlamını takiben, kararlı durum, 1.5-2 katı birikim ile 7-10gün arasında elde edilmiştir.

Vilanterol

Sağlıklı gönüllülere inhalasyon yoluyla flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol uygulanmasını takiben, vilanterol Cmaks 7. dakikada oluşmuştur. İnhale vilanterolunbiyoyararlılığı %27 olup oral absorpsiyon ihmal edilebilir seviyede olmuştur. Tekrarlayanumeklidinyum/vilanterol dozlarını takiben 6 gün içinde birikim 1.5 katına kadar çıkarkenkararlı duruma ulaşılmıştır.

Dağılım:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoatın dozunun sağlıklı gönüllülere intravenöz verilmesini takiben, kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 661 litre olmuştur. Flutikazon furoatın eritrositlerle ilişkisidüşüktür.

İn vitro

Umeklidinyum

Sağlıklı gönüllülere intravenöz uygulamayı takiben, ortalama dağılım hacmi 86 litredir. İnsan plazmasındaki

in vitro

Vilanterol

Vilanterolun sağlıklı gönüllülere intravenöz uygulanmasını takiben, kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 165 litre olmuştur. Vilanterolun eritrositlerle ilişkisi düşüktür.

İn vitro

22

Biyotransformasyon:

Flutikazon furoat

İn vitro

Umeklidinyum

İn vitro

Vilanterol

İn vitro

Eliminasyon:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunun inhalasyon yoluyla uygulanmasını takiben flutikazon furoatın aşikar plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 24 saat olmuştur. İntravenözuygulanmasını takiben eliminasyon fazı yarı ömrü 15.1 saat bulunmuştur. İntravenözuygulanmasını takiben plazma klerensi 65.4 litre/saat olarak belirlenmiştir. İntravenözuygulanan dozun %2'si idrarla atılmıştır. Oral alımını takiben, flutikazon furoat insanda başlıcametabolize edilerek elimine edilmiştir ve metabolitleri neredeyse yalnızca feçesle atılırken gerikazanılan radyoaktif dozun <%1'i idrarla atılmıştır.

Umeklidinyum

10 gün boyunca uygulanan inhale uygulamayı takiben umeklidinyum plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 19 saat olup etkin maddenin %3'ü ila %4'ü kararlı durumda idrarda değişmedenatılmıştır. İntravenöz uygulamayı takiben plazma klerensi 151 litre/saattir. İntravenözuygulamayı takiben, uygulanan radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %58'i dışkı ile ve yaklaşıkverilen dozun %22'si idrarla atılır. İntravenöz dozlamı takiben ilaçla ilgili maddelerin dışkı ileatılması, safraya salımı göstermiştir. Oral alımı takiben radyoaktif işaretli dozun %92'si primerolarak dışkı ile atılır. Oral olarak alınan dozun %1'den daha azı (geri kazanılan radyoaktivitenin%1'i) idrarla atılmıştır ve bu da oral uygulamayı takiben önemsiz düzeyde emilim olduğunugöstermiştir.

Vilanterol

Vilanterolün plazma yarılanma ömrü, 10 gün inhalasyonu takiben günde ortalama 11 saattir. İntravenöz kullanımı takiben vilanterolün plazmadan temizlenmesi 108 litre/saat idi.Radyoaktif işaretli vilanterolün oral alımını takiben radyo aktif işaretli %70 kısım idrarda, %30kısım dışkıda atılır. Vilanterolün birincil eliminasyonu metabolize olduktan sonrametabolitlerinin idrar ve dışkı ile atılmasıdır.

