İnvega 6 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜNADI

INVEGA 6 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Paliperidon 6 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet.

Üç katmanlı kapsül biçiminde, 11 mm uzunlukta, 5 mm çapta, "PAL 6" basılı, bej tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

INVEGA, şizofreni tedavisinde endikedir.

INVEGA, monoterapi şeklinde ve antidepresanlar ve/veya duygudurum düzenleyiciler ile kombine olarak şizoafektif bozukluk tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Şizofreni

INVEGA'nın şizofreni tedavisi için yetişkinlerde tavsiye edilen dozu günde bir kez, sabahları 6 mg'dır. Başlangıçta doz titrasyonuna gerek yoktur. Bazı hastalar günde önerilen 3-12 mg'lıkdoz aralığındaki daha yüksek veya düşük dozlardan da yarar görebilir. Gerektiği durumlardadoz ayarlaması, sadece klinik olarak yeniden değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Doz artışıgerekli olduğunda, genellikle 5 günden daha uzun aralıklarla yapılacak günde 3 mg'lık artışlarönerilmektedir.

Şizoafektif Bozukluk

INVEGA'nın yetişkinlerde şizoafektif bozukluk tedavisi için tavsiye edilen dozu günde bir kez, sabahları 6 mg'dır. Başlangıçta doz titrasyonuna gerek yoktur. Bazı hastalar günde önerilen 612 mg'lık doz aralığındaki daha yüksek dozlardan da yarar görebilir. Gerektiği durumlarda dozayarlaması, sadece hasta klinik olarak yeniden değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Doz artışıgerekli olduğunda, genellikle 4 günden daha uzun aralıklarla yapılacak günde 3 mg'lık artışlarönerilmektedir.

1

Başka antipsikotik ajanlara geçiş:

Hastaların INVEGA'dan başka antipsikotik ajanlara geçişi ile ilgili sistematik olarak toplanmış veriler yoktur. Antipsikotik ajanların farklı farmakodinamik ve farmakokinetik profillerindendolayı, başka bir antipsikotik ürüne geçerken tıbbi olarak bir hekimin danışmanlığına ihtiyaçvardır.

Uygulama şekli:

INVEGA oral yolla kullanım içindir ve aç veya tok karnına uygulanabilir. INVEGA bütün olarak bir bardak su ile yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli ve ezilmemelidir.

INVEGA uygulaması, besin alımına göre standardize edilmelidir

(Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler).

Hastalar INVEGA'yı her zaman açlık koşullarında ya da her zamankahvaltı ile birlikte almaları ve açlık veya tokluk koşullarında uygulama değişikliğiyapmamaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İlaç, emilmeyen bir kabuk içerisinde, etkin maddeyi kontrollü bir hızda salacak şekilde tasarlanmıştır. Tabletin kabuğu, çözünmeyen çekirdek komponentleriyle birlikte vücuttan atılır;hastalar dışkılarında tablete benzeyen bir şeyler gördüklerinde endişelenmemelidirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

• Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi > 50 ile < 80 ml/dk arası)tavsiye edilen başlangıç dozu günde bir kez 3 mg'dır. Doz klinik yanıt ve tolereedilebilirliğe bağlı olarak günde 6 mg'a çıkarılabilir.

• Orta ve ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi > 10 ile <50ml/dk arası) INVEGA'nın tavsiye edilen başlangıç dozu gün aşırı olarak 3 mg'dır, klinikyeniden değerlendirme sonrasında günlük doz 3 mg'a yükseltilebilir. INVEGA,kreatinin klirensi 10 ml/dk'nın altındaki hastalarda çalışılmadığından, bu hastalardakullanılması önerilmemektedir.

• Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasıgerekmemektedir. INVEGA ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamışolduğundan dikkatli olunması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

Şizofreni:

15 yaş ve üstü ergenlerde şizofreni tedavisi için önerilen INVEGA başlangıç dozu, günde bir kez 3 mg'dır ve sabahları uygulanır.

< 51 kg ağırlığındaki ergenlerde: Günlük önerilen maksimum INVEGA dozu 6 mg'dır.

> 51 kg ağırlığındaki ergenlerde: Günlük önerilen maksimum INVEGA dozu 12 mg'dır.

2

Doz ayarlaması

Doz ayarlaması, yalnızca hastanın bireysel ihtiyacına göre klinik olarak yeniden değerlendirildikten sonra gerçekleşmelidir. Doz artışı gerekliyse, 3 mg / günlük artışlar önerilirve genellikle 5 gün veya daha fazla aralıklarla yapılmalıdır. 12 - 14 yaş aralığındaki ergenlerdeşizofreni tedavisi için INVEGA'nın güvenlik ve etkililiği belirtilmemiştir.Mevcut veriler Bölüm 4.8 ve 5.1'de açıklanmıştır, ancak pozoloji hakkında herhangi bir öneridebulunulmamaktadır.12 yaşından daha küçük çocuklarda INVEGA kullanımı yoktur.

Şizoafektif bozukluk:Geriyatrik popülasyon:

Normal böbrek fonksiyonu olan (> 80 ml/dk) yaşlı hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinlere önerilen dozun aynısı önerilmektedir. Fakat yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarıazalabileceğinden, böbrek fonksiyon durumuna göre doz ayarlaması gerekebilir

(Bkz., Bölüm4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).Diğer özel popülasyonlar:

Cinsiyet, ırk veya sigara kullanım durumuna göre doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- INVEGA veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden (Bölüm 6.1'de listelenen) herhangibirine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

- Paliperidon risperidonun aktif metaboliti olduğundan, INVEGA risperidona karşı aşırıduyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paliperidon ile tedavi edilen şizoafektif bozukluğu olan hastalar, maniden depresif belirtilere geçiş potansiyeli bakımından dikkatle izlenmelidir.

QT aralığı

Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT uzaması olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birlikte kullanılacağıdurumlarda, INVEGA reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Nöroleptik Malign Sendrom

Paliperidon ile hipertermi, kaslarda sertlik, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatinin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan Nöroleptik Malign Sendrom(NMS)'un oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobülinüri

3

(rabdomiyolizis) ve akut böbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS'yi işaret eden bulgu ve belirtiler oluşursa INVEGA da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Tardif diskinezi/ekstrapiramidal semptomlar

Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüklenmesi ile ilişkilendirilmişlerdir.Eğer tardif diskinezinin bulgu ve belirtileri oluşursa, INVEGA da dahil olmak üzere tümantipsikotik ilaçların kesilmesi düşünülmelidir.

