Pexa 0,5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEXA® 0,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet, 0,35 mg pramipeksole eşdeğer, 0,5 mg pramipeksol dihidroklorür monohidrat içerir. DİKKAT:

Literatürde yayınlanan pramipeksol dozları, tuz formunu ifade etmektedir. Bu nedenle, dozlar hem pramipeksol tuz formunda, hem de baz formunda (parantez içinde) sunulmuştur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam bir listesi için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Tablet

Tabletler beyaz, yassı, oval ve iki tarafı da çentiklidir. Tabletler birbirine eşit iki yarıya bölünebilir niteliktedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PEXA® erişkinlerde idiyopatik Parkinson hastalığındaki bulgu ve belirtilerin tedavisinde endikedir. Tek başına (birlikte levodopa olmaksızın) kullanılabilir ya da hastalığın seyri içinde,geç evrelere doğru, levodopanın etkisi azalarak geçmeye başladığında veya değişken hale geldiğiiçin terapötik etkide dalgalanmalar ortaya çıktığında (doz sonu ya da gelgit (on/off)dalgalanmalar), levodopa ile kombinasyon şeklinde kullanılabilir.

PEXA® erişkinlerde orta ila şiddetli derecede idiyopatik huzursuz bacak sendromunun (HBS) semptomatik tedavisinde, 0,75 mg'a (tuz) kadar dozlarda (0,54 mg baz) kullanılmak üzereendikedir (bkz. Bölüm 4.2).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Parkinson hastalığıPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz, üç eşit parçaya bölünmüş olarak günde 3 kez uygulanır.

1 / 16

Başlangıç tedavisi:

Doz, günde 0,375 mg (tuz) başlangıç dozundan (0,264 mg baz) itibaren her 5-7 günde bir basamaklı olarak artırılmalıdır. Hastalarda tolere edilemeyecek istenmeyen etkiler oluşmadığısürece doz, maksimum terapötik etki alınıncaya değin titre edilmelidir.

PEXA® Doz Artırma Şeması
Hafta	Doz (mg, baz)	Toplam günlük doz (mg, baz)	Doz (mg, tuz)	Toplam günlük doz (mg, tuz)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,5

PEXA® 0,5 mg Tablet çentikli olup, iki eşit parçaya bölünebilir niteliktedir. Böylece yukarıdaki şemada yer alan 0,25 mg'lık doz, 0,5 mg'lık bir tablet ortadan ikiye bölünerek alınabilir.

Eğer dozun daha da yükseltilmesi gerekli olursa, günlük doz, haftalık aralıklar ile 0,75 mg tuz (0,54 mg baz) artırılmalıdır. Maksimum günlük doz 4,5 mg tuz (3,3 mg baz)'dır. Ancak günlük1,5 mg'ın (tuz) üzerindeki dozlarda somnolans insidansının arttığına dikkat edilmelidir (bkz.Bölüm 4.8).

İdame tedavisi:

Günlük bireysel pramipeksol dozları, 0,375 mg tuz (0,264 mg baz) ile maksimum 4,5 mg tuz (3,3 mg baz) aralığında olmalıdır. Yürütülen temel klinik araştırmalardaki doz artırımı sırasında,etkililik günde 1,5 mg tuz dozuna başlandığında gözlenmiştir (1,1 mg baz). Daha ileri dozayarlamaları, klinik yanıt ve ortaya çıkan advers reaksiyonlar dikkate alınarak yapılmalıdır. Klinikaraştırmalarda hastaların yaklaşık

%

5'i, 1,5 mg tuzun altındaki dozlar ile tedavi edilmiştir (1,1 mgbaz). Parkinson hastalığının ileri dönemlerinde, levodopa tedavisinin azaltılması amaçlananhastalar için, günde 1,5 mg tuz (1,1 mg baz) üzerindeki pramipeksol dozları yarar sağlayabilir.PEXA^® ile gerek doz artırımı gerekse idame tedavisi sırasında, hasta bireyin reaksiyonlarıdoğrultusunda, levodopa dozunun azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Tedavinin sonlandırılması:

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesi, nöroleptik malign sendrom veya dopamin agonisti kesilme sendromu gelişimine yol açabilir.

Pramipeksol, günlük doz 0,75 mg tuza (0,54 mg baz) düşünceye kadar, günde 0,75 mg tuz (0,54 mg baz), daha sonrasında ise günde 0,375 mg tuz (0,264 mg baz) azaltılarak, basamak tarzındasonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kademeli olarak sonlandırma esnasında, dopamin agonistikesilme sendromu hala gelişebilir ve doz azaltma işlemine yeniden başlamadan önce, dozda geçicibir artış gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.4)

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yolundan alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Tedavi başlatılırken aşağıdaki doz şeması önerilir:

2 / 16

Kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.