23

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon

Yaşın flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolün farmakokinetiği üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analizinde değerlendirilmiştir. Dozda düzenleme gerektiren klinikaçıdan ilgili etkiler gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün etkisi böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Fakat flutikazon furoat/vilanterol ve umeklidinyum/vilanterolçalışmaları yapılmıştır ve flutikazon furoat, umeklidinyum veya vilanterol sistemikmaruziyetlerinde herhangi bir artış olduğuna dair kanıt bulunmamıştır. Şiddetli böbrekyetmezliği bulunan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında

in vitro

Hemodiyalizin etkileri çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün etkisi hepatik bozukluğu olan gönüllülerde değerlendirilmemiştir. Öte yandan, flutikazon furoat/vilanterol ve umeklidinyum/vilanterol ileçalışmalar yürütülmüştür.

TRELEGY ELIPTA'nın flutikazon furoat/vilanterol bileşeni tüm şiddetlerden hepatik bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmiştir (Child-Pugh A, B veya C). Flutikazon furoat için,orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalar üç kata kadar daha yüksek sistemik maruziyetgöstermiştir (FF 184 mikrogram); bu nedenle şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalar dozunyarısını almıştır (FF 92 mikrogram). Bu dozda, sistemik maruziyet üzerinde etkilergözlenmemiştir. Bu nedenle orta şiddette ila şiddetli hepatik bozuklukta dikkat gösterilmesitavsiye edilmekle birlikte, hepatik fonksiyon temelinde hiçbir spesifik doz düzenlemesiönerilmemektedir. Vilanterole sistemik maruziyette anlamlı bir artış görülmemiştir.

Orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalar umeklidinyum veya vilanterole sistemik maruziyette bir artış kanıtı göstermemiştir (Cmaks ve EAA). Umeklidinyum şiddetli hepatikbozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Diğer Özel Popülasyonlar

Irk, cinsiyet ve kilonun flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterol farmakokinetikleri üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analiziyle de değerlendirilmiştir.

Astım popülasyonu farmakokinetik analizlerinde (flutikazon furoat için 1,265 gönüllü; vilanterol için 1,263 gönüllü; umeklidinyum için 634 gönüllü,) demografik ortak değişkenlerin(ırk/etnik köken, yaş, cinsiyet, ağırlık) flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolünfarmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. KOAH popülasyonu için yapılan birfarmakokinetik analizde (n=821) demografik ortak değişkenlerin (ırk/etnik köken, yaş,cinsiyet, ağırlık) flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolün farmakokinetiği üzerindekietkisi değerlendirilmiştir. Böbrek ve karaciğer yetmezliği ayrı çalışmalarla değerlendirilmiştir.

24

FF/UMEC/VI (100/62,5/25 mcg ve 200/62,5/25 mcg) ile ilgili popülasyon farmakokinetik verileri sağlayan 92 Asyalı astım hastası gönüllüde (Japon, Doğu Asyalı ve Güneydoğu Asyalı),kararlı durumdaki vilanterol Cmax tahminleri Doğu Asyalı olmayan gönüllülere göre yaklaşık 3kat daha yüksektir. Astımlı gönüllülerde ırkın flutikazon furoat veya umeklidinyumunfarmakokinetik parametreleri üzerinde etkisi olmamıştır.

Tek bir inhaler ile FF/UMEK/VI alan 113 KOAH'lı, Doğu Asyalı (Japon ve Doğu Asyalı) hastada (hastaların %27'si), flutikazon furoat EAA(0-24), Kafkas ırkına kıyasla ortalama %30oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyet,serum ve idrarda FF-kaynaklı kortizol azalması sınırının altındadır ve klinik olarak anlamlıdeğerlendirilmemektedir. KOAH hastalarında umeklidinyum veya vilanterolün farmakokinetikparametre hesaplamasındaki ırkın etkisi yoktur.

Flutikazon furoat, umeklidinyum veya vilanterol sistemik maruziyetinde, ırk, cinsiyet veya kiloya göre doz ayarlamasını gerektirecek klinik olarak anlamlı farklılık görülmemiştir.

