Mitoxantrone Baxter 20 Mg/10 Ml Enjeksiyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MITOXANTRONE BAXTER 20 mg/10 ml enjeksiyonluk çözelti Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 ml çözelti, 2 mg mitoksantrona eşdeğer 2,328 mg mitoksantron hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 1 ml çözeltide:

Sodyum klorür: 8 mg

Sodyum asetat: 0,085 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Renksiz cam flakonlarda koyu mavi renkli intravenöz infüzyon için çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

- İleri evre ve/veya metastaz yapmış meme karsinomunun tedavisinde.

- Erişkinlerdeki orta ve ileri evre malign non-Hodgkin lenfomaların (NHL) kombine tedavisinde.

- Erişkinlerdeki akut miyeloid löseminin (AML) kombine tedavisinde.

- Kombinasyon rejimlerinde, kronik miyeloid lösemide blast krizinin remisyon indüksiyontedavisinde endikedir

- Kortikosteroidler ile kombinasyon halinde, ilerlemiş, kastrasyona dirençli prostat kanseri ileilişkili palyasyon için (örneğin ağrı giderme) için endikedir.

- Sekonder progressif multipl skleroz (SPSS) veya nükseden-şiddeti azalan multipl skleroz(RRMS)'lu hastaların tedavisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

MITOXANTRONE BAXTER, sitotoksik kemoterapi ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır. ¹

Metastatik meme kanseri, Hodgkin dışı lenfoma

Tek ajanla tedavi

Tek bir ajan olarak kullanılan MITOXANTRONE BAXTER'in önerilen başlangıç dozu, 21 günlük aralıklarla tekrarlanabilen, tek bir intravenöz doz olarak verilen 14 mg/m² vücut yüzey alanışeklindedir. Örneğin, öncedeki kemoterapi veya kötü genel durum nedeniyle, kemik iliği rezerviyetersiz olan hastalarda daha düşük bir başlangıç dozajı (12 mg/m² veya daha az) önerilir.

Dozaj değişikliği ve sonraki dozajın zamanlaması, miyelosupresyonun derecesine ve süresine bağlı olarak klinik karar ile belirlenmelidir. Sonraki tedavi kürleri için, eğer 21 gün sonra beyaz kan hücresive trombosit sayısı normal düzeylere dönmüş ise, genellikle önceki doz tekrarlanabilir.

Aşağıdaki tablo, hematolojik dip değerine göre (genellikle doz uygulamasından yaklaşık 10 gün sonra gerçekleşir) metastatik meme kanseri ve Hodgkin dışı lenfoma tedavisinde, dozaj ayarlaması için birkılavuz olarak önerilmektedir.

Beyaz kan hücresi ve trombosit	İyileşmeye kadar geçen süre	Sonraki doz uygulaması
Eğer beyaz kan hücresi dip değeri > 1.500 pl ve trombositdip değeri > 50.000 pl ise	İyileşme <21 gün	Önceki doz tekrarlanır
Eğer beyaz kan hücresi dip değeri > 1.500 pl ve trombositdip değeri > 5.000 pl ise	İyileşme > 21 gün	İyileşme olana kadar ilaç verilmez, sonra önceki doz tekrarlanır.
Eğer beyaz kan hücresi dip değeri < 1.500 pl ve trombositdip değeri < 50.000 pl ise	Herhangi bir süre	İyileşmeden sonra, önceki dozdan 2 mg/m2 azaltılır.
Eğer beyaz kan hücresi dip değeri < 1.000 pl ve trombositdip değeri < 25.000 pl ise	Herhangi bir süre	İyileşmeden sonra, önceki dozdan 4 mg/m2 azaltılır.

Kombinasyon tedavisi

MITOXANTRONE BAXTER kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak verilmiştir. Metastatik meme kanserinde, MITOXANTRONE BAXTER'in siklofosfamid ve 5-floroürasil veya metotreksatve mitomisin C gibi diğer sitotoksik ajanlarla kombinasyonlarının etkili olduğu gösterilmiştir.

MITOXANTRONE BAXTER ayrıca Hodgkin dışı lenfoma için çeşitli kombinasyonlarda da kullanılmıştır; ancak veriler şu an itibariyle sınırlıdır ve spesifik rejimler önerilememektedir.

MITOXANTRONE BAXTER, kombinasyon rejimlerinde, 7 ila 8 ila 10 ila 12 mg/m² arasında değişen başlangıç dozlarında, kullanılan kombinasyona ve sıklığa bağlı olarak etkililik göstermiştir.

Kılavuz bilgi olarak, MITOXANTRONE BAXTER başka bir miyelosupresif ajan ile kombinasyon kemoterapisinde kullanıldığında, ilk MITOXANTRONE BAXTER dozu, tek ajan kullanımı içinönerilen dozların 2 ila 4 mg/m² altına azaltılmalıdır; takip eden doz, yukarıdaki tabloda belirtildiğigibi, miyelosupresyonun derecesine ve süresine bağlıdır.

Akut miyeloid lösemi

Relapsta tek ajanla tedavi

Remisyon indüksiyonu için önerilen doz, art arda beş gün boyunca (toplam 60 mg / m2) günde tek bir intravenöz doz olarak verilen 12 mg / m2 vücut yüzey alanı şeklindedir. 5 gün boyunca günde 12mg / m2 dozla yapılan klinik çalışmalarda, tam remisyon elde eden hastalar, ilk indüksiyon kürüsonucunda tam remisyona girmiştir.

Kombinasyon Tedavisi

İndüksiyon için önerilen dozaj, 1 ila 3. günler arasında intravenöz infüzyon olarak verilen günlük 12 mg/m² MITOXANTRONE BAXTER ve 1 ila 7. günler arasında 24 saatlik sürekli infüzyon şeklindeolmak üzere 7 gün boyunca verilen 100 mg/m² sitarabin şeklindedir.

En tam remisyonlar, indüksiyon tedavisinin ilk kürünü takiben gerçekleşecektir. Tam olmayan bir anti-lösemik cevap durumunda, aynı günlük dozaj düzeylerini kullanarak 2 gün boyunca verilenMITOXANTRONE BAXTER ve 5 gün boyunca verilen sitarabin ile ikinci bir indüksiyon kürüverilebilir. İlk indüksiyon kürü sırasında ciddi veya yaşamı tehdit edici hematolojik olmayan toksisitegözlenirse, ikinci indüksiyon kürü toksisite düzelene kadar durdurulmalıdır.

