Cyclo-progynova 2mg+2mg/0,5mg Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CYCLO-PROGYNOVA® 2 mg+2 mg/0,5 mg kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Beyaz tablet

Estradiol valerat 2 mg

Açık kahverengi tablet

Estradiol valerat 2 mg

Norgestrel 0,5 mg

Yardımcı maddeler:

Beyaz tablet

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 46,22 mg

Sukroz 33,98 mg

Açık kahverengi tablet

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 45,72 mg

Sukroz 33,433 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Kaplı tablet.

Beyaz kaplı tablet (11 adet). Açık kahverengi tablet (10 adet).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Uterusu olan kadınlarda doğal menopoz veya hipogonadizm, kastrasyon veya primerovaryan yetmezliğe bağlı östrojen eksiklik belirti ve semptomları için hormon replasmantedavisi (HRT);

• Osteoporozun önlenmesi konusunda onaylanmış diğer tıbbi ürünlere toleransı olmayan veya kontrendike olan, kırık oluşma riski yüksek olan kadınlarda, postmenopozal osteoporozunönlenmesi;

• Düzensiz menstrüel siklusların kontrolü;

• Primer veya sekonder amenorenin tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

İlk 11 gün boyunca her gün bir adet beyaz tablet, bunu izleyen 10 gün boyunca her gün bir adet açık kahverengi tablet alınır. 21 günlük tedaviyi 7 günlük tablet alınmayan bir dönemizleyecektir.

HRT başlatıldığında hormonal kontrasepsiyon sonlandırılmalı ve hastaya gerekirse hormonal olmayan kontraseptif önlemleri alması önerilmelidir.

1

HRT kullanımına tekrar başlayacak ya da yeni başlayacak olanların “4.3 Kontrendikasyonlar” ve “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” bölümleri dikkate alınarak anamnezi tam olarakalınmalı ve fizik muayenesi yapılmalı ve periyodik olarak tekrarlanmalıdır. Budeğerlendirmelerin sıklığı ve içeriği genel deneyime bağlıdır her kadın için farklılıklargösterebilir ancak genel olarak rutin servikal sitoloji dahil olmak üzere pelvik organları, batını,memeleri ve kan basıncını içermelidir.

Eğer hastada halen menstrüel kanama mevcutsa tedavi siklusun beşinci günü başlamalıdır (Menstrüel kanamanın birinci günü = siklusun birinci günü).

Amenoresi veya seyrek kanamaları olan kadınlarda veya postmenopozal olanlar, gebeliğin ekarte edilmesi şartıyla herhangi bir zaman başlayabilirler (Bkz. Bölüm 4.6).

Her kutu 21 günlük tedavi sağlar. Yeni bir kutu CYCLO-PROGYNOVA'ya 7 günlüktabletsiz dönemi takiben, bir önceki hafta başlanan gün başlanmalıdır.

Hastanın tableti günün hangi saatinde aldığı önemli değildir, ancak bir kez belirli bir zaman seçildikten sonra her gün aynı saatte alınmalıdır.

Tabletin alınmasının unutulması halinde, en kısa süre içerisinde alınması gerekir. 24 saatten daha fazla bir süre geçmesi halinde ek bir tablet alınmamalıdır. Birkaç tabletin alınmasıunutulursa düzensiz kanama görülebilir.

Kanama sıklıkla 7 günlük tabletsiz dönem sırasında, son tablet alındıktan birkaç gün sonra başlar.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. Tabletler yeterli miktarda su ile bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

CYCLO-PROGYNOVA karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel olarak denenmemiştir. Ciddi karaciğer hastalığı olan kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm4.3).

Böbrek yetmezliği:

CYCLO-PROGYNOVA böbrek yetmezliği olan hastalarda özel olarak denenmemiştir. Bu hasta grubunda mevcut veriler doz ayarlaması gereği göstermemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda ve adolesanlarda kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• Bilinen meme kanseri ya da şüphesi; meme kanseri öyküsü

• Bilinen ya da şüphelenilen östrojene bağlı malign tümörler (ör. endometrium kanseri),

• Sebebi bilinmeyen vajinal kanama,

• Tedavi edilmemiş endometrial hiperplazi,

• Önceden geçirilmiş ya da mevcut olan venöz tromboembolizm (derin ven trombozu,pulmoner embolizm)

• Bilinen tromboembolik bozukluklar (ör. Protein C, protein S ya da antitrombin eksikliği,

Bkz. Bölüm 4.4) Bu belge

2

• Aktif ya da son zamanlarda geçirilmiş arteriyal tromboemolik bozukluklar (ör. Anjinapectoris, miyokard enfarktüsü)

• Karaciğer fonksiyonu testleri normale dönmediği sürece, akut karaciğer hastalığıya dakaraciğer hastalığı öyküsü,

• Porfiri

• CYCLO-PROGYNOVA'nın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

• Gebelik ve laktasyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Menopoz sonrası semptomların tedavisinde HRT, sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için başlatılmalıdır. Tüm vakalarda risk ve faydaların dikkatli bir şekildedeğerlendirilmesi en az yıllık olarak gerçekleştirilmelidir ve ancak sağlanacak faydalarrisklerden daha ağır bastığı sürece HRT sürdürülmelidir.

Prematüre menopoz tedavisinde HRT ile ilişkili risklerle ilgili kanıtlar sınırlıdır. Bununla birlikte, genç kadınlarda düşük mutlak risk düzeyi nedeniyle fayda ve risk dengesi, yaşlıkadınlarınkine göre daha elverişli olabilir.

Tıbbi muayene/takip

Hormon replasman tedavisine (HRT) başlamadan veya aradan sonra tedaviyi yeniden devam ettirmeden önce kişisel ve aile tıbbi öyküsü tam olarak alınmalıdır. Bu tıbbi öykü,kontrendikasyonlar ve kullanım önlemleri temelinde bir klinik muayene (jinekolojik muayeneve mamogram dahil) yapılmalıdır. Tedavi süresi boyunca, her bir kadına özel uyarlanmışsıklıkta ve nitelikte periyodik kontroller tavsiye edilmektedir. Hastalara, memelerinde ne gibideğişiklikler olduğunu doktorlarına veya hemşirelerine bildirilmesi gerektiği tavsiyeedilmelidir (aşağıdaki “Meme kanseri” bölümüne bakınız).