Zayıf CYP2D6 metabolize edicilere ilişkin bir çalışma, sistemik umeklidinyum maruziyeti üzerinde CYP2D6 genetik polimorfizminin klinik olarak anlamlı herhangi bir etkioluşturmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalarda flutikazon furoat, umeklidinyum ya da vilanterol ile görülen farmakolojik ve toksikolojik etkiler, tipik olarak glukokortikosteroidler ya da beta2-agonistleriile ilişkilendirilen etkiler olmuştur. Köpeklere yapılan vilanterol, umeklidinyum ve flutikazonfuroat kombinasyon uygulaması herhangi bir anlamlı yeni toksisiteye yol açmamıştır veya tekbaşına flutikazon furoat, umeklidinyum veya vilanterol ile ilişkili major bir alevlenmeye yolaçmamıştır.

Genotoksisite ve karsinojenisiteFlutikazon furoat

Flutikazon furoat standart çalışmalarda genotoksik değilken, EAA'ya göre insanda günlük 92 mikrogram flutikazon furoat dozuna göre sıçanlarda ya da farelerde sırasıyla 1,4 ve 2,9 katmaruziyetlerde gerçekleştirilen yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenikolmamıştır.

Umeklidinyum

Umeklidinyum standart çalışmalarda genotoksik değildir ve EAA'ya göre maksimum insan klinik maruziyet dozunun sırasıyla >20 veya >17 katı dozlara (günlük 55 mikrogramumeklidinyum dozu) fare ve sıçanların ömür boyu maruziyet düzeylerindeki yaşam boyuinhalasyon çalışmalarında karsinojenik olmamıştır.

Vilanterol

Vilanterolün (alfa fenilsinamat gibi) ve trifenilasetik asit genotoksik değildir ve vilanterolün (trifenatat olarak) insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Diğer beta2agonistlerine yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında vilanteroltrifenatat dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilere yolaçmıştır. Sıçanlarda veya farelerde tümör insidansında sırasıyla 0,9 veya 22 kat maruzkalınması tümör insidansında artışa yol açmaz (insanların vilanterole klinik maruziyetindeEAA günlük 22 mikrogram doz temel olarak alındığında).

25

Üreme toksisitesi

Flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolün sıçanlarda erkek veya kadın üreme sistemlerine herhangi bir advers etkisi yoktur.

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik değildi fakat sıçanlarda gelişimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA'agöre, 200 mikrogram günlük dozunda insan klinik maruziyetinin 3 katı maruziyet düzeylerindesıçanlarda gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır. Flutikazon furoat sıçanlarda pre-veya post-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.

Umeklidinyum

Umeklidinyum sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik olmamıştır. 180 mikrogram/kg/gün (EAA'ya göre insanın günlük 55 mikrogram umeklidinyum dozuna klinik maruziyetininyaklaşık 61 katı) dozu verilen annelerde yapılan bir post natal çalışmada, sıçanlara yapılansubkütan umeklidinyum uygulaması, annede daha düşük vücut ağırlığı artışı ve besin tüketimiile sonuçlanmıştır ve yavrunun vücut ağırlığını sütten kesmeden önce hafifçe azaltmıştır.

Vilanterol

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik olmamıştır. Tavşanlarda gerçekleştirilen inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, diğer beta2 agonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkilere yolaçmıştır (yarık damak, açık göz kapağı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/malrotasyon). Subkütan olarak uygulandığından, EAA'ya göre önerilen maksimum insandozundakinin 62 katı maruziyet düzeylerinde (günlük 22 mikrogram doz) herhangi bir etkioluşmamıştır. Vilanterol sıçanlarda pre- veya post-natal gelişim üzerinde herhangi biristenmeyen etki oluşturmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Magnezyum stearat.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

Tepsi açıldıktan sonraki raf ömrü: 6 hafta.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30 °C altındaki oda sıcaklığında nemden korunarak saklanmalıdır.

İnhaleri buzdolabında saklanacak ise kullanılmadan önce oda sıcaklığına gelmesi için 1 saat beklenmelidir.

