Belge Do¦nn^ıyârtı^raDilirBe^pgazâE^lama_ss9Ppras^ıwrafir0₁^ry^lag^rdar/^big^lAn-Çtc^k-ay^ıyârtı^raDilirBe^pgazâE^lama_ss9Ppras^ıwrafir0₁^ry^lag^rdar/^big^lAn-Çtc^k-ay^ı

6 / 19

konfüzyon ve kognitif bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıyla hastalar, ilacın tüm potansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncaya dek dikkatli olmaları konusundauyarılmalıdır.

Geriyatrik hastalarda kullanımı (65 yaş üstü):

65 yaş ve üzerindeki hastalarda, gabapentinle sistematik çalışmalar yapılmamıştır. Nöropatik ağrısı olan hastalarda yapılan bir çift kör çalışmada, genç hastalara oranla 65 yaş veüzerindeki hastalarda somnolans, periferik ödem ve asteni daha yüksek bir oranda ortayaçıkmıştır. Bu bulguların dışında, bu yaş grubundaki klinik gözlemler, daha genç hastalardagözlenen yan etki profilinden farklı bulunmamıştır.

Pediyatrik hastalarda kullanımı:

Uzun dönem gabapentin tedavisinin (36 haftadan uzun süreli) çocuk ve adölesanlarda öğrenme, zeka ve gelişme üzerine etkileri yeterince araştırılmamıştır. Bu nedenle, uzundönem tedavinin faydaları, potansiyel riskleri açısından değerlendirilmelidir.

İlaç suistimali ve bağımlılık:

Pazarlama sonrası verilerde ilaç suistimali ve bağımlılık vakaları bildirilmiştir. Daha önce ilaç kötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatlice değerlendirilmeli ve ilaç kullanma isteği,doz arttırımı, tolerans gelişmesi gibi olası gabapentin suistimali belirtilerine karşıgözlenmelidir.

Opioidler ve diğer Santral Sinir Sistemi depresanlarının birlikte kullanımı:

Opioid ve santral sinir sistemi depresanları ile eş zamanlı tedavi alan hastalar somnolans, sedasyon ve solunum baskılanması gibi santral sinir sistemi depresyonu belirtileri açısındandikkatle izlenmelidir. Gabapentin ve morfin tedavisini eş zamanlı alan hastalarda gabapentinkonsantrasyonunda artış olabilir. Gabapentin veya morfinin dozu uygun şekilde azaltılmalıdır(bkz. Bölüm 4.5).

SSS depresyonu riski nedeniyle gabapentin opioidlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunması önerilir. Opioid kullanıcılarının popülasyona dayalı, gözlemsel, iç içe geçmiş vaka kontrolçalışmasında, opioidlerin ve gabapentinin birlikte kullanılması, tek başına opioid kullanımınakıyasla opioidle ilişkili ölüm riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir (ayarlanmış olasılık oranı[aOR], 1.49 [% 95 GA, 1.18 ila 1.88, p<0.001]).

Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda gabapentin dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Akut pankreatit:

Bir hastada gabapentin tedavisi sırasında akut pankreatit gelişirse, gabapentin tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Gabapentin tedavisi sırasında hemorajik pankreatit bildirilmiştir. Bu nedenle, pankreatitin ilk

7 / 19

çıkmaz gabapentin tedavisine derhal son verilmelidir. Titiz bir klinik muayeneye ek olarak, pankreatitin erken tanısı için klinik araştırmalar ve uygun laboratuvar çalışmaları yapılmalıdır.

Solunum depresyonu:

Gabapentin ciddi solunum depresyonu ile ilişkilendirilmiştir. Solunum fonksiyonu sıkıntılı olanlar, solunum veya nörolojik hastalığı olanlar, böbrek yetmezliği olanlar, eş zamanlı olaraksantral sinir sistemi depresanı kullananlar ve yaşlılar bu ciddi advers reaksiyon açısından dahayüksek risk taşıyabilir. Bu hastalarda doz ayarlaması gerekebilir.

Laboratuvar testleri:

Basit test stikleri ile toplam idrar proteinin semi kantitatif değerlendirilmesinde, yalancı pozitif sonuçlar elde edilebilir. Bu nedenle, basit test stikleriyle alınan pozitif sonucun Biuretmetodu, turbidimetrik veya boya-bağlanma gibi başka analitik prensiplere dayanan metodlarladoğrulanması veya baştan itibaren bu alternatif metodların kullanılması önerilir.