Psikostimulanlarla (örn., metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, ilaçlardan birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatliolunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4).

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

INVEGA dahil olmak üzere, antipsikotik ajanlarla lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde agranülositoz çok seyrek (<1/10.000 hasta)bildirilmiştir.

Klinik olarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmiş lökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli ve ortadabaşka nedensel faktörler yokken WBC'de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilk belirtideINVEGA kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasıhalinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı <1x 10⁹/L) INVEGA kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takipettirmelidir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Paliperidon tedavisi sırasında hiperglisemi, diabetes mellitus ve önceden var olan diyabetin kötüleşmesi bildirilmiştir. Bazı durumlarda vücut ağırlığında bir önceden bir artış raporedilmiştir. Bu bir predispozan faktör olabilir. Çok nadir olarak ketoasidoz ile ilişki ve nadirolarak diabetik koma ile ilişki bildirilmiştir. Uygun klinik izlem, kullanılan antipsikotik kılavuzkurallarına uygun olarak tavsiye edilebilir. INVEGA dahil olmak üzere, herhangi bir atipikantipsikotik ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi semptomları (örneğin polidipsi, poliüri,iştah ve halsizlik gibi) izlenmelidir ve diyabet hastaları glikoz kontrolünün kötüleşmesiaçısından düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo Alma

INVEGA kullanımıyla birlikte belirgin kilo alımı gözlenmiştir. Vücut ağırlığı düzenli olarak izlenmelidir.

4

Hiperprolaktinemi

Doku kültürü çalışmaları insan meme tümörlerinde hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimule edilebileceğini belirtmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda antipsikotikkullanımı ile ilişkisi açık bir şekilde gösterilememiş olsa da, ilgili tıbbi öyküsü olan hastalardadikkatli olunması önerilmektedir. Paliperidon olası prolaktine bağlı tümörü olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa adrenerjik blokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. INVEGA (3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12 mg) ile yapılan plasebokontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre, plasebo ile tedaviedilen deneklerin %0,8'ine karşılık INVEGA ile tedavi edilen deneklerin %2,5'inde ortostatikhipotansiyon bildirilmiştir. INVEGA, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn;kalp yetmezliği, miyokardiyal enfarktüs veya iskemi, ileti anormallikleri), serebrovaskülerhastalığı olan hastalarda veya hipotansiyona neden olabilecek durumlarda (örn; dehidratasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlar ile tedavi) dikkatli kullanılmalıdır.

Nöbetler

INVEGA, nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren durumlarda veya nöbet hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal obstrüksiyon potansiyeli

INVEGA, deforme olmadığı ve gastrointestinal kanalda şeklini değiştirmediğinden dolayı, önceden ciddi gastrointestinal daralması (patolojik veya iyatrojenik) ya da disfajisi olan veyatabletleri yutma zorluğu çeken hastalara rastgele uygulanmamalıdır. Daralması olduğu bilinenhastalarda, şekil değiştirmeyen kontrollü salım formülasyonlu ilaçların yutulmasına bağlıobstrüktif semptomlarla ilgili seyrek bildirimler vardır. Dozaj formunun kontrollü salımtasarımı nedeniyle INVEGA, sadece ilacı bütün olarak yutabilecek hastalarda kullanılmalıdır.

Gastro-intestinal geçiş süresinin azaldığı durumlar

Gastrointestinal geçiş süresinin kısalmasına yol açan koşullar, örneğin kronik ciddi diyare ile ilişkili hastalıklar, paliperidonun absorpsiyonunun azalmasına sebep olabilir.

Böbrek yetmezliği

Paliperidonun plazma konsantrasyonları böbrek yetmezliği olan hastalarda arttığı için, bazı hastalarda dozaj ayarı gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Kreatinin klirensinin 10ml/dk'nın altında olduğu hastalarda veri mevcut değildir. Paliperidon, kreatinin klirensinin 10ml/dk'nın altında olduğu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda veri mevcut değildir. Paliperidon bu hastalarda kullanıldığında dikkatli olunması önerilir.

5

Demanslı yaşlı hastalar

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

INVEGA, demanslı yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Risperidondan elde edilen tecrübenin paliperidon için de geçerli olduğu düşünülmektedir.

Genel mortalite

17 kontrollü klinik çalışmanın meta analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik ilaç tedavi edilen ve demansı olanyaşlı hastalarda mortalite riski plaseboya kıyasla artmıştır. Risperidon ile tedavi edilenhastalarda, plasebo için %3,1 olan mortalite %4 olmuştur.

Serebrovasküler advers olaylar

Randomize plasebo kontrollü, klinik çalışmalarda, risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda,serebrovasküler advers olaylar için yaklaşık 3 kat risk artışı görülmüştür. Bu artmışriskin mekanizması bilinmemektedir. INVEGA, inme için risk faktörüne sahip demanslıyaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Parkinson Hastalığı ve Lewy Cisimcikli Demans

Parkinson hastalığı veya Lewy cisimcikli demansı olan hastalara INVEGA reçete edilirken doktorlar yarar-risk değerlendirmesi yapmalıdır; çünkü her iki hasta grubunda da, antipsikotikilaçlara karşı duyarlılığın artmış olması ile birlikte, Nöroleptik Malign Sendrom riski artmışolabilir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri, ekstrapiramidal semptomlara ek olarak konfüzyon,obtundasyon, sık düşmeler ile birlikte postural instabilite olabilir.

Priapizm

Alfa-adrenerjik blokör etkileri olan antipsikotik ilaçların (risperidon dahil), priapizmi indüklediği bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde risperidonun aktif metaboliti olanpaliperidon ile priapizm bildirilmiştir. Hastalar, priapizmin 3-4 saat içinde düzelmemesidurumunda acil tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Vücut sıcaklığının düzenlenmesi

Vücudun vücut iç sıcaklığını düşürme yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlara bağlanmıştır. Aşırı egzersiz yapmak, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivitesi olanilaçların eş zamanlı uygulanması veya dehidratasyon bulunması gibi vücut iç sıcaklığındayükselmeye katkıda bulunabilecek koşulları olan hastalara INVEGA reçete edilirken dikkatliolunması önerilir.

Venöz tromboembolik olay

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE için

6

tüm olası risk faktörleri, INVEGA ile tedaviden önce ve sonra tanımlanmalı ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

Antiemetik etki

Paliperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veyabelli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarını maskeleyebilir.