Mamogram gibi uygun tıbbi görüntüleme de dahil olmak üzere bireysel klinik gereksinimlere uyarlanmış testler, sağlıklı kadınlar için mevcut kılavuzlara göre yürütülmelidir.

Gözetim gerektiren durumlar

Aşağıdaki durumlardan herhangi biri mevcutsa, daha önce meydana gelmişse ve/veya gebelik veya bir önceki hormon tedavisi sırasında ağırlaşmışsa hasta daha yakından izlenmelidir.CYCLO-PROGYNOVA tedavisi sırasında özellikle aşağıdaki durumların tekrarlayabileceğiveya şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır:

- Leyomiyom (uterus fibroidleri) veya endometriyozus

- Tromboembolik bozukluklar için risk faktörleri (aşağıya bakınız)

- Östrojene duyarlı tümörler için risk faktörleri (örneğin, birinci derece akrabalarda memekanseri)

- Hipertansiyon

- Karaciğer hastalıkları (örn. karaciğer adenomu)

- Vasküler semptomları olan veya olmayan diyabet mellitus

- Kolelityaz

- Migren veya (şiddetli) baş ağrısı

- Sistemik lupus eritematoz

- Endometrial hiperplazi geçmişi (aşağıya bakınız)

- Epilepsi

- Astım

- Otoskleroz

- Huntington hastalığı (Sydenham koresi veya Kore hastalığı veya Sydenham Sendromu da denir.

3

Tedavinin acilen bırakılması için nedenler:

HRT kullanımı sırasında, bir kontrendikasyon saptanırsa ve aşağıdaki koşullar söz konusu olduğunda tedavi acilen bırakılmalıdır:

- Migrenöz başağrıları ilk kez ortaya çıkarsa,

- Gebelik,

- Kan basıncında anlamlı artış,

- Sarılık veya karaciğer fonksiyonunda bozulma.

Endometriyal hiperplazi ve karsinom

Sağlam bir uterusa sahip olan kadınlarda östrojenler uzun bir süre tek başına kullanılırsa endometriyal hiperplazi ve karsinom riski artmaktadır. Östrojen preparatları kullanıcılarındabildirilen endometrial karsinom risk artışı, tedavi süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak,kullanmayanlar ile karşılaştırıldığında 2-12 kat daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavidurdurulduktan sonra risk en az 10 yıl boyunca yüksek kalmaktadır.

Histerektomize olmayan kadınlarda, ay/28 günlük bir siklusta her ay ayda en az 10 gün boyunca östrojen ve progestojen preparatının döngüsel kombinasyonu veya bir östrojen-progestojenpreparatı ile sürekli tedavi, kadınları östrojen preparatlarıyla ilişkili risk artışına karşıkorumaktadır.

Tedavinin ilk aylarında, ani kanama veya lekelenme epizotları meydana gelebilir. Uzun süreli kullanımdan sonra ilk kez ani kanama veya lekelenme epizotları oluşursa veya tedavininkesilmesinden sonra devam ederse, ek testler yapılmalıdır. Bu testler, malign tümörünü ekarteetmek için endometrial biyopsiyi de içerebilir.

Meme kanseri

Mevcut tüm veriler, hastalar kombine bir östrojen-progestojen HRT kullandığında veya sadece bir östrojen HRT kullandıklarında da meme kanseri riskinde artış olduğunu göstermektedir. Burisk kullanım süresine bağlıdır.

Kombine östrojen-progestojen tedavisi

Randomize, plasebo kontrollü bir çalışma (Kadın Sağlığı Girişim Çalışması (WHI)) ve ileriye dönük epidemiyolojik çalışmaların meta analizi östrojen-progesteron HRT kullanan kadınlardameme kanseri riskinin arttığını göstermiştir. Artan risk 3 (1-4) yıllık kulanımın ardındanbelirgin hale gelmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Sadece östrojen terapisi

Kadın Sağlığı Girişim Çalışmasında (WHI), sadece östrojen HRT kullanan histerektomize olmuş kadınlarda meme kanseri riskinde artış bulunmamıştır. Gözlemsel çalışmaların çoğu,biraz daha yüksek meme kanseri tanısı riski göstermiştir. Bu risk, östrojen-progestojenkombinasyonları kullananlarda daha düşüktür (Bkz. Bölüm 4.8).

Büyük bir meta-analizden elde edilen sonuçlar, tedaviyi bıraktıktan sonra aşırı riskin zamanla azalacağını ve başlangıca dönmek için gereken sürenin önceki HRT kullanımının süresine bağlıolduğunu göstermiştir. HRT 5 yıldan fazla alındığında, risk 10 yıl veya daha uzun süre devamedebilir.

HRT kullanımı, özellikle östrojen - progesteron kombinasyonu mamografik görüntülerdeki yoğunluğu arttırır bu da meme kanserinin radyolojik olarak belirlenmesini engelleyebilir.

4

Over kanseri

Over kanseri, meme kanserinden daha nadir görülür. Geniş bir meta analizden elde edilen epidemiyolojik kanıtlar, tek başına östrojen veya kombine östrojen- projestojen içeren HRTürünlerini kullanan kadınlarda 5 yıl içerisinde belirgin hale gelen ve kesildikten sonra zamanlaazalan hafif bir risk artışı göstermektedir.

WHI (Woman Health Initiative) çalışması dahil diğer bazı çalışmalar, kombine HRT kullanımının benzer veya biraz daha düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir(Bkz. Bölüm 4.8).

Venöz tromboembolizm

Dolaşım bozuklukları ile ilgili advers etkilerin ortaya çıkma riski özellikle 35 yaş üzeri ve sigara içen kadınlarda yüksektir.

Hormon replasman tedavisi, venöz tromboembolizm (VTE) yani derin ven trombozu veya pulmoner embolism oluşumun 1,3-3 kat daha yüksek riski ile ilişkilendirilmiştir. HRTkullanımının ilk yılındaki risk, daha sonraki yıllara kıyasla daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.8).