GABASET® laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Opioidlerin de içinde bulunduğu santral sinir sistemi (SSS) depresanlarının gabapentinle birlikte kullanımına bağlı olarak, solunum baskılanması, sedasyon ve ölüm ile ilgili spontanve literatür vaka raporları bulunmaktadır. Bu raporların bazılarında, özellikle dayanıksızhastalarda, yaşlı hastalarda, altta yatan ciddi solunum sistemi hastalığı olanlarda, eş zamanlıolarak birden fazla ilaç kullananlarda ve madde kullanım bozukluğu olanlarda, gabapentin veopioidlerin eş zamanlı kullanımı ile ilgili endişeler belirtilmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada n=12), 600 mg gabapentin kapsülün verilişinden 2 saat önce, 60 mg kontrollü salınımlı morfin kapsül verildiğinde, tek başına gabapentinuygulamasına oranla ortalama gabapentin EAA'ı (Eğri Altındaki Alan) %44 oranındaartmıştır. Bu nedenle morfin ile eş zamanlı gabapentin kullanması gereken hastalarsomnolans, sedasyon ve solunum depresyonu gibi merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonbelirtileri için dikkatlice gözlemlenmelidir ve gabapentin veya morfin dozu uygun olarakazaltılmalıdır.

Fenitoin, valproik asit, karbamazepin ve fenobarbital ile gabapentin arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Karbamazepin, fenitoin, valproik asit ve fenobarbital gibi ilaçlarıkullanan hastalarda tedaviye gabapentin eklendiğinde, bu ilaçların başlangıçtaki plazmadüzeylerinde anlamlı bir değişiklik meydana gelmemiştir. Bu antiepileptik ajanları kullananepilepsili hastalar ve sağlıklı gönüllülerde kararlı durum farmakokinetikleri benzerdir.

^Beig^eDGbapetftenfio^<rewon /veyraniMtradiol içgre&^T6rat'ftonnaıepflfleiiH^eBEHt6!efⁱkuMariımı

8 / 19

her ikisinin de kararlı durum farmakokinetiğini bozmaz.

Gabapentinin mide asidini nötralize eden magnezyum ya da alüminyum içeren ilaçlarla (antasit) birlikte kullanılması, gabapentinin biyoyararlanımını %24 oranında azaltabilir.

Gabapentin, antasit kullanılmasının ardından en az 2 saat geçmeden önce kullanılmamalıdır.

Gabapentinin renal atılımı probenesid ile değişmemektedir.

Simetidin ile birlikte kullanıldığında, gabapentinin renal atılımı hafifçe azalır. Bunun klinik öneminin olmadığı düşünülmektedir.

Alkol ya da merkezi etkili ilaçlar, gabapentinin merkezi sinir sistemiyle ilgili bazı yan etkilerini (somnolans ve ataksi gibi) şiddetlendirebilir.

Gabapentinin bitkisel ürünler olan kediotu, sarı kantaron, kava biberi ve gotu kola ile birlikte alımı santral sinir sistemi depresyonlarını arttırabileceği için birliktekullanılmamalıdır.

Gabapentinin bitkisel ürün olan çuha çiçeği ile birlikte kullanımı nöbet eşiğini düşürebileceğinden birlikte alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk sahibi olma potansiyelindeki kadınlar için iyi ve etkili bir kontrasepsiyon metodunun verilmesi uygundur.

Gebelik dönemi

Epilepsi ve antiepileptik ilaçların riskleri hakkında genel bilgi:

Antiepileptik ilaçlar ile tedavi gören annelerin bebeklerinde defekt görülme riski 2-3 kat artmaktadır. En sık bildirilenler; yarık dudak, kardiyovasküler malformasyonlar ve nöral tüpdefektleridir. Birden çok antiepileptik ilaç kullanımı, monoterapiye göre konjenitalmalformasyon bakımından daha yüksek risk ile ilişkili olabilir. Bu nedenle mümkünse

Bdge DmrotMpınin⁶ⁱttifM ⁵fdiiffle§f^Yı6öeffl^yifaşımaktadir^eiHâmfte^i:lkalma^wveyâ^eöeukⁱⁱⁱdo'ğufma