İnhaleri nemden korumak için kapalı tepsi içinde muhafaza edilmelidir ve ancak ilk kez kullanılmaya başlanılacağı zaman aluminyum kutu açılıp inhaler kutudan çıkarılmalıdır.

Tepsiden çıkartıldıktan sonraki 6 hafta süresince kullanılabilir.

26

İnhalerin üzerinde ayrılan bölüme kullanım süresi dolum tarihi yazılmalıdır. Tarih, inhaler tepsiden çıkarıldığı anda yazılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

TRELEGY ELLIPTA inhaler, nem çekici paket içeren bir tepsi içerisinde ambalajlanmış olan, açık gri renkli bir gövde, bej renkli bir inhaler kapağı ve bir doz sayacından oluşmaktadır. Tepsi,sıyırılarak açılan bir folyo kapak ile kapatılmıştır.

İnhalasyon cihazı polipropilen, yüksek yoğunluklu polietilen, polioksimetilen, polibütilen tereftalat, akrilonitril bütadien stiren, polikarbonat ve paslanmaz çelikten oluşan çok bileşenlibir cihazdır.

İnhalasyon cihazı toplamda 14 veya 30 doz uygulayan iki alüminyum folyo lamine blister şerit içerir (14 veya 30 günlük tedarik). Bir şeritteki her bir blister flutikazon furoat içerir, diğerşeritteki her bir blister umeklidinyum (bromür olarak) ve vilanterol (trifenatat olarak) içerir.

Ticari takdim şekilleri: 14 ve 30 dozluk tekli ambalaj ve 90 (3 x 30) dozluk çoklu ambalaj. Tüm ticari takdim şekilleri pazara sunulmamış olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

İnhalasyon sonrası hastalar ağızlarını su ile çalkalamalı ve suyu yutmamalıdır.

Ellipta inhalasyon cihazı önceden dağıtılmış dozları içerir ve kullanıma hazırdır.

İnhalasyon cihazı nemi azaltmak üzere kurutucu kese içeren bir tepside ambalajlanır. Kurutucu kese atılmalı ve açılmamalı, yenilmemeli veya solunmamalıdır. Hastaya dozu inhale etmeyehazır olana kadar tepsiyi açmaması tavsiye edilmelidir.

İnhalasyon cihazı kapalı tepsiden ilk kez çıkarıldığında 'kapalı' pozisyonda olacaktır. “Atılma” tarihi inhalasyon cihazı etiketinde ve kartonda bırakılmış boşluğa yazılmalıdır. Tarihinhalasyon cihazı tepsiden çıkarılır çıkarılmaz ilave edilmelidir. “Atılma” tarihi tepsinin açılmatarihinden sonra 6 haftadır. Bu tarihten sonra, inhalasyon cihazı daha fazla kullanılmamalıdır.Tepsi ilk açılma sonrasında atılabilir.

İnhalasyon cihazı kapağı açılırsa ve tıbbi ürün inhale edilmeden kapatılırsa, doz zayi olacaktır. Zayi olan doz inhalasyon cihazı içinde güvenli bir şekilde saklanacaktır, ancak artık inhaleedilemez.

Kazayla ekstra ilaç ya da bir inhalasyonda çift doz almak mümkün değildir.

Kullanımına ilişkin ilave talimatlar aşağıda verilmektedir.

Kullanma Talimatı

TRELEGY ELLIPTA ilk kez kullanılmaya başlanıldığında düzgün çalıştığının kontrol edilmesi ve özel bir yöntemle kullanıma hazırlanması gerekmemektedir. Sadece aşağıdaki talimatlarauyulmalıdır.

27

TRELEGY ELLIPTA ambalajı aşağıdaki içeriklerden oluşur:

İnhalasyon cihazı bir tepsi içinde ambalajlanmıştır.

Dozunuzu almaya hazır olana kadar tepsinin kapağını açmayınız.nem çekici paketi açmayınız, yemeyiniz veya

İnhaleri kapatılmış tepsiden çıkardığınızda, 'kapalı' pozisyonda olacaktır.

