Hiero 500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HİERO 500 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 500 mg deferipron içerir.

Yardımcı maddeler:3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaz ya da beyaza yakın renkte, bir yüzü çentikli, oblong, bikonveks film kaplı tablet. Tabletler çentiklidir ve ikiye bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• HİERO monoterapisi, uygulanan şelasyon tedavisinin kontrendike olduğu veya yetersiz kaldığı talasemi major gözlemlenen hastalarda, aşırı demir yükününtedavisi için kullanılmaktadır.

• Bir demir şelatörü kullanımının etkisiz olduğu veya başta kalp ile ilişkili olmaküzere hayatı tehdit eden durumların hızlı bir şekilde önlenmesi veya tedavisi içindemir azaltımının gerekli olduğu durumlarda kombine kullanımda endikedir.

• HİERO, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 8 yaş ve üzeri çocuklarda veerişkinlerde transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için de endikedir.

Kullanım Kısıtlamaları

Miyelodisplastik sendromlu veya Diamond Blackfan anemisi olan hastalarda HİERO'nun transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi

Deferipron tedavisi, talasemi, orak hücre hastalığı veya diğer anemilere bağlı transfüzyon

ilişkili aşırı demir yükü olan pediyatrik ve yetişkin hastalarının tedavisinde deneyimli bir

hekim tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

125

Deferipron genellikle vücut ağırlığına göre 25 mg/kg olmak üzere oral yolla, günde üç kez, günlük toplam 75 mg/kg doz olarak verilir. Kg başına verilecek doz miktarı, hesaplamayaen yakın birim olan yarım tablete göre ayarlanmalıdır. Aşağıdaki tabloda 10 kg'lık artışlarhalinde, vücut ağırlığına göre önerilen dozlar verilmektedir.

Vücut ağırlığı (kg)	Toplam günlük doz(mg)	Doz (mg, üç kez/gün)	Tablet sayısı (üç kez/gün)
20	1500	500	1,0
30	2250	750	1,5
40	3000	1000	2,0
50	3750	1250	2,5
60	4500	1500	3,0
70	5250	1750	3,5
80	6000	2000	4,0
90	6750	2250	4,5

Tedaviye ilk kez başlarken, gastrointestinal rahatsızlığı en aza indirmek için dozlama 45 mg/kg/gün ile başlayabilir ve reçete edilen tam doza ulaşılana kadar haftada 15 mg/kg/günartışlarla doz arttırılabilir.

Günlük 100 mg/kg üzerinde günlük toplam doz, advers etkilerin potansiyel olarak artma riski nedeniyle tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 4.9)

Önerilen maksimum dozun 2,5 katından fazlasının kronik kullanımı nörolojik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.

Tabletleri yutmakta güçlük çeken hastalar için deferipron 100 mg/ml şurup kullanımı düşünülebilir.

Doz ayarlaması

HİERO'nun vücuttaki demir miktarını düşürme etkisi, doz ve demir yüklemesinin derecesine bağlıdır. HİERO tedavisine başlandıktan sonra, serum ferritin konsantrasyonları veya vücut

2/25

demir yüküne işaret eden diğer indikatörler; 2-3 ayda bir vücut demir yükünün kontrolündeki şelasyon rejiminin uzun süreli etkinliğini değerlendirmek üzere takipedilmelidir. Doz ayarlaması, tedavi hedeflerine ve hastanın tedaviye yanıtına göredüzenlenmelidir (vücuttaki demir yükünün idamesi veya düşürülmesi). Eğer serum ferritinölçümleri 500 mcg/l'nin altına düşerse deferipron ile tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer demir şelatörleriyle kullanıldığı durumlarda doz ayarlaması

Monoterapinin yetersiz olduğu hastalarda; HİERO standart dozda (75 mg/kg/gün) deferoksamin ile birlikte kullanılabilir. Ancak, kullanılan doz günde 100 mg/kg'ıaşmamalıdır.