VTE riski, bilinen trombofilik bozukluklar durumunda daha yüksektir ve HRT bu riski şiddetlendirebilir. Bu nedenle HRT bu hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

VTE'nin genel olarak kabul edilen risk faktörleri: östrojenlerin kullanımı, ileri yaş, majör cerrahi, uzun sureli hareketsizlik, obezite (BMI> 30 kg/m²), gebelik/doğum sonrası dönem,sistemik lupus eritematozus (SLE) ve kanserdir. VTE'de variköz venlerin muhtemel rolühakkında fikir birliği yoktur.

Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, cerrahiyi takiben VTE oluşumunu önlemek için profilaktik önlemler düşünülmelidir. takip edileceği elektif cerrahiyi takiben uzun sürelihareketsizlik durumunda, operasyondan 4 ila 6 hafta önce HRT'nin durdurulmasıönerilmektedir. Kadın tam olarak hareketliliğini tekrar kazanana kadar tedaviye yenidenbaşlanmamalıdır.

VTE öyküsü olmamakla birlikte genç yaşta trombozu olan birinci derece akrabaya sahip kadınlarda tarama, bu tip taramaların limitleri (sadece bazı trombofilik bozukluklarıntanımlanmasını sağlar) hakkında tam olarak bilgilendirildikten sonra yapılabilir. Ailesindetrombozdan başka bir trombofilik bozukluk tespit edilirse veya “şiddetli” bir bozukluğunvarlığında (örn. antitrombin, protein S veya protein C eksikliği veya çeşitli bozuklukların birkombinasyonu) HRT kontrendikedir.

Hali hazırda antikoagülan tedavi gören hastalarda, HRT'nin fayda-risk dengesi dikkatlice düşünülmelidir.

VTE tedavi sırasında gelişirse, sonraki tedavi hemen durdurulmalıdır. Hastalara, tromboembolik bir durum olduğunu gösteren semptomları (örneğin: bacağın ağrılı şişmesi, anigöğüs ağrısı, nefes darlığı) varsa, hemen doktorlarına başvurmaları önerilirmelidir.

Birkaç risk faktörü veya çok ciddi bir risk faktörü olan kadınlarda, tromboz riskinde sinerjik bir artış olasılığı akılda tutulmalıdır. Bu artan risk, ayrı ayrı alınan farklı faktörlere ilişkin risklerintoplamından daha büyük olabilir. Risk/fayda dengesi negatif ise HRT reçete edilmemelidir.

5

Koroner kalp hastalığı

Östrojen-progestojen veya sadece östrojen HRT alan, önceden koroner kalp hastalığı olan veya olmayan kadınlarda randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen miyokard enfarktüsünekarşı koruyucu bir etkiyi gösteren hiç bir kanıt yoktur.

Kombine östrojen-progestojen tedavisi

Koroner kalp hastalığının bağıl riski östrojen-progestojen içeren HRT kullanımı sırasında biraz artmaktadır. Koroner kalp hastalığının başlangıçtaki mutlak riski son derece yaşa bağlıolduğundan, östrojen-progestojen HRT kullanımına bağlı ilave koroner kalp hastalığıvakalarının sayısı son zamanlarda menopoz geçiren sağlıklı kadınlarda çok düşüktür. Ancak,bu sayı yaşla birlikte artar.

Sadece östrojen tedavisi

Randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen veriler, sadece östrojen tedavisi kullanan histerektomize kadınlarda koroner kalp hastalığı riskinde artış bulmamıştır.

İskemik inme

Kombine östrojen-progestojen ve sadece östrojen tedavisi, 1-1,5 kat daha yüksek iskemik inme riski ile ilişkilidir. Göreceli risk, menopozdan itibaren yaş veya zaman ile değişmez. Bununlabirlikte, başlangıçta inme mutlak riskinin yaşa bağlı olması nedeniyle, HRT kullanıcılarındagenel inme riski yaşla birlikte artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit C

Hepatit C virüsü enfeksiyonları (HCV) için tedavi gören hastalarda, dasabuvir içeren veya içermeyen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir içeren tıbbi ürünlerle yapılan klinik çalışmalarsırasında, normalin üst sınırının 5 katından fazla transaminaz (ALT) yükselmeleri, kombinehormonal kontraseptifler (KHK'lar) gibi etinilestradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda önemliölçüde daha sık meydana gelmiştir. Ek olarak, glekaprevir / pibrentasvir ile tedavi sırasındaetinilestradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda ALT artışı gözlenmiştir. Estradiol gibietinilestradiol dışındaki östrojen içeren ilaçları kullanan kadınlarda artmış ALT değerlerininsıklığı, östrojen kullanmayanlarınki ile benzerlik göstermiştir. Bu diğer östroj enleri kullanankadınların sayısı sınırlı olduğundan, yine de dasabuvir içeren veya içermeyen kombinasyontedavisi ombitasvir / paritaprevir / ritonavir ve ayrıca glekaprevir / pibrentasvir tedavisi ileeşzamanlı uygulama ile dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer durumlar

• Östrojenler su tutulmasına neden olabilir. Bu nedenle, kardiyak veya böbrek fonksiyonu

bozulmuş olan hastalar yakından izlenmelidir.

• Östrojen kullanan kadınlardapankreatite yol açan plazma trigliseritlerinde büyük bir artış görülen seyrek vakalar olduğundan, önceden hipertrigliseridemisi olan kadınlar HRTkullanılırken yakından izlenmelidir.

• HRT kullanımı bilişsel fonksiyonları iyileştirmez. 65 yaşından sonra sürekli kombine veyasadece östrojen HRT kullanmaya başlayan kadınlarda potansiyel demans riskinde artışolduğuna dair bazı kanıtlar vardır.

• Östrojenlerin safra taşı oluşumu için duyarlılığı arttırdığı bilinmektedir. Bazı kadınlaröstrojen tedavisi sırasında safra kesesi bozukluğu geliştirmeye yatkındır.

• Kloazma, özellikle daha önce bir gebelik lekesi geliştirmiş olan kadınlarda görülmektedir.Kloazmaya yatkın olan kadınlar HRT kullanırken güneşe ve UV radyasyonuna maruzkalmamalıdır.

CYCLO-PROGYNOVA, bir kontrasepsiyon yöntemi olarak kullanılamaz.

Çocuk sahibi olmak istemeyen doğurganlık çağındaki kadınlar, hormonal olmayan doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdırlar (Knaus-Ogino takvim yöntemi ve semptotermal yöntemhariç).