Pediyatrik popülasyon

INVEGA'nın sedatif etkisi, bu popülasyonda yakından izlenmelidir. INVEGA uygulamasının saatinde yapılan değişiklik, sedasyonun hasta üzerindeki etkisini artırabilir.

Adolesanlarda uzun süreli hiperprolaktineminin büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki etkileri nedeniyle , boy ve kilo ölçümü, cinsel olgunlaşma, menstrüel fonksiyonların izlenmesive diğer prolaktin ilişkili etkiler de dahil endokrinolojik durumun düzenli klinikdeğerlendirmesi düşünülmelidir.

INVEGA ile tedavi sırasında ekstrapiramidal belirtiler ve diğer hareket bozuklukları için düzenli muayene edilmelidir.

Pediyatrik popülasyona özel pozoloji tavsiyeleri için bkz. Bölüm 4.2.

Intraoperative Floppy Iris Sendromu

INVEGA gibi alfa 1a-adrenerjik antagonist etkili ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, katarakt ameliyatı sırasında Intraoperatif Floppy Iris Sendromu (IFIS) gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)

IFIS operasyon sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Göz cerrahları, ameliyat öncesinde hastanın alfa 1a-adrenerjik antagonist etkili ilaçları halen veya öncedenkullanıp kullanmadığını bilmelidir. Katarakt cerrahisi öncesinde, alfa 1 adrenerjik blokörtedavisini durdurmanın potansiyel yararı incelenmemiştir ve antipsikotik tedaviyi durdurmariskiyle karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

Uyku apnesi sendromu

INVEGA kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riskitaşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda INVEGA kullanılırken dikkatliolunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

INVEGA'yı QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf IA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, diğerbazı antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederkendikkatli olunması önerilir.

7

INVEGA'nın diğer ilaçları etkileme potansiyeli:

Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşmelere neden olması beklenmemektedir.

İn vitro

çalışmalarpaliperidonun CYP1A2 indükleyicisi olmadığını göstermiştir.

Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı

(Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler

), INVEGA diğer santral etkili ilaçlar (ör: anksiyolitikler, çoğuantipsikotikler, hipnotikler, opiatlar) ve alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Paliperidon,levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonungerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında her bir tedaviyeilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu

(Bkz., Bölüm 4.4)

indükleme potansiyelinden dolayı, INVEGA bu potansiyele sahip başka terapötik ajanlar örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ile birlikteuygulandığında ilave etkiler gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, klozapin, trisiklikler veya SSRI'lar,tramadol, meflokin, vb.).

INVEGA ve lityum arasında etkileşim çalışması yapılmamıştır fakat farmakokinetik etkileşim olası değildir.

Kararlı durumdaki INVEGA'nın (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) ile eşzamanlı uygulanması, valproatın kararlıdurum farmakokinetiğini etkilememiştir. INVEGA'nın uzatılmış salımlı divalproeks sodyumtabletler ile eş zamanlı uygulanması paliperidon maruziyetini artırmıştır.

Diğer ilaçların INVEGA'yı etkileme potansiyelleri:

İn vitroin vitroin vivoİn vitro

çalışmalar paliperidonun bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu göstermiştir.

Günde tek doz INVEGA'nın günde iki kez uygulanan karbamazepin 200 mg ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmaks ve Eğri Altı Alan (EAA) değerlerindeyaklaşık %37'lik bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş belli bir dereceye kadar, karbamazepintarafından böbrek P-gp'nin indüksiyonu sonucunda, paliperidonun renal klirensindeki %35'likartıştan kaynaklanmaktadır. İdrar ile atılan değişmemiş ilaç miktarındaki düşüşün az olması,karbamazepin ile birlikte uygulanma sırasında CYP metabolizması ve paliperidonunbiyoyararlanımı üzerindeki etkinin az olduğunu göstermektedir. Karbamazepin dozuyükseldikçe paliperidonun plazma konsantrasyonu daha fazla düşer. Karbamazepinebaşlanırken, INVEGA dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse artırılmalıdır. Bununaksine, karbamazepin bırakılırken INVEGA dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse

8

azaltılmalıdır. Tam indüksiyon elde edilmesi 2-3 hafta sürer ve indükleyicinin kesilmesiyle etkisinin azalması benzer bir süre alır. Diğer tıbbi ürünler ya da indükleyici olan bitkilerin,örneğin rifampisin ve St John's wort

(Hypericum perforatum,

Sarı kantaron) paliperidonüzerine benzer etkileri olabilir.

Gastrointestinal geçiş zamanını etkileyen tıbbi ürünler (örn. metoklopramid) paliperidonun absorpsiyonunu etkileyebilir.

12 mg INVEGA'nın tek bir dozunun, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler (günde bir kez iki 500 mg'lık tablet) ile eşzamanlı uygulanması, paliperidonun Cmaks ve EAA'sındayaklaşık %50'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Klinik değerlendirmeden sonra INVEGA'nınvalproat ile eşzamanlı uygulanması durumunda, INVEGA dozunun azaltılması düşünülmelidir.

INVEGA'nın Risperidon ile birlikte kullanımı:

Paliperidon, risperidonun aktif metaboliti olduğundan ve birlikte kullanımları ilave paliperidon maruziyetine neden olacağından, INVEGA ile birlikte oral risperidon kullanılmasıönerilmemektedir.

INVEGA'nın psikostimülanlarla birlikte kullanımı

Psikostimülanların (örn., metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bkz. Bölüm4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

INVEGA'nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar paliperidonun teratojenik olmadığını göstermiştir, fakat çalışmalarda diğer tip üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

INVEGA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

9

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti ve süresi değişebilen, anormal kas hareketleri(ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomlarıaçısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans,respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yeni doğanlardikkatle izlenmelidir. INVEGA, kesin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.Eğer gebelik sırasında kesilmesi gerekli ise bu aniden yapılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Paliperidon anne sütüne geçtiği için emziren kadınlara terapötik dozda uygulandığı takdirde bebek üzerine etki göstermesi muhtemeldir.