Bir doz ilaç inhale etmeye hazır olana kadar inhaleri açmayınız.Bu tarihten sonra inhalasyon cihazı kullanılmamalıdır.

Aşağıda verilen inhaler kullanma talimatları 30 dozluk (30 günlük tedarik) veya 14 dozluk (14 günlük tedarik) inhaler için kullanılabilir.

28

1) Başlamadan önce bu kullanma talimatlarını okuyunuz.

Eğer ilacı inhale etmeden, kapağı açıp kapatırsanız, bir doz harcanmış olur. Harcanan doz inhalerin içerisinde güvenle tutulur fakat artık kullanılamaz. Bir inhalasyonda yanlışlıkla ilaveilaç veya çift doz almak mümkün değildir.

İnhaler kapağı

İnhaler kapağı her açıldığında, ilaçtanbir doz hazırlanır

Doz sayacı

• Bu sayaç, inhaler içinde kaç doz ilaçkaldığını gösterir.

•İnhaler kullanılmaya başlanmadanönce, tam olarak 30 dozu gösterir.

• İnhaler kapağı her açıldığında

1

•10 dozdan az kaldığında,

•Son dozu kullandıktan sonra, dozsayacının yarısı kırmızı olarak görünürve 0 sayısını gösterir.

• Eğer bundan sonra inhaler kapağı açılırsa,doz sayacı yarı kırmızıdan tamamenkırmızıya dönecektir.

14 dozlu inhalasyon cihazı için, 10'dan az doz kaldığında doz sayacı yarı kırmızı görünecek, son doz kullanıldıktan sonra ise 0 rakamıyla birlikte yarı kırmızı görünecektir. Kapak tekraraçılırsa, doz sayacı tamamen kırmızı görünecektir.

2)Dozun hazırlanması

Dozunuzu almaya hazır olana kadar inhaler kapağını açmayınız.

İnhaleri sallamayınız.

• “Klik” sesini duyana kadar inhaler kapağını tamamen aşağı doğru kaydırınız.

Artık ilacınız inhale edilmeye hazırdır.

Bunu teyit etmek için doz sayacından 1 doz azalır.

• Eğer “klik” sesini duyduğunuzda doz sayacı bir birim eksilmezse, inhaler dozuvermeyecektir. Herhangi bir sorunuz olduğu takdirde inhaleriniz ile birlikte eczacınızadanışınız.

• İnhaleri hiçbir zaman sallamayınız.

3)İlacınızın inhale edilmesi

• İnhaleri ağzınızdan uzakta tutarken mümkün olduğunca derin bir nefes veriniz.

İnhalerin içine doğru nefes vermeyiniz.

• Ağızlığı dudaklarınızın arasına yerleştirerek dudaklarınızı ağızlığın çevresindesıkıca kapayınız. Hava deliğini parmaklarınızla engellemeyiniz.

• Uzun, devamlı ve derin bir nefes alınız. Bu nefesi tutabildiğiniz kadar tutunuz (en az 3-4saniye).

• İnhaleri ağzınızdan uzaklaştırınız.

• Y avaş ve hafif bir nefes veriniz.

İnhaleri doğru kullanıyor olsanız dahi ilacın tadını alamayabilirsiniz veya hissedemeyebilirsiniz.

4) İnhalerin kapatılması ve ağzın çalkalanması

• İnhaler kapağını gidebildiği kadar yukarı doğru, ağızlığı kapayacak şekilde, kaydırınız.

30

• İnhaleri kullandıktan sonra ağzınızı su ile çalkalayınız, yutmayınız.

Bu, yan etki olarak ağız ya da boğazınızda yara gelişme ihtimalini azaltacaktır.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic.A.Ş.

Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTelefon: 0212 - 339 44 00Faks: 0212 - 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

2017/952

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.12.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 23.06.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

31