Tedavi süresi ne kadar uzun olursa, tabletsiz dönemde kanamanın meydana gelmemesi daha sıklaşır. Hastanın gebe olma riski varsa, gebelik bertaraf edilinceye kadar tedavidurdurulmalıdır.

CYCLO-PROGYNOVA ile ikincil amenore tedavisine başlanmadan önce, prolaktin salgılayan hipofiz bezi adenomu bertaraf edilmelidir çünkü mevcut bilimsel bilgiye göre nispeten yüksekdozlda östrojenlerin etkisi altında gelişen makroadenom olasılığı göz ardı edilemez.

Viral hepatitin gerilemesinden sonra, CYCLO-PROGYNOVA gibi bir preparatı kullanmadan önce yaklaşık 6 aylık bir sürenin geçmesine beklenmelidir.

Ekzojen östrojenler, kalıtsal ve edinilmiş anjiyoödem semptomlarını tetikleyebilir veya şiddetlendirebilir.

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı):

Beyaz renkli tabletlerin her biri 46,22 mg, açık kahverengi tabletlerin her biri ise 45,72 mg laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktozyetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmaması gerekir.

Sukroz:

Beyaz renkli tabletlerin her biri 33,98 mg, açık kahverengi tabletlerin her biri ise 33,433 mg sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veyasükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Potansiyel etkileşimleri belirlemek için eş zamanlı olarak kullanılan ilaçların reçete bilgilerine bakılmalıdır.

• Diğer tıbbi ürünlerin CYCLO-PROGYNOVA üzerindeki etkileri

Seks hormonlarının klerensini artıran maddeler (enzim indüksiyonuyla azalan HRT etkililiği)

Östrojenlerin (ve progestojenlerin) metabolizması özellikle sitokrom P450 enzimleri,antiepileptikler (örn. fenitoin, barbitüratlar, primidon, karbamazepin), anti-infektifler (örn.rifampisin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) ve ayrıca muhtemel olarak oksarbazepin, topiramat,felbamat, griseofulvin ve St. John's wort içeren ürünler gibi ilaç metabolize eden enzimleriindükleyen maddelerin eş zamanlı kullanımı ile arttırılabilir.

7

Klinik açıdan, östrojenlerin ve progestojenlerin artan metabolizması uterus kanama profilinde değişimlere ve azalmış etkiye yol açabilir.

Enzim indüksiyonu birkaç günlük tedaviden sonra gözlemlenebilir. Maksimal enzim indüksiyonu genellikle birkaç hafta içinde görülür. İlaç tedavisi kesildikten sonra enzimindüksiyonu yaklaşık 4 haftaya kadar sürebilir.

Seks hormonlarının klerensi üzerinde değişken etkileri olan maddeler

Birçok HIV proteaz inhibitörü ve HCV inhibitör kombinasyonları dahil olmak üzere non-nükleosit ters transkriptaz inhibitörü cinsiyet hormonlarıyla birlikte uygulandığında, östrojen (ya da progestojen ya da her ikisi) plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilir. Budeğişiklikler bazı olgularda klinik olarak ilgili olabilir.

Bu nedenle olası etkileşimleri ve ilgili önerileri belirlemek için eşzamanlı anti-HIV/HCV ürünlerinin reçetel bilgisine başvurulması tavsiye edilmektedir.

Seks hormonlarının klerensini azaltan maddeler (enzim inhibitörleri)

Azol antifungaller (ör. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidler (ör. klaritromisin, eritromisin), diltiazem ve greyfurt suyu gibi güçlü ve orta dereceP3A4 inhibitörleri östrojen veya progestinin veya her ikisinin plazma konsantrasyonlarınıartırabilir.

Nadir durumlarda, bazı antibiyotiklerin (örn. penisilinler ve tetrasiklin) eş zamanlı kullanımı sırasında estradiol seviyesinde azalma gözlenmiştir.

Konjugasyona uğrayan maddeler (ör. parasetamol) emilim sırasında konjugasyon sisteminin kompetitif inhibisyonu ile estradiolun biyoyararlılığının artmasına yol açabilirler.

Bireysel durumlarda, oral antidiyabetik ilaç veya insülin gereksinimleri glikoz toleransı üzerindeki etkisine bağlı olarak değişebilir.

Oral antikoagülanların pozolojisinin ayarlanması gerekebilir.

Diğer etkileşimler

Hepatit C virüsü enfeksiyonları (HCV) için tedavi gören hastalarda, dasabuvir içeren veya içermeyen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir içeren tıbbi ürünlerle yapılan klinik çalışmalarsırasında, normalin üst sınırının (ULN) 5 katından fazla transaminaz (ALT) yükselmeleri,kombine hormonal kontraseptifler (KHK'lar) gibi etinilestradiol içeren ilaçlar kullanankadınlarda önemli ölçüde daha sık meydana gelmiştir. Estradiol gibi etinilestradiol dışındakiöstrojenli ilaçlar kullanan kadınlarda artmış ALTdeğerlerininsıklığı,östrojen

kullanmayanlarınki ile benzerlik göstermiştir. Bu diğer östrojenleri kullanan kadınların sayısı sınırlı olduğundan, yine de, dasabuvir içeren veya içermeyen kombinasyon tedavisi ombitasvir /paritaprevir / ritonavir'in ve ayrıca glekaprevir / pibrentasvir tedavisi ile eşzamanlı uygulama iledikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuvar Testleri

Seks steroidlerinin kullanılması, karaciğer, tiroid, adrenal ve renal fonksiyonların biyokimyasal parametrelerini, örneğin kortikosteroid bağlayıcı globülin ve lipid / lipoprotein fraksiyonlarıgibi (taşıyıcı) proteinlerin plazma düzeylerini ve karbonhidrat metabolizması, koagülasyon vefibrinoliz parametrelerini içeren belirli laboratuvar testlerinin sonuçlarını etkileyebilir.

Belge DorZW56akiyZW56Rfi83RG83ZnıxXQ3NRYnUy , Belge,TakİB.Adtesi;httBs://www.turKİye.gov.tr/saglik-tifck-ebvs

değişiklikler genel olarak normal laboratuvar aralığı dahilinde kalır.