Demirin sebep olduğu kalp yetmezliği vakalarında, deferoksamin tedavisine, 75-100 mg/kg/gün dozunda HİERO eklenmelidir. Deferoksaminin ürün bilgisine bakılmalıdır.

Aşırı demir azalması riski nedeniyle, serum ferritin seviyeleri 500 mcg/l altına düşen hastalarda demir şelatörlerinin eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur

.

Deferipron karaciğerde metabolize olduğu için, bu gruptaki hastalara deferipron tedavisiuygulanırken dikkatli olunmalı ve karaciğer fonksiyonu takip edilmelidir.

Havuzlanmış klinik çalışma verilerine göre, deferipron ile tedavi edilen talasemi sendromlu 642 hastanın %7,5'inde ALT değerleri yükselmiştir. Deferipron ile tedavi edilen 4 denek(%0,62) artan serum ALT seviyeleri nedeniyle, 1 denek (%0,16) ise hem ALT hem deAST'deki artış nedeniyle ilacı bırakmıştır. Havuzlanmış klinik çalışma verilerine göre,deferipron ile tedavi edilen orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 196 hastanın%7,7'sinde ALT değerleri yükselmiştir.

3/25Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipron esas olarak böbrekler yoluyla atıldığı için, böbrek yetmezliği bulunan hastalardakomplikasyon riskinin daha yüksek olduğu kabul edilebilir. Bu gruptaki hastalaradeferipron tedavisi uygulanırken dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

HİERO'nun talasemi sendromlarına bağlı transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisi için güvenliliği ve etkililiği, 8 yaş ve üzerindeki pediyatrik hastalar için kanıtlanmıştır.HİERO'nun bu endikasyon için kullanımı, talasemili yetişkin hastalarda klinik çalışmalardanelde edilen etkinlik kanıtları ve orak hücre hastalığı olan pediyatrik hastalarda güvenlilikkanıtları ile desteklenmektedir.

Orak hücre hastalığı veya diğer anemilere bağlı transfüzyonel aşırı demir yükünün tedavisinde deferipronun güvenliliği ve etkililiği, deferipron tablet veya şurup ile tedaviedilen 152 hasta arasında, yaşları 3 ila 16 arasında değişen 86 pediyatrik hastada yapılanyeterli ve iyi kontrollü bir çalışma ile gösterilmiştir. Çalışmaya 3 ila 12 yaşları arasında 56hasta ile 12 ila 16 yaş arası 30 hasta dahil edilmiştir. Bu hastaların %76'sında orak hücrehastalığı mevcuttur. Çocuklar ve yetişkinler için önerilen başlangıç dozu ve doz değişiklikleriaynıdır.

LA38-0411 kodlu klinik çalışmada, sferositozlu (kalıtsal dahil) 14 hasta (3-15 yaş), piruvat kinaz eksikliği olan 2 hasta (4 ve 6 yaş), diseritropoietik anemili 2 hasta (10-12 yaş) vehemolitik anemili 2 hasta (8 ve 10 yaş) tedavi edilmiştir.

Deferipron tabletlerin güvenliliği ve etkililiği, 8 yaşın altındaki kan transfüzyonları nedeniyle kronik aşırı demir yükü olan pediyatrik hastalarda kanıtlanmamıştır. 8 yaşın altındakiçocuklarda deferipronun şurup formu 3 yaşından itibaren kullanılabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için önerilen farklı bir pozoloji yoktur.

4/254.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

• Tekrarlayan nötropeni öyküsü

• Agranülositoz öyküsü

• Gebelik (bkz. Bölüm 4.6)

• Emzirme (bkz. Bölüm 4.6)

• Deferipronun neden olduğu nötropeninin mekanizması tam olarak bilinmediği için, hastalar nötropeni ile ilişkili olduğu bilinen ya da agranülositoza neden olabilenilaçları kullanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

• Deferipron uygulamasıyla ilişkili olarak Henoch-Schönlein purpurası, ürtiker ve deridöküntülü periorbital ödem rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nötropeni / Agranülositoz

Deferipronun, agranülositoz da dahil nötropeniye neden olduğu bilinmektedir. Hastanın nötrofil sayımı her hafta yapılmalıdır.