İki büyük randomize çok merkezli çalışmada kullanılan konsolidasyon terapisi, 1. ve 2. günlerde günlük intravenöz infüzyon ile verilen 12 mg/m² MITOXANTRONE BAXTER'den ve 5 gün süreyleolmak üzere gün 1 ila 5'te 24 saatlik bir infüzyon olarak verilen 100 mg/m² sitarabinden oluşur. İlkkür son indüksiyon küründen yaklaşık 6 hafta sonra verilmiş, ikinci kür ise genellikle ilkinden 4 haftasonra uygulanmıştır.

6 mg/m2 MITOXANTRONE BAXTER intravenöz (IV) bolus, 1 saatlik bir süre boyunca etoposid 80 mg/m², intravenöz ve 6 gün süreyle günde 6 saatlik bir süre boyunca intravenöz 1 g/m² sitarabin(Ara-C) (MEC), refrakter AML için kurtarma tedavisi olarak anti-lösemik aktivite göstermiştir.

(Kronik) miyeloid lösemide blast krizinin tedavisi

Relapsta tek doz tedavi

Relapsta önerilen dozaj, 5 ardışık gün boyunca (toplam 50 ila 60 mg/m²) günde tek bir intravenöz doz olarak verilen 10 ila 12 mg/m² vücut yüzey alanı şeklinedir.

İlerlemiş kastrasyona dirençli prostat kanseri

Tek başına kortikosteroidler karşısında MITOXANTRONE BAXTER artı kortikosteroidlerin incelendiği iki karşılaştırmalı çalışmanın verilerine dayanarak, önerilen MITOXANTRONEBAXTER dozu, düşük oral kortikosteroid dozları ile birlikte, her 21 günde bir kısa intravenözinfüzyon olarak verilen 12 ila 14 mg/m²'dir.

Tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kümülatif doz 140 mg/m² alan kanser hastalarında, kümülatif

%

2,6 klinik konjestif kalp yetmezliği olasılığı söz konusu olmuştur. Bunedenle, tedavi başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar kalp toksisitesi kanıtları açısından

3

izlenmeli ve kalp yetmezliği semptomları hakkında sorgulanmalıdır.

Uygulama şekli:

MITOXANTRONE BAXTER konsantresi sadece intravenöz infüzyonla verilmelidir.

MITOXANTRONE BAXTER konsantresi, 3-5 dakikadan az olmayan bir süre boyunca serbest akan intravenöz izotonik salin veya% 5 glukoz çözeltisi infüzyonuna yavaşça enjekte edilmelidir. Boru,tercihen büyük bir damar içine yerleştirilmelidir. Mümkünse, eklemlerin veya venöz veya lenf drenajızarar görmüş ekstremitelerin üzerindeki damarlardan kaçınılmalıdır.

MITOXANTRONE BAXTER konsantresi ayrıca 50 ila 100 ml izotonik salin veya %5 glukoz çözeltisi içinde seyreltilmiş kısa bir infüzyon (15 ila 30 dakika) halinde uygulanabilir.

MITOXANTRONE BAXTER konsantresi deri altından, kas içinden veya arter damar içinden verilmemelidir. Uygulama sırasında ekstravazasyon varsa, ciddi lokal doku hasarı meydana gelebilir.Bu tıbbi ürün ayrıca intratekal enjeksiyonla da verilmemelidir.

Yanma, ağrı, prurit, eritem, şişme, mavi renk değişikliği veya ülserasyon dahil herhangi bir ekstravazasyon belirtisi veya semptomu ortaya çıktıysa, uygulama derhal durdurulmalıdır. (bkz.bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimine, karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonunda azalma sıklığının ve eşzamanlı hastalık veya diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavinin sıklıklarının dahayüksek oluşunu yansıtacak şekilde, doz aralığının düşük ucunda başlanmalıdır.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda MITOXANTRONE BAXTER'in güvenliği kanıtlanmamıştır. MITOXANTRONE BAXTER dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda MITOXANTRONE BAXTER'in güvenliği kanıtlanmamıştır. MITOXANTRONE BAXTER klirensi karaciğer yetmezliğinde azaldığından, karaciğer yetmezliğiolan hastalar için doz ayarlaması gerekli olabilir. Doz ayarlama önerileri için yetersiz veri mevcuttur.Laboratuar ölçümü, etkin maddenin klirensini ve doz ayarlamalarını öngörememektedir (bkz. bölüm5.2).

Pediyatrik Popülasyon:

Pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik kanıtlanmamıştır. Pediyatrik popülasyonda MITOXANTRONE BAXTER'in ilgili bir kullanımı bulunmamaktadır.

4

4.3. Kontrendikasyonlar

MITOXANTRONE BAXTER bileşiminde bulunan mitoksantron hidroklorüre, diğer antrasiklinlere ya da sülfit dahil yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlığı bilinen durumlardakullanılmamalıdır.

Belirgin kemik iliği depresyonu olan hastalarda kullanımı, hastanın klinik durumuna bağlı olarak nisbi kontrendikasyon oluşturur.

MITOXANTRONE BAXTER gebelikte ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

MITOXANTRONE BAXTER, gebe kadınlarda multipl skleroz tedavisinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

MITOXANTRONE BAXTER serbestçe akan bir intravenöz infüzyona yavaşça verilmelidir. MITOXANTRONE BAXTER deri altından, kas içinden veya arter damar içinden verilmemelidir.Arter içi enjeksiyonun ardından, bazıları geri dönüşü olmayan lokal/bölgesel nöropati raporedilmiştir. Uygulama sırasında ekstravazasyon varsa, ciddi lokal doku hasarı meydana gelebilir.Bugüne kadar, ekstravazasyon nedeniyle sadece izole ciddi lokal reaksiyonlar (nekroz) vakalarıtanımlanmıştır. MITOXANTRONE BAXTER intratekal enjeksiyonla verilmemelidir. İntratekaluygulama ile kalıcı sekellere sahip ağır yaralanma meydana gelebilir. İntratekal enjeksiyonunardından hem merkezi hem de periferik nöropati ve nörotoksisite rapor edilmiştir. Bu raporlar komayave ciddi nörolojik sekellere yol açan nöbetleri, bağırsak felci ve mesane fonksiyon bozukluğunuiçermiştir.