8

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

CYCLO-PROGYNOVA çocukların ve ergenlerin kullanımı için endike değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Tedavi süresince hormonal olmayan etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır (Ayrıca Bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi:

CYCLO-PROGYNOVA gebelik döneminde kontrendikedir.

CYCLO-PROGYNOVA ile tedavi sırasında gebelik meydana gelirse, tedavi derhal sonlandırılmalıdır.

Sınırlı sayıda maruz kalmış gebeliklerden elde edilen klinik veriler, norgestrelin fetus üzerinde zararlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Günümüze kadar yapılan çoğu epidemiyolojik çalışmanın sonucu, östrojen-progestojen kombinasyonlarına yanlışlıkla yapılan fetal maruziyetin etkilerinin değerlendirilmesi ile alakalıteratojenik veya fetotoksik etki göstermemektedir.

Laktasyon dönemi:

CYCLO-PROGYNOVA emzirme dönemi boyunca kontraendikedir. Düşük miktarlarda seks hormonu insan sütüne geçebilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Levonorgestrel ile yapılan üreme toksikolojisi çalışmaları terapötik dozlardaki levonorgestrele ilişkin olarak ne kısmen androjen etkisi ile ilintili dişi fetüste virilizm riskine ne de teratojenikpotansiyele işaret etmiştir. Bununla birlikte gebelik CYCLO-PROGYNOVA kullanımınailişkin bir kontrendikasyondur.

Estradiol valerat uygulamasında ulaşılan plazma estradiol konsantrasyonları fizyolojik aralıktadır

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkilerine dair çalışma yapılmamıştır. CYCLO-PROGYNOVA kullananların araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkigözlemlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

HRT kullanımı ile ilişkili en ciddi istenmeyen etkiler “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” bölümünde belirtilmiştir.

HRT kullanıcılarında (pazarlama-sonrası veriler) bildirilmiş diğer istenmeyen etkiler aşağıdadır:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kiloda artış, kiloda azalma

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresif duygu durumu Seyrek: Anksiyete, libidoda azalma, libidoda artış

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Seyrek: Migren

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozuklukları Seyrek: Kontakt lense toleranssızlık

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Çarpıntı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı Yaygın olmayan: DispepsiSeyrek: Şişkinlik, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Eritema nodozum, ürtiker

Seyrek: Hirsutizm, akne

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Adale krampları

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Lekelenme dahil uterin/vajinal kanama (kanama düzensizlikleri genellikle tedavinin sürmesi ile ortadan kalkar)

Yaygın olmayan: Meme ağrısı, memede hassasiyet

Seyrek: Dismenore, vajinal salgıda değişiklikler, premenstrual-benzeri sendrom, memede büyüme

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Ödem Seyrek: Yorgunluk

Belirli reaksiyonları ve benzerlerini, ilişkili durumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi (versiyon 8.0) kullanılmıştır. Eşanlamlıları ya da ilişkili durumlar listelenmemiştir, ancakdikkate alınmalıdır.

10

Meme kanseri

5 yıldan fazla kombine östrojen-progestojen HRT kullanan kadınlara meme kanseri tanısı konma riskini ikiye katladıkları bildirilmiştir. Sadece östrojen tedavisi kullanıcıları için riskartışı, östrojen-progestojen kombinasyonu kullanıcılarından daha düşüktür. Riskin boyutukullanım süresine bağlıdır (Bkz. Bölüm 4.4). En geniş randomize plasebo kontrollü çalışmanın(WHI) sonuçlarına dayanan ve ileriye dönük en geniş epidemiyolojik çalışmaların metaanalizine dayanan mutlak risk tahminleri sunulmaktadır.

İleriye Dönük Er kadınlarda 5 yıl büyük Epidemiyolojik Çalışmaların Meta Analizi - BMI 27 (kg/m2) olan kullanımdan sonra tahmini ek meme kanseri riski HRT'ye başlama yaşı (yıl) 5 yıllık bir dönemde her 1000 HRT kullanıcısıolmayanlar için insidans(50-54 yaş grubu)a Risk oranı 5 yıllık bir süre sonunda her 1000HRT kullanıcısı için ek vaka Sadece östrojen HRT 50 13,3 1,2 2,7 Kombine östrojen-progestojen HRT 50 13,3 1,6 8,0

a 2015 yılında İngiltere'de BMI 27 (kg/m2) olan kadınlarda başlangıç insidans oranlarından alınmıştır. Not: Yerel meme kanseri insidansı bir AB ülkesinden diğerine değiştiğinden, ilave meme kanseri vakalarının sayısı da orantılı olarak değişmektedir.

BMI 27 (kg/m2) olan kadınlarda 10 yıllık kullanımdan sonra tahmini ek meme kanseri riski HRT'ye başlama yaşı (yıl) 5 yıllık bir dönemde her 1000 HRT kullanıcısıolmayanlar için insidans(50-59 yaş grubu)a Risk oranı 10 yıllık bir süre sonunda her 1000HRT kullanıcısı için ek vaka Sadece östrojen HRT 50 26,6 1,3 7,1 Kombine östrojen-progestojen HRT 50 26,6 1,8 20,8

a 2015 yılında İngiltere'de BMI 27 (kg/m2) olan kadınlarda başlangıç insidans oranlarından alınmıştır. Not: Yerel meme kanseri insidansı bir AB ülkesinden diğerine değiştiğinden, ilave meme kanseri vakalarının sayısı da orantılı olarak değişmektedir.

Amerika Birleşik Devletlerinde WHI çalışmaları - 5 yıl kullanımdan sonra ek meme kanseri riski Yaş grubu (yıl) 5 yıllık bir dönemde plasebo grubundaki her1000 kadın için insidans Risk oranı ve % 95 GA 5 yıllık bir dönemde her 1000 HRT kullanıcısı için ek vaka(% 95 GA) Konjuge Ekuin Östrojen (CEE) HRT 50-79 21 0,8 (0,7 - 1,0) -4 (-6-0)a Konjuge Ekuin Östrojen (CEE) +Medroksiprogesteron Asetat (MPA) östrojen-progestojen HRTb 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)

a WHI çalışması meme kanseri riskinde artış gözlemlenmemiş, uterusu olmayan kadınlar üzerinde yürütülmüştür. b Analiz, çalışma başlanmadan önce HRT kullanmayan kadınlarla sınırlandınldığında, tedavinin ilk 5 yılında riskartışı gözlenmemiştir; 5 yıl sonra risk, HRT kullanmayanlara göre daha yüksektir.