Klinik çalışmalarda, haftalık olarak nötrofil sayısının izlenmesinin, nötropeni ve agranülositoz vakalarının saptanmasında etkili olduğu görülmüştür. Tedavinin durdurulmasıile nötropeni ve agranülositoz da ortadan kalkmaktadır. Hastada, deferipron tedavisi gördüğüsırada bir enfeksiyon gelişmesi halinde, tedaviye ara verilerek nötrofil sayımı daha sıkaralıklarla yapılmalı ve takip edilmelidir. Hastalar; ateş, boğaz ağrısı, grip gibi enfeksiyonaişaret eden semptomların ortaya çıkması halinde derhal doktorlarını bilgilendirmelerikonusunda uyarılmalıdır.

Nötropeni vakalarının tedavisi ile ilgili öneriler aşağıda yer almaktadır. Deferipron tedavisine başlamadan önce tedavi yönetimi amacıyla hasta için protokol hazırlanması önerilmektedir.

Hasta nötropenik ise deferipron tedavisine başlanmamalıdır. Başlangıçtaki mutlak nötrofil sayımı (ANC) 1,5 x 10⁹/1'den düşükse, agranülositoz ve nötropeni riski daha yüksektir.Nötropeni vakası görülmesi halinde

Hastanın derhal deferipron ve nötropeniye neden olabilecek diğer tıbbi ürünlerin kullanımını

durdurması istenir. Mutlak nötrofil sayısı 500-1500/ml olan hastalarda ilaç kesilmeli ve

düzelmeye kadar izlenmelidir. Daha sonra potansiyel yararın potansiyel riskten daha fazla

525

olması durumunda yeniden başlanabilir. Mutlak nötrofil sayısı <500/ml ise tedavi kesilmesine ek olarak hastaneye yatış düşünülmelidir. Enfeksiyon riskini azaltmak içinhastanın diğer kişilerle teması sınırlandırılır. Tanı konulur konulmaz, çekirdekli alyuvarhücrelerinin varlığına göre düzeltilmiş beyaz kan hücre sayımı (WBC), nötrofil sayımı veplatelet sayımını da içeren tam kan sayımı (CBC) yapılır ve bu işlem her gün tekrarlanır.Nötropeninin iyileşmesinden sonra hastanın tamamen iyileştiğinden emin olmak için, takipeden üç hafta boyunca CBC, WBC, nötrofil ve platelet sayımlarının sürdürülmesi tavsiyeedilir. Nötropeniyle aynı zamanda bir enfeksiyon geliştiğine dair kanıt olması halinde,gerekli kültür ve teşhis prosedürleri uygulanarak, uygun bir tedaviye başlanır.

Ağır nötropeni veya agranülositoz vakalarının görülmesi halinde

Yukarıdaki verilen talimatlara uyulur ve olayın tanımlandığı gün, granülosit koloni uyarıcı faktörü tedavisi gibi uygun bir tedaviye başlanır ve bu tedavi hastanın durumu düzelenekadar her gün sürdürülür. Hasta koruyucu karantinaya alınır ve klinik endikasyon varsahastaneye yatırılır.

Talasemi sendromlu 642 hastanın havuzlanmış klinik çalışma verilerinde agranülositoz insidansı %1,7, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 196 hastanın havuzlanmışklinik çalışma verilerinde ise insidans %1,5'tir. Deferipron ile ilişkili agranülositozunmekanizması bilinmemektedir. Agranülositoz ve nötropeni genellikle deferipronunkesilmesiyle düzelir, ancak ölüme yol açan agranülositoz vakaları da raporlanmıştır.

Tekrar deneme (rechallenge) konusundaki bilgiler çok sınırlıdır. Bu nedenle, nötropeni durumunda, yeniden deneme, yalnızca potansiyel fayda risklerden daha fazla ise önerilebilir.Agranülositoz durumunda ise yeniden deneme kontrendikedir.