INVEGA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik olmayan çalışmalarda ilgili herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Potansiyel sinir sistemi ve görsel etkileri nedeniyle paliperidonun araç ve makine kullanımı üzerinde hafif veya orta derecede etkileri olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu yüzden hastalar,INVEGA'ya karşı bireysel duyarlılıkları anlaşılıncaya kadar, araç ve makine kullanmamalarıkonusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR) baş ağrısı, insomnia, sedasyon/ somnolans, parkinsonizm, akatizi, taşikardi, distoni, tremor, üst solunum yoluenfeksiyonu, anksiyete, sersemlik hali, kilo artışı, bulantı, ajitasyon, kabızlık, kusma,yorgunluk, depresyon, dispepsi, diyare, ağız kuruluğu, diş ağrısı, kas iskelet sistemi ağrılarıasteni, hipertansiyon, sırt ağrısı, elektrokardiyogramda QT uzaması ve öksürüktür.

Dozla ilişkili AİR'ler baş ağrısı, sedasyon/ somnolans, parkinsonizm, akatizi, taşikardi, distoni, sersemlik hali, baş dönmesi, tremor, üst solunum yolu enfeksiyonu, dispepsi ve kas iskeletsistemi ağrıları'dır.

Şizoafektif bozukluk çalışmalarında, antidepresanlar ve/veya duygudurum düzenleyiciler ile kombine olarak INVEGA alan hastaların büyük bölümü INVEGA monoterapisi alan hastalaraoranla daha fazla AİR yaşamışlardır.

Aşağıda verilen tüm AİR'ler klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası verilerde INVEGA ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklık derecelerikullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

10

Sistem Organ Sınıfı Advers İlaç Reaksiyonları Sıklık Çok yaygın Yaygın Yaygın Olmayan Seyrek Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu , sinüzit,idrar yoluenfeksiyonu, grip pnömoni, solunum sistemi enfeksiyonu, sistit, kulak enfeksiyonu,tonsillit onikomikoz, göz enfeksiyonu, selülit, akarodermatit Kan ve lenf sistemi hastalıkları beyaz kan hücresi sayısında azalma,trombositopeni,anemi, hematokritazalması agranulasitozc, nötropeni, eozinofil sayısında artma Bağışıklık sistemi hastalıkları anafilaktik reaksiyon, hipersensitivite Endokrin hastalıklar hiperprolaktinemia uygunsuz antidiüretik hormon salgılamac, glikozüri Metabolizma ve beslenmehastalıkları kilo alımı, kilo kaybı,iştah artışı,iştahazalması diyabetes mellitusd, hiperglisemi, belçevresikalınlaşması, anoreksi, hipertrigliseridemi su intoksikasyonu ,diyabetik ketoasidozc, hipoglisemi, polidipsi, hiperkolester- olemi hiperinsüli- nemi Psikiyatrik hastalıklar insomnie mani, ajitasyon, depresyon, anksiyete kabus, konfüzyonal durum, libidoazalması,anorgazmi,sinirlilik, uykubozuklukları uyurgezerlik, katatoni, duygusal küntlükc Sinir sistemi hastalıkları baş ağrısı, parkinso-nizmb ,akatizib, distonib, diskinezib, tremorb, sersemlik tardif diskinezi, senkop,konvülsiyone,disartri, psikomotor nöroleptik malign sendrom, serebral

11

somnolans/ sedasyon hiperaktivite, postural sersemlik,dikkat bozukluğu, disguzi,hipoestezi,parestezi iskemi, uyaranlara yanıt vermemec, bilinç kaybı,depresif bilinç durumuc, diyabetik komac, denge bozukluğu, anormal koordinasyon, baş titubasyonuc Göz hastalıkları bulanık görme fotofobi, konjunktivit, gözkuruluğu glokom , göz hareketbozukluğuc,göz kaymasıc,göz yaşarmasında artma, okülerhiperemi, İntraoperatif Floppy İrisSendromu(IFIS) Kulak ve iç kulak hastalıkları vertigo, kulak çınlaması, kulakağrısı Kardiyak hastalıklar atrioventrik üler blok, iletim bozukluğu, taşikardi, bradikardi, elektrokar- diyogramda QT uzaması sinüs aritmisi, normal olmayanelektrokardiyogram, palpitasyonlar atriyal fibrilasyon, postural ortostatik taşikardi sendromuc Vasküler hastalıklar ortostatik hipotansi yon, hipertansi yon hipotansiyon pulmoner emboli , venöztromboz,iskemi,kızarma Solunum, göğüs bozuklukları öksürük, burun tıkanıklığı dispne, hırıltılı solunum, burunkanaması uyku apnesi sendromu, hiperventilas- pulmoner konjesyon

12

ve mediastinal hastalıklar faringolarin geal ağrı yon, pnömoni aspirasyon , solunum sistemi tıkanıklığı, disfoni Gastrointes- tinal hastalıklar kusma, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık, diyare, bulantı, konstipas- yon, diş ağrısı, dispepsi, ağız kuruluğu şişmiş dil, gastroenterit,disfaji, midedeveya bağırsakta gazbirikimi pankreatitc, bağırsaktıkanıklığı,ileus, fekalenkontinans,fekalomc,dudak iltihabı(şilit) Hepato-biliyer hastalıklar transaminaz artışı gama- glutamiltransferaz artışı, hepatikenzim artışı sarılık Deri ve deri altı dokuhastalıkları döküntü, kaşıntı ürtiker, alopesi, egzama, akne anjiyoödem, ilaç döküntüsüc, hiperkeratoz,kuru cilt,eritem, deriderenk değişikliği, seboreik dermatit, kepek Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku vekemikhastalıkları sırt ağrısı, kas-iskeletağrısı,artralji kan kreatin fosfokinazdüzeyinde artış, kasspazmları, eklemsertliği, eklemşişliği, kaszayıflığı, boyunağrısı rabdomiyolizc, duruş anormalliğic Böbrek ve idrar yoluhastalıkları idrar tutamama, pollaküri, idrarretansiyonu,dizüri Gebelik, pueperiyumdurumları ve neonatal ilaç yoksunluk sendromu

13

perinatal hastalıkları (Bkz. Bölüm 4.6)c Üreme sistemi ve memehastalıkları amenore erektil disfonksiyon, boşalma bozukluğu, menstrüel bozukluke, galaktore, seksüel disfonksiyon,meme ağrısı, memerahatsızlığı priapizmc, gecikmiş menstrüasyon, jinekomasti, meme dolgunluğu, meme akıntısı, meme büyümesic, vajinal akıntı Genel bozukluklar ve uygulamabölgesineilişkinhastalıklar asteni, yorgunluk,yüksek ateş yüzde ödem, ödeme, titreme,vücut sıcaklığındaartış, anormalyürüme, susama,göğüs ağrısı, göğüsrahatsızlığı,halsizlik hipotermic, vücut sıcaklığında azalmac,endürasyonc,ilaç yoksunluksendromuc Yaralanma ve zehirlenme düşme

aAşağıdaki 'Hiperprolaktinemi' bölümüne bakınız.