Endometriyum kanseri

Sağlam bir uterusu olan postmenopozal kadınlar

Endometrial kanser riski, sağlam bir uterusu olan her 1000 HRT kullanıcısı olmayanlar için Belge Do5't?fy ⁵saaece ⁵ östrajgn ^edavisb

,^Y

endomet?fai^e kanser⁶ fiskini^wartn^ıdiğıg⁽rçtft^a^ağfate^btoiruterusa sahip kadınlar için önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

11

Sadece östrojen tedavisinin kullanım süresine ve kullanılan doza bağlı olarak, epidemiyolojik çalışmalarda gözlemlenen endometriyum kanseri riskinde artış, 50-65 yaş grubundaki her 1000kadın için tanı almış ek vaka 5'den 55'e yükselmiştir.

Her bir siklusta en az 10 gün süreyle sadece östrojen tedavisine bir progestojenin eklenmesi, bu risk artışını önleyebilir. Milyon Kadın Çalışmasında, endometrial kanser riski 5 yıllık (ardışıkveya sürekli) östrojen-progestojen HRT boyunca artmamıştır (RR 1,0 (0,8 - 1,2)).

Over kanseri

Tek başına östrojen veya kombine östrojen- projestojen içeren HRT kullanımı, over kanseri tanısı alma riskindeki hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

52 epidemiyolojik çalışmadan elde edilen bir meta analizde, halihazırda HRT kullanan kadınlarla HRT'yi hiç kullanmamış kadınlar (RR 1,43, 95

%

CI 1,31-1,56) karşılaştırıldığındaover kanser riskinde artış bildirilmiştir. 50-54 yaş aralığında 5 yıl süreyle HRT kullanankadınlar için bu sayı her 2000 tedavi alan hastada yaklaşık 1 ilave vaka ile sonuçlanmaktadır.HRT kullanmayan 50-54 yaş aralığındaki kadınlarda, 5 yıllık süreçte 2000 kadından 2'sine overkanseri teşhisi konulması beklenmektedir.

Venöz tromboembolizm riski

HRT, venöz tromboembolizm (VTE) yani derin ven trombozu veya pulmoner embolism oluşumun 1,3-3 kat daha yüksek riski ile ilişkilendirilmiştir. Ris HRT kullanımının ilk yılındadaha ciddidir (Bkz. Bölüm 4.4). WHI çalışmalarının sonuçları aşağıda verilmektedir:

WHI çalışmaları - 5 yıllık kullanım sırasında ek VTE riski Yaş grubu (yıl) 5 yıllık bir dönemde plasebo grubunda her 1000 kadın içininsidans Risk oranı ve % 95 GA Her 1000 HRT kullanıcısı için ek vaka Oral adece östrogen HRTa 50-59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) Oral kombine östrogen-progestojen HRT 50-59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1-13)

a Çalışma, uterus olmayan kadınlarda yapılmıştır.

Koroner kalp hastalığı

Koroner kalp hastalığı riski, kombine östrojen-progestojen HRT'de 60 yaş üzeri kullanıcılarda biraz daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4).

İskemik inme

Sadece östrojen tedavisi ve kombine östrojen-progestojen tedavisinin kullanımı, iskemik inmenin 1,5 kata kadar daha fazla göreceli riski ile ilişkilidir. HRT kullanımı sırasındahemorajik inme riski artmamaktadır.

Bu göreceli risk yaştan ve kullanım süresinden bağımsızdır. Ancak başlangıç riski, hastanın yaşına şiddetle bağlı olduğundan, HRT kullanıcılarında inme riski genellikle yaşla birlikteartmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).

12

Birletirilen WHI çalımaları - 5 yıl kullanım sırasında ek iskemik inme riski Yagrubu (yıl) 5 yıllık bir dönemde plasebo grubunda her 1000 kadıniçin insidans Risk oranı ve % 95 GA 5 yıllık bir dönemde her 1000 HRT kullanıcısı içinek vaka 50-59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 -5)

a İskemik ve hemorajik inme arasında bir aynm yapılmamıştır.

Bir östrojen-progestojen kombinasyonunun uygulanması sırasında diğer istenmeyen etkiler bildirilmiştir:

- Safra kanalı bozuklukları.

- Kutanöz ve subkutanöz bozukluklar: kloazma, eritema multiform, eritema nodozum;vasküler purpura.

- 65 yaş sonrası muhtemel demans (Bkz. Bölüm 4.4).

- Kalıtsal anjioödemi olan kadınlarda, ekzojen östrojenler anjiyoödem semptomlarınıtetikleyebilir veya şiddetlendirebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırna sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aımı ve tedavisi

Doz aşımı mide bulantısı ve kusmaya neden olabilir ve bazı kadınlarda çekilme kanaması meydana gelebilir. Spesifik bir antidot yoktur ve tedavi semptomatik olmalıdır.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Progesteronlar ve östrojenler ATC kodu: G03FB01

• Estradiol valerat

Sentetik bir 17P-estradiol ürünü olan etkin madde estradiol valerat, endojen insan estradiol ile kimyasal ve biyolojik olarak aynıdır. Menopoz sonrası kadınlarda östrojen üretim eksikliğininyerine geçer ve menopoz semptomlarını hafifletir. Östrojenler, menopoz veya ooferektomiyebağlı kemik kütle kaybını önler.

• Norgestrel/Levonorgestrel

Etkin madde norgestrel/levonorgestrel sentetik bir progesterondur.

Östrojenler, endometriyal proliferasyonunu tetiklediğinden, bir progestojen ile kombine edilmediğinde endometrial hiperplazi ve kanser riskini artırırlar. Progestojenin eklenmesi,histerektomi yapılmayan kadınlarda östrojenlerin neden olduğu bu riski büyük ölçüdeazaltmaktadır.

Kullanımı süresince 11 günlük monofazik östrojen, 10 günlük östrojen progestojen kombinasyonu alımına ve 7 günlük tedavisiz döneme uyulduğu taktirde CYCLO-PROGYNOVA içeriği ve siklik yapısıyla uterusu olan kadınlarda menstrüel kanamayı sağlar.