Karsinojenisite / mutajenisite / fertilite üzerindeki etkileri

Genotoksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, deferipronun karsinojenik potansiyelinin göz ardı edilemeyeceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Deferipronun fertilite üzerindeki etkisini inceleyen herhangi bir hayvan deneyi bulunmamaktadır.

6/25

Plazma çinko konsantrasyonu

Plazma çinko konsantrasyonunun izlenmesi ve düşük olması halinde destekleyici önlem alınması önerilir.

HIV pozitif ya da bağışıklık sistemi zayıf diğer hastalar

HIV pozitif ya bağışıklık sistemi zayıf diğer hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipronun nötropeni ve agranülositozla ilişkili olduğudüşünülecek olursa, bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda tedaviye başlamadan öncerisk/yarar hesabının iyi yapılması gerekir.

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği ve karaciğer fibrozu olan hastalar

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda deferipron kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Deferipron esas olarak böbrekler yoluyla atıldığı için, böbrek yetmezliğibulunan hastalarda komplikasyon riskinin daha yüksek olduğu kabul edilebilir. Benzerşekilde, deferipron karaciğerde metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonlarında bozuklukolan hastalarda dikkatli hareket etmek gerekir. Deferipron tedavisi sırasında, bu hastalardaböbrek ve karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Serum alanin aminotransferazda (ALT)ısrarlı bir yükselme varsa, deferipron tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Talasemi hastalarında, karaciğer fibrozisi ile aşırı demir yüklenmesi ve/veya Hepatit C arasında bir ilişki vardır. Hepatit C hastalarında demir şelasyonunun optimal düzeydeolmasına dikkat edilmelidir. Bu hastalarda karaciğer histolojisinin dikkatle izlenmesi önerilir.

İdrarda renk değişikliği

Hastalar, demir-deferipronkompleksininatılmasınedeniyleidrarlarında

kırmızımsı/kahverengi bir renk değişikliği olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

Nörolojik bozukluklar

Önerilen maksimum dozun 2,5-3 katı bir dozla bir kaç yıl tedavi gören çocuklarda nörolojik bozukluklar gözlenmiştir, ancak standart deferipron dozu kullanımı ile de bu etkilergözlenmiştir. Deferipron tedavisi verilirken, 100 mg/kg/gün üzerindeki dozların önerilmediğiunutulmamalıdır. Nörolojik bozukluklar görülürse deferipron kullanımına devamedilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.8 ve Bölüm 4.9)

Diğer demir şelatörleri ile birlikte kullanım

7/25

Kombinasyon tedavisinin kullanımı, vakaya göre değerlendirilmelidir. Tedaviye verilen yanıt, düzenli aralıklarla değerlendirilmeli ve yan etkilerin oluşumu yakından takipedilmelidir. Deferipron ve deferoksaminin kombine kullanımı esnasında, ölümcül olaylarve yaşamı tehdit eden durumlar (agranülositoz nedeniyle) bildirilmiştir. Herhangi bir şelatörile monoterapinin yeterli olduğu veya serum ferritin seviyelerinin 500 mcg/l altına düştüğüdurumlarda, deferoksamin ile kombine tedavi önerilmemektedir. HİERO ve deferasiroksunkombine kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır ve bu tür kombine kullanımınındüşünülmesi durumunda dikkat edilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deferipronun neden olduğu nötropeninin mekanizması tam olarak bilinmediği için, deferipron tedavisi gören hastalar nötropeniyle ilişkili olduğu bilinen ya da agranülositozaneden olabilen ilaçları kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Deferipronun metalik katyonlara bağlanma özelliği nedeniyle, alüminyum bazlı antiasitler gibi trivalan katyona-bağlı ilaçlarla deferipron arasında etkileşim potansiyeli bulunmaktadır.Bu nedenle, alüminyum bazlı antiasitler ve deferipronun eş zamanlı kullanılmaması, iki ilaçarasında en az 4 saatlik bir ara verilmesi önerilmektedir.