^bAşağıdaki 'Ekstrapiramidal semptomlar' bölümüne bakınız.

^cINVEGA klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat paliperidon ile pazarlama sonrası deneyimde görülen.

^dPlasebo-kontrollü çalışmalarda, INVEGA ile tedavi edilen kişilerde diyabet, plasebo grubunda %0 oran ile karşılaştırılırsa %0,05 oranında bildirilmiştir. Tüm klinik çalışmalardan elde edilentoplam insidans INVEGA ile tedavi edilen kişilerde % 0,14 olmuştur.

^e

İnsomni şunları içerir:Konvülziyon şunları içerir:Ödem şunları içerir:Menstrüel bozukluklar şunları içerir:

düzensiz adet, oligomenore.

Risperidon formülasyonları ile belirlenen istenmeyen etkiler

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir; Bu nedenle bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonların ikisi de dahil olmak üzere) advers etki profilleri birbiri ile ilişkilidir.

Yukarıdaki advers etkilere ek olarak, aşağıdaki advers etkiler INVEGA ile oluşması beklenen ve risperdon ürünlerinin kullanımı ile oluşan etkiler olarak not edilmiştir.

14

Psikiyatrik bozukluklar: Uyku ile ilişkili yeme bozukluğu Sinir sistemi bozuklukları: Serebrovasküler hastalıklarGöz hastalıkları: Floppy iris sendromu (intraoperative)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Raller

Deri ve deri altı doku bozuklukları: Stevens-Johnson sendromu / toksik epidermal nekroliz

Bazı advers etkilerin açıklanması Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

Şizofreni çalışmalarında, plasebo ve INVEGA'nın 3 ve 6 mg dozları arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir. INVEGA'nın daha yüksek dozlarında (9 ve 12 mg) doz ile ilişki gözlenmiştir.EPS şizoafektif bozukluk çalışmalarında, dozla tam kesin bir ilişki olmaksızın bütün dozgruplarında plaseboya oranla daha yüksek görülmüştür.

EPS, toplu analizin sonucunda aşağıdaki semptomları içerir. Bunlar, parkinsonizm (tükürük hipersekresyonu, kas-iskelet sertliği, parkinsonizm, salya artışı, dişliçark bulgusu, bradikinezi,hipokinezi, maske yüz, kas gerginliği, akinezi, ense sertliği, kas sertliği, parkinson yürüyüşü,anormal glabellar refleks, parkinsona özgü istirahat tremoru), akatizi (akatizi, huzursuzluk,hiperkinezi, ve huzursuz bacak sendromu), diskinezi (diskinezi, kas çekilmesi koreoatetoz,atetoz ve kas seğirmesi), distoni (distoni, hipertoni, tortikollis, istemsiz kas kasılmaları, kaskontraktürü, blefarospazm, okülojiri, dil felci, yüz spazmı, laringospazm, miyotoni,opistotonus, orofaringeal spazm, plörototonus, dil spazm ve trismus) ve tremordur.Semptomların, mutlak bir ekstrapiramidal kökene sahip olmayan daha geniş bir spektrumuolduğuna dikkat edilmelidir.

Kilo alımı

Şizofreni klinik çalışmalarında %7 ve üzerinde kilo alım kriterini karşılayan hastaların yüzdesi karşılaştırılmış ve kilo alım sıklığında plasebo ile karşılaştırıldığında INVEGA 3 ve 6 mg içinbenzer bir sıklık INVEGA 9 ve 12 mg için ise daha yüksek bir sıklık görülmüştür.

Adolesan hastalar INVEGA ile tedavi edilirken, kilo alımı, normal gelişimle beklenene karşı değerlendirilmelidir. Bu popülasyonda beklenen normal gelişimle birlikte açık etiketliçalışmada INVEGA'ya medyan maruz kalma süresi göz önünde bulundurulduğunda (182 gün),normatif verilere göre standartlaştırılmış puanların değerlendirmesi, kilo değişimlerinde klinikaçıdan daha ilgili bir ölçüm verir. Kiloya yönelik standartlaştırılmış puanda açık etiketlibaşlangıç düzeyinden son noktaya ortalama değişiklik 0,1 olmuştur (medyan normatif verinin%4 üzeri). Normatif verilerin karşılaştırılmasına dayalı olarak, bu değişiklikler klinik açıdananlamlı kabul edilmemiştir.

Şizoafektif bozukluğu olan ve INVEGA ile tedavi edilen yetişkin hastalarda (%5) %7 ve üzerinde kilo alımı, plasebo alan hastalar (%1) ile karşılaştırıldığında daha yüksek orandadır.

15

Yüksek ve düşük doz grubunun incelendiği çalışmada, %7 ve üzerinde kilo alımı düşük doz grubunda (3-6 mg) %3, yüksek doz grubunda (9-12 mg) %7 ve plasebo grubunda %1'dir.

Hiperprolaktinemi

Şizofreni klinik çalışmalarında INVEGA alan deneklerin % 67'sinde serum prolaktin düzeyinde artış gözlenmiştir. Prolaktin düzeylerinde artışı düşündürebilecek advers olaylar(örn.; amenore, galaktore, jinekomasti, menstrüal bozukluklar) genel olarak deneklerin%2'sinde bildirilmiştir. Serum prolaktin konsantrasyonlarında maksimum ortalama artışgenellikle tedavinin 15. gününde gözlenmiş, fakat çalışma sonunda başlangıç düzeyininüstünde kalmıştır.

Yaşlılar

Şizofreni hastalığı olan yaşlılarda yürütülen bir çalışmada, güvenlilik profili yaşlı olmayan hastalar ile benzerdir. INVEGA, demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Diğer bazı atipikantipsikotikler ile birlikte yürütülen klinik çalışmalarda, ölüm ve serebrovasküler olay riskindeartış bildirilmiştir.

(Bkz. Bölüm 4.4).

Sınıf etkileri

Antipsikotik kullanımı ile uzamış QT, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), aniden açıklanamayan ölüm, kalp durması ve Torsade de pointes görülebilir.Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere, antipsikotik ilaçlarlavenöz tromboembolik olay bildirilmiştir-Sıklık bilinmemektedir.