Kreatinin klerensi 20-50 mL/dk arasında olan hastalarda başlangıçtaki günlük PEXA® tablet dozu, iki bölünmüş doz şeklinde uygulanmalı ve günde iki kez 0,125 mg tuz (0,088 mg baz) ilebaşlanmalıdır (0,25 mg/gün tuz / 0,176 mg/gün baz). Günlük maksimum 2,25 mg pramipeksol tuz(1,57 mg baz) dozu aşılmamalıdır.

Kreatinin klerensi 20 mL/dk'nın altındaki hastalarda günlük PEXA^® dozu, günde tek doz şeklinde uygulanmalı ve günde 0,125 mg tuz (0,088 mg baz) ile başlanmalıdır. Günlük maksimum 1,5 mgpramipeksol tuz (1,1 mg baz) dozu aşılmamalıdır.

İdame tedavisi esnasında böbrek fonksiyonları azalır ise, günlük PEXA® dozu, kreatinin klerensindeki azalma ile aynı oranda azaltılır. Yani, eğer kreatinin klerensi

%Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımı muhtemelen gerekli olmayacaktır; çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık

%Pediyatrik popülasyon:

Pramipeksolün 18 yaşından küçük çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Pramipeksolün Parkinson hastalığında pediyatrik popülasyona ilişkin bir kullanım alanıbulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Pramipeksolün eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. Bölüm 5.2).

Huzursuz bacak sendromu

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen PEXA® başlangıç dozu, günde bir kez, gece yatmadan 2-3 saat önce alınan 0,125 mg tuzdur (0,088 mg baz). Daha fazla semptomatik iyileşmeye ihtiyaç duyulan hastalarda, doz her 47 günde bir artırılarak, günde maksimum 0,75 mg tuza (0,54 mg baz) kadar çıkılabilir (aşağıdakitabloda gösterildiği şekilde).

PEXA® Doz Şeması Titrasyon aşaması Günde bir kez, akşam dozu (mg, baz) Günde bir kez, akşam dozu (mg, tuz) 1 0,088 0,125 2* 0,18 0,25 3* 0,35 0,5 4* 0,54 0,75

* Gerek duyulursa

Üç aylık tedaviden sonra hastanın yanıtı değerlendirilmeli ve tedaviye devamın gerekli olup olmadığı yeniden irdelenmelidir. Eğer tedaviye birkaç günden daha uzun süreyle ara verildiyse,tedavi yeniden başlatılırken, yukarıda verilen doz titrasyonu uygulanmalıdır.

3 / 16

Tedavinin sonlandırılması:

Huzursuz Bacak Sendromu tedavisinde günlük doz 0,75 mg tuzu (0,54 mg baz) geçmeyeceği için, PEXA®, basamak tarzında doz azaltımı yapılmaksızın sonlandırılabilir. Yirmi altı haftalık plasebokontrollü bir klinik araştırmada, pramipeksol aniden kesildikten sonra, hastaların%10'unda (135 hastadan 14'ü) Huzursuz Bacak Sendromu semptomlarının yeniden belirdiği(rebound; başlangıç dönemine kıyasla semptom şiddetinin ağırlaşması) gözlenmiştir. Bu etkinintüm doz düzeyleri arasında benzer olduğu bulunmuştur.

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yolundan alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin klerensi 20 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda günlük dozun azaltılması gerekli değildir.

Hemodiyaliz hastalarında ya da şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda PEXA^® kullanımı üzerinde çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen etkin maddenin yaklaşık

%Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik hakkında veri bulunmadığı için, çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde PEXA^® kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Pramipeksolün eliminasyon yarı ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. Bölüm 5.2).

Tourette hastalığı

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiş olduğu için, çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde PEXA^® kullanımı önerilmemektedir. Bu hastalıktaki negatif yarar-risk dengesinedeniyle, PEXA®, Tourette hastalığı olan çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da ürünün Bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği olan bir Parkinson hastasına PEXA® reçete edilirken, Bölüm 4.2'de açıklanan doğrultuda bir doz azaltımı önerilir.

4 / 16

Halüsinasyonlar

Halüsinasyonların dopamin agonistleri ve levodopa tedavilerinin bir yan etkisi olduğu bilinmektedir. Hastalar, halüsinasyonların (çoğunlukla görsel) oluşabileceği konusundabilgilendirilmelidir.

Diskinezi

İlerlemiş Parkinson hastalığında levodopa ile kombinasyon tedavisinde, PEXA®'nın başlangıç titrasyonu sırasında diskinezi ortaya çıkabilir. Eğer diskinezi ortaya çıkarsa, levodopa dozuazaltılmalıdır.