CYCLO-PROGYNOVA kullanımı sırasında ovulasyon baskılanmaz ve endojen hormon

..Bu belge ^J

Belge DdüreliffiioaadirefettbileBİRGHrüfedfthageöçıikadınlarda siklusdbaşiatmakyakda. jdüzenlftmekeiçin kullanılabileceği gibi perimenopozal kadınlarda düzensiz uterus kanamalarını tedavi etmekamacıyla uygulanabilir.

13

Klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler

•

Östrojen eksikliğine bağlı semptomların giderilmesi

- Menopoz sırasında ovaryan estradiol sekresyonun kademeli olarak azaltılması ve sonundadurdurulması, sıcaklık regülasyonunda dengesizliğe yol açabilir, bu da uyku bozukluklarıve aşırı terleme ile birlikte ani ateş basmalarına neden olabilir. Deri ve mukoza zarlarının(özellikle ürogenital bölgede) içe kıvrılma belirtileri olumlu yönde etkilenebilir. Daha azspesifik ancak sıklıkla bildirilen diğer menopoz semptomları arasında şunlar vardır: anjinaağrısı, çarpıntılar, sinirlilik, gerginlik, enerji eksikliği, konsantrasyon güçlüğü, hafızakaybı, azaltılmış libido, eklem ve kas ağrısı. HRT, menopozal kadınlarda estradioleksikliği ile bağlantılı bu semptomların büyük çoğunluğunu azaltmaktadır.

- HRT'nin cildin kolajen içeriğine ve cilt kalınlığına olumlu etkisi vardır ve kırışıklıkların oluşumunu geciktirebilir.

- Menopoz semptomlarının rahatlaması tedavinin ilk haftalarından itibaren elde edilmiştir.

- CYCLO-PROGYNOVA'da olduğu gibi, siklus başına en az 10 gün süreyle bir östrojen replasman rejimiyle bir progestojenin kombinasyonu, histerektomize olmayan kadınlardaendometriyal hiperplazi riskini ve ilişkili adenokarsinom riskini azaltmaktadır. Biröstrojen replasman rejimi ile bir progestojen kombinasyonunun, estrojenin etkililiğinionaylanmış endikasyonlarında değiştirdiğine dair bir kanıt yoktur.

• Osteoporozun önlenmesi

- Menopoz sırasında gözlenen östrojen eksikliği, kemiğin yeniden yapılanmasındaki artışve kemik kütlesindeki azalma ile ilişkilidir. HRT, kemik erimesini azaltır ve menopoznedeniyle kemik kütlesi kaybını geciktirir veya durdurur. HRT'nin menopoz öncesi kemik

kütlesini geri kazandırdığına dair bir kanıt yoktur.

- Östrojenlerin kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkisi doza bağımlıdır. Koruma, tedavi sürdürüldüğü sürece etkilidir. HRT'nin kesilmesinden sonra, kemik kütlesi, tedaviedilmeyen kadınlarda gözlemlenene benzer bir oranda kaybolmaktadır.

- WHI çalışması ve meta-analizlerden elde edilen veriler, temel olarak sağlığı iyi olan kadınlara uygulanan sadece östrojen veya bir progestojen ile kombine HRT kullanımınınkalça kırığı, vertebra kırığı ve diğer osteoporotik kırık riskini azalttığını göstermektedir.HRT, kemik yoğunluğu düşük ve/veya osteoporozu oluşmuş olan kadınlarda kırıkları daönleyebilir, ancak bu etkiyi destekleyen kanıtlar hala sınırlıdır.

Konjuge ekuin östrojeni (CEE) ve medroksiprogesteron asetatın (MPA) kombinasyonu edilmiş üzerinde yapılan gözlemsel çalışmalar ve WHI çalışması, HRT'de menopozalkadınlarda kolon kanserine bağlı morbiditede azalma olduğunu göstermektedir. Sadece CEEkullanımına ilişkin WHI çalışması riskin azaldığını bildirmemiştir. Bu sonuçların diğer HRTpreparatlarına genişletilip genişletilemeyeceği bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Estradiol valerat

Emilim:

Estradiol valerat hızla ve tam olarak absorbe edilir. Absorbsiyon ve ilk karaciğer geçişi sırasında, steroid ester, estradiol ve valerik aside ayrılır. Bu sırada, estradiol estron, estriol veestron sulfat gibi diğer metabolik ürünlere ayrılır. Estradiol valeratın oral uygulamasısonrasında estradiolün biyoyararlanımı % 3'tür. Gıda ile birlikte alımı estradiolün

emez.

14

Dağılım:

Plazmada maksimum estradiol konsantrasyonları olan yaklaşık 30 pg / ml'ye genellikle tablet alımını izleyen 4-9 saat içinde ulaşılır. CYCLO-PROGYNOVA tedavisinin kesilmesini takipeden 24 saat içerisinde estradiol serum düzeyleri yaklaşık 15 pg / ml düzeyine geriler.

Estradiol albumin ve seks hormon bağlayıcı globuline (SHBG) bağlanır. Ancak, SHBG'ye bağlanma levonorgestrelinkinden daha düşüktür. Serumdaki estradiolün bağlanmamışfraksiyonu yaklaşık

%%

30-40 aralığındadır.

Estradiolün tek intravenöz uygulamadan sonra dağılım hacmi yaklaşık 1 l/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Eksojen olarak uygulanan estradiol valeratın esteri ayrışmasından sonra, ilacın metabolizması endojen estradiolün biyotransformasyon yollarını izler. Estradiol büyük oranda karaciğerdeolmak üzere bunun yanında bağırsak, böbrek, iskelet kasları ve hedef organlarda metabolizeolur. Bu süreçler, tamamı belirgin bir şekilde daha az östrojenik ve hatta estrogenik olmayanestron, estriol, katekolestrogenler ve bu bileşiklerin sülfat ve glukuronat konjugatlarınınoluşumunu içerir.

Eliminasyon:

Estradiolün tek doz i.v. uygulanmasını takiben toplam serum klerensi, 10-30 ml/dk/kg'dır. Estradiol metabolitlerinin bir kısmı, safra ile atılır ve enterohepatik dolaşıma girer.Metabolitlerin büyük bir kısmı sülfat ve glukuronatları şeklinde idrarla atılır.

Kararlı durum:

Estradiolün, çoklu doz uygulamasından sonra, tek doz uygulamaya oranla yaklaşık 2 kat yüksek serum seviyeleri görülmüştür. Ortalama estradiol konsantrasyonu 30 (minimum seviye) - 60(maksimum seviye) pg/ml arasında değişir. Daha az östrojenik metabolit olan estron, serumdayaklaşık 8 kat yüksek seviyelere, estron sülfat yaklaşık 150 kat yüksek seviyelere ulaşır.Tedaviye son verildikten sonra, 2-3 gün içinde, estradiol ve estron tedavi öncesi seviyelerinedöner. Estradiol valeratın yalnız ve norgestrel ile kombine kullanılışları arasında östrojenseviyelerinde ciddi bir farklılık beklenmez.

Norgestrel

Emilim:

Oral alımı takiben norgestrel hızla ve tam olarak absorbe edilir. Rasemat norgestrelin aktif bileşeni olan levonorgestrel, norgestrel dozunun yaklaşık yarısını meydana getirir ve rasemattantam olarak biyoyararlanır hale geçer.

Dağılım:

CYCLO-PROGYNOVA'nın tek doz uygulamasından sonra, 1-1,5 saat içinde plazmada maksimum levonorgestrel konsantrasyonu ortalama 7-8 ng/mL olur. Ardından levonorgestrelinserum düzeyleri bifazik olarak 27 saatlik ortalama terminal yarı ömrü ile düşer ve 24 saatlikdozda yaklaşık 1 ng/mL 'lik minimum konsantrasyona ulaşır.

Levonorgestrel albumin ve SHBG'e bağlanır. Serumdaki total levonorgestrel konsantrasyonun sadece yaklaşık % 1-1,5'i proteinlere bağlanmaz. Serbest, albumin ve SHBG bağlılevonorgestrelin ilişkili fraksiyonları serumdaki SHBG'nin konsantrasyonuna önemli ölçüdebağlıdır. Bağlı proteinlerin indüksiyonundan sonra, bağlı olmayan kısım ve albumine bağlıkısım azalırken, SHBG'ye bağlı fraksiyon artar.

15

CYCLO-PROGYNOVA tedavi siklusunun östrojen monofazının sonunda, SHBG konsantrasyonu serumdaki en yüksek değere çıkar ve kombinasyon fazının sonunda en düşükseviyeye iner. Buna göre, levonorgestrel serbest kısmı başlangıçta yaklaşık

%

1 vekombinasyon fazının sonunda yaklaşık % 1,5 'dir. SHBG'ye bağlı levonorgestrel'in karşılıkgelen kısımları sırasıyla % 70 ve 65'dir.

Biyotransformasyon:

Norgestrel büyük ölçüde metabolize edilmektedir.

Levonorgestrel etkin maddesinin biyotranformasyonu steroid metabolizmasının bilinen yollarını izlemektedir. Bilinen farmakolojik olarak aktif metabolit yoktur.

Eliminasyon:

Levonorgestrelin serumdan total klerensi 1 mL/dk/kg'dır. Yaklaşık olarak 1 günlük yarılanma ömrüyle, yaklaşık benzer oranlarda metabolitler idrar ve safra ile atılır.

Kararlı durum:

Levonorgestrelin serumdaki eliminasyon yarı ömrününe dayanılarak, serumda etkin madde birikimi beklenmektedir. Buna göre, tekrarlayan alımlardan sonra yaklaşık 1 ng/mL'lik serumdüzeyleri gözlemlenmiştir. Buna rağmen, tedavi esnasındaki protein bağlanma kapasitesindekieşzamanlı değişiklikten dolayı (SHBG konsantrasyonundaki düşüş), levonorgestrelin serumdüzeyleri zaman eğrisinin altındaki alan başlangıç ve 10 günlük östrojen /progesteron

kombinasyonu ile 10 günlük tedavinin sonunda fazla farketmez. CYCLO-PROGYNOVA'nın tekrarlayan alımından sonra birikim görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

İki etkin maddenin tekrarlayan dozlarında yapılan toksisite ve tümorijenite çalışma sonuçları, insanlarda hiçbir spesifik tümör oluşum riski belirtmemektedir. Ancak yine de seksüelsteroidlerin bazı hormona bağımlı dokuların ve tümörlerin büyümesini ilerletebileceği akıldatutulmalıdır.

Embriyotoksisite / teratojenisite

Levonorgestrel ile yapılan reprodüktif toksisite çalışmaları levonorgestrelin terapötik dozu kullanıldığında androjenik etkisi ile ilgili olarak dişi fetuslarda teratojenik potansiyel veyaerkeklik özelliklerine yatkınlık riski göstermemiştir. Bununla beraber gebelik CYCLO-PROGYNOVA 'nın kullanılması için bir kontrendikasyondur.

Estradiol valerat uygulamasından sonra plazmada fizyolojik olmayan estradiol konsantrasyonlarına ulaşılmadığı göz önüne alındığında, fetus için tıbbi ürün içeriğindenkaynaklanan bir risk olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Mutajenisite

17-P estradiol veya levonorgestrel (norgestrelin farmakolojik olarak aktif enantiyomeri) ile yapılan

in vitroin vivo

çalışmalar mutajenik potansiyalle ilişkili bir belirti göstermemiştir.

16

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

(11 beyaz renkli tablet)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası Povidon 25Talk

Magnezyum stearat

Sukroz

Povidon 90

Makrogol 6000

Kalsiyum karbonat

Glikol montanat

(10 açık kahverengi tablet)

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası Povidon 25Talk

Magnezyum stearat SukrozPovidon 90Makrogol 6000Kalsiyum karbonatGliserol %85Titanyum dioksitFerrik oksit, sarıFerrik oksit, kırmızıGlikol montanat

6.2. Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik yoktur.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/Aluminyum folyo blister. 21 tabletlik takvimli ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Balkan Cad. No: 53

34770 Ümraniye/İstanbul

Tel: (0216) 528 36 00

Faks: (0216) 645 39 50 Bu belge

17

8. RUHSAT NUMARASI

2017 / 865

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.11.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

.../...../......

18