Mitoksantron ile tedavi sırasında ya da tedavinin sonlanmasından aylar/yıllar sonra fatal olabilen konjestif kalp yetmezliği görülebilmektedir. Kardiyotoksisite riski kümülatif dozların artmasıylayükselmekte ve hastalarda tedavi öncesinde kalp hastalığı açısından risk faktörü bulunsa da,bulunmasa da görülebilmektedir. Bu riski azaltmak amacıyla ilacın reçetelenmesinde şunlar dikkatealınmalıdır:

Tüm hastalarda:

- MITOXANTRONE BAXTER tedavisine başlanmadan önce tüm hastaların anamnezi alınarak,fizik muayenesi yapılarak ve EKG'si çekilerek kardiyak belirti ve işaretler açısından değerlendirmesiyapılmalıdır.

- Tüm hastaların tedaviye başlamadan önce ekokardiyografi, multi-gated radyonüklid anjiyografi(MUGA), MRI gibi uygun yöntemlerle sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) açısındankantitatif bir değerlendirmesi yapılmış olmalıdır.

Multipl sklerozu olan hastalarda:

Tedaviye başlamadan önce ölçülen LVEF değerleri normalin altındaysa, hastaya mitoksantron tedavisi uygulanmamalıdır.

Hastalar bir kalp hastalığının belirti ve işaretlerinin varlığı açısından her dozdan önce anamnez, fizik muayene ve EKG ile değerlendirilmelidir.

Her dozdan önce daha önce ölçülen yöntemle hastaların LVEF değerleri kantitatif olarak değerlendirilmelidir.

5
Mitoksantron tedavisi sırasında LVEF değerleri normalin altına düşerse ya da LVEF değerlerindeki klinik açıdan anlamlı bir düşme görülürse hastalara ek mitoksantron dozu uygulanmamalıdır.Hastalara kümülatif olarak 140 mg/m2'den yüksek dozlar verilmemelidir.

Uzun dönemde oluşabilecek kardiyotoksisiteyi izlemek amacıyla, tedavi bittikten sonra da hastalarda tedavi sırasında kullanılan yöntemle yıllık LVEF değerlendirmeleri yapılmalıdır.

Kanserli hastalarda:

Daha önceden daunorubisin ya da doksorubisin ile tedavi görmüş hastalarda mitoksantron ile yapılacak tedavinin olası fayda ve risklerini tartabilmek açısından, mitoksantron tedavisinebaşlamadan önce bu ilaçların kalp üzerindeki olası tehlikeleri dikkate alınmalıdır.

Hastaların geçmişinde önemli bir kalp rahatsızlığı hikayesinin bulunması, birlikte mediastinal/perikardiyal bölgeye radyoterapi uygulanıyor ya da daha önceden uygulanmış olması,daha önceden antrasiklin veya antrasenedionlarla tedavi uygulanmış olması veya birlikte diğerkardiyotoksik ilaçların kullanılması kardiyak toksisite riskini arttırabilir. Bu hastalar, tedaviyebaşlandıktan sonra LVEF ölçümleriyle düzenli olarak izlenmelidir.

Kardiyak fonksiyon

En ağır şekliyle potansiyel olarak geri dönüşlü olmayan ve ölümcül konjestif kalp yetmezliği (KKY) ile kendini gösteren, miyokart toksisitesi, MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER tedavisisırasında veya tedavinin sona ermesinden aylarca veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu risk kümülatifdoz ile artar. Tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte 140 mg/m2 kümülatif dozunualan kanser hastalarında, kümülatif klinik konjestif kalp yetmezliği olasılığı %2.6 olmuştur.Karşılaştırmalı onkoloji çalışmalarında, bu dozda LVEF'de orta veya şiddetli düşüşlerin toplamkümülatif olasılık oranı %13 bulunmuştur.

Aktif veya inaktif kardiyovasküler hastalıklar, mediastinal/perikardiyal alana önceden veya eşzamanlı radyoterapi, diğer antrasiklinlerle veya antrasenerasyonlarla önceki tedavi veya diğerkardiyotoksik tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması kardiyak toksisite riskini artırabilir. Kanserhastalarında ilk MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER dozunun verilmesinden önce solventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) ekokardiyogram veya çok geçişli alma (MUGA) iledeğerlendirilmesi önerilmektedir. Kanser hastaları için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında dikkatleizlenmelidir. Düzenli aralıklarla ve/veya konjestif kalp yetmezliği belirtileri veya semptomlarınınortaya çıkması halinde LVEF değerlendirmesi önerilir. MitoksantronMITOXANTRONE BAXTERtedavisi sırasında herhangi bir zamanda kardiyotoksisite oluşabilir ve risk, kümülatif dozla artar.MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER ile kardiyak toksisite, kardiyak risk faktörlerinin mevcutolup olmadığına bakılmaksızın daha düşük toplam dozlarda ortaya çıkabilir.

Daha önce daunorubisin veya doksorubisin ile tedavi edilen hastalarda olası kardiyak etki tehlikesi nedeniyle, bu gibi hastalarda MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER tedavisinin fayda-riskoranı tedaviye başlamadan önce belirlenmelidir.

Akut miyeloid lösemi nedeniyle MITOXANTRONE BAXTER ile tedavi edilen hastalarda zaman zaman akut konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkabilir.

6

Kemik iliği baskılanması

MITOXANTRONE BAXTER ile tedaviye, hematolojik ve kimyasal laboratuar parametrelerinin yakından ve sık izlenmesinin yanı sıra sık hasta gözlemi eşlik etmelidir. MITOXANTRONEBAXTER'in ilk dozunun uygulanmasından önce, uygulamayı takip eden 10 gün sonra ve sonraki herinfüzyondan önce ve enfeksiyonun belirtileri ve semptomlarının gelişmesi durumunda trombositleride içeren tam bir kan sayımı alınmalıdır. Hastalar, akut löseminin riskleri, semptomları ve belirtilerihakkında bilgilendirilmeli ve beş yıllık bir süre geçmiş olsa dahi bu gibi semptomlardan herhangibirinin ortaya çıkması durumunda tıbbi yardım almaları talimatı verilmelidir.