Deferipronun, C vitamini ile birlikte kullanılmasının güvenliliği konusunda resmi bir çalışma yoktur. Bildirilen advers etkiler göz önüne alındığında, deferipronla C vitamini birliktekullanıldığında dikkatli olmak gerekmektedir.

HİERO, UGT1A6 inhibitörleri (örn. diklofenak, probenesid veya silimarin) ile birlikte kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

8/254.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X (kontrendike)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İlacın klastojenik ve teratojenik özellikleri nedeniyle, deferipron tedavisi gören doğurgan yaştaki kadınların gebe kalmamaya dikkat etmeleri ve gebeliği önleyici tedbirler almalarıönerilmektedir. Gebe olduğunu fark eden ya da gebe olmayı planlayan kadınlar deferiprontedavisini derhal bırakmalıdırlar (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme potansiyeli olan kadınlara HİERO ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 6 ay boyunca, üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkeklere ise HİERO ile tedavisırasında ve son dozdan sonra en az 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemikullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Deferipronun, gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir. Gebelik döneminde kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

HİERO gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Deferipronun insan sütünde salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılmış herhangi bir prenatal veya postnatal üreme çalışması bulunmamaktadır. Emzirenkadınların deferipron kullanmamaları gerekir. Deferipron tedavisinin zorunlu olduğudurumlarda emzirmeye son verilmelidir.

Hayvan çalışmalarında deferipron için gösterilen tümörijenite potansiyeli de dahil olmak üzere, emzirilen çocukta ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle hastalara, HİERO iletedavi sırasında ve son dozdan en az 2 hafta sonrasına kadar emzirmenin önerilmediğihatırlatılmalıdır.

9/25Üreme yeteneği/fertilite

Hayvanlarda fertilite veya erken embriyonik gelişime dair herhangi bir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler:

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere ilişkin herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen yan etkiler hastaların %10'undan fazlasında bildirilmiş olan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı ve kromatüridir.Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen en şiddetli advers reaksiyon hastalarınyaklaşık %1'inde bildirilmiş nötröfil sayısının 0.5x10⁹/l'den düşük olduğu agranülositozdur.Hastaların yaklaşık %5'inde daha az şiddetli nötropeni epizodları bildirilmiştir.

Deferipronla yapılan klinik çalışmalarda bildirilen en ciddi advers etki, % 1,1 (100 hasta-tedavi yılı başına 0,6 vaka) insidans gösteren agranülositozdur (nötrofiller < 0,5x10⁹/l) (bkz. Bölüm 4.4). Daha az şiddetli nötropeninin gözlenen insidansı (nötrofil<1,5x10/l) ise%4,9'dur (100 hasta-yılı için 2,5 vaka). Bu oran; altta yatan nötropeni insidansı yüksektalasemi hastalarında, özellikle de hipersplenizmi olan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Deferipron tedavisi gören hastalarda, genellikle hafif ve geçici özellikte diyare bildirilmiştir. Gastrointestinal etkiler genellikle tedavinin başlangıç evresinde daha sık görülmekte vehastaların çoğunda tedavinin kesilmesine neden olmadan bir kaç hafta içinde düzelmektedir.Bazı hastalarda, deferipron dozunu önce azaltmak ve daha sonra kademeli olarak arttırmakyararlı olabilir. Deferipron tedavisi gören hastalarda, bir ya da daha fazla eklemde kendinibelli eden hafif ağrılardan, efüzyon ve belirgin sakatlığa yol açabilecek kadar ağırseyreden artrite kadar uzanan artropati olayları da bildirilmiştir. Hafif artropatilerçoğunlukla geçicidir.