Paliperidon, risperidonun aktif metabolitidir. Risperidonun güvenlilik profili uygun olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik profili özeti

12 yaş ve üzeri adolesan şizofreni hastalarında paliperidon uzatılmış salımlı tabletlerle yapılan bir kısa süreli ve iki uzun süreli çalışmada, yetişkinlerdekine benzer bir genel güvenlilik profiligörülmüştür. INVEGA'ya maruz kalan birleştirilmiş adolesan şizofreni popülasyonunda (12yaş ve üzeri, N = 545) istenmeyen etkilerin sıklığı ve tipi, INVEGA alan adolesanlardaINVEGA alan yetişkinlere göre daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilen aşağıdakiAİR'ler dışında benzer olmuştur: adolesanlarda sedasyon/somnolans, parkinsonizm, ağırlıkartışı, üst solunum yolu enfeksiyonu, akatizi ve tremor çok yaygın olarak (> 1/10) ; karın ağrısı,galaktore, jinekomasti, akne, dizartri, gastroenterit, epistaksi, kulak enfeksiyonu, kandakitrigliserid seviyesinde artış ve vertigo yaygın olarak (> 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.

Ekstrapiramidal Belirtiler (EPS)

Kısa süreli, plasebo kontrollü, sabit doz adolesan çalışmasında, EPS insidansı tüm INVEGA dozları için plaseboya kıyasla daha yüksek olup EPS sıklığı daha yüksek dozlarda artmıştır.

16

Tüm adolesan çalışmalarında, EPS her bir INVEGA dozu için yetişkinlere göre adolesanlarda daha yaygın görülmüştür.

Kilo alımı

Kısa süreli plasebo kontrollü sabit doz adolesan çalışmasında, plasebo ile tedavi edilen hastalara (%2) kıyasla INVEGA ile tedavi edilen hastaların daha büyük bir bölümünde (doza bağlı olarak%6-19) >%7 oranında vücut ağırlığı artışı meydana gelmiştir. Belirgin bir doz ilişkisigörülmemiştir. İki yıllık uzun dönemli çalışmada, çift kör ve açık etiketli çalışmalardaINVEGA'ya maruz kalan hastalarda hafif kilo artışı (4,9 kg) bildirilmiştir.

Adolesanlarda, kilo alımı normal büyümeyle beklenen kilo alımına karşı değerlendirilmelidir.

Prolaktin

Adolesan şizofreni hastalarında INVEGA'nın en fazla 2 yıllık açık etiketli tedavi çalışmasında, serum prolaktin yüksekliği insidansı kadınlarda %48 ve erkeklerde %60 olmuştur. Prolaktinseviyelerinde artışı düşündürebilecek advers reaksiyonlar (örn. amenore, galaktore, menstrüelbozukluklar, jinekomasti) genel olarak hastaların %9,3'ünde bildirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı şizofreni hastalarında yapılan çalışmada, güvenlilik profili yaşlı olmayan hastalarda görülen profile benzer olmuştur. INVEGA demanslı yaşlı hastalarda araştırılmamıştır. Diğeratipik antipsikotikler ile yapılan çalışmalarda, ölüm ve serebrovasküler olay risklerinde artışbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr.[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Genellikle, beklenen bulgu ve belirtiler ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Bunlar, sersemlik ile sedasyon, taşikardi ile hipotansiyon, QT-uzaması veekstrapiramidal semptomlardır. Doz aşımı görülen bir hastada Torsade de pointes ve ventrikülerfibrilasyon bildirilmiştir. Akut doz aşımı durumlarında birden fazla ilaç ihtimalidüşünülmelidir.

Tedavi gereksinimlerini ve iyileşmeyi değerlendirirken ürünün uzun salımlı yapısı göz önüne alınmalıdır. Paliperidonun spesifik bir antidotu yoktur. Genel destekleyici önlemleruygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı ve idamesi sağlanmalı, yeterli oksijenasyon veventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeye hemen başlanmalı ve olası aritmiler için

17

sürekli elektrokardiyografi izleme yapılmalıdır. Hipotansiyon ve dolaşım kolapsı, intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Aktif kömürünbir laksatifle kullanılması düşünülmelidir. Şiddetli ekstrapramidal semptomlar durumundaantikolinerjik ajanlar uygulanmalıdır. Hasta kendine gelinceye kadar sıkı denetim ve gözlemdevam etmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC Kodu: N05AX13

INVEGA, (+)

---

paliperidonun rasemik bir karışımını içerir.

Etki mekanizması:

Farmakolojik özellikleri geleneksel nöroleptiklerden farklı olan paliperidon, monoamin etkilerini selektif olarak bloke eden bir ajandır. Paliperidon, serotonerjik 5-HT2- vedopaminerjik D2-reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Paliperidon, aynı zamanda alfa1-adrenerjik reseptörlerin ve daha az alfa2-adrenerjik reseptörlerin ve H1 histaminerjikreseptörlerin antagonisti olarak etki eder. (+)- ve (-)- paliperidon enantiyomerlerininfarmakolojik aktivitesi, kalitatif ve kantitatif olarak benzerdir.

Paliperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Şizofreninin pozitif semptomlarını hafiflettiğine inanılan paliperidon güçlü bir D2-antagonist olsa da geleneksel nöroleptiklere göre motorfonksiyonları daha az azaltır ve daha az katalepsiye neden olur. Baskın santral serotoninantagonizması, paliperidonun ekstrapiramidal yan etki oluşturma eğilimini azaltabilir.

Klinik Etkililik

Şizofreni

INVEGA'nın şizofreni tedavisindeki etkililiği, şizofreniye yönelik DSM-IV kriterlerini karşılayan bireylerle yapılan üç çok merkezli, plasebo kontrollü, çift körlü, 6 haftalık çalışmadabelirlenmiştir. Üç çalışmada birbirinden farklı olan INVEGA dozları, günde bir defa 3 ile 15mg arasında değişmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası, toplam Pozitif ve Negatif SendromÖlçeği (PANSS) skorlarında azalma olarak tanımlanmıştır.PANSS; pozitif semptomlar, negatifsemptomlar, dezorganize düşünceler, kontrolsüz düşmanlık/heyecan ve anksiyete/depresyonudeğerlendirmek için beş faktörden oluşan geçerliliği doğrulanmış çok maddeli bir envanterdir.INVEGA'nın test edilen tüm dozları, 4. günde plasebodan ayrılmıştır (p<0,05). Öncedentanımlanmış sekonder sonlanım noktaları Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeğini veKlinik Global İzlenim - Şiddet (CGI-S) ölçeğini içermiştir. Her üç çalışmada INVEGA, PSP veCGI-S'de plaseboya göre üstün olmuştur. Etkililik ayrıca sekonder sonlanım noktası olaraktedavi yanıtının (PANSS Toplam Skorunda > %30 azalma olarak tanımlanır) hesaplanmasıylada değerlendirilmiştir.

18

Etkinin sürdürülmesini değerlendirmek üzere tasarlanan uzun süreli bir çalışmada, INVEGA semptom kontrolünün sürdürülmesi ve şizofreni relapsının geciktirilmesinde plaseboya göreanlamlı ölçüde daha etkili olmuştur. Hastalar akut epizot için INVEGA (günde bir defa 3 ile 15mg arasında değişen dozlar) ile 6 hafta boyunca tedavi edilip ekstra 8 hafta boyunca stabilizeedildikten sonra, şizofreni semptomlarında relaps yaşayana kadar INVEGA veya plaseboyadevam etmek üzere çift körlü bir şekilde randomize edilmiştir. Çalışma etkililikle ilgilinedenlerden dolayı erken sonlandırılmış, INVEGA ile tedavi edilen hastalarda plaseboyakıyasla anlamlı ölçüde daha uzun bir relaps süresi göstermiştir (p=0,0053).

Şizofreni - Adolesanlar

INVEGA'nın şizofrenisi olan adolesan bireylerdeki etkililiği, 1,5 ile 12 mg/gün doz aralığında sabit dozlu, kiloya dayalı tedavi grubu tasarımının kullanıldığı randomize, çift körlü, paralelgruplu, plasebo kontrollü 6 haftalık bir çalışmada belirlenmiştir. Bireyler 12-17 yaşları arasındaolup, Çocuklar İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve YaşamBoyu Versiyonu (K-SADS-PL) kullanılarak doğrulanan tanıyla şizofreniye yönelik DSM-IVkriterlerini karşılamaktadır.

Uygun bireyler dört tedavi grubundan birine rasgele atanmıştır: Plasebo grubu veya INVEGA Düşük, Orta veya Yüksek doz grupları. Kilosu daha düşük olan adolesanların yüksek dozINVEGA'ya maruz kalma riskini en aza indirmek için dozlar vücut ağırlığına göreuygulanmıştır. Başlangıç vizitinde kilosu 29 kg ile < 51 kg arasında olan bireyler plasebo veyagünde 1,5 mg (Düşük doz), 3 mg (Orta doz) veya 6 mg (Yüksek doz) INVEGA ve başlangıçvizitinde kilosu en az 51 kg olan bireyler plasebo veya günde 1,5 mg (Düşük doz), 6 mg (Ortadoz) veya 12 mg (Yüksek doz) INVEGA alacak şekilde randomize edilmiştir. Dozlamayemekten bağımsız olarak sabah yapılmıştır.

Etkililik, PANSS kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu çalışma, kiloya dayalı tedavi gruplarında 3, 6 ve 12 mg günlük dozlarında verilen INVEGA'nın şizofrenisi olan adolesan bireylerdekietkililiğini kanıtlamıştır. INVEGA'nın bu popülasyondaki minimum etkili dozu günde 3 mgolmuştur.

Şizoafektif bozukluk

INVEGA'nın (günde bir kez 3 mg - 12 mg) şizoafektif bozukluk tedavisindeki etkililiği, DSM-IV Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme ile doğrulandığı üzere şizoafektif bozukluğa ilişkin DSM-IV kriterlerini karşılayan yaşlı olmayan yetişkin hastalarla yapılan ikiplasebo kontrollü 6 haftalık çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışmalardan birinde, etkililik ikiINVEGA doz düzeyinden birine atanan 203 bireyde değerlendirilmiştir: Günde bir defa 3 mg'adüşürme seçeneğiyle 6 mg (n = 105) veya 9 mg'a düşürme seçeneğiyle 12 mg (n = 98). Diğerçalışmada, etkililik esnek INVEGA dozları (günde bir defa 3-12 mg) alan 211 bireydedeğerlendirilmiştir. Her iki çalışma, monoterapi olarak veya antidepresan ve/veya duygudurumdengeleyicilerle kombinasyon halinde INVEGA alan bireyleri içermiştir. Dozlama yemektenbağımsız olarak sabah yapılmıştır. Çalışmalar ABD, Doğu Avrupa, Rusya ve Asya'dagerçekleştirilmiştir.

Etkililik; Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) kullanılarak değerlendirilmiştir.

19

2 doz düzeyli çalışmada daha yüksek INVEGA dozu alan grup (9 mg/gün'e düşürme seçeneğiyle 12 mg/gün) ve esnek doz çalışmasındaki INVEGA grubu (günde 3 ile 12 mgarasında doz, ortalama modal doz günde 8,6 mg) PANSS'de plasebodan üstün olmuştur. 2 dozdüzeyli çalışmanın düşük doz grubunda (3 mg/gün'e düşürme seçeneğiyle 6 mg/gün) INVEGA,PANSS ile ölçülen haliyle plasebodan anlamlı ölçüde farklı olmamıştır.

Her iki çalışmanın sonuçları birleştirildiğinde, INVEGA monoterapi olarak veya duygudurum dengeleyiciler ve/veya antidepresanlarla kombinasyon halinde uygulandığında, sonlanımnoktasında şizoafektif bozukluk semptomlarını plaseboya göre iyileştirmiştir. Popülasyon altgruplarının incelemesi cinsiyet, yaş veya coğrafi bölge bazında herhangi bir farklı yanıt vermekanıtı ortaya koymamıştır. Irka göre farklı etkileri araştırmak için yeterli veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

INVEGA'nın tek dozunu takiben, paliperidon plazma konsantrasyonları sabit bir şekilde artarak pik (doruk) plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulamasından yaklaşık 24 saatsonra ulaşmıştır. INVEGA'nın günde bir doz uygulamasında, paliperidonun kararlı durumkonsantrasyonlarına çoğu gönüllüde doz uygulamasından sonraki 4-5 gün içinde erişilmiştir.

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir. INVEGA'nın salım özellikleri nedeniyle, hızlı salımlı risperidonda gözlenene kıyasla tepe-vadi dalgalanmaları minimum düzeyde olmaktadır(dalgalanma indeksleri sırasıyla %38 ve %125'tir).