Genel durumu kötü olan veya önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanan hastalarda miyelosupresyon daha şiddetli ve uzun süreli olabilir.

Akut miyeloid löseminin tedavisi dışında, MITOXANTRONE BAXTER tedavisi genellikle, 1.500 hücre/mm³'ten düşük bazal nötrofil sayısı olan hastalara verilmemelidir. MITOXANTRONEBAXTER alan tüm hastalara, başta nötropeni olmak üzere şiddetli olabilen ve enfeksiyonlasonuçlanabilen kemik iliği baskılamasını izlemek amacıyla periferik kan hücresi sayımlarınınyapılması önerilmektedir.

MITOXANTRONE BAXTER, löseminin tedavisinde endike olduğu gibi yüksek dozlarda (> 14 mg/m²/gx3 gün) kullanıldığında, şiddetli miyelosupresyon meydana gelecektir.

Konsolidasyon tedavisine başlamadan önce (bu tedavi kullanılıyorsa) tam hematolojik iyileşmenin sağlanmasına özel dikkat gösterilmeli ve hastalar bu aşamada yakından izlenmelidir.

Herhangi bir dozda uygulanan MITOXANTRONE BAXTER, miyelosupresyona neden olabilir.

Sekonder akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom

Monoterapi olarak veya özellikle diğer antineoplastik ajanlarla ve / veya radyoterapiyle birlikte kullanıldığında MITOXANTRONE BAXTER dahil olmak üzere topoizomeraz II inhibitörleri, AkutMiyeloid Lösemi veya Miyelodisplastik Sendromun gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Sekondermalignitelerin gelişme riski nedeniyle, tedaviye başlamadan MITOXANTRONE BAXTERtedavisinin fayda-risk oranı önce belirlenmelidir.

Metastatik olmayan meme kanseri

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde yeterli etkililik verileri bulunmadığından ve lösemi riskinin arttığı göz önünde bulundurularak, MITOXANTRONE BAXTER sadece metastatik meme kanseriiçin kullanılmalıdır.

Enfeksiyonlar

MITOXANTRONE BAXTER gibi immünsüpresif ajanlar alan hastalar, enfeksiyona karşı immünolojik yanıtta azalma gösterir. Sistemik enfeksiyonlar, MITOXANTRONE BAXTER iletedaviyle eşzamanlı olarak veya tedaviye başlanmadan hemen önce tedavi edilmelidir.

Aşılama

Canlı virüs aşılarıyla bağışıklama (örneğin sarı humma aşılaması), MITOXANTRONE BAXTER tedavisi sırasında olduğu gibi immün yetmezliği azalmış hastalarda enfeksiyon ve kangrenlivaksiniya ve genel vaksiniya gibi diğer advers reaksiyonlar riskini artırır. Bu nedenle, tedavi sırasındacanlı virüs aşıları uygulanmamalıdır. Kemoterapiyi durdurduktan sonra canlı virüs aşılarının dikkatli ³
kullanılması ve son kemoterapi dozundan en geç 3 ay sonra aşılanması önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon

MITOXANTRONE BAXTER genotoksiktir ve potansiyel bir insan teratojeni olarak kabul edilir. Bu nedenle, terapi altındaki erkeklere çocuk yapmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6ay süreyle doğum kontrol önlemleri kullanmaları önerilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar, her bir dozdan önce negatif bir gebelik testine sahip olmalı ve tedavi sırasında ve tedavininsona ermesinden sonra en az 4 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Emzirme

MITOXANTRONE BAXTER, son uygulamadan sonra bir ay boyunca anne sütünde tespit edilmiştir. Bebeklerde MITOXANTRONE BAXTER'e bağlı ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,emzirme kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3) ve tedaviye başlamadan önce kesilmelidir.

Fertilite

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, geçici veya kalıcı amenore riski hakkında bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Mutajenisite ve karsinojenisite

Bakteriyel ve memeli test sistemlerinde ve sıçanlarda in vivo koşullarda MITOXANTRONE BAXTER'in mutajenik olduğu bulunmuştur. Etkin madde deney hayvanlarında önerilen klinik dozunaltındaki dozlarda kanserojen olmuştur. Bu nedenle, MITOXANTRONE BAXTER insanlardakanserojen olma potansiyeline sahiptir.

Tümör lizis sendromu

MITOXANTRONE BAXTER kullanımı ile tümör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir. Ürik asit, elektrolitler ve üre seviyeleri izlenmelidir.

İdrar ve diğer dokuların renk değişikliği

MITOXANTRONE BAXTER, uygulamadan sonra 24 saat boyunca idrarda mavi-yeşil bir renklenmeye neden olabilir ve hastalara tedavi sırasında bunu beklemeleri önerilmelidir. Sklerada,cilt ve tırnaklar da mavimsi renk değişikliği de görülebilir.

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez.”

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MITOXANTRONE BAXTER'in potansiyel olarak kardiyotoksik aktif maddeler (örneğin, antrasiklinler) ile kombine edilmesi, kalp toksisitesi riskini arttırır.

Mitoksantronu da içeren topoizomeraz II inhibitörleri, diğer antineoplastik ajanlarla ve/veya radyoterapiyle birlikte kullanıldığında, Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Myelodisplastik Sendrom(MDS) gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

MITOXANTRONE BAXTER, farmakolojik etkisinin bir uzantısı olarak miyelosupresyona neden ⁴ olur. Miyelosupresyon, meme kanseri tedavisi gibi bir başka miyelosüpresif ajan ile kombinasyonkemoterapisinde kullanıldığında artabilir.

MITOXANTRONE BAXTER'in diğer immünsüpresif ajanlarla kombinasyonu, aşırı immünodepresyon ve lenfoproliferatif sendrom riskini artırabilir.

Canlı virüs aşılarıyla bağışıklama (örneğin sarı humma aşılaması), MITOXANTRONE BAXTER tedavisi sırasında olduğu gibi immün yetmezliği azalmış hastalarda enfeksiyon ve kangrenlivaksiniya ve genel vaksiniya gibi diğer advers reaksiyonlar riskini artırır. Bu nedenle, tedavi sırasındacanlı virüs aşıları uygulanmamalıdır. Kemoterapiyi durdurduktan sonra canlı virüs aşılarının dikkatlikullanılması ve son kemoterapi dozundan en geç 3 ay sonra aşılanması önerilir (bkz. bölüm 4.4).

K vitamini antagonistleri ve sitotoksik ajanların kombinasyonu, kanama riskinde artışa neden olabilir. Oral antikoagülan tedavi alan hastalarda, protrombin zaman oranı veya INR, MITOXANTRONEBAXTER ile tedavinin eklenmesi ve geri çekilmesi ile yakından izlenmeli ve eşzamanlı tedavisırasında daha sık tekrar değerlendirilmelidir. İstenilen antikoagülasyon düzeyini korumak içinantikoagülan dozunun ayarlanması gerekebilir.

MITOXANTRONE BAXTER'in, in vitro ortamda BCRP taşıyıcı proteini için bir substrat olduğu gösterilmiştir. BCRP taşıyıcısının inhibitörleri (örneğin eltrombopag, gefitinib), biyoyararlanımdaartış ile sonuçlanabilir. De novo akut miyeloid lösemili çocuklardaki farmakokinetik bir çalışmada,siklosporin yardımcı ilaç kullanımı %42 oranında azalmış MITOXANTRONE BAXTER klirensiylesonuçlanmıştır. BCRP taşıyıcısının indükleyicileri, MITOXANTRONE BAXTER maruziyetinipotansiyel olarak azaltabilir.

MITOXANTRONE BAXTER ve metabolitleri safra ve idrarla atılır, ancak metabolik veya boşaltım yollarının doyurulabilir olup olmadığı, inhibe edilebileceği veya indüklenebileceği veyaMITOXANTRONE BAXTER ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girip girmediğibilinmemektedir. (bkz. bölüm 5.2)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

MITOXANTRONE BAXTER esas olarak safra ve feçes yolla atılır; renal atılım ikincil öneme sahiptir (Bkz. Bölüm 5.3). Renal fonksiyonları bozuk hasta popülasyonunda herhangi bir etkileşimçalışması yapılmamıştır.

Karaciğer fonksiyonu azalmış hastalarda MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiği üzerine çok sınırlı bilgi mevcuttur. Bu popülasyonda ilacın yarılanma ömrü ve klerensinde uzama beklenebilir(Bkz. Bölüm 5.3). Karaciğer fonksiyonları bozuk hasta popülasyonunda herhangi bir etkileşimçalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. ⁵

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

MITOXANTRONE BAXTER'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. MITOXANTRONE BAXTER'in gebe kadınlarda güvenle kullanıldığıgösterilmemiş olduğundan, gebelikte kullanımı kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

MITOXANTRONE BAXTER genotoksiktir ve potansiyel bir insan teratojeni olarak kabul edilir. Bu nedenle, terapi altındaki erkeklere çocuk yapmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6ay süreyle doğum kontrol önlemleri kullanmaları önerilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olankadınlar, her bir dozdan önce negatif bir gebelik testine sahip olmalı ve tedavi sırasında ve tedavininsona ermesinden sonra en az 4 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda MITOXANTRONE BAXTER kullanımı hakkında çok sınırlı veri vardır. MITOXANTRONE BAXTER hayvan çalışmalarında insan maruziyetinin altındaki dozlardateratojenik etki göstermemiştir, ancak üreme toksisitesine neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3).MITOXANTRONE BAXTER, etki mekanizması ve ilgili ajanların gösterdiği gelişimsel etkilernedeniyle potansiyel bir insan teratojeni olarak kabul edilir. MITOXANTRONE BAXTER gebeliksırasında, özellikle gebeliin ilk üç ayında, uygulanmamalıdır. Tedavinin yararı fetüs için olası risklerekarşı her bir vakada ayrı ayrı tartılmalıdır. Bu tıbbi ürün gebelik sırasında kullanılıyorsa veya hastaMITOXANTRONE BAXTER kullandığı sırada gebe kalırsa, hasta fetus için potansiyel risk hakkındabilgilendirilmeli ve genetik danışmanlık sağlanmalıdır.

Laktasyon dönemi

MITOXANTRONE BAXTER anne sütüne geçer; uygulanmasından sonra 28 günde önemli düzeylerde (18 ng/ml) sütte tespit edilmiştir. MITOXANTRONE BAXTER bebeklerde ciddi adversetkilere yol açabileceğinden, tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir. Laktasyon dönemindekullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

MITOXANTRONE BAXTER ile tedavi edilen kadınlar, geçici veya kalıcı amenore riskinde artışa sahiptir ve bu nedenle, tedavi öncesi gametlerin korunması düşünülmelidir. Erkeklerde veri yoktur,ancak hayvanlarda testislerin tübüler atrofisi ve azalmış sperm sayısı gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MITOXANTRONE BAXTER, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkiye sahiptir. MITOXANTRONE BAXTER uygulamasının ardından konfüzyon ve yorgunluk oluşabilir (bkz.Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

MITOXANTRONE BAXTER'in en ciddi yan etkileri miyokardiyal toksisite ve miyelosupresyondur. MITOXANTRONE BAXTER ile en sık görülen yan etkiler (10 hastanın 1'inden fazlasında görülür)anemi, lökopeni, nötropeni, enfeksiyonlar, amenore, alopesi, bulantı ve kusmadır. ⁶

MITOXANTRONE BAXTER tedavisi gören hastalarda aşağıdaki yan etkiler görülebilir. Bu etkilerin sıklığı aşağıdaki şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). ⁷

Sıklık	Advers Reaksiyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın	Enfeksiyon (ölümcül sonuç dahil)
Yaygın olmayan	İdrar yolu enfeksiyonu Üst solunum yolu enfeksiyonu Sepsis Fırsatçı enfeksiyonlar
Seyrek	Zatürree
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Yaygın olmayan	Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, akutlösemi
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Anemi Nötropeni Lökopeni
Yaygın	Trombositopeni Granülositopeni
Yaygın olmayan	Miyelosupresyon Kemik iliği yetmezliğiAnormal beyaz kan hücresisayımı
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan	Anafilaksi / anafilaktoid reaksiyonlar (şok dahil)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın	Anoreksi
Yaygın olmayan	Kilo dalgalanmaları Tümör lizis sendromu *

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

En ağır şekliyle potansiyel olarak geri dönüşlü olmayan ve ölümcül konjestif kalp yetmezliği (KKY) ile kendini gösteren, miyokart toksisitesi, MITOXANTRONE BAXTER tedavisi sırasında veyatedavinin sona ermesinden aylarca veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu risk kümülatif doz ile artar.Tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte 140 mg/m² kümülatif dozunu alan kanserhastalarında, kümülatif klinik konjestif kalp yetmezliği olasılığı %2.6 olmuştur.

Miyelosupresyon, MITOXANTRONE BAXTER'in doz sınırlayıcı istenmeyen bir etkisidir. Daha önce kemoterapi veya radyoterapi alan hastalarda miyelosupresyon daha belirgin ve daha uzun süreliolabilir. Akut lösemi hastaları ile yapılan klinik bir çalışmada, MITOXANTRONE BAXTER tedavisialan tüm hastalarda önemli miyelosupresyon meydana gelmiştir. 80 hasta arasında en düşük beyazkan hücresi sayısı ve trombosit sayısı için medyan değerleri sırasıyla 400/^l (WHO derece 4) ve9.500/^l (WHO derece 4) olmuştur. Akut lösemide hematolojik toksisitenin değerlendirilmesi zordur,çünkü beyaz kan hücresi ve trombosit sayısı gibi geleneksel kemik iliği depresyonu parametrelerinindeğerlendirilmesi, lösemik hücrelerin iliği replasmanı ile zorlaşır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda MITOXANTRONE BAXTER tedavisi önerilmemektedir. Güvenlik ve etkinlik saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tedavi:

MITOXANTRONE BAXTER için bilinen spesifik bir antidot yoktur. lık sonucu doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Tek bolus enjeksiyon olarak 140 ila 180 mg/m2 alan dört hasta enfeksiyonluciddi lökopeni sonucu ölmüştür. Uzun süreli şiddetli miyelosupresyon dönemlerinde hematolojikdestek ve antimikrobiyal tedavi gerekebilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar çalışılmamış olmakla birlikte , MITOXANTRONE BAXTER yoğun bir şekilde dokuya bağlanır ve terapötik etkinin veya toksisitenin peritoneal veyahemodiyaliz ile hafifletilmesi olası değildir.

Verilen doza ve hastanın fiziksel durumuna bağlı olarak hematopoetik, gastrointestinal, hepatik veya renal toksisite görülebilir. Doz aşımı vakalarında hastalar yakından izlenmelidir. Tedavi semptomatikve destekleyici olmalıdır.

14

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Antrasiklinler ve türevleri ATC kodu: L01DB07Etki mekanizması

Hidrojen bağıyla deoksiribonükleik asit (DNA) arasına giren DNA-reaktif bir ajan olan MITOXANTRONE BAXTER, çapraz bağlara ve tel kopmalarına neden olur. MITOXANTRONEBAXTER ayrıca ribonükleik asit (RNA) ile etkileşime girer ve hasarlı DNA'nın çözülmesinden veonarılmasından sorumlu bir enzim olan topoizomeraz II'nin güçlü bir inhibitörüdür. Hem proliferatifhem de proliferatif olmayan kültürlü insan hücrelerinde sitosidal bir etkiye sahiptir, bu da hücredöngüsü faz spesifikliği ve hızlı proliferatif ve yavaş büyüyen neoplazmalara karşı aktivite eksikliğiakla getirir. MITOXANTRONE BAXTER, G2 fazındaki hücre döngüsünü bloke ederek hücreselRNA ve poliploidi artışına yol açar.

MITOXANTRONE BAXTER'in B hücresi, T hücresi ve makrofaj proliferasyonunu inhibe ettiği ve antijen sunumunun yanı sıra interferon gamma, tümör nekroz faktörü alfa ve interlökin-2sekresyonunu inhibe ettiği in vitro ortamda gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Sentetik bir antrasantion türevi olan MITOXANTRONE BAXTER, iyi bilinen bir sitotoksik, antineoplastik ajandır. Sayısız malignitede terapötik etkililiği bildirilmiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

MITOXANTRONE BAXTER 12 ila 14 mg/m² ile tedavi, çeşitli kanserlerin tedavisinde etkili olmuştur. Bu dozaj, AML'de indüksiyon tedavisi için art arda üç gün, konsolidasyon tedavisi için ikigün boyunca, 21 günlük sikluslarla verilir. MITOXANTRONE BAXTER, tek başına veya diğerantikanser ajanlarla veya kortikosteroidlerle kombinasyon halinde verildiğinde aktiftir.

MITOXANTRONE BAXTER, diğer sitostatik aktif maddelerle birlikte, metastatik meme kanserinin tedavisinde, ayrıca antrasiklin içeren bir rejim ile adjuvan tedavide başarısız olan hastalarda daetkilidir.

MITOXANTRONE BAXTER, kortikosteroidlerle kombinasyon halinde, genel sağkalımda herhangi bir iyileşme olmadan ilerlemiş kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda ağrı kontrolünü veyaşam kalitesini iyileştirir. MITOXANTRONE BAXTER, ilk indüksiyon tedavisi olarak sitarabin ilekombinasyon halinde, önceden tedavi edilmemiş AML'li yetişkin hastalarda remisyonunindüklenmesinde en az daunorubisin kombinasyonları kadar etkilidir. MITOXANTRONE BAXTERtek başına veya diğer sitostatik tıbbi ürünlerle birlikte, çeşitli NHL'li hastalarda nesnel tepkigöstermektedir. MITOXANTRONE BAXTER'in uzun süreli yararlılığı, son tedavi olarakkullanıldığında ölümcül sonuçlara yol açabilecek olan kanser direnci gelişimi ile sınırlıdır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik kanıtlanmamıştır.

15

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Hastalarda, tek doz intravenöz uygulama sonrasında, MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiği, üç bölmeli bir model ile karakterize edilebilir. 15-90 mg/m² uygulanan hastalarda,doz ile konsantrasyon eğrisi altındaki alan (EAA) arasında doğrusal bir ilişki vardır.MITOXANTRONE BAXTER beş gün boyunca günlük olarak veya her üç haftada bir tek doz halindeuygulandığında, etkin maddenin plazma birikimi görülmemiştir.

Dağılım:

MITOXANTRONE BAXTER intravenöz uygulamadan sonra hızlı bir şekilde merkezi sinir sistemi dışında dokulara yaygın olarak dağılır. Bu nedenle de büyük bir dağılım hacmine sahiptir. Kararlıdurumdaki dağılım hacmi 1.000 L/m²'yi aşar. Plazma konsantrasyonları ilk iki saat boyunca hızlı birşekilde ve daha sonra yavaşça. düşer MITOXANTRONE BAXTER, %78 oranında plazmaproteinlerine bağlanır. Bağlı fraksiyon konsantrasyondan bağımsızdır ve fenitoin, doksorubisin,metotreksat, prednizon, prednizolon, heparin veya aspirin varlığından etkilenmez.MITOXANTRONE BAXTER kan-beyin bariyerini geçmez. Testislere dağılım nispeten düşüktür.

Uygulamayı takiben 5-22 saat boyunca MITOXANTRONE BAXTER'in doku kompartmanlarında konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksektir. Uygulanan doza oranla en yüksekkonsantrasyonlar karaciğer ve akciğerlerde bulunmuştur. Konsantrasyonda azalan sıralamaya göredağılım gösteren diğer dokular kemik iliği, kalp, tiroid bezi, dalak, pankreas, böbreküstü bezleri veböbreklerdir.

Kan beyin engelinden geçiş anlamlı miktarlarda değildir. Halen MITOXANTRONE BAXTER'in plasentadan geçip geçmediği bilinmemektedir. MITOXANTRONE BAXTER'in anne sütüne geçtiğigösterilmiştir.

MITOXANTRONE BAXTER'in %90'ı plazma proteinlerine bağlanır.

Plazmadan eliminasyon 3 kompartmanlı açık bir model ile tanımlanabilir. Başlangıç dağılım fazı için ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 12 dakikadır (0.027 - 0.39 saat). İkinci dağılım fazında ise ortalamayarılanma ömrü 93 dakikadır (0.5 - 3 saat). Terminal eliminasyon yarılanma ömrü önemli ölçüdebireysel değişiklik gösterir. En az 215 saat (9 gün kadar) olarak hesaplanmıştır. Uzun terminalyarılanma ömrü ve aşırı büyük dağılım hacmi, MITOXANTRONE BAXTER'in derin dokukompartmanlarında bağlandığını ve buradan ancak yavaş yavaş serbest bırakıldığını düşündürür.

Biyotransformasyon:

MITOXANTRONE BAXTER'in metabolizmasına yol açan yollar açıklığa kavuşturulmamıştır. MITOXANTRONE BAXTER idrarla ve feçes ile yavaş yavaş ve değişmemiş etkin madde ya dainaktif metabolitler olarak atılır. İnsan çalışmalarında, tıbbi ürünün uygulanmasından sonraki 5günlük süre boyunca, dozun sadece %10'u ve %18'i idrar ve dışkıda sırasıyla etkin madde veyametabolit olarak tespit edilmiştir. İdrarda tespit edilen materyalin %65'i değişmemiş etkin maddeolmuştur. Kalan %35, monokarboksilik ve dikarboksilik asit türevlerinden ve bunların glukuronidkonjügatlarından oluşmuştur.

Eliminasyon

:

16

MITOXANTRONE BAXTER'in majör eliminasyon yolu olarak safra ve feçes yoluyla atılımdır. Renal atılım ikincil öneme sahiptir. Beş gün içinde ¹⁴C işaretli MITOXANTRONE BAXTER'in birdozunun %18.3'ü (%13.6-24.8) feçes ile ve sadece %6.5 kadarı (%5.2 - 7.9) idrar ile atılır. Renalklerens yaklaşık 26 ml/dak'dır. İdrarda 4 metaboliti bulunmuştur.

Eliminasyon aşaması için bildirilen yarı ömür değerlerinin çoğu 10 ila 40 saat arasındadır, ancak diğer bazı yazarlar 7 ila 12 gün arasında çok daha uzun değerler bildirmiştir. Tahminlerdeki farklılıklar,dozlardan sonraki geç zamanlardaki verilerin mevcudiyeti, verilerin ağırlığı ve test duyarlılığınedeniyle olabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Yapılan bir çalışmada MITOXANTRONE BAXTER'in hem plazma, hem de hücresel düzeydeki farmakokinetiğinin 90 mg/m²ye kadarki yüksek dozlarında doğrusal olduğu bildirilmiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Renal fonksiyonları bozuk hastalarda eliminasyon:

Normal fonksiyona ve yetersiz fonksiyona sahip hastalar arasındaki renal klerens açısından şimdiye kadar anlamlı bir farklılık bildirilmemiştir. Hafif ve orta derecedeki renal fonksiyon bozukluğu olanhastalar için MITOXANTRONE BAXTER dozunda değişiklik yapılması gerekmemektedir.

Karaciğer fonksiyonları bozuk hastalarda eliminasyon:

Karaciğer metastazları veya karaciğer tümörleri durumlarında olduğu gibi karaciğer fonksiyonu azalmış hastalarda MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiği üzerine çok sınırlı bilgimevcuttur. Böyle hastalar eliminasyon için daha uzun bir yarılanma ömrü ve keza daha uzun klerenssüresine meyil göstermektedir.

Hafif ve orta derecedeki karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için MITOXANTRONE BAXTER dozunda değişiklik yapılması gerekmemektedir. Hastanın genel durumuna ve hematolojikya da non-hematolojik yan etkilere göre doz ayarlaması veya dozların arasındaki sürenin uzatılmasınagidilmelidir.

Pediyatrik popülasyonda MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiği bilinmemektedir. MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiğinde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında anlamlıfarkların olduğu izlenimi söz konusu değildir. Cinsiyet, ırk ve böbrek yetmezliğininMITOXANTRONE BAXTER farmakokinetiği üzerine etkisi bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan, köpek, tavşan ve maymunda tek ve tekrarlı toksisite çalışmaları yapılmıştır. Hematopoetik sistem, miyelosupresyon gösteren toksisitenin başlıca hedef organ olduğu görülmüştür. Kalp, böbrek, gastrointestinal sistem ve testisin ek hedefler olduğu belirlenmiştir. Testislerin tübüleratrofisi ve azalmış sperm sayısı gözlenmiştir.

MITOXANTRONE BAXTER, tüm in vitro test sistemlerinde ve in vivo koşullarda sıçanlarda mutajenik ve klastojenik etki göstermiştir. Sıçan ve erkek farelerde kanserojen etkiler görülmüştür.Gebe sıçanların gebeliğin organojenez döneminde tedavisi, mg/m2 bazında önerilen insan dozunun

17

0.01 katından büyük dozlarda fetal büyüme geriliği ile ilişkili olmuştur. Gebe tavşanlar organogenez sırasında tedavi edildiğinde, mg/m2 bazında önerilen insan dozunun 0.01 katından daha büyükdozlarda erken doğum insidansında artış görülmüştür. Bu çalışmalarda teratojenik etkigözlenmemiştir fakat test edilen maksimum dozlar önerilen insan dozunun oldukça altında kalmıştır(sıçanlar ve tavşanlarda mg/m² bazında sırasıyla 0.02 ve 0.05 kat ). Sıçanlarda iki jenerasyonçalışmasında yavru gelişimi veya doğurganlık üzerinde herhangi bir etki gözlenmedi.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Sodyum asetatAsetik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

MITOXANTRONE BAXTER çözeltisi bir infüzyon çözeltisi veya bir enjektör içinde diğer ilaçlar ile karıştırılmamalıdır.

Çökelme meydana gelebileceğinden MITOXANTRONE BAXTER çözeltisi ile heparin, aztreonam, piperasilin/tazobaktam, propofol, hirokortizon veya paklitaksel karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

MITOXANTRONE BAXTER 'ı kap ve kutuda basılı son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.

Flakon açıldıktan sonraki raf ömrü:

MITOXANTRONE istendiğinde bir bölümü daha sonra kullanılacak şekilde uygulanabilir. Uygulanacak bölümün enjektöre çekilmesi kontrollü ve valideaseptik koşullarda

gerçekleştirilmelidir. Bu koşullarda kullanıma hazırlanmış çözeltinin +25 °C'de kimyasal ve fiziksel olarak 7 gün süreyle stabil kaldığı kanıtlanmıştır.

Mikrobiyolojik açıdan, açılması sırasında mikrobiyal kontaminasyon riski tümüyle ortadan kaldırılmadığı sürece ürünün hemen kullanılması önerilir. Flakonlar açıldıktan sonra hemenkullanılması, uygulamayı yapanın sorumluluğundadır ve +25 °C'de 7 günden uzun süresaklanmamalıdır. Aseptik koşullarda hazırlanmadıysa 25 °C altındaki oda sıcaklığında en fazla 24saat saklanabilir.

Flakon içeriği seyreltilerek kullanıma hazırlandıktan sonraki raf ömrü:

MITOXANTRONE uygulamadan önce seyreltilecek ve bu çözelti bir süre saklanacaksa işlem kontrollü ve valide aseptik koşullarda gerçekleştirilmelidir. Bu koşullarda kullanıma hazırlanmışçözeltinin +4°C ila 25°C arası sıcaklıkta kimyasal ve fiziksel olarak 4 gün süreyle stabil kaldığıkanıtlanmıştır. Bu süre içinde kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan, açılması sırasında mikrobiyal kontaminasyon riski tümüyle ortadan kaldırılmadığı sürece seyreltilmiş ürünün hemen kullanılması önerilir. Seyreltilmiş ürünlerin,

18

seyreltildikten sonra hemen kullanılması, uygulamayı yapanın sorumluluğundadır ve +4°C ila 25°C arası sıcaklıkta 4 günden uzun süre saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altında saklanmalı ve dondurulmamalıdır. MITOXANTRONE BAXTER'ı, açılan enjeksiyon flakonlarını veya MITOXANTRONE BAXTER içeren hazırlanan infüzyonluk çözeltileri 25 ° C'ninüstündeki sıcaklıklarda saklamayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

10 ml enjeksiyonluk çözelti içerisinde 20 mg mitoksantron içeren 1 flakonluk ambalajlarda.

Renksiz cam flakonlar, DIN-ISO standartındadır.

Tıpalar DIN-ISO standartında bromobutil kauçuktan yapılmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve '' Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilir.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmi Gazetedeyayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

Kullanma Talimatı

MITOXANTRONE uygulaması sadece onkoloji alanında uzman hekimler tarafından yapılmalıdır.

Hazırlanması ve kullanılması sırasında, sitotoksik preparatlar için uygulanan güvenlik önlemlerine uyulmalıdır.

Hem tıbbi ürünün artanı hem de seyreltilmek için ya da infüzyon için hazırlanmış çözeltinin tamamı hastanenin sitotoksik maddelere uygulanan standart prosedürlerine göre ve zararlı atıkların imhaedilmesi için yürürlükte olan yasal gereklere uygun olarak ortadan kaldırılmalıdır.

Hazırlama, uygulama ve kontamine materyalin atılması sırasında ve ayrıca malzemenin (tıbbi malzeme) dekontaminasyonu esnasında devamlı olarak koruyucu eldiven ve maske kullanılmalıdır.MITOXANTRONE BAXTER içeren çözelti ile temas eden malzeme, 13 kısım su içerisinde 5.5 kısımkalsiyum hipoklorit içeren süspansiyon ile temizlenebilir. Malzemeler daha sonra bol su ileçalkalanmalıdır. İçleri hipoklorit ile detoksifiye edilen malzeme eğer MITOXANTRONE BAXTERçözeltisi kabı olarak tekrar kullanılacaksa mutlaka önce dilüe asetik asit, sonra da su ileçalkalanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Baxter Turkey Renal Hizmetler A.Ş. Sarıyer-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2018/684

19

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10/12/2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