Distoni

Pramipeksolün başlatılması veya doz artışı sonrasında, Parkinson hastalığı olan hastalarda antekollis, kamptokormi ve plörototonus da (Pisa Sendromu) dahil olmak üzere nadiren aksiyeldistoni bildirilmiştir. Distoni, Parkinson hastalığının bir semptomu olabilse de, bu hastalardakisemptomlar pramipeksolün azaltılması veya sonlandırılmasından sonra düzelmiştir. Eğer distoniortaya çıkarsa, dopaminerjik ilaç tedavisi gözden geçirilmeli ve pramipeksol dozunda bir ayarlamayapılması düşünülmelidir.

Aniden uyuyakalma ve somnolans

Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalarında, somnolans ve aniden uyuyakalma episodlarıyla ilişkilendirilmiştir. Günlük aktiviteler esnasında aniden uyuyakalma yaygın olmayan sıklıktabildirilmiştir; bu durum, bazı olgularda farkında olmaksızın ya da uyarıcı belirtiler bulunmaksızınortaya çıkabilir. Hastalar bu konu hakkında bilgilendirilmeli ve PEXA^® tedavisi sırasında arabakullanırken ya da makine çalıştırırken dikkatli olmaları söylenmelidir. Somnolans ve/veya anidenuyuyakalma episodu geçiren hastalar araba kullanma ya da makine çalıştırma gibi işlerden uzakdurmalıdır. Bundan başka, dozun azaltılması ya da tedavinin sonlandırılması gündeme getirilebilir.Olası aditif etkiler nedeniyle, hastalar pramipeksol ile birlikte başka sedatif ilaçlar ya da alkolalıyor ise, dikkatli olmaları yönünde uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5, 4.7 ve 4.8).

İmpuls kontrol bozuklukları

Hastalar impuls kontrol bozuklukları gelişimi açısından düzenli bir şekilde izlenmelidir. Hastalar ve hastaların bakım ve tedavisiyle ilgilenen kişiler, PEXA® dahil dopamin agonistleriyle tedaviedilen hastalarda, patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya daalışveriş, tıkanırcasına yeme ve kompulsif yeme gibi impuls kontrol bozukluklarının davranışsalsemptomlarının görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu gibi semptomların gelişmesidurumunda dozun azaltılması ya da basamaklı şekilde azaltılarak sonlandırılması düşünülmelidir.

Mani ve deliryum

Hastalar, mani ve deliryum gelişme riski açısından düzenli olarak izlenmelidir. Hastalar ve hastanın bakımı ile ilgilenen kişiler, pramipeksol ile tedavi edilen hastalarda mani ve deliryumortaya çıkabileceği hakkında mutlaka uyarılmalıdır. Bu gibi semptomlar gelişirse, dozazaltılması/dozun basamaklı şekilde azaltılması ile ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

Psikotik bozuklukları olan hastalar

Psikotik bozuklukları olan hastalar dopamin agonistleriyle yalnızca, potansiyel yararların risklere karşı ağır bastığı durumlarda tedavi edilmelidir. Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birliktekullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

5 / 16

Oftalmolojik izleme

Düzenli aralıklarla ya da görme anormalliklerinin ortaya çıkması durumunda oftalmolojik izleme yapılması önerilmektedir.

Ağır kardiyovasküler hastalık

Ağır kardiyovasküler hastalık durumunda dikkatli olunmalıdır. Dopaminerjik tedavi ile genel olarak ilişkili postural hipotansiyon riski nedeniyle, özellikle tedavi başlangıcında kan basıncınınizlenmesi önerilir.

Nöroleptik malign sendrom

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesiyle, nöroleptik malign sendromu düşündüren semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Dopamin agonisti kesilme sendromu

Pramipeksol dahil dopamin agonistleri ile dopamin agonisti kesilme sendromu bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.8). Parkinson hastalarında tedavinin sonlandırılması için pramipeksol kademelişekilde azaltılarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Sınırlı sayıda veriler, impuls kontrol bozukluklarıolan hastalarda ve yüksek günlük doz ve/veya yüksek kümülatif dozlarda dopamin agonistleri alanhastalarda, dopamin agonisti kesilme sendromu gelişme riskinin daha yüksek olduğunudüşündürmektedir. Kesilme semptomları, apati, anksiyete, depresyon, bitkinlik, terleme ve ağrıyıiçerebilir ve levodopaya yanıt vermez. Pramipeksolü kademeli olarak azaltarak sonlandırmadanönce, hastalar kesilme semptomlarına dair bilgilendirilmelidir. Dozun kademeli olarak azaltılmasıve kesilmesi esnasında hastalar yakından izlenmelidir. Şiddetli ve/veya inatçı kesilme semptomlarısöz konusu olursa, pramipeksolün geçici olarak en düşük etkili dozda uygulanmasıdeğerlendirilebilir.