9 / 19

ihtimali bulunan kadınlara doktor tavsiyesi verilmeli ve hamile kalmayı planlayan kadınların antiepileptik ilaç kullanma gereksinimleri değerlendirilmelidir. Antiepileptik ilaçlarınbirdenbire kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü çocuk ve anne açısından ciddi sonuçlardoğurabilecek ani nöbet görülmesine neden olabilir. Epilepsi hastası annelerin çocuklarındabüyüme geriliği nadiren gözlenmiştir. Büyüme geriliğinin sebebinin (genetik faktörler,sosyal faktörler, annede epilepsi varlığı ya da antiepileptik ilaç kullanımı) ayrıştırılabilmesimümkün değildir.

Gabapentin ile ilişkili risk:

Gabapentin insan plasentasından geçer.

Gabapentinin gebelerde kullanımı ile ilgili sınırlı veri vardır/yeterli bilgi yoktur.

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gabapentin, anne için potansiyel yararı fetusa olanpotansiyel riskten açıkça fazla olmadığı sürece hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebelik sırasında alındığında, konjenital malformasyon oluşma riskinin epilepsinin kendisine mi, gabapentin kullanımına mı yoksa eş zamanlı alınan antiepileptik ilaçların varlığıylanedensel olarak ilişkili olup olmadığı konusunda kesin bir sonuca varılamaz.

Laktasyon dönemi

Gabapentin insanlarda anne sütüne geçer. Gabapentinin anne sütü alan bebekte bir yan etkiye yol açıp açmayacağı bilinmediğinden, gabapentin emziren annelerde dikkatli kullanılmalıdır.Gabapentin emziren annelerde beklenen yarar risklerden kesinlikle daha fazlaysakullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Gabapentinin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine hafif veya orta derecede etkisi olabilir. Gabapentin, merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi ya dadiğer ilişkili semptomlara yol açabilir. Bunlar hafif veya orta derecede olsa bile, bu yanetkiler araç ve makine kullanan hastalarda potansiyel olarak tehlikeli olabilir. Bu, özellikletedavinin başlangıcında ve dozun artırılmasından sonradır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Epilepsi (monoterapi ve ek tedavi) ve nöropatik ağrıda yürütülen klinik çalışmalarda gözlemlenen bütün advers etkiler sınıf ve sıklık açısından; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila<1/1.000 ve çok^sey^{rek (}<^1/10.^{000), bilinm}iy^{or (eldeki verilerde}n toreketk^edilemiy°^r) °^{larak a}ş^ağıda

listelenmiştir. Klinik çalışmalarda bir advers etki değişik sıklıkta belirtilmiş ise gözlemlenen

10 / 19

en yüksek sıklık olarak sıralamaya alınmıştır.

Her farklı sıklık grubunda, advers etkiler azalan ciddiyet sırasında listelenmiştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiş ilave yan etkiler “bilinmiyor” başlığı altında italik olarakbelirtilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Viral enfeksiyon

Yaygın : Pnömoni, solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, enfeksiyon,

otitis media

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Lökopeni

Bilinmiyor :

TrombositopeniBağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Alerjik reaksiyonlar (örn; ürtiker)

Bilinmiyor

:Hipersensivite sendromu; ateş, döküntü, hepatit, lenfadenopati, eozinofili

ve diğer belirti ve bulguları içeren, çeşitlilik gösteren sistemik bir reaksiyon, anaflaksi (bkz. Bölüm 4.4)Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : Anoreksi, iştah artışı

Yaygın olmayan : Hiperglisemi (genelliklediyabetli hastalarda gözlenir)

Seyrek : Hipoglisemi (genellikle diyabetli hastalarda gözlenir)

Bilinmiyor :

HiponatremiPsikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Saldırganlık, konfüzyon ve duygu durumda değişkenlik, depresyon,

anksiyete, sinirlilik, düşünce bozuklukları Yaygın olmayan: Ajitasyon

Bilinmiyor :

İntihar düşünceleri,halusinasyonlarSinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Somnolans, baş dönmesi, ataksi

Yaygın : Konvülsiyonlar, hiperkinezi, dizartri, amnezi, tremor, insomnia, baş ağrısı,

parestezi, hipoestezi gibi hisler, koordinasyon bozuklukları, nistagmus, reflekslerde artma, azalma veya kaybolmaYaygın olmayan : Hipokinezi, mental bozuklukSeyrek: Bilinç kaybı

^Bilinmiy^{or :}

D^{iğer hareket(örn}; ^kor^eoa^{tetoz,distoni)}

11 / 19

Göz hastalıkları

Yaygın : Ambliyopi, diplopi gibi görme bozuklukları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın : Vertigo

Bilinmiyor :

TinnitusKardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipertansiyon, vazodilatasyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Dispne, bronşit, farenjit,öksürük, rinit

Seyrek :Solunum depresyonu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Kusma, bulantı, dişle ilgili bozukluklar, gingivit, diyare, karın ağrısı,

dispepsi, konstipasyon, ağız veya boğaz kuruluğu, gaz Yaygın olmayan: DisfajiBilinmiyor :

PankreatitHepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor :

Hepatit, sarılıkDeri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Yüzde ödem, çoğunlukla fiziksel travma sonucu oluşan morarma olarak

tanımlanan purpura, döküntü, kaşıntı, akne

Bilinmiyor :

Steven-Johnson sendromu, anjiyoödem, eritem multiforme, alopesi, eozinofili

ve sistemik semptomlu ilaç kaynaklı döküntü (bkz. Bölüm 4.4)Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Artralji, miyalji, sırt ağrısı, tik

Bilinmiyor :

Rabdomiyoliz, miyoklonusBöbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor :

Akut renal yetmezlik, inkontinans

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın : İmpotans

^Bilinmiy^{or :}

Meme hip^ertr°fi^sij^inekomasti, ^{seksüel di}sf^onksiy^{on (libido}

Belge DoMa bdSUkMİaTfyorgazm oldMamafgib)^f

12 / 19

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Yorgunluk, ateş

Yaygın : Periferal ödem, anormal yürüyüş, asteni, ağrı, kırıklık, grip sendromu

Yaygın olmayan : Jeneralize ödem

Bilinmiyor :

Yoksunluk reaksiyonları (çoğunlukla anksiyete, insomnia, bulantı, ağrı,

terleme), göğüs ağrısı. Ani, açıklanamayan ölümler rapor edilmiştir. Ancak bu ölümlerin gabapentin tedavisiyle ilişkisi ispatlanmamıştır.Araştırmalar

Yaygın : Beyaz kan hücre sayısında azalma, kilo artışı

Yaygın olmayan : Karaciğer fonksiyon testlerinde (AST, ALT) ve bilirubinde yükselme Bilinmiyor :

Kan kreatinin fosfokinaz seviyesinde artışYaralanma ve zehirlenme

Yaygın : Kazara yaralanma, kırık, sıyrıklar

Yaygın olmayan : Düşme

Gabapentin tedavisi sırasında akut pankreatit vakaları rapor edilmiştir. Gabapentinle ilişkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliğinin son döneminde hemodiyaliz yapılan hastalarda miyopati ile kreatinin kinaz seviyelerinde yükselme rapor edilmiştir.

Gabapentin tedavisi sırasında hemorajik pankreatit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Solunum yolu enfeksiyonları, orta kulak enfeksiyonu, konvülsiyon ve bronşit yalnızca çocuklar ile yürütülen klinik çalışmalarda bildirilmiştir. Ek olarak, çocuklarla yürütülen klinikçalışmalarda agresif davranışlar ve hiperkinezi yaygın olarak raporlanmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda, gabapentinle sistematik çalışmalar yapılmamıştır. Nöropatik ağrısı olan hastalarda yapılan bir çift kör çalışmada, genç hastalara oranla 65 yaş ve üzerindekihastalarda somnolans, periferik ödem ve asteni daha yüksek bir oranda ortaya çıkmıştır. Bubulguların dışında, bu yaş grubundaki klinik gözlemler, daha genç hastalarda gözlenendenfarklı bir yan etki profiline işaret etmemektedir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar içindoz ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

^Bei§^e

DoğMp'M

tf yarar/» ^Tdöhge§inn^ssürek^k©!afak^/sizffe-nöesrne

13 / 19

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Günde 49 grama varan gabapentin doz aşımlarında, akut, hayatı tehdit eden toksisite gözlenmemiştir. Doz aşımının belirtileri baş dönmesi, diplopi, sözcükleri yuvarlama,uyuşukluk, bilinç kaybı, letarji, disartri, sedasyon ve hafif diyaredir. Bütün hastalar tamdestekleyici bakım ile değerlendirilmelidir. Doz aşımında yüksek dozlarda gabapentininabsorpsiyonunun azalması ilaç absorpsiyonunu sınırlayabilir ve bundan dolayı doz aşımındatoksisite en aza indirgenir.