Deferipron alan hastalarda, serumdaki karaciğer enzimlerinde yükselme bildirilmiştir. Bu hastaların büyük kısmında artış, asemptomatik ve geçici olup dozun azaltılmasına ya datedavinin kesilmesine gerek kalmadan başlangıç değerlerine dönmüştür (bkz. Bölüm 4.4)

Bazı hastalarda, demir yüklenmesinde artış veya hepatit C'ye bağlı olarak hastanın fibrozunda ilerleme görülmüştür.

10/25

Hastaların çok az bir kısmında, deferiprona bağlı olarak plazmada çinko düzeyi düşük bulunmuştur. Oral çinko desteğiyle düzey normale dönmüştür.

100 mg/kg/gün olan maksimum önerilen dozun 2,5 katından yüksek bir dozla gönüllü olarak birkaç yıl tedavi gören çocuklarda, serebellar semptomlar, diplopi, lateral nistagmus,psikomotor yavaşlama, el hareketleri ve aksiyel hipotoni gibi nörolojik bozukluklargörülmüştür. Pazarlama sonrası deneyimlerde standart deferipron dozu ile tedavi görençocuklarda; hipotoni vakası, dengesizlik, yürüyememe ve hipotoni ile beraber uzuv hareketiyapamama raporlanmıştır. Bu nörolojik bozukluklar, deferipronun kesilmesiyle kademeliolarak gerilemiştir. (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.9).

Deferoksamin ile kombinasyon tedavisinin klinik çalışmalar, pazarlama sonrası deneyimler ve yayımlanan literatürlerde gözlemlenen güvenlilik profili, monoterapi için karakterizeedilenle uyumlu bulunmuştur.

Klinik araştırmaların birleştirilmiş güvenlilik veri tabanından elde edilen veriler (deferipron monoterapisi için 1343 hasta-yıl maruziyeti ve deferipron ile deferoksamin için 244 hasta-yıl maruziyeti), "kalp hastalıkları”, “kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları” ile “renalve üriner hastalıklar” için Sistem Organ Sınıflandırması kapsamında görülen adversreaksiyonların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,05) farklılıklar göstermiştir. “Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları” ile “renal ve üriner hastalıkların” insidansı,monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisinde daha düşükken; "kalp hastalıklarının"insidansı, monoterapiye kıyasla kombinasyon tedavisinde daha yüksektir.

Monoterapiye kı yasla kombinasyon tedavisi esnasında bildirilen daha yüksek orandaki "kalp hastalıkları", büyük olasılıkla, kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda daha önceden varolan kalp rahatsızlıklarının insidansının yüksek olması ile ilişkilidir. Kombinasyon tedavisiuygulanan hastalarda kardiyak olayların dikkatli olarak takip edilmesi gerekmektedir (bkz.bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisi uygulanan 18 çocuk ve 97 yetişkin tarafından deneyimlenen advers reaksiyonların insidansı, artropati haricinde, iki yaş grubu arasında anlamlı olarak farklıbulunmamıştır (çocukların %11,1'ine karşın, yetişkinlerin hiçbirinde p=0,02). 100 hasta-maruziyet yılı başına reaksiyonların oran değerlendirmesi, yalnızca ishal oranının,

1125

yetişkinlere (2,01, p=0,01) kıyasla çocuklarda (11,05) anlamlı olarak yüksek olduğunu göstermiştir.

Advers olayların sıklığı: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (

<Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Bilinmiyor: Kriptokokal kutanöz enfeksiyon, enteroviral ensefalit, farenjit, pnömoni, sepsis, fronkül, enfeksiyöz hepatit, püstüler döküntü, deri altı apsesi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, agranülositoz Bilinmiyor: Trombositoz, pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, anafilaktik şok, aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah artışı veya azalması Bilinmiyor: Metabolik asidoz, dehidrasyon

Psikiyatrik hastalıklar:

Bilinmiyor: Bruksizm, depresyon, obsesif kompulsif bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Bilinmiyor: Serebellar sendrom, serebral kanama, konvülsiyon, yürüme bozukluğu, kafa içi basıncında artış, psikomotor becerilerde bozