Tablo 2Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

RYDAPT, yaklaşık 12 saat aralıklarla günde iki kere oral yolla alınmalıdır. Kapsüller yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Hastanın toleransına göre yerel tıbbi uygulamalara uygun olarak profilaktik antiemetikler uygulanmalıdır.

RYDAPT kapsüller bir bardak suyla bütün olarak yutulmalıdır.

DOZU

doğru uygulamak ve kapsül içeriğinin hoş olmayan tadından kaçınmak için kapsüller açılmamalı, ezilmemeli ya daçiğnenmemelidir.

Eğer bir doz kaçırılırsa, hasta bir sonraki dozu planlanmış olan zamanda almalıdır.

3

Eğer kusma meydana gelirse, hasta ilave bir RYDAPT dozu almamalı, fakat bir sonraki planlanmış dozu almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Son evre böbrek hastalığıolan hastalarda veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette (Child-Pugh A ya da B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda midostaurin ve aktifmetaboliti CGP62221'e maruziyet, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre önemliölçüde daha düşüktür (bkz. Bölüm 5.2). Bununla birlikte, şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu düşündürecek yeterli etkililik verisibulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

RYDAPT, hematolojik iyileşmenin gecikmesi (uzun süreli şiddetli nötropeni ve trombositopeni gibi) riski nedeniyle antrasiklinler, fludarabin ve sitarabin dahil olmak üzereyoğun pediyatrik AML kombinasyon kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halindekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda doz rejimi ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Midostaurin ile 60-70 yaş AML hastalarında sınırlı deneyim mevcuttur ve 70 yaş üzeri AMLhastalarında deneyim bulunmamaktadır. >60 yaş hastalarda RYDAPT sadece yoğunindüksiyon kemoterapisi almaya uygun olup yeterli performans durumuna sahip olan veönemli eşlik eden hastalıkları bulunmayan hastalarda kullanılmalıdır.

Akut premiyelositik lösemi:

RYDAPT, akut premiyelositik lösemisi olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hasta popülasyonunda kullanımı önerilmez.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listesi bulunan yardımcı maddelerin herhangibirine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ve

• Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, Sarı kantaron (Hypericumperforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenitoin) ile eşzamanlı kullanımı (bkz.Bölüm 4.5) kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nötropeni ve enfeksiyonlar

Monoterapi olarak ve kemoterapi ile kombinasyon halinde RYDAPT alan hastalarda nötropeni meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Şiddetli nötropeninin (ANC <0,5

X

10⁹/l),ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL çalışmalarında RYDAPT uygulamasına düzelene kadar araverilmesi ya da tedavinin bırakılması ile genellikle reversibl olduğu görülmüştür. Özellikletedavi başlangıcında olmak üzere lökositler düzenli olarak takip edilmelidir.

4

Açıklanamayan şiddetli nötropeni geliştiren hastalarda, Tablo 1 ve 2'de önerildiği şekilde, ANC

>1X10⁹/1

olana kadar RYDAPT tedavisine ara verilmelidir. RYDAPT ile bağlantılıolduğundan şüphelenilen, rekürren ya da uzun süreli şiddetli nötropeni geliştiren hastalardaRYDAPT tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

RYDAPT monoterapisi başlatılmadan önce tüm aktif ciddi enfeksiyonlar kontrol altına alınmalıdır. Hastalar enfeksiyon işaretleri ve semptomları açısından takip edilmelidir veenfeksiyon tanısı konulursa, gerekli olması durumunda RYDAPT'ın bırakılması dahil olmaküzere, uygun tedavi geciktirilmeden başlatılmalıdır.

Kardiyak disfonksiyon

Semptomatik konjestif kalp yetmezliği olan hastalar klinik çalışmaların dışında tutulmuştur. İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL çalışmalarında, konjestif kalp yetmezliği (KKY) (bazıölümler dahil olmak üzere) ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) geçiciazalmalar gibi kardiyak disfonksiyon vakaları meydana gelmiştir. AML çalışmasındaRYDAPT + kemoterapi ve plasebo + kemoterapi arasında KKY ya da LVEF disfonksiyonuaçısından farklılık gözlenmemiştir. Risk altındaki hastalarda RYDAPT dikkatli bir şekildekullanılmalı ve hastalar yakından takip edilmelidir (başlangıçta ve tedavi sırasında).

Midostaurin ile tedavi edilen hastalarda

QTCQTC

uzamasıaçısından risk altında olan hastalara (örn. eşzamanlı tıbbi ürünler ve/veya elektrolitbozuklukları nedeniyle) dikkat etmek gereklidir. Eğer RYDAPT, QT aralığını uzatan tıbbiürünlerle bir arada alınıyorsa, EKG ile QT aralığı değerlendirmeleri düşünülmelidir.

Pulmoner toksisite

RYDAPT monoterapisi ya da kemoterapiyle kombinasyon halinde RYDAPT ile tedavi edilen hastalarda, bazı vakalarda ölümcül olmak üzere interstisyel akciğer hastalığı (İAH) vepnömonit meydana gelmiştir. Hastalar İAH/pnömonite işaret eden pulmoner semptomlaraçısından takip edilmeli ve >3. derece (NCI CTCAE) enfeksiyon kaynaklı bir etiyolojiolmayan İAH /pnömonite işaret eden pulmoner semptomlar yaşayan hastalarda RYDAPTbırakılmalıdır.

Embriyofetal toksisite ve emzirme

Gebe kadınlar, fetusun maruz kalacağı potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir; gebe kalma potansiyeline sahip kadınlara, RYDAPT ile tedaviye başlamadan önceki 7 gün içindegebelik testi yapmaları ve RYDAPT tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra en az 4ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları önerilmelidir.

Emzirilen bebeklerde RYDAPT kaynaklı ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle, kadınlara RYDAPT tedavisi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra en az 4 ay boyunca çocukemzirmeyi bırakmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Pediyatrik popülasyon

RYDAPT, hematolojik iyileşmenin gecikmesi (uzun süreli şiddetli nötropeni ve trombositopeni gibi) riski nedeniyle antrasiklinler, fludarabin ve sitarabin dahil olmak üzereyoğun pediyatrik AML kombinasyon kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halindekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1)

5

Şiddetli böbrek bozukluğu

Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda ve son dönem böbrek hastalığı olanlarda midostaurinin uygulanması düşünülürken dikkatli olunmalıdır ve hastalar toksisite açısındanizlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2)

Etkileşimler

Midostaurin, bunlarla sınırlı olmamakla birlikte antifungaller (örn. ketokonazol), belirli antiviraller (örn. ritonavir), makrolid antibiyotikler (örn. klaritromisin) ve nefazodon gibigüçlü CYP3A4 inhibitörleri ile bir arada reçete edilirken dikkatli olmak gerekir çünkü bunlar,özellikle de midostaurin tedavisine (yeniden) başlanırken, midostaurinin plazmakonsantrasyonunu artırabilirler (bkz. Bölüm 4.5). CYP3A4 aktivitesini güçlü bir şekildeinhibe etmeyen alternatif tıbbi ürünler düşünülmelidir. Tatmin edici terapötik alternatiflerinmevcut olmadığı durumlarda hastalar midostaurin ile ilişkili toksisite bakımından yakındanizlenmelidir.

Yardımcı maddeler

RYDAPT, hidrojenize hintyağı içermektedir. Hidrojenize hintyağı, mide bulantısına ve ishale sebep olabilir.

Günlük 100 mg kullanım dozu:

RYDAPT'ın 100 mg'lık bir dozu, 333 mg'a alkole karşılık gelen yaklaşık %14 hacim susuz etanol içerir. Bu değer, 8,5 ml bira veya 3,5 ml şaraba eşdeğerdir. Alkol; alkol ile ilişkilisorunları, epilepsisi veya karaciğer sorunları olan hastalarda veya gebelik ya da emzirmesırasında zararlı olabilir.

Günlük 200 mg kullanım dozu:

RYDAPT'ın 200 mg'lık bir dozu, 666 mg'a alkole karşılık gelen yaklaşık %14 hacim susuz etanol içerir. Bu değer, 17 ml bira veya 7,0 ml şaraba eşdeğerdir. Alkol; alkol ile ilişkilisorunları, epilepsisi veya karaciğer sorunları olan hastalarda veya gebelik ya da emzirmesırasında zararlı olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Midostaurin, bir dizi eşzamanlı tıbbi ürün tarafından indüklenen ya da inhibe edilen CYP3A4 enzimleri aracılığıyla kapsamlı bir hepatik metabolizmaya uğrar.

Diğer tıbbi ürünlerin RYDAPT üzerindeki etkisi

CYP3A4 aktivitesini etkilediği bilinen tıbbi ürünler ya da maddeler, midostaurinin plazma konsantrasyonlarını ve dolayısıyla RYDAPT'ın güvenlilik ve/veya etkililiğini etkileyebilir.

Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri:

RYDAPT'ın kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri (örn. karbamazepin, rifampisin, enzalutamid, fenitoin, Sarı kantaron

[Hypericum perforatum

]) ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri midostaurin ve metabolitlerine (CGP52421 veCGP62221) maruziyeti azaltır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada,kuvvetli CYP3A4 indükleyicisi rifampisinin (günde 600 mg) tek bir 50 mg'lık midostaurindozuyla eşzamanlı olarak uygulanması, midostaurin Cmaks değerini %73 ve EAAsonsuz değerini%96 düşürmüştür. CGP62221 de benzer bir patern sergilemiştir. CGP52421'in EAAson değeri%60 azalmıştır.

6

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri:

Kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri midostaurinin kandaki konsantrasyonlarını arttırabilir. 36 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmada, kuvvetli CYP3A4 inhibitörüketokonazol ile tek bir RYDAPT dozunun eşzamanlı uygulanması, midostaurin maruziyetindeanlamlı bir artışa (1,8 kat Cmaks artışı ve 10 kat EAAsonsuz artışı) yol açmıştır; diğer yandan,aktif metabolitler CGP62221 ve CGP52421'in pik konsantrasyonları yarı yarıya azalmıştır(bkz. Bölüm 5.2). Bir hasta alt kümesinde (N=7) midostaurin, güçlü CYP3A4 inhibitörüitrakonazol ile birlikte kararlı plazma konsantrasyonuna ulaşmış iken (21 gün süreyle gündeiki kez 50 mg), midostaurin kararlı durum maruziyeti (Cmin) 2.09-kat artmıştır. CGP52421'inCmin değeri 1.3 kat artmış, CGP62221 maruziyeti üzerinde ise herhangi bir etkigözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

RYDAPT'ın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi

CYP enzimlerinin substratları

Sağlıklı gönüllülerde, kararlı durumda çoklu dozlarda midostaurin (günde iki kez 50 mg) ile tek doz bupropionun (CYP2B6 substratı) birlikte uygulanması, tek başına bupropionuygulaması ile karşılaştırıldığında bupropion EAAinf ve EAAson değerlerini sırasıyla %48 ve%49 ve Cmax değerini %55 azaltmıştır.

BU,

midostaurinin hafif bir CYP2B6 indükleyicisiolduğunu göstermektedir. CYP2B6'nın substratları olan dar bir terapötik aralığa sahip tıbbiürünler (örn. bupropion veya efavirenz), midostaurin ile birlikte uygulandığında dikkatlikullanılmalılardır ve optimal maruziyeti sürdürmek için doz ayarlaması gerektirebilirler.

İn vitro verilere göre, midostaurin ve aktif metabolitleri CGP52421 ve CGP62221, CYP1A2 ve CYP2E1 inhibitörleri ve CYP1A2 indükleyicileridir.

BU

nedenle, CYP1A2 (örn. tizanidin)ve CYP2El'in (örn. klorzoksazon) substratları olan dar bir terapötik aralığa sahip tıbbiürünler, midostaurin ile birlikte uygulandığında dikkatli kullanılmalılardır ve optimalmaruziyeti sürdürmek için doz ayarlaması gerektirebilirler.

Taşıyıcıların substratları

Sağlıklı gönüllülerde, tek doz rosuvastatinin (BCRP substratı) tek doz midostaurin (100 mg) ile birlikte uygulanması, rosuvastatin EAAinf ve EAAson değerlerini sırasıyla %37 ve %48oranında artırmıştır; Tek başına rosuvastatin uygulamasına kıyasla Cmax yaklaşık iki kat (2.01kat) artmıştır. Bu, midostaurinin BCRP substratları üzerinde hafif bir inhibitör etkiye sahipolduğunu göstermektedir. Taşıyıcı BCRP'nin substratları olan dar bir terapötik aralığa sahiptıbbi ürünler (örn. rosuvastatin veya atorvastatin), midostaurin ile birlikte uygulandıklarındadikkatli kullanılmalıdırlar ve optimal maruziyeti sürdürmek için doz ayarlamasıgerektirebilirler.

Hormonal kontraseptifler

Sağlıklı kadınlarda, kararlı durumda çoklu midostaurin dozları (günde iki kez 50 mg) ile etinil estradiol ve levonorgestrel içeren oral kontraseptifler arasında klinik olarak anlamlıfarmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi olmamıştır.

BU

nedenle, midostaurinin birlikteuygulanmasının bu kombinasyonunkontraseptif güvenilirliğini tehlikeye atması

beklenmemektedir.

Besinlerle etkileşimler

7

Sağlıklı gönüllülerde midostaurin emilimi (EAA), RYDAPT standart bir öğünle birlikte uygulandığında ortalama

%

22 ve yağ açısından zengin bir öğünle birlikte uygulandığındaortalama % 59 artmıştır. Pik midostaurin konsantrasyonu (Cmaks), açken yapılan uygulamaylakarşılaştırıldığında, standart bir öğünle %20 ve yağ açısından zengin bir öğünle % 27azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2).

RYDAPT'ın yemek ile alınması önerilir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, hayvan çalışmalarında midostaurinin gelişen fötus açısından zararlı olduğunun gösterildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurmapotansiyeline sahip cinsel açıdan aktif kadınların RYDAPT tedavisine başlamadan önceki 7gün içinde bir gebelik testi yaptırmaları ve RYDAPT kullanırken ve RYDAPT ile tedavisonlandırıldıktan sonra en az 4 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri (%1'den dahadüşük gebelik oranlarına neden olan yöntemler) kullanmaları önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Midostaurin, gebe bir kadına uygulandığında fetal hasara yol açabilir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilenüreme çalışmalarında, midostaurinin fetotoksisiteye neden olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm5.3). RYDAPT gebelik sırasında ya da doğum kontrol yöntemleri kullanmayan, çocukdoğurma potansiyeline sahip kadınlarda önerilmemektedir. Gebe kadınlar, fetusun maruzkalacağı potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

RYDAPT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Midostaurinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarmidostaurinin sütleatıldığınıgöstermektedir. Emzirmenin durdurulup

durdurulmayacağına ya da RYDAPT tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açışından faydası veRYDAPT tedavisinin emziren anne açışından faydası dikkate alınmalıdır.

RYDAPT ile tedavi sırasında ve tedavi sonlandırıldıktan sonra 4 ay boyunca bebek emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

RYDAPT'ın inşan fertilitesi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Midostaurin ile gerçekleştirilen havyan çalışmaları bozulmuş fertilite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

RYDAPT'ın araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkileri bulunmaktadır. RYDAPT kullanan hastalarda sersemlik hali ve vertigo bildirilmiştir ve hastanın araç ve makinekullanma becerisi değerlendirilirken bunların göz önünde bulundurulması gerekir.

Bu belge

Belge Do

8

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

AML

Yeni tanısı konmuş FLT3-mutasyonlu AML'sİ olan hastalarda RYDAPT'ın güvenlilik değerlendirmesi (günde iki kere 50 mg), 717 hastadan oluşan bir faz III, randomize, çift kör,plasebo kontrollü çalışmayı temel almaktadır. RYDAPT artı standart kemoterapi kolundakihastalar için toplam medyan maruziyet süresi 42 gün (aralık 2 ila 576 gün) ve plasebo artıstandart kemoterapi kolundaki hastalar için 34 gündür (aralık 1 ila 465 gün). İdame fazınagirmiş 205 hasta için (RYDAPT kolunda 120 ve plasebo kolunda 85) medyan maruziyetsüresi her iki kol için 11 ay (RYDAPT kolundaki hastalar için 16 ila 520 gün; plasebokolundaki hastalar için 22 ila 381 gün) olarak belirlenmiştir.

RYDAPT kolunda en sık gözlenen advers reaksiyonlar febril nötropeni (% 83,4), mide bulantısı (% 83,4), eksfolyatif dermatit (% 61,6), kusma (% 60,7), baş ağrısı (% 45,9), peteşi(% 35,8) ve yüksek ateş (% 34,5) olmuştur. En sık derece 3/4 advers reaksiyonlar febrilnötropeni (% 83,5), lenfopeni (% 20,0), cihazla ilişkili enfeksiyon (% 15,7), eksfolyatifdermatit (% 13,6), hiperglisemi (% 7) ve bulantı (% 5,8) olmuştur. En sık laboratuvaranormalliklerinin hemoglobin düşüşü (% 97,3), ANC düşüşü (% 86,7), ALT artışı (% 84,2),AST artışı (% 73,9) ve hipokalemi (% 61,7) olduğu belirlenmiştir. En sık derece 3/4laboratuvar anormalliklerinin ANC düşüşü (% 85,8), hemoglobin düşüşü (% 78,5), ALT artışı(% 19,4) ve hipokalemi (% 13,9) olduğu görülmüştür.

Ciddi advers reaksiyonlar RYDAPT ve plasebo kollarında benzer oranda hastalarda meydana gelmiştir. Her iki kolda da en sık görülen advers reaksiyon febril nötropeni (% 16) olmuştur.

Herhangi bir advers reaksiyon nedeniyle çalışma bırakma, RYDAPT kolundaki hastaların % 3,1'inde ve plasebo kolundaki hastaların % 1,3'ünde meydana gelmiştir. RYDAPT kolundaçalışmanın bırakılmasına yol açan ve en sık gözlenen Derece 3/4 advers reaksiyon eksfolyatifdermatittir (% 1,2).

İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL

142 hastayı kapsayan tek kollu, açık etiketli, çok merkezli iki çalışmada, ilerlemiş SM'sİ olan hastalarda tekli ajan olarak RYDAPT'ın güvenliliği (günde iki kere 100 mg)değerlendirilmiştir. RYDAPT'a medyan maruziyet süresi 11,4 aydır (aralık: 0 ila 81 ay).

En sık gözlenen advers reaksiyonlar mide bulantısı (% 82), kusma (% 68), ishal (% 51), periferik ödem (% 35) ve yorgunluktur (% 31). En sık gözlenen Derece 3/4 adversreaksiyonlar yorgunluk (% 8,5), sepsis (% 7,7), pnömoni (% 7), febril nötropeni (% 7) veishaldir (% 6,3). En sık gözlenen ve hematolojik olmayan laboratuar anormalliklerihiperglisemi (% 93,7), toplam bilirubin artışı (% 40,1), lipaz artışı (% 39,4), AST artışı (%33,8) ve ALT artışı (% 33,1) olarak belirlenmiştir; diğer yandan, en sık gözlenen hematolojiklaboratuar anormallikleri mutlak lenfosit sayısında düşüş (% 73,2) ve ANC düşüşü (% 58,5)olduğu görülmüştür. En sık gözlenen Derece 3/4 laboratuar anormallikleri mutlak lenfositsayısında düşüş (% 45,8), ANC düşüşü (% 26,8), hiperglisemi (% 19) ve lipaz artışı (% 17,6)olmuştur.

9

Hastaların

%DOZ

değişikliğine yol açan (insidans >% 5) ve en sık gözlenen advers reaksiyonlarmide bulantısı ve kusmadır.

Hastaların % 9,2'sinde tedavinin bırakılmasına yol açan advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. En sık gözlenenler (insidans >%1) febril nötropeni, mide bulantısı, kusma ve plevraefüzyonudur.

Tablo haline getirilmiş advers reaksiyonların listeleri

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers reaksiyonlar sıklığa göre sıralanmaktadır ve en sık reaksiyonlar ilkolarak yazılmaktadır. Buna ek olarak, aşağıdaki terimler (CIOMS III) kullanılarak, her biradvers reaksiyon için ilgili sıklık kategorisi de sunulmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

AML:

Tablo 3'te, yeni tanısı konmuş, FLT3-mutasyonlu AML hastaları üzerinde gerçekleştirilen faz III çalışmada ve pazarlama sonrası elde edilen deneyimler esnasında bildirilen adversreaksiyonların sıklık kategorileri gösterilmektedir.

Tablo 3 AML'de gözlenen advers reaksiyonlar

Advers reaksiyon Tüm dereceler Derece 3/4 Sıklık kategorisi Rydapt + kemoterapin=2291 % Rydapt + kemoterapin=3451 % Enfeksiyonlar ve enfestasyon ar Cihazla bağlantılı enfeksiyonlar 24 15,7 Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu 5,2 0,6 Yaygın Nötropenik sepsis 0,9 3,5 Yaygın olmayan Kan ve lenf sistemi hastalıkları Febril nötropeni 83,4 83,5 Çok yaygın Peteşi 35,8 1,2 Çok yaygın Lenfopeni 16,6 20 Çok yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık 15,7 0,6 Çok yaygın Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperürikasemi 8,3 0,6 Yaygın Psikiyatrik hastalıklar İnsomnia 12,2 0 Çok yaygın Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı 45,9 2,6 Çok yaygın Senkop 5,2 4,6 Yaygın

10

Tremor 3,9 0 Yaygın Göz hastalıkları GÖZ kapağı ödemi 3,1 0 Yaygın Kardiyak hastalıkları Hipotansiyon 14,4 5,5 Çok yaygın Sinüs taşikardisi 9,6 1,2 Yaygın Hipertansiyon 7,9 2,3 Yaygın Perikard efüzyonu 3,5 0,6 Yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Epistaksis 27,5 2,6 Çok yaygın Laringeal ağrı 11,8 0,6 Çok yaygın İnterstisyel akciğer hastalığı ve pnömonit2 11,4 4,9 Çok yaygın Dispne 10,9 5,5 Çok yaygın Nazofarenjit 5,7 0,9 Yaygın Plevral efüzyon 8,7 0 Yaygın Akut respiratuvar distres sendromu 2,2 2,3 Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Mide bulantısı 83,4 5,8 Çok yaygın Kusma 60,7 2,9 Çok yaygın Stomatit 21,8 3,5 Çok yaygın Üst abdominal ağrı 16,6 0 Çok yaygın Hemoroidler 15,3 1,4 Çok yaygın Anorektal rahatsızlık 7 0,9 Yaygın Abdominal rahatsızlık 3,5 0 Yaygın Deri ve derialtı doku hastalıkları Eksfolyatif dermatit 61,6 13,6 Çok yaygın Hiperhidroz 14,4 0 Çok yaygın Deride kuruma 7 0 Yaygın Keratit 6,6 0,3 Yaygın Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Sırt ağrısı 21,8 1,4 Çok yaygın Artralji 14 0,3 Çok yaygın Kemik ağrısı 9,6 1,4 Yaygın Uzuvlarda ağrı 9,6 1,4 Yaygın Boyun ağrısı 7,9 0,6 Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Pireksi 34,5 3,2 Çok yaygın Kateter ile bağlantılı tromboz 3,5 2 Yaygın Araştırmalar Hemoglobin düşüşü* 97,3 78,5 Çok yaygın ANC düşüşü* 86,7 85,8 Çok yaygın ALT artışı* 84,2 19,4 Çok yaygın AST artışı* 73,9 6,4 Çok yaygın Hipokalemi* 61,7 13,9 Çok yaygın Hiperglisemi* 20,1 7 Çok yaygın Hipernatremi* 20 1,2 Çok yaygın

11

Elektrokardiyogramda uzamış QT süresi3	19,7	5,8	Çok yaygın
Aktive parsiyel tromboplastin zamanı uzaması	12,7	2,6	Çok yaygın
Hiperkalsemi*	6,7	0,6	Yaygın
Kilo artışı	6,6	0,6	Yaygın
1 Kuzey Amerika'daki deneme merkezleri için, önceden belirlenmiş 13 acdereceler derlenmiştir. Diğer tüm advers olaylar için sadece 3. ve 4. dereBu nedenle, tüm dereceli advers olaylar yalnızca Kuzey Amerika dmerkezlerindeki hastaları kapsayacak şekilde özetlenirken, Derece 3 \merkezlerindeki hastaları kapsamaktadır. 2 Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası ortamda belirlendikten sonrİnterstisyel akciğer hastalığı, spontan vaka raporları ve literatür vakalarıile pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. Faz III çalışmasındaakciğer hastalığı vakası bildirilmemiştir. 3 BU ADVERS REAKSIYON, PAZARLAMA SONRASı ORTAMDA BELIRLENDIKTEN SONRA DAHI*SıKLıK, LABORATUVAR DEĞERLERINE DAYANMAKTADıR.			vers olay için tüm çeler derlenmiştir.ışındaki araştırma^e 4 tüm deneme a dahil edilmiştir. yoluyla RYDAPThiçbir interstisyel l edilmiştir.

ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL:

Tablo 4'te, ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'sİ olan hastalarda gerçekleştirilen iki çalışmadan elde edilen birleştirilmiş verilere dayalı advers reaksiyonların sıklık kategorilerigösterilmektedir.

Tablo 4 İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'de gözlenen advers reaksiyonlar

Advers reaksiyon Rydapt (günde 2 kez 100 mg) N=142 Sıklık kategorisi Tüm dereceler % Derece % % Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar İdrar yolu enfeksiyonu 13 2,8 Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu 11 1,4 Çok yaygın Pnömoni 8,5 7,0 Yaygın Sepsis 7,7 7,7 Yaygın Bronşit 5,6 0 Yaygın Oral herpes 4,9 0 Yaygın Sistit 4,2 0 Yaygın Sinüzit 4,2 0,7 Yaygın Erizipel 3,5 1,4 Yaygın Herpes zoster 3,5 0,7 Yaygın Kan ve lenf sistemi hastalıkları Febril nötropeni 7,7 7,0 Yaygın Bağışıklık sistemi hastalıkları Aşırı duyarlılık 2,1 0 Yaygın Anafilaktik şok 0,7 0,7 Yaygın olmayan

12

Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı 26 1,4 Çok yaygın Sersemlik 13 0 Çok yaygın Dikkat dağınıklığı 7 0 Yaygın Tremor 6,3 0 Yaygın Kulak ve iç kulak hastalıkları Vertigo 4,9 0 Yaygın Vasküler hastalıklar Hipotansiyon 9,2 2,1 Yaygın Hematom 6,3 0,7 Yaygın Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne 18 5,6 Çok yaygın Öksürük 16 0,7 Çok yaygın Plevral efüzyon 13 4,2 Çok yaygın Epistaksis 12 2,8 Çok yaygın Orofaringeal ağrı 4,2 0 Yaygın İnterstisyel akciğer hastalığı ve pnömonit1 2,1 0 Yaygın Gastrointestinal hastalıklar Mide bulantısı 82 5,6 Çok yaygın Kusma 68 5,6 Çok yaygın İshal 51 6,3 Çok yaygın Kabızlık 29 0,7 Çok yaygın Dispepsi 5,6 0 Yaygın Gastrointestinal kanama 4,2 3,5 Yaygın Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin ıastalıklar Periferik ödem 35 3,5 Çok yaygın Yorgunluk 31 8,5 Çok yaygın Pireksi 27 4,2 Çok yaygın Asteni 4,9 0,7 Yaygın Titreme 4,9 0 Yaygın Ödem 4,2 0,7 Yaygın Araştırmalar Hiperglisemi (açken değil)* 93,7 19,0 Çok yaygın Mutlak lenfosit düşüşü* 73,2 45,8 Çok yaygın ANC düşüşü* 58,5 26,8 Çok yaygın Total bilirubin artışı* 40,1 4,9 Çok yaygın Lipaz artışı* 39,4 17,6 Çok yaygın AST artışı* 33,8 2,8 Çok yaygın ALT artışı* 33,1 3,5 Çok yaygın Amilaz artışı* 20,4 7,0 Çok yaygın Elektrokardiyogramda uzamış QT süresi 1 10,6 0,7 Çok yaygın Kilo artışı 5,6 2,8 Yaygın Yaralanma, zehirlenme ve prosedür komplikasyonları Konfüzyon 6,3 0 Yaygın Düşme 4,2 0,7 Yaygın *Sıklık, laboratuvar değerlerine c ayanmaktadır.

13

Seçilen advers reaksiyonların tanımıGastrointestinal hastalıklar

AML, İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL hastalarında bulantı, kusma ve ishal gözlenmiştir, İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL hastalarında bu olaylar, hastaların

%

26'sında dozayarlamasına veya dozlara ara verilmesine ve hastaların % 4,2'sinde tedavinin kesilmesine yolaçmıştır, Olayların büyük kısmı tedavinin ilk 6 ayında meydana gelmiştir ve destekleyiciprofilaktik ilaçlarla iyi bir şekilde kontrol altına alınmıştır,

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır, Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar, Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.trtufam@titck,gov,tr4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak bildirilen deneyim sınırlıdır, 6OO mg'a kadar tekli dozlar kabul edilebilir bir akut tolerabiliteyle uygulanmıştır, Gözlenen advers reaksiyonlar ishal,karın ağrısı ve kusma olmuştur,

Midostaurin için bilinen spesifik bir antidot bulunmamaktadır, Doz aşımı durumunda hasta, advers reaksiyonların işaret ve belirtileri bakımından yakından izlenmeli ve uygundestekleyici tedavi başlatılmalıdır,

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX10

Etki mekanizması:

Midostaurin FLT3 ve KIT kinaz dahil olmak üzere birden fazla reseptör tirozin kinazı inhibe eder, Midostaurin, ITD ve TKD mutant reseptörlerin ekspresyonunu ya da yabanıl tipreseptörlerin aşırı ekspresyonunu yapan lösemik hücrelerde FLT3 reseptör sinyallemesiniinhibe eder ve hücre döngüsünü durdurarak apoptozu indükler,

İn vitroİn vitro

veriler KIT yabanıl tipreseptörlerinin, bu konsantrasyonlarda çok daha düşük ölçüde inhibe edildiğine işaretetmektedir (ortalama elde edilen maruziyet < IC50), Midostaurin, aberan KIT D816V aracılısinyallemeye müdahale eder ve mast hücre proliferasyonunu, sağkalımını ve histaminserbestlenmesini inhibe eder.

Midostaurin ayrıca PDGFR (trombosit türevli büyüme faktörü reseptörü) ya da VEGFR2 (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü 2) gibi birçok diğer reseptör tirozin kinazı veayrıca serin/treonin kinaz ailesi PKC'nin (protein kinaz C) bazı üyelerini de inhibe eder,

14

Midostaurin bu kinazların katalitik alanına bağlanır ve hücrelerdeki ilgili büyüme faktörlerinin mitojenik sinyallemesini inhibe ederek büyümenin durmasına yol açar.

Midostaurin, kemoterapötik ajanlarla (sitarabin, doksorubisin, idarubisin ve daunorubisin) kombinasyon halinde, FLT3-ITD ekspresyonu yapan AML hücre hatlarında sinerjik büyümeinhibisyonuna yol açmıştır.

Farmakodinamik etkiler:

Mürin modellerinde ve insanlarda iki temel metabolit belirlenmiştir: CGP62221 ve CGP52421. FLT3-ITD ekspresyonu yapan hücrelerle gerçekleştirilen proliferasyondeneylerinde, CGP62221 ana bileşiğe benzer bir potens sergilemiştir; diğer yandan,CGP52421 yaklaşık 10-kat daha az potent bulunmuştur.

Kardiyak elektrofizyoloji:

Günde iki kere 75 mg dozla 192 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir QT çalışmasında, midostaurin ve CGP62221 ile klinik açıdan anlamlı QT uzamasıgözlenmemiştir; ancak çalışma süresi, uzun etkili metabolit CGP5242l'in

QTCQTCF%25,4'Ü%4,7'SİQTCF

ile en az bir EKG ölçümüne sahiptir.

Klinik etkililik:

AML

Plasebo artı standart kemoterapi karşısında standart kemoterapiyle kombinasyon halinde ve ayrıca tekli ajan idame tedavisi olarak midostaurinin etkililik ve güvenliliği, bir randomize,çift kör, faz III çalışmada 717 hasta üzerinde (18 ila 60 yaş) araştırılmıştır. Bir klinik çalışmadeneyimi ile belirlenmiş, yeni tanı konmuş FLT3-mutasyonlu AML hastaları, ardışık olarak,standart daunorubisin (1.-3. günlerde günlük 60 mg/m²) / sitarabin (1.-7. günlerde günlük 200mg/m²) indüksiyonu ve yüksek doz sitarabin (1., 3., 5. günlerde 12 saatte 1 3 g/m²)konsolidasyonu ile kombinasyon halinde günde iki kere 50 mg midostaurin (n=360) veyaplasebo (n=357) (1:1) ve bunu takiben 12 siklusa kadar (28 gün/siklus) başlangıçrandomizasyonuna göre kesintisiz midostaurin ya da plasebo tedavisi alacak şekilderandomize edilmiştir. Çalışma çeşitli AML ile ilişkili sitogenetik anormallikleri olan hastalarıiçerse de, akut premiyelositik lösemisi (M3) ya da tedaviye bağlı AML'si olan hastalar hariçtutulmuştur. Hastalar FLT3 mutasyon durumuna göre sınıflandırılmıştır: TKD, <0,7 allelikoranla ITD ve >0,7 allelik oranla ITD.

İki tedavi grubu, hastalık özellikleriyle ilgili başlangıç demografikleri açısından genel olarak dengelenmiştir. Hastaların medyan yaşı 47'dir (aralık: 18 ila 60 yıl), hastaların çoğundaECOG performans durumu 0 veya l'dir (% 88,3) ve hastaların çoğunluğunda yeni tanı AML

SÖZ

konusudur (% 95). Irk bilgisi bildirilmiş olan hastalar arasında % 88,l'i beyaz ırkamensuptur. Hastaların çoğunda (% 77,4) FLT3-ITD mutasyonları olduğu, çoğunluğunda (%

15

47,6) allelik oranının düşük olduğu (<0,7) hastaların

%

22,6'sında FLT3-TKD mutasyonları olduğu belirlenmiştir. Midostaurin kolunda hastaların % 48'i, plasebo kolunda ise hastaların% 41'i erkektir.

Hematopoietik kök hücre nakline (SCT) devam eden hastalar, kök hücre infüzyonundan önce ya da infüzyon sırasında çalışma tedavisi almayı bırakmıştır. Genel SCT oranı midostaurin artıstandart kemoterapi kolunda % 59,4 (214/360) ve plasebo artı standart kemoterapi kolunda %55,2 (197/357) olarak belirlenmiştir. Tüm hastalar sağkalım açısından takip edilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, randomizasyon tarihinden herhangi bir nedenle ölüme kadar geçen süre olarak ölçülen genel sağkalımdır (OS). Birincil analiz, son hastanınrandomizasyonundan itibaren minimum yaklaşık 3,5 yıllık bir takipten sonra yapılmıştır.Çalışmada, plasebo artı standart kemoterapi karşısında midostaurin artı standart kemoterapiiçin ölüm riskinde % 23'lük bir azalmaya birlikte OS'de istatistiksel olarak anlamlı biriyileşme olduğu gösterilmiştir (bkz. Tablo 6 ve Şekil 1).

Şekil 1

Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi, SCT için sansürlenmemiş 100
To pla m sa ğk alı m ola sılı %

1 ¦ ¦ ¦ Q	6	¦ 1 ¦ ¦ ¦ 12	1 1 | 1 11 I 18	1 ¦ 1 ¦ ¦ ¦ 24	30	TTTT 36	1 11 | 11 42	¦ ¦¦MI 48	11 111 1 1 54	mrn 60'	I 11 11 ¦ 1 I 66	1¦1 1 ¦ | ¦ 11 1¦1 72	I-ITTT 78	TTTT 84
						Ay
0	6	12	13	24	30	36	42	43	54	60	66	72	73	34
360	314	269	234	208	189	181	174	133	120	77	50	22	1	0
357	284	221	179	163	152	148	141	110	95	71	45	20	1	D

Risk altındaki hastalar

Ay

Midostaurin

Plasebo

Kritik ikincil sonlanım noktası olaysız sağkalımdır (EFS; bir EFS olayı, protokol tedavisi başlatıldıktan sonraki 60 gün içinde tam remisyon (CR) elde edememe, relaps ya da herhangibir nedenle ölüm olarak tanımlanmıştır). EFS, plasebo artı standart kemoterapi ilekarşılaştırıldığında midostaurin artı standart kemoterapiyle istatistiksel olarak anlamlı biriyileşme göstermiştir (HR: 0,78 [% 95 GA, 0,66 ila 0,93] p = 0,0024), ve medyan EFSsırasıyla 3 ay ila 8,2 ay; bkz. Tablo 5.

Bu belge

Belge Do

16

Tablo 5

Midostaurin kolu için gün 60 itibariyle CR oranı bakımından midostaurin lehine olan (% 58,9 karşısında

%P=0,073),

indüksiyon sırasındaki tüm CR'ler göz önünde

bulundurulduğunda devam eden (% 65 karşısında % 58;

P=0,027)

bir trend söz konusu olmuştur. Buna ek olarak, indüksiyon sırasında tam remisyon elde eden hastalarda, 12. aydakikümülatif relaps insidansı midostaurin kolunda % 26 karşısında plasebo kolunda % 41bulunmuştur.

SCT zamanında sansürlenen gerek OS gerekse EFS için duyarlılık analizleri de, plaseboya kıyasla midostaurin artı standart kemoterapi ile klinik faydayı desteklemiştir.

SCT durumuna göre OS sonuçları Şekil 2'de gösterilmektedir. EFS için, çalışma tedavisi başladıktan sonraki 30 gün içindeki remisyonlar göz önünde bulundurulduğunda, HR değeriSCT'li hastalar için 0,602 (% 95 GA: 0,372-0,974) ve SCT'siz hastalar için 0,827 (% 95 GA:0,689-0,993) olarak midostaurin lehine sonuç vermiştir.

17

Bir alt grup analizinde kadınlarda göze çarpan bir OS faydası gözlenmemiştir ancak tüm ikincil etkililik sonlanım noktalarında bir tedavi faydası gözlenmiştir (bkz. Tablo 6).

Tablo 6 AML'de cinsiyete göre OS, EFS, CR, DFS ve CIR'a genel bakış

Sonlanım noktası Genel %95 GA Erkekler %95 GA Kadınlar %95 GA OS (HR) 0,774 (0,629-0,953) 0,533 (0,392-0,725) 1,007 (0,757-1,338) EFS (CR indüksiyon) (HR) 0,728 (0,613-0,866) 0,660 (0,506-0,861) 0,825 (0,656-1,037) CR indüksiyon (OR) 0,743* (0,550-1,005) 0,675* (0,425-1,072) 0,824* (0,552-1,230) DFS (CR indüksiyon) (HR) 0,663 (0,516-0,853) 0,594 (0,408-0,865) 0,778 (0,554-1,093) CIR (CR indüksiyon) (HR)_ 0,676 (0,515-0,888) 0,662 (0,436-1,006) 0,742 (0,516-1,069) *Olasılık oranı şu şekilde hesaplanmıştır (Tedavide tam remisyon yok/ Tedavide tam remisyon var) / (Plaseboda tam remisyon yok/ Plaseboda tam remisyon varHR= Tehlike oranı; OR=olasılık oranı

60-70 yaş arası hastalardaki etkililik ve güvenlilik, FLT3-ITD mutasyonlu AML hastalarında allojenik SCT dahil konsolidasyon, tekli ajan idame tedavisi ve yoğun indüksiyon ilekombinasyon halinde midostaurinin incelendiği faz II, tek kollu, araştırmacı tarafındanbaşlatılan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Nihai analize göre, 2 yılda (birincil sonlanımnotası) EFS oranı %34 (%95 CI: 27, 44) ve 60 yaşından büyük hastalarda (440 hastadan128'i) medyan genel sağkalım 22,7 aydır.

Bu belge

Belge Do

18

İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL

Hep birlikte ilerlemiş sistemik mastositoz (SM) olarak anılan ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'li hastalarda midostaurinin etkililiği, açık etiketli, tek kollu ve çok merkezli ikiçalışmada (toplam 142 hasta) değerlendirilmiştir.

Pivotal çalışma, ilerlemiş SM'si olan 116 hasta üzerinde gerçekleştirilen çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmadır (Çalışma CPKC412D2201). Midostaurin, hastalık progresyonu yada tolere edilemeyen toksisiteye kadar günde iki kere 100 mg olarak oral yoldanuygulanmıştır. Kaydedilen 116 hastanın

89'U

yanıt değerlendirmesi için uygun kabuledilmiştir ve birincil etkililik popülasyonunu oluşturmuştur. Bunların içinde 73 hastadailerlemiş SM (57'sinde AHNMD) ve 16'sında MCL (6'sında AHNMD) tespit edilmiştir.Birincil etkililik popülasyonunda medyan yaş 64'tür ve hastaların yarısı >65'tir. Hastalarınyaklaşık üçte biri (%36) ilerlemiş SM, SM-AHN veya MCL için daha önce anti-neoplastiktedavi görmüştür. Başlangıçta birincil etkililik popülasyonunda, hastaların % 65'inde >1ölçülebilir C bulgusu (trombositopeni, hipoalbuminemi, anemi, yüksek total bilirubini,transfüzyona bağımlı anemi, kilo kaybı, nötropeni, yüksek ALT veya AST) belirlenmiştir.Hastaların % 82'sinde KIT D816V mutasyonu tespit edilmiştir.

Birincil sonlanım noktası toplam yanıt oranıdır (ORR). Yanıt oranları değiştirilmiş Valent ve Cheson kriterlerine göre değerlendirilmiş ve yanıtlar bir çalışma yürütme komitesi tarafındandoğrulanmıştır. İkincil sonlanım noktaları şunları kapsamaktadır: yanıt süresi, yanıta kadargeçen süre ve toplam sağkalım. Midostaurinin yanıtları Tablo 7'de sunulmaktadır. KITD816V durumundan, daha önceki tedavilerin sayısından ve bir AHNMD'nin varlığı ya dayokluğundan bağımsız olarak aktivite gözlenmiştir. Gerek KIT D816V mutasyonu pozitifhastalarda (ORR=% 63) gerekse KIT D816V yabanıl tip veya bilinmeyen hastalarda (ORR=%43,8) doğrulanmış yanıtlar gözlenmiştir. Bununla birlikte KIT D816V pozitif hastalar 33,9 ay(% 95 GA: 20,7-42) için medyan sağkalım KIT D816V yabanıl tip veya bilinmeyen hastalarakıyasla (10 ay (% 95 GA: 6,9-17,4) daha uzun olmuştur. Hastaların % 46'sında kemik iliğifiltrasyonunda % 50'yi aşan azalma ve % 58'sinde serum triptaz düzeylerinde % 50'yı aşanazalma olmuştur. Dalak hacmi, en az 1 başlangıç sonrası değerlendirmesi olan hastaların %68,9'unda >%10 azalmıştır (hastaların % 26,7'sinde >% 35 azalma vardır; bu da palpasyonla% 50 azalmaya tekabül etmektedir).

Yanıta kadar geçen medyan süre 0,3 aydır (aralık: 0,1 ila 3,7 ay). Medyan takip süresi 43 aydır.

Tablo 7 İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'de RYDAPT'ın etkililiği: birincil etkililik

popülasyonu

Tümü İlerlemiş SM SM-AHN MCL N=89 N=16 N=57 N=16 Birincil sonlanım noktası Genel yanıt, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (%95 GA) (48,6-69,8) (47,6-92,7) (44,1-70,9) (24,7-75,3) Majör yanıt, n (%) 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8) Kısmi yanıt, n (%) 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3) Stabil hastalık, n (%) 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8) Progresif hastalık, n (%) 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8) İkincil sonlanım noktaları Medyan yanıt süresi, ay (%95 18,6 36,8 10,7 NR

19

GA)	(9,9-34,7)	(5,5-NE)	(7,4-22,8)	(3,6-NE)
Medyan genel sağkalım, ay (%95 GA)	26,8 (17,6-34,7)	51,1 (28,7-NE)	20,7 (16,3-33,9)	9,4 (7,5-NE)
5 yılda Kaplan-Meier tahminleri (%95 GA)	26,1 (14,6-39,2)	34,8 (1,7-76,2)	19,9 (8,6-34,5)	33,7 (12,3-56,8)
NE: Tahmin Edilmemiştir; NR: U Çalışma dışı anti-neoplastik tedav	aşılmamıştır alan hastaların, yeni tedavide progrese olduğu kabul edilmiştir.

Her ne kadar çalışma, modifiye Valent ve Cheson kriterlerine göre değerlendirilmek üzere tasarlanmış olsa da, post hoc açıklayıcı analiz olarak etkililik 2013 International WorkingGroup - Myeloproliferative Neoplasms Research ve Treatment - European CompetenceNetwork on Mastocytosis(IWG-MRT-ECNM) konsensüs kriterlerine göre de

değerlendirilmiştir. RYDAPT'a yanıt herhangi bir hüküm olmadan uygulanan bir kompütasyonel algoritma kullanılarak tespit edilmiştir. 116 hastanın 113'ünde IWG yanıtkriterlerine göre belirlenen C bulguları

SÖZTablo 8 Algoritmik yaklaşım kullanılarak IWG-MRT-ECNM konsensüs kriterlerine göre midostaurinin ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'de etkililiği

Değerlendirilen tüm hastalar İlerlemiş SM SM-AHN MCL Bilinmeyen alt tip N=113 N=15 N=72 N=21 N=5 Genel yanıt oranı, n (%) 32 (28,3) 9 (60) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20) (%95 GA) (20,2-37,6) (32,3-83,7) (12,2-32) (14,6-57) (0,5-71,6) En iyi genel yanıt, n (%) Tam remisyon 1 (0,9) 0 0 1 ( 4,8) 0 Kısmi remisyon 17 (15) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20) Klinik düzelme 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0 Y anıt süresi * n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 4/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0) medyan (%95 GA) NE (27-NE) 36,8 (10,3-36,8) NE (17,3-NE) NE (4,1-NE) NE Genel sağkalım n/N (%) 65/113 (57,5) 4/15 (26,7) 49/72 (68,1) 12/21 (57,1) 0/5 (0) medyan (%95 GA) 29,9 (20,3-42) 51,1 (34,7-NE) 22,1 (16,8-32,2) 22,6 (8,3-NE) NE

* Yanıtlar için doğrulama süresi: 12 hafta Analizde C bulgusu olarak assit dışlanmaktadır. Çalışma dışı anti-neoplastik tedavi alan hastaların, yeni tedavide progrese olduğu kabul edilmiştir.

Destekleyici çalışma, ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'si olan 26 hasta üzerinde gerçekleştirilmiş bir tek kollu, çok merkezli, açık etiketli bir faz II çalışmadır(CPKC412A2213). Midostaurin 28 günden oluşan sikluslarda günde iki kere 100 mg olarakoral yoldan uygulanmıştır. İkinci siklus sonunda majör yanıt (MR) ya da kısmı yanıtın (PR)olmaması, çalışma tedavisinin bırakılmasına yol açmıştır. 20 (% 76,9) hastada ilerlemiş SM(17'sinde [% 85] AHNMD) ve 6 hastada (% 23,1) MCL vardır (2'sinde [% 33,3] AHNMD).Medyan yaş 64,5'tir ve hastaların yarısı >65 yaşındadır. Başlangıçta hastaların % 88,5'inde >1

20

C bulgusu belirlenmiştir ve hastaların

%

69,2'sine daha önce en az bir tane anti-neoplastik rejim uygulanmıştır.

Birincil sonlanım noktası, tedavinin ilk iki siklusu sırasında Valent kriterleri tarafından değerlendirilmiş ORR'dir. On dokuz hasta (% 73,1; % 95 GA = [52,2-88,4]), tedavinin ilk ikisiklusu sırasında bir yanıta ulaşmıştır (13 MR; 6 PR). Medyan takip süresi 73 aydır ve medyanyanıt süresine ulaşılmamıştır. Medyan genel sağkalım 40 aydır (hastalar, tedavi bırakıldıktansonra sağkalım için yalnızca en fazla bir yıl takip edilmiştir).

Pediyatrik popülasyon

Bir Faz II çalışmada, midostaurin, FLT3 mutasyonlu yeni tanı konmuş AML'li pediyatrik hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde araştırılmıştır. Çalışmaya katılan

ÜÇ5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Midostaurin iyi emilim ve kötü çözünürlüğe sahip bir bileşiktir. Metabolitlerinden ikisi farmakolojik aktiviteler göstermiştir (CGP52421 ve CGP62221). Çoklu dozlardan sonramidostaurin ve CGP62221'in farmakokinetiği zamana bağlı olmuş, yaklaşık ilk haftada bir ilkartış gözlenmiş, bunu 28. günde konsantrasyonlarda kararlı duruma ulaşana dek bir düşüşizlemiştir. CGP52421 konsantrasyonlarının midostaurin ve CGP62221 kadar anlamlı ölçüdeazaldığı görülmemektedir.

Emilim:

Oral uygulama sonrasında midostaurinin mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir.

İnsanlarda midostaurinin oral uygulama sonrası emilimi hızlıdır ve toplam radyoaktivitenin tmaks'ı dozdan 1-3 saat sonra gözlenmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hastalardaemilimin günde iki kez 50 mg'ın üzerindeki dozlarda dozla orantılı değerden düşük olduğunugöstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, tek doz 50 mg midostaurinin tok karnına uygulanmasından sonra midostaurinin EAA değeri 20800 ng*s/ml'ye yükselmiş ve Cmaks değeri 963 ng/ml'yedüşmüştür (bkz. Bölüm 4.5). Benzer şekilde CGP52421 ve CGP62221 için de EAA değerisırasıyla 19000 ve 29200 ng*s/ml'ye yükselmiş ve Cmaks değeri 172 ve 455 ng/ml'yedüşmüştür. Ayrıca, yüksek oranda yağ içeren bir öğünle birlikte pik konsantrasyona kadargeçen süre uzamıştır. tmaks tüm entiteler için uzamış, midostaurin medyan tmaks değeri 3 saatolmuş, CGP52421 ve CGP62221 için tmaks değeri sırasıyla 6 ve 7 saate uzamıştır.

Klinik çalışmalarda RYDAPT'ın etkililiği ve güvenliliği, hafif bir öğünle uygulama

Bu belge

Belge Do

21

sonrasında incelenmiştir. İlerlemiş SM, SM-AHN ve MCL hastalarında tok karnına midostaurinin 100 mg'lık tek dozunun uygulanmasının ardından midostaurinin EAAsonsuz,Cmaks ve tmaks değerleri sırasıyla 49600 ng*s/ml, 2940 ng/ml ve 3 saat olmuştur. CGP52421için EAA0-12S ve Cmaks değerleri sırasıyla 2770 ng*s/ml ve 299 ng/ml bulunmuştur. CGP62221için ise EAAo-i2s ve Cmaks değerleri sırasıyla 8700 ng*s/ml ve 931 ng/ml olmuştur.Midostaurinin günde iki kez 100 mg oral dozlarından sonra AML ve İlerlemiş SM, SMAHN,MCL hastalarında Cmin,ss plazma midostaurin değerleri sırasıyla 919 ve 1060 ng/ml olmuştur.AML ve ilerlemiş SM, SM-AHN, MCL popülasyonunda CGP62221'in Cmin,ss değeri sırasıyla1610 ng/ml ve 2020 ng/ml bulunmuştur. AML ve ilerlemiş SM, SM-AHN, MCLpopülasyonunda ise CGP52421'in değeri sırasıyla 8630 ng/ml ve 2860 ng/ml ölçülmüştür.

Dağılım

:

Midostaurin, 95,2 L

(VZ/F)İn vitro%

98'den yüksek bir oranda bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Midostaurin temelde oksidatif yolaklarla olmak üzere CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir. Başlıca plazma bileşenleri midostaurin ve iki majör aktif metabolit olan CGP62221 (O-demetilasyon yoluyla) ve CGP52421'i (hidroksilasyon yoluyla) içermiş olup bunlar,midostaurinin 50 mg'lık tek dozundan 96 saat sonra toplam plazma maruziyetinin sırasıyla %27,7 ±

2,7'Sİ

ve % 38 ± 6,6'sını oluşturmaktadır.

Eliminasyon:

Midostaurin, CGP62221 ve CGP52421'in plazmadaki medyan terminal yarı-ömrü yaklaşık olarak 20,9, 32,3 ve 471 saattir. Sağlıklı gönüllülerde görünür plazma klirensi (CL/F) 2,4-3,1l/saat bulunmuştur. AML ve ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL hastalarında kararlı durumdamidostaurin klirens için popülasyon farmakokinetiği tahminleri 5,9 l/s ve 4,4 l/s olmuştur.İnsan Kütle Denge çalışmasının bulguları, fekal atılımın, büyük oranda metabolitleri şeklinde(dozun %

73'Ü)4'Ü

idrarda tespit edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Genel olarak midostaurin ve metabolitleri, 25 mg ila 100 mg aralığındaki tek bir dozdan sonra doz-oransallığından önemli bir sapma göstermemiştir. Diğer yandan, günde 50 mg ila 225 mgaralığındaki çoklu dozlardan sonra maruziyette doz oransallığından daha düşük bir artışolmuştur.

Çoklu oral dozları takiben, midostaurin zamana bağlı bir farmakokinetik sergilemiştir; ilk haftada plazma konsantrasyonlarında bir başlangıç artışı olmuş (pik Cmin) ve daha sonra bunu,yaklaşık 28 gün sonraki kararlı duruma kadar zaman içinde bir azalma takip etmiştir (2,5 katazalma). Midostaurinin azalan konsantrasyonlarının kesin mekanizması net olmamaklabirlikte olasılıkla midostaurin ve iki aktif metaboliti CGP52421 ve CGP62221'in CYP3A4üzerindeki oto-indüksiyon özelliklerinden kaynaklanmaktadır. CGP62221 metabolitininfarmakokinetiği benzer bir eğilim sergilemiştir. Diğer yandan, bir aylık tedaviden sonramidostaurin ile karşılaştırıldığında, CGP52421 konsantrasyonları, ilerlemiş SM, SM-AHN veMCL için 2,5 kata kadar ve AML için 9 kata kadar artış göstermiştir.

22

İlac-ilaç etkileşim potansiyelininin vitrodeğerlendirmesi

İn vitro

verilere dayanarak, midostaurin ve aktif metabolitleri olan, CGP52421 ve CGP62221'in CYP1A2 ve CYP2El'nin inhibitörleri ve CYP2B6 (CAR aracılı indüksiyon)ve CYP1A2'nin (AhR aracılı indüksiyon) indükleyicileri oldukları kabul edilir.

In vitroHastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

Farmakokinetik analizlere dayalı olarak, 65 ile 85 yaş arası hastalarda midostaurin ve iki aktif metabolitinin farmakokinetiği üzerinde yaşın önemli bir etkisi tanımlanmamıştır. İlerlemişSM, SM-AHN ve MCL ya da AML'si olan yetişkin hastalarda, herhangi bir midostaurin dozayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik hastalar

RYDAPT'ın çocuklar ve adölesanlarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2). Pediyatrik hastalarda midostaurinin farmakokinetiği, bir popülasyon farmakokinetiğiyaklaşımı kullanılarak, AML ya da MLL-rearranged ALL'li 22 hastada (12'si 0-2 yaş ve 10'u10-17 yaş) gerçekleştirilen bir faz I, doz yükseltme monoterapi çalışmasında araştırılmıştır.Midostaurinin farmakokinetiği, tek ve çoklu dozlardan sonra 30 mg/m² ve 60 mg/m² dozlarıile doz orantısaldan düşük olmuştur. Pediyatrik hastalardaki sınırlı farmakokinetik verilernedeniyle, erişkinlerdeki midostaurin farmakokinetiği ile bir karşılaştırma yapılamamaktadır.

Cinsiyet

Midostaurin ve aktif metabolitlerinin klirensi üzerinde cinsiyetin etkisiyle ilgili popülasyon farmakokinetik model analizlerine dayalı olarak, istatistiksel olarak anlamlı bir bulgununolmadığı görülmüş ve maruziyette beklenen değişikliklerin (<%20) klinik açıdan önemliolmadığı düşünülmüştür. Cinsiyete dayalı olarak midostaurin doz ayarlaması gerekli değildir.

Irk

Beyaz ve Siyah gönüllüler arasında farmakokinetik profil açısından farklılık yoktur. Sağlıklı Japon gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen bir faz I çalışmaya göre, Beyazlar ve Siyahlarüzerinde gerçekleştirilen diğer farmakokinetik çalışmalarda gözlenenlerle karşılaştırıldığında,midostaurinin ve metabolitlerinin (CGP62221 ve CGP52421) farmakokinetik profilleribenzerdir. Etnisiteye dayalı olarak midostaurin doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Özel bir karaciğer yetmezliği çalışmasında, başlangıçta hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği (sırasıyla, Child-Pugh Sınıf A veya B) olan hastalarda 6 gün boyunca günde iki kez50 mg ve 7. günde tek bir 50 mg dozun oral yoldan uygulanmasından sonra ve şiddetlikaraciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) 50 mg'lık tek doz uygulamasınıtakiben midostaurinin sistemik maruziyeti, normal karaciğer fonksiyonuna sahip kontroller ile

23

karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir. Tüm gruplar için tek veya tekrarlanan dozların ardından 2 ila 3 saat sonra maksimum midostaurin konsantrasyonuna ulaşılmıştır. 1. günde,EAA

O-12 ve Cmaks, sağlıklı gönüllüler için sırasıyla 8130 ng*sa/ml ve 1206 ng/ml olmuştur.EAAO-12, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %39 ve %36oranında azalmıştır. 7. günde, EAActrough (1. günden 7. güne Ctrough eğrisi altındaki maruziyet)sağlıklı gönüllülerde 5410 ng*sa/ml iken hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanhastalarda sırasıyla %35 ve %20 azalmıştır. EAAtau da 7. günde sırasıyla %28 ve %20azalmıştır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin, kontrol grubuna kıyasla daha düşük geometrik ortalama Cmax ve midostaurin EAAinf değerlerine sahip olduğu görülmüştür (Cmaks: 1360ng/ml, EAAinf: 30100 ng.sa/ml). Midostaurinin Cmax ve EAAinf değerleri şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda sırasıyla ortalama %78 ve %59 azalmıştır.

Son olarak, hastalardan elde edilen uzun vadeli veriler bir popülasyon farmakokinetiği yaklaşımı kullanılarak analiz edilmiştir. İlerlemiş SM, SM-AHN, MCL ve AMİLpopülasyonlarında hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda karaciğeryetmezliğinin herhangi bir etkisi tanımlanamamıştır.

Genel olarak, normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma midostaurin ve metabolitlerine (CGP62221 veCGP5242) maruziyette (EAA) bir artış olmamıştır. Başlangıçta hafif veya orta derecedekaraciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda midostaurin ve aktif metaboliti CGP62221'e maruziyet, normalkaraciğer fonksiyonu olan hastalara göre önemli ölçüde daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.2).Bununla birlikte, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasının gerekliolduğunu düşündürecek yeterli etkililik verisi bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Renal eliminasyon, midostaurin eliminasyonu için minör bir yolaktır. Midostaurin için özel bir böbrek yetmezliği çalışması yürütülmemiştir. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, AML'li(n=180) ve ilerlemiş SM, SM-AHN ve MCL'li (n=141) hastalarda yapılan klinik çalışmalardaelde edilen veriler kullanılarak yürütülmüştür. Dahil edilen 321 hastanın 177'sinde dahaönceden var olan hafif (n=113), orta (n=60) ya da şiddetli (n=4) böbrek yetmezliği (15 ml/dak.< kreatinin klirensi [CrCL] <90 ml/dak.) bulunduğu görülmüştür. 144 hastada başlangıçtanormal böbrek fonksiyonu (CrCL>90 ml/min) görülmüştür. Popülasyon farmakokinetiğianalizlerine dayalı olarak, midostaurin klirensi böbrek yetmezliğinden anlamlı orandaetkilenmemiştir ve dolayısıyla hafif ila orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

DOZ

sınırlayıcı toksisite nedeniyle hayvanlarda klinik terapötik maruziyet düzeylerine ulaşılamamıştır. Aşağıda tarif edilen tüm hayvan bulguları, terapötik düzeylerin önemli ölçüdealtındaki midostaurin maruziyetinde gözlenmiştir.

Güvenlilik farmakolojisi ve tekli/tekrarlı doz toksisitesi

Güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, midostaurinin merkezi sinir sisteminin hayati fonksiyonlarını etkileme olasılığının olmadığına işaret etmektedir.

İn vitro

şartlarda

Bu belge

Belge Do

24

midostaurin, 12 gM çözünürlük sınırına kadar hERG kanal aktivitesini inhibe etmemektedir. İki temel insan metaboliti GGP52421 ve CGP6221 (bunlar da çözünürlük sınırında testedilmiştir), hERG akımını ılıman güvenlilik marjları ile inhibe etmiştir. Köpeklerde yapılantekrarlı doz çalışmalarında, ayrı hayvanlarda kalp atım hızında düşüş, P-Q aralığında uzamave düzensiz bir şekilde ortaya çıkan atriyoventriküler blok görülmüştür.

Tekrarlı doz çalışmalarında toksisite için hedef organlar; gastrointestinal sistem (köpeklerde ve maymunlarda emezis, ishal ve mukozal değişim), testisler (spermatogenezde azalma),kemik iliği (hiposelülarite) ve lenfoid organlardır (deplesyon/atrofı). Kemik iliği ve lenfoidorganlar üzerindeki etkiye, lökositleri, lenfositler ve eritrositik parametrelerde düşme gibihematolojik değişimler eşlik etmiştir. >3 aylık süreye sahip uzun vadeli çalışmalarda, sıçanlar,köpekler ve maymunlarda tutarlı olarak karaciğer enzimlerinde (ALT ve AST) histopatolojikkarşılığı olmayan bir artış görülmüştür.

Üreme toksisitesi

Sıçanlardaki fertilite çalışmasında midostaurin, fertilitede azalma, testiküler dejenerasyon ve atrofı, sperm motilitesinde azalma, oligospermi ve aspermi, rezorpsiyon artışı, gebelikoranında azalma, implant sayısında ve canlı embriyo sayısında azalma ile ilişkilendirilmiştir.

Sıçan ve tavşanlardaki embriyo-fetal gelişim çalışmalarında geç rezorpsiyon sayısında artış, fetal ağırlıkta azalma ve iskelet ossifıkasyonunda azalma gözlenmiştir.

Bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında maternal distosi ve doğrulan yavru sayısında azalma, daha düşük yavru beden ağırlıkları, hızlanmış tam göz açılması ve gecikmiş aurikülerürkme ontogenezi kaydedilmiştir.

Jüvenil hayvan çalışmaları

Jüvenil sıçanlarda gerçekleştirilen bir toksisite çalışmasında, midostaurin doğumdan sonraki 7. gün ila 70. günler arasında uygulanmıştır. Vücut ağırlığında azalma, akciğerlerde hemoraji vemikst hücre infıltrasyonu ve mezenterik lenf nodlarında eritrositoz/eritrofagositozgörülmüştür. Fiziksel gelişim, duyusal fonksiyon, davranışsal veya üreme fonksiyonuüzerinde etki olmamıştır. Çiftleşme indeksi, fertilite indeksi ve konsepsiyon oranları 0, 5 ve 15mg/kg/gün dozlarında azalırken 2 mg/kg/dozunda bu etkiler görülmemiştir.

Genotoksisite

Önemli genotoksisite sonlanım noktalarını içeren

in vitroin vivo

genotoksisite çalışmaları, mutajenik ya da klastojenik aktivite kanıtına işaret etmemiştir. Karsinojenisite çalışmalarıyürütülmemiştir.

Çevresel risk değerlendirmesi (ERA)

Çevresel risk değerlendirmesi çalışmalarında, midostaurinin kalıcı, biyoakümülatif ve çevreye toksik etki potansiyeli olduğu gözlemlenmiştir.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Makrogolgliserol hidroksistearat

Makrogol

Susuz etanol

25

Mısır yağı mono-di-trigliseritleri

Âll-rac-a-tokoferol

Jelatin (Domuz kaynaklı)

Gliserol

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit sarı (E172)

Demir oksit kırmızı (E172)

Saf

SU

Karmin (E120) (Cochenille louse kaynaklı)

Hipromelloz 2910 Propilen glikol

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30^oC'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.- Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda; 4 yumuşak kapsül içeren PA/AL/PVC blisterler 112

(4X28)6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/499

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

17.09.2018

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

26