INVEGA uygulamasını takiben paliperidonun mutlak oral biyoyararlanımı %28'dir.

Paliperidon uzatılmış salımlı tabletin yüksek yağ/yüksek kalori içeren standart öğünle birlikte uygulanmasını takiben, Cmaks ve EAA değerleri açlık koşullarında uygulamaya kıyasla % 5060 oranında artmıştır.

Dağılım:

Paliperidon hızla dağılır. Görünür dağılım hacmi 487 L'dir. Paliperidonun plazma protein bağlama kapasitesi %74'tür. Büyük oranda a

1

-asit glikoprotein ve albümine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İn vivo

olarak dört metabolik yolak tanımlanmıştır; bunların hiçbiri dozun %6,5'inden fazlasını oluşturmamaktadır:Dealkilasyon, hidroksilasyon, dehidrojenasyon ve benzisoksazol

bölünmesi.

İn vitroin vivoin vitro

çalışmalar, paliperidonun,CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5'i içeren

20

sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyük ölçüde inhibe etmediğini göstermiştir.

Eliminasyon:

1 mg hızlı salımlı ¹⁴C-paliperidonun tek oral doz olarak uygulanmasından bir hafta sonra, dozun %59'u değişikliğe uğramadan idrarla atılmıştır. Bu da paliperidonun karaciğerde yoğun birşekilde metabolize olmadığını göstermektedir. Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80'iidrarda, %11'i ise dışkıda saptanmıştır.

Paliperidonun terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 23 saattir.

İn vitroİn vivo

veriler yoktur ve klinik ilişki bilinmemektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

INVEGA'nın uygulanmasını takiben paliperidonun farmakokinetiği önerilen klinik doz aralığı (3 - 12 mg) içerisinde doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, INVEGA uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılık göstermemiştir.

Cinsiyet:

INVEGA uygulamasını takiben paliperidon görünür klirensi kadınlarda erkeklerden yaklaşık %19 azdır. Bu fark büyük oranda erkeklerle kadınlar arasında yağ dışı vücut kütlesi ve kreatininklirensi açısından gözlenen farklarla açıklanmaktadır.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimlerinin kullanıldığı

in vitro

çalışmalara göre paliperidon bir CYP1A2 substratı değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiği üzerinde biretkisi olmamalıdır. Popülasyon farmakokinetik analizleri, sigara kullananlardakullanmayanlara kıyasla paliperidon için biraz daha düşük bir maruziyet göstermiştir. Farkınklinik ile ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilmemektedir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B) hastalarda yapılan bir çalışmada serbest paliperidonunplazma konsantrasyonu sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliğiolan hastalarda çalışılmamıştır. (Child-Pugh Sınıf C)

21

Böbrek yetmezliği:

Paliperidon eliminasyonu, böbrek fonksiyonunun azalması ile azalır. Paliperidonun toplam klirensi bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda hafif böbrek yetmezliğinde

%

32 (CrCl:50- <80 ml/dk), orta böbrek yetmezliğinde %64 (CrCl:30 - <50ml/dk) ve ağır böbrekyetmezliğinde %71 (CrCl: <30ml/dk) azalmıştır. Paliperidonun ortalama terminal eliminasyonyarılanma ömrü normal böbrek fonksiyonlu (CrCl> 80 ml/dk) deneklerde 23 saat ilekıyaslandığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 24, 40 ve 51saattir.

Adolesanlarda:

Adolesan hastalardaki paliperidon sistemik maruziyeti yetişkin hastalardaki ile karşılaştırılabilir seviyededir. 51 kg'ın altındaki adolesanlarda, 51 kg'dan daha ağır olanadolesanlara oranla %23 daha fazla maruziyet gözlenmiştir; fakat bu durum klinik açıdan gözardı edilebilir. Sadece yaş ise tek başına paliperidon maruziyetini etkilememiştir.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalardaki (> 65 yaş, n=26) farmakokinetik bir çalışmadan elde edilen veriler, yetişkin hastalarla (18-45 yaş, n=28) kıyaslandığında INVEGA uygulamasını takiben paliperidonungörünür kararlı-durum klirensinin % 20 daha az olduğunu göstermiştir. Bununla birlikteCrCl'de yaşla ilgili azalmanın düzeltilmesinden sonra şizofreni hastalarını içeren popülasyonfarmakokinetik analizlerinde yaşın fark edilebilir etkisi bulunmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paliperidon, sıçan ve köpeklerde, tekrarlanan-doz toksisitesi çalışmaları sedasyon ve meme bezlerinde, genital organlarda prolaktin aracılı etkiler gibi temel farmakolojik etkilergöstermiştir. Paliperidon sıçan ve tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve insanlardayaygın olarak paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile sıçan üreme çalışmalarında, doğumağırlığı ve yavruların hayatta kalması üzerinde advers etkiler görülmüştür. Gebe hayvanlarauygulandığında diğer dopamin antagonistleri, öğrenme ve yavrularda motor gelişimi üzerindeolumsuz etkilere neden olmuştur. Paliperidon genotoksik değildir. Sıçanlarda ve farelerderisperidonun oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomlarında artış (farelerde),pankreas endokrin adenomlarında artış (sıçanlarda) ve meme bezi adenomlarında (her iki türdede) artış gözlenmiştir. Bu artış uzatılmış dopamin D2 antagonizması ve hiperprolaktinemi ileilgili olabilir. Kemirgenlerde bu tümör bulgularının insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Polietilen oksit 200K Sodyum klorürPovidon (K29-32)

22

Stearik asit

Bütil hidroksitoluen E321 Ferrik oksit (sarı) E172Polietilen oksit 7000KFerrik oksit (kırmızı) E172Hidroksietil selülozPolietilen glikol 3350Selüloz asetatHipromelozTitanyum dioksit E171Polietilen glikol 400Karnauba mumuDemir oksit (siyah) E172Propilen glikol

6.2 Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 tabletlik blister ambalaj.

Blister: Polikloro-trifloroetilen (PCTFE) ile kaplanmış polivinil klorür (PVC) / alüminyum itme tabakası

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

23

RUHSAT SAHİBİ

7.

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13 34810 Kavacık/Beykoz/İstanbulTel: 0 216 538 20 00

Faks: 0 216 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI

123/97

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2007 Ruhsat yenileme tarihi: 07.04.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

24