Artma

Literatürdeki raporlar, huzursuz bacak sendromunda dopaminerjik ilaçlarla tedavinin, hastalığın artmasıyla sonuçlanabileceğine işaret etmektedir. Hastalığın artması ifadesiyle, semptomlarınakşamları daha erken bir zamanda başlaması (ve hatta öğleden sonra), semptomlarda artış vesemptomların diğer ekstremiteleri de tutacak şekilde yayılması belirtilmektedir. Hastalıkta artışolayı, kontrollü bir klinik araştırmada, 26 hafta boyunca özel olarak incelenmiştir. Hastalıktakiartış, pramipeksol grubundaki hastaların (N = 152)

%%4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Plazma proteinlerine bağlanma

Pramipeksol plazma proteinlerine çok düşük bir düzeyde (< % 20) bağlanır ve insanlarda düşük boyutlarda bir biyotransformasyon görülür. Bu nedenle plazma proteinlerine bağlanmayı etkileyenya da biyotransformasyon yoluyla eliminasyon üzerinde etkili olan diğer ilaçlar ile etkileşimolasılığı yok gibidir. Antikolinerjik ilaçlar esas olarak biyotransformasyon yoluyla elimineedildiğinden, etkileşim potansiyeli kısıtlıdır; ancak antikolinerjiklerle etkileşim incelenmemiştir.Selejilin ve levodopa ile farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.

Aktif renal eliminasyon yolağı inhibitörleri/varışmacıları

Simetidin, muhtemelen böbrek tübüllerindeki katyonik sekretuvar transport sistemini inhibe ederek, pramipeksolün renal klerensini yaklaşık % 34 oranında azaltmıştır. Bu nedenle, simetidin,amantadin, meksiletin, zidovudin, sisplatin, kinin ve prokainamid gibi bu aktif renal eliminasyonyolağını inhibe eden, ya da bu yolak ile elimine olan ilaçlar pramipeksol ile etkileşebilir vepramipeksol klerensinde azalmaya yol açabilirler. Bu ilaçlar PEXA® ile birlikte uygulandığında,

6 / 16

pramipeksol dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Levodopa ile kombinasyon

PEXA® levodopa ile kombinasyon şeklinde verilirken, levodopa dozunun azaltılması ve PEXA® dozu artırılırken, diğer antiparkinson ilaçların dozlarının sabit tutulması önerilmektedir.

Aditif etki olasılığı nedeniyle, hastaların pramipeksol ile birlikte başka sedasyon yapıcı ilaçlar ya da alkol almaları durumunda dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.7 ve 4.8).

Antipsikotik ilaçlar

Antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4); örneğin antagonistik etkilerin beklenmesi söz konusu olduğunda.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş, ama sıçanlarda maternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

PEXA^® gebelik sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalı, yalnızca potansiyel yararları, fetüs üzerindeki olası riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda pramipeksol tedavisinin prolaktin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle, laktasyonun inhibisyonu beklenmektedir. Pramipeksolün kadınlarda süte geçip geçmediği üzerindeçalışılmamıştır. Sıçanlarda etkin maddeye ait radyoaktivitenin sütteki konsantrasyonu,plazmadakinden daha yüksek bulunmuştur.

İnsanlarda veri bulunmaması nedeniyle, emzirme sırasında PEXA® kullanılmamalıdır. Ancak kullanımından kaçınılamıyor ise, emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan fertilitesi üzerinde çalışma yapılmamıştır. Pramipeksol hayvan çalışmalarında, bir dopamin agonistinden beklendiği şekilde, östrus döngülerini etkilemiş ve dişi fertilitesini azaltmıştır. Ancakbu çalışmalarda erkek fertilitesine yönelik, doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilergösterilmemiştir. ¹

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEXA® araç kullanma ve makine işletme becerilerini önemli ölçüde etkileyebilir.

Halüsinasyonlar ya da somnolans oluşabilir.

PEXA® ile tedavi edilmekte olan ve somnolans ve/veya ani uyku episodları geçiren hastalara, bu türlü tekrarlayıcı episodlar ve somnolans hali iyileşinceye kadar, araba kullanmaktan veya dikkateksikliği nedeniyle kendilerini ya da başkalarını ağır yaralanma ya da ölüm riskine atabilecekaktivitelerden (örn. makine çalıştırma) uzak durmaları gerektiği söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.4,4.5 ve 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Pramipeksol verilen toplam 1923 ve plasebo verilen toplam 1.354 hasta üzerinde yürütülen plasebo kontrollü araştırmaları kapsayan havuzun analizine göre, advers ilaç reaksiyonları her iki gruptada sık olarak bildirilmiştir. Pramipeksol alan hastaların

%%

52'sien az bir advers ilaç reaksiyonu bildirmiştir.

Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin erken döneminde başlar ve büyük kısmı tedaviye devam edilirken bile kaybolma eğilimindedir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılarak, sistem-organ sınıfları içinde sıklık derecesi (reaksiyon geçirmesi beklenen hasta sayısı) başlığı altında listelenmiştir:

Çok yaygın > 1/10

Yaygın > 1/100 ilâ < 1/10

Yaygın olmayan > 1/1.000 ilâ < 1/100 Seyrek> 1/10.000 ilâ < 1/1.000

Çok seyrek < 1/10.000

Bilinmiyor eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor

Parkinson hastalığında en yaygın advers reaksiyonlar

Parkinson hastalarında en yaygın (>% 5) olarak bildirilen ve pramipeksol tedavisinde plasebo ile olduğundan daha sık görülen advers ilaç reaksiyonları şunlardır; bulantı, diskinezi, hipotansiyon,baş dönmesi, somnolans, uykusuzluk, konstipasyon, halüsinasyon, baş ağrısı ve bitkinlik.Somnolans insidansı günde 1,5 mg pramipeksol tuzun üstündeki dozlarda artmaktadır (bkz. Bölüm4.2). Levodopa ile kombinasyonda daha sık görülen bir advers ilaç reaksiyonu, diskinezi olmuştur.Tedavinin başlangıcında, özellikle pramipeksol çok hızlı titre edildiğinde, hipotansiyon ortayaçıkabilir.

Tablo 1Parkinson Hastalığı

Vücut sistemi Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 -<1/10) Yaygın olmayan(>1/1.000 -< 1/100) Seyrek (>1/10.000 -<1/1.000) Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Pnömoni Endokrin hastalıklar Uygun olmayan antidiüretikhormon salımı1

8 / 16

Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk HalüsinasyonlarAnormal rüyalarKonfüzyon İmpuls kontrol bozuklukları vekompulsiyonlarailişkin davranışsalsemptomlar Kompulsif alışveriş Patolojik kumar oynama Huzursuzluk Hiperseksüalite Delüzyon Libido bozuklukları Paranoya Deliryum Tıkanırcasına yeme1 Hiperfaji1 Mani Sinir sistemi hastalıkları Somnolans Baş dönmesi Diskinezi Baş ağrısı Aniden uyuyakalma Amnezi Hiperkinezi Senkop Göz hastalıkları Diplopi, bulanık görme ve görmekeskinliğindeazalma dahilgörmedebozukluklar Kardiyak hastalıklar Kalp yetmezliği1 Vasküler hastalıklar Hipotansiyon Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Dispne Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Konstipasyon Kusma Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Aşırı duyarlılık Kaşıntı Döküntü Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Bitkinlik Periferal ödem Apati, anksiyete, depresyon, bitkinlik, terleme ve ağrıyı da içeren dopamin agonisti kesilme sendromu Araştırmalar İştahta azalma dahil kilo kaybı Kilo artışı

9 / 16

¹ Bu yan etki pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. % 95 kesinlikle sıklık kategorisi yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki, pramipeksol ile tedavi edilen 2.762 Parkinson hastasından oluşanklinik araştırma veritabanında bulunmadığı için kesin bir sıklık tahmini yapılması mümkün değildir.

Huzursuz bacak sendromunda en yaygın advers reaksiyonlar

Pramipeksol ile tedavi edilen huzursuz bacak sendromu hastalarında en yaygın (>% 5) olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları şunlardır; Bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi ve bitkinlik. Bulantıve bitkinlik, pramipeksol ile tedavi edilen kadın hastalarda, erkek hastalara kıyasla daha sıkbildirilmiştir (sırasıyla % 20,8 ve % 10,5'e karşı % 6,7 ve % 7,3). ²

Tablo 2: Huzursuz Bacak Sendromu

Vücut sistemi Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 -<1/10) Yaygın olmayan (>1/1.000 -< 1/100) Bilinmiyor Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Pnömoni1 Endokrin hastalıklar Uygun olmayan antidiüretik hormonsalımı1 Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk Anormal rüyalar Huzursuzluk Konfüzyon Halüsinasyonlar Libido bozuklukları Delüzyon1 Hiperfaji1 Paranoya1 Mani1 Deliryum1 İmpuls kontrol bozuklukları ve kompulsiyonlara ilişkin davranışsal semptomlar1 (Örneğin, kompulsif alışveriş, patolojik kumar oynama, hiperseksüalite, tıkanırcasına yeme) Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Baş dönmesiSomnolans Aniden uyuyakalma Senkop Diskinezi Amnezi1 Hiperkinezi1 Göz hastalıkları Diplopi, bulanık görme ve görmekeskinliğinde azalmadahil görmebozuklukları Kardiyak hastalıklar Kalp yetmezliği1 Vasküler hastalıklar Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları vemediyastinalhastalıklar Dispne Hıçkırık Gastrointestinal hastalıklar Bulantı Konstipasyon Kusma Deri ve derialtı dokusu hastalıkları Aşırı duyarlılık Kaşıntı Döküntü Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Bitkinlik Periferal ödem Apati, anksiyete, depresyon, bitkinlik, terleme ve ağrıyı da içine alan dopamin agonisti kesilme sendromu Araştırmalar İştahta azalma dahil kilo kaybıKilo artışı

'Bu yan etki pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. % 95 kesinlikle sıklık kategorisi yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki pramipeksol ile tedavi edilen 1.395 huzursuz bacak sendromuhastasından oluşan klinik araştırma veri tabanında bulunmadığı için kesin bir sıklık tahmini yapılması mümkündeğildir.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklanması Somnolans

Pramipeksol somnolans ile yaygın sıklıkta ilişkili, gündüzleri aşırı somnolans ve aniden uyuyakalma episodlarıyla yaygın olmayan sıklıkta ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Libido bozuklukları

PEXA® libido bozuklukları (artma ya da azalma) ile yaygın olmayan sıklıkta ilişkili olabilir.

İmpuls kontrol bozuklukları

PEXA® dahil dopamin agonistleri ile tedavi edilen hastalarda, patolojik kumar oynama, libido artışı, hiperseksüalite, kompulsif harcama ya da alışveriş, tıkanırcasına ve kompulsif yeme ortayaçıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

3.090 Parkinson hastasını kapsayan, kesitsel, retrospektif bir tarama ve olgu-kontrol çalışmasında, dopamineıjik ya da non-dopaminerjik tedavi görmekte olan tüm hastaların

%

13,6'sında,son altı ay içinde bir impuls kontrol bozukluğuna ilişkin semptomlar ortaya çıkmıştır. Gözlenenbelirtiler arasında, patolojik kumar oynama, kompulsif alışveriş, tıkanırcasına yeme ve kompulsifcinsel davranışlar (hiperseksüalite) bulunmaktaydı. İmpuls kontrol bozukluklarına yönelik olasıbağımsız risk faktörleri arasında dopaminerjik tedaviler ve daha yüksek dozlarda dopamineıjiktedavi, daha genç yaş (<65), evli olmama ve hastanın bildirimine göre ailede kumar davranışlarıöyküsü bulunmaktaydı.

11 / 16

Dopamin agonisti kesilme sendromu

Pramipeksol dahil dopamin agonistlerinde doz azaltılırken veya tedavi durdurulduğunda motor olmayan advers etkiler ortaya çıkabilir. Semptomlar arasında, apati, anksiyete, depresyon,bitkinlik, terleme ve bulunur (bkz. Bölüm 4.4).

Kalp yetmezliği

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde, hastalarda pramipeksol ile kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bir farmakoepidemiyoloji çalışmasında pramipeksol kullanımı, bu ilacınkullanılmamasına kıyasla, kalp yetmezliği riskinde artış ile ilişkiliydi (gözlenen risk oranı 1,86;% 95 GA, 1,21-2,85).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleğimensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel:0 800314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinikte masif bir doz aşımı deneyimi bulunmamaktadır. Beklenen istenmeyen olaylar, bulantı, kusma, hiperkinezi, halüsinasyonlar, ajitasyon ve hipotansiyon gibi, bir dopamin agonistininfarmakodinamik profili ile ilişkili reaksiyonlar olacaktır.

Bir dopamin agonisti doz aşımı için belirlenmiş antidot bulunmamaktadır. Eğer santral sinir sistemi stimülasyonu bulguları var ise, bir nöroleptik ajan endike olabilir. Doz aşımı tedavisinde gastriklavaj, intravenöz sıvılar, aktif tıbbi kömür uygulaması ve elektrokardiyografik izlemenin yanı sıra,genel destekleyici önlemler gerekli olabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri ATC kodu: N04BC05

Etki mekanizması

Bir dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D2 ailesi reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifite ile bağlanır; bunlar arasında D3 reseptörlerine karşı tercihli bir afinite gösterir ve tam birintrinsik aktiviteye sahiptir.

Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin sentezi, salıverilmesi veçevrim hızını (turnover) inhibe ettiği gösterilmiştir.

Pramipeksolün huzursuz bacak sendromu tedavisindeki etki mekanizması bilinmemektedir. Nörofarmakolojik veriler, primer olarak dopaminerjik sistemle etkileşimi düşündürmektedir.

Farmakodinamik etkiler

Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir. ³

Pramipeksol uzatılmış salımlı tablet formülasyonunun, günde 4,5 mg pramipeksol tuza kadar (3,15 mg baz), önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllüler üzerindeyürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Böyle bir etki,hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Parkinson hastalığında klinik etkililik ve güvenlilik

Pramipeksol tedavisi, idiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve semptomlarını hafifletir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda yaklaşık 1800 Hoehn ve Yahr evre I-V hasta pramipeksol ile tedaviedilmiştir. Bu hastaların yaklaşık 1000 kadarı daha ileri evrelerdeydi, eşzamanlı levodopa tedavisialmaktaydı ve motor komplikasyonlar gelişmişti.

Parkinson hastalığının erken ve ileri dönemlerinde yürütülen kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkililiği yaklaşık altı ay süreyle kalıcı olmuştur. Üç yıldan daha uzun süren açıktasarımlı idame çalışmalarında, etkililiğin azalmasına ilişkin belirti bulunmamaktadır.

İki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik araştırmada pramipeksol ile başlangıç tedavisi, levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ortaya çıkışını anlamlı olarakgeciktirmiş ve oluşumlarını azaltmıştır. Pramipeksol ile motor komplikasyonlardaki bu gecikme,levodopa ile motor fonksiyonlarda görülen daha büyük düzelme (UPDRS skorundaki ortalamadeğişim ile ölçüldüğü üzere) ile karşılıklı değerlendirilmelidir. Halüsinasyonlar ve somnolansınbütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz artırım fazında genel olarak daha yüksektir; ancakidame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır. Parkinson hastalarında pramipeksoltedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, Parkinson hastalığı için pediyatrik popülasyonun tüm alt-gruplarında pramipeksol ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Huzursuz bacak sendromunda klinik etkililik ve güvenlilik

Pramipeksolün etkililiği, plasebo kontrollü dört klinik araştırma kapsamında, orta dereceli ile çok şiddetli idiyopatik huzursuz bacak sendromu olan yaklaşık 1.000 hasta üzerindedeğerlendirilmiştir.

Huzursuz Bacak Sendromu Derecelendirme Skalası (IRLS) ve Global Klinik Düzelme İzlenimi (CGI-I)'da başlangıca göre ortalama değişim, birincil etkililik sonlanım ölçümleriydi. Her ikibirincil sonlanım noktasında da, 0,25 mg, 0,5 mg ve 0,75 mg pramipeksol tuz dozlarından oluşanpramipeksol doz gruplarında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı farklılıklargözlenmiştir. On iki haftalık tedaviden sonra, başlangıç dönemindeki IRLS skoru, plasebo ile23,5'ten 14,1 puana, pramipeksol ile (dozlar kombine edilmiş) 23,4'ten 9,4'e düzelme göstermiştir.Uyarlanmış ortalama farklılık -4,3 puan olmuştur (% 95 GA: -6,4 - -2,1 puan, p değeri < 0,0001).CGI-I yanıt verici oranları (düzelme, çok fazla düzelme), plasebo ve pramipeksol için, sırasıyla %51,2 ve

%%

95 GA: %8,1 - % 31,8, p < 0,0005). Etkililik, tedavininilk haftasından sonra, günde 0,125 mg tuz (0,088 mg baz) ile gözlenmiştir.

Üç hafta süreli, plasebo kontrollü bir polisomnografi çalışmasında pramipeksol, yatakta geçirilen süre içindeki periyodik bacak hareketlerinin sayısını anlamlı şekilde azaltmıştır.

Uzun dönemli etkililik plasebo kontrollü bir klinik araştırmada değerlendirilmiştir. Yirmi altı haftalık tedaviden sonra IRLS total skorunda, pramipeksol ve plasebo gruplarında, sırasıyla 13,7ve 11,1 puanlık uyarlanmış ortalama azalma vardı. Bu değerler, -2,6 düzeyinde istatistiksel olarak ⁴anlamlı bir ortalama tedavi farklılığına karşılık gelmektedir (p = 0,008). CGI-I yanıt verici oranları(düzelme fazla, düzelme çok fazla), plasebo ve pramipeksol grupları için, sırasıyla

%

50,3(80/159) ve % 68,5 (111/162) olmuştur (p = 0,001). Bu değerler, 6 hastanın tedavi edilmesi içingereken sayıya (NNT) karşılık gelmektedir (% 95 GA: 3,5 - 13,4).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, huzursuz bacak sendromu için pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt-grubunda pramipeksol ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir(pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Tourette hastalığında klinik etkililik ve güvenlilik

Tourette hastalığı olan 6-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda pramipeksolün (0,0625-0,5 mg/gün) etkililiği 6 hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, esnek dozlu bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Toplam 63 hasta randomize edilmiştir (43 hasta pramipeksole, 20 hastaplaseboya). Birincil sonlanım noktası, Yale Global Tik Şiddeti Skalası (YGTSS)'nin Total TikSkoru (TTS)'de başlangıç dönemine göre değişim idi. Pramipeksol ile plaseboya kıyasla, nebirincil sonlanım noktası için ne de ikincil etkililik sonlanım noktalarının herhangi biri için(YGTSS total skoru, Hastanın Global Düzelme İzlenimi (PGI-I), Global Klinik Düzelme İzlenimi(CGI-I) veya Global Klinik Hastalık Şiddeti İzlenimi (CGI-S) dahil) farklılık gözlenmedi.Pramipeksol grubundaki hastaların en az % 5'inde ortaya çıkan ve pramipeksol ile tedavi edilenhastalarda plasebo alanlara göre daha sık gözlenen advers olaylar şunlardır; baş ağrısı (% 27,9,plasebo % 25), somnolans (% 7, plasebo % 5), bulantı (% 18,6, plasebo % 10), kusma (%11,6, plasebo % 0), üst abdominal ağrı (% 7, plasebo % 5), ortostatik hipotansiyon (% 9,3,plasebo % 5), miyalji (% 9,3, plasebo % 5), uyku bozukluğu (% 7, plasebo % 0), dispne (% 7,plasebo % 0), ve üst solunum yolu enfeksiyonu (% 7, plasebo % 5). Pramipeksol almakta olanhastalarda çalışma ilacının kesilmesine yol açan diğer önemli advers olaylar, konfüzyonal durum,konuşma bozukluğu ve klinik tablonun ağırlaşması olmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında hızla ve tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım % 90'dan büyüktür ve maksimum plazma konsantrasyonlarına 1 ile 3 saat arasında ulaşılır. Besinlerle birlikteuygulama pramipeksol emilim miktarını azaltmaz, ancak emilim oranını azaltır. Pramipeksollineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon düşüktür.

Dağılım:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (< % 20) ve dağılım hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyaslayaklaşık 8 kat).

Biyotransformasyon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Pramipeksolün değişmemiş halde böbrek yolundan atılması, majör eliminasyon yoludur. ⁵C ile işaretli bir dozun yaklaşık % 90'ı böbrekler ile atılırken, feçeste % 2'den az bulunur.Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 400 mL/dk civarındadır.Eliminasyon yarı ömrü (t'A), gençlerdeki 8 saatten, yaşlılarda 12 saate kadar değişmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşına kadar ergenlerdeki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır ve kreatinin klerensiyle sıkı bir şekilde ilişkilidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen bir farmakokinetik çalışma temelinde, kreatinin klerensi 50 mL/dk'nın üzerinde olan Parkinson hastalarında ve kreatinin klerensi 20 mL/dk'nınüzerinde olan huzursuz bacak sendromu hastalarında günlük dozun azaltılması gerekli değildir(ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin pramipeksol farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisi incelenmemiştir. Ancak, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının gerekli olduğudüşünülmemektedir, çünkü emilen etkin maddenin yaklaşık % 90'ı böbrekler yoluyla atılmaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün esas olarak merkezi sinir sisteminde ve dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı farmakodinamik etkisinden kaynaklanan,fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.

Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçta ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş; maymunlarda da hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.

Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir, ama sıçanlardamaternotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir. Hayvan türlerinin seçimi ve araştırılanparametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi üzerindekiadvers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.

Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme gözlenmiştir (yani, prepusyumun separasyonu ve vajinanın açılması). Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.

Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda gelişen Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ile açıklanmıştır.Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu çalışmada aynı zamanda, 2mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlarda retina dejenerasyonuile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmente sıçanlarda, ne 2 yıllık biralbino fareler karsinojenisite çalışmasında, ne de araştırılan diğer türlerde gözlenmemiştir.

15 / 166. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Mısır nişastasıPovidon K30Kolloidal Silikon DioksitMagnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 ^oC'nin altındaki sıcaklıkta saklanmalıdır.

Nemden korumak için orijinal kutusu içerisinde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PEXA® 0,5 mg Tablet, OPA/Alu/PVC-Alu blister ambalajlarda 100 tablet içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ALİ RAİF İLAÇ SANAYİ AŞ.

Kağıthane/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2022/541

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.09.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ16 / 16

¹

/ 16

²

/ 16

³

/ 16

⁴

/ 16

⁵

/ 16