Gabapentinin doz aşımında, özellikle diğer MSS depresan ilaçları ile birlikte kullanımı koma ile sonuçlanabilir.

Gabapentin hemodiyalizle uzaklaştırılabilse bile, deneyimler normal olarak diyalizin gerekli olmayacağını göstermektedir. Bununla birlikte, böbrek yetmezliği olan hastalarda hemodiyalizendike olabilir.

Gabapentinin oral letal dozları fare ve sıçanlarda 8.000 mg/kg'a kadar verilen yüksek dozlarda tespit edilmemiştir. Hayvanlarda akut toksisite belirtileri ataksi, hızlı nefes alma,organlarda aşağı sarkma (ptosis), hipoaktivite veya eksitasyondur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX12

Etki mekanizması:

Gabapentin kolaylıkla beyne girer ve bir takım epilepsi hayvan modellerinde nöbetleri engeller. Gabapentin GABA

AB

reseptörlerine afinite göstermez ve GABAmetabolizmasını değiştirmez. Beynin diğer nörotransmiter reseptörlerine bağlanmaz vesodyum kanalları ile etkileşime girmez. Gabapentin, beyinde voltaja duyarlı kalsiyumkanallarının alfa2delta alt üniteleri ile ilişkili bağlanma bölgelerine yüksek afinite ile bağlanırve alfa2delta alt ünitelerine olan bu bağlanmanın gabapentinin hayvanlarda antiepileptiketkisinin sebebi olduğu düşünülebilir. Geniş tarama paneli alfa2delta dışında herhangi bir ilaçhedefi önermez.

Çeşitli klinik öncesi modellerden elde edilen veriler, gabapentinin farmakolojik aktivitesinin alfa2delta'ya bağlanma aracılığıyla merkezi sinir sistemindeki uyarıcı nörotransmiterlerinsalınmasındaki azalma ile meydana gelebileceği konusunda bilgi verir. Bu durum gabapentinin

Belge Do Kodu: !ZW56aklUZW56ZlAxZW56YnUyYnUyS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14 / 19

antiepileptik aktivitesinin temelini oluşturur. Gabapentinin bu aktiviteleri ile insanlardaki antikonvülsan etkileri arasındaki ilişki araştırma konusudur.

Gabapentin ayrıca birçok klinik öncesi hayvan ağrı modellerinde etkililik gösterir. Gabapentinin alfa2delta alt ünitelerine spesifik olarak bağlanmasının hayvan modellerindekianaljezik aktiviteden sorumlu olabilecek çeşitli faaliyetler ile sonuçlanabileceğidüşünülmektedir. Gabapentinin analjezik aktivitesi, spinal kord ve beynin üst merkezindekiinen ağrı inhibitör yolakları ile meydana gelir. Bu preklinik özelliklerin insanlardaki etkisibilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yaşları 3 ila 12 arasında değişen parsiyel konvülsiyonlu pediyatrik hastaların ek tedavisi için yürütülen bir klinik çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında gabapentin lehine; %50 cevaporanında sayı ile ifade edilebilen ancak istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir farkgöstermiştir. Yaşa bağlı yanıt oranının ek post-hoc analizinde, hem devamlı veya hem de ikiyeayrılmış değişkende (3-5 ve 6-12 yaş gruplarında) yaşın istatistiksel olarak anlamlı bir etkisiortaya çıkmamıştır. Ek post-hoc analizinden alınan veriler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tedaviye cevap (> %50 iyileşme) ve yaş MITT* popülasyonu Yaş kategorisi Plasebo Gabapentin P değeri <6 4/21 (%19,0) 4/17 (%23,5) 0,7362 6 ila 12 yaş arası 17/99 (%17,2) 20/96 (%20,8) 0,5144

*Modifiye edilmiş tedavi yönelmeli popülasyon, hem baş angıçta hem de çift kör fazda, 28 gün boyunca nöbet kayıt günlüğü tutulan ve çalışma ilacına randomize edilmiş tüm hastalar

olarak tanımlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Gabapentin, oral yoldan uygulandıktan sonra, pik plazma gabapentin konsantrasyonuna 2-3 saatte ulaşır. Doz arttıkça gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen dozun fraksiyonu)düşmektedir. Oral yoldan uygulanan 300 mg'lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımıyaklaşık %60'tır. Yüksek yağ içerikli diyet dahil olmak üzere yemeğin gabapentininfarmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Tekrarlanan doz uygulamalarında, gabapentinin farmakokinetiği değişmez.

Klinik çalışmalarda plazma gabapentin konsantrasyonları genellikle 2 mikrogram/mL ve 20 mikrogram/mL arasında olmakla birlikte, bu konsantrasyonlar güvenirlilik veya etkinlikaçısından bir gösterge değildir. Farmakokinetik parametreler aşağıda Tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3: Her 8 saatte bir uygulamanın ardından gabapentinin ortalama (%Varyasyon katsayısı) kararlı durum farmakokinetik parametreleri

Belge Do Kodu: lZW56aklÛZW56ZlAxZW56YnUyYnUyS3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

15 / 19

Cmaks= En yüksek kararlı durum plazma konsantrasyonu tmaks= En yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresit%= Eliminasyon yarılanma ömrü

EAA₀_₈= 0-8 saatlerinde doz sonrası plazma konsantrasyonu/zaman eğri altı alanı Ae= 0- 8 saatlerinde doz sonrası idrarla değişmeden atılan gabapentin yüzdesi*= Ölçülmemiştir

Dağılım:

Gabapentin plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57,7 litredir. Epilepsili hastalarda, beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazmakonsantrasyonlarının yaklaşık %20' sidir. Gabapentin, emziren kadınlarda anne sütündebulunur.

Biyotransformasyon:

Gabapentinin insanlarda metabolize edilmesi ile ilgili kanıt yoktur. Gabapentin ilaç metabolizmasından sorumlu karışık fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez.

Eliminasyon:

Gabapentin değişmeden renal atılım ile elimine edilir. Gabapentinin eliminasyon yarılanma ömrü (t%) 5-7 saattir ve doza bağlı değildir.

Yaşlı hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gabapentin plazma klirensi azalır. Gabapentin eliminasyon hız sabiti, plazma klirensi ve böbrek klirensi, kreatinin klirensiile doğru orantılıdır.

Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştırılabilir. Böbrek fonksiyonları kısıtlanmış hastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozunun ayarlanması önerilir

Belge Ucpkz-BölttM'4⁵2)^d

16 / 19

Çocuklarda gabapentin farmakokinetiği, yaşları 1 ay - 12 yıl arasında değişen 50 sağlıklı gönüllü üzerinde çalışılmıştır. Genel olarak mg/kg temelinde doz verildiğinde 5 yaşınüzerindeki çocuklarda plazma gabapentin konsantrasyonları erişkinlerdekine benzer olmuştur.

Yaşları 1 ay ile 48 ay arasında değişen 24 sağlıklı yenidoğan ve çocuk üzerinde yapılan farmakokinetik bir çalışmada, 5 yaşından daha büyük çocuklara kıyasla yaklaşık olarak %30daha düşük maruziyet (EAA) elde edilmiş olup, Cmaks daha düşük ve vücut ağırlığı başınaklirens daha yüksek gözlenmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen doz oranı), artan doz ile azalır; bu da biyoyararlanım parametresini (F) (örn; %Ae, CL/F, Vd/F) içeren farmakokinetikparametrelerde doğrusal olmama durumuna neden olur. Eliminasyon farmakokinetiği (CLr vet% gibi F'yi içermeyen farmakokinetik parametreler), en iyi şekilde doğrusal farmakokinetikleaçıklanır. Kararlı durum plazma gabapentin konsantrasyonları, tek doz verilerindenöngörülebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez:

Gabapentinin karsinojenik etkileri, oral yoldan (diyetle birlikte) iki yıl boyunca farelere 200, 600 ve 2.000 mg/kg/gün dozunda, sıçanlara 250, 1.000 ve 2.000 mg/kg/gün dozundauygulanarak araştırılmıştır. Sadece en yüksek doz grubundaki erkek sıçanlarda, pankreastümörlerinin (asiner hücre tümörleri) sıklığında istatistiksel açıdan anlamlı bir artışgözlenmiştir. 2.000 mg/kg/gün dozunda sıçanlarda oluşan doruk plazma konsantrasyonları,günde 3.600 mg/gün verilen insanlarda oluşan plazma konsantrasyonlarından 10 kat fazladır.

Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörleri, düşük-seviye malignitelerdir, hayatta kalmayı etkilememiş, metastaz yapmamış veya komşu dokulara invazyon göstermemiştir veeş zamanlı kontrollerde görülenlerle benzer olmuştur. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asinerhücre tümörlerinin insanlarda karsinojenik risk ile ilgisi belirsizdir.

Mutajenez:

Gabapentin genotoksik potansiyel göstermemiştir.

İn vitro

olarak memeli hücreleri veya bakteri kullanılarak yapılan standart miktar tayini testlerinde gabapentin mutajenikolmamıştır.

Gabapentin memeli hücrelerinde

in vitroin vivo

olarak yapısal kromozom bozukluklarına neden olmamıştır, hamsterlerde kemik iliğinde mikronukleus oluşumunutetiklememiştir.

17 / 19

Fertilite Bozukluğu:

2.000 mg/kg'a kadar olan dozlarda, sıçanların fertilite veya üremeleri üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir (mg/m²'lik vücut yüzeyi alanına göre maksimum günlük insan dozununyaklaşık beş katı).

Teratojenez:

Gabapentin kontrollerle karşılaştırıldığında, fare, sıçan veya tavşan yavrularında, 3.600 mg olan günlük insan dozunun sırasıyla 50, 30 ve 25 katı dozlarda malformasyon insidansınıarttırmamıştır (mg/m² insan dozunun sırasıyla 4, 5 veya 8 katı) .

Gabapentin kemirgenlerde; kafatası, vertebralar ile ön ve arka bacaklarda, fetal büyüme geriliğine işaret eden gecikmiş kemikleşmeyi indüklemiştir. Bu etkiler, gebe farelerorganogenez sırasında 1.000 veya 3.000 mg/kg/gün oral dozlar aldığında ve sıçanlara,çiftleşme öncesinde, çiftleşme süresince ve gebelik boyunca 2.000 mg/kg verildiğinde ortayaçıkmıştır. Bu dozlar, mg/m² esasına göre 3.600 mg'lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.

500 mg/kg/gün dozu verilen gebe farelerde hiçbir etki gözlenmemiştir (mg/m² esasına göre günlük insan dozunun yaklaşık yarısı).

Sıçanlara 2.000 mg/kg/gün dozun verildiği bir fertilite ve genel üreme çalışmasında; 1.500 mg/kg/gün dozun verildiği bir teratoloji çalışmasında; 500, 1.000 ve 2.000 mg/kg/gündozların verildiği bir doğum öncesi ve doğum sonrası çalışmasında hidroüreter ve/veyahidronefroz insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulguların önemi bilinmemektedir; fakat,bunlar gelişim gecikmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu dozlar da mg/m² esasına göre 3.600mg'lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.

Tavşanlarda yapılan bir teratoloji çalışmasında, organogenez sırasında verilen 60, 300 ve 1.500 mg/kg/gün dozları verilen gebe tavşanlarda implantasyon sonrası fetal kayıpinsidansında artış ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m² esasına göre 3.600 mg'lık günlük insandozunun yaklaşık 0,3 ila 8 katıdır. Güvenirlik marjları bu etkilerin insanlarda oluşturduğuriskleri göz ardı etmek için yetersizdir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)

Mısır nişastası Talk [E553(b)]

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Siyah demir oksit (E172)

Eritrosin - FD&C kırmızı 3 (E 127)

18 / 19

Jelatin (sığır jelatini)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50 kapsül içeren Alüminyum folyo - PVC/PE/PVDC blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

: Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

: Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156 Sancaktepe / İSTANBUL:(0216)398 10 63:(0216)398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

216/67

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.08.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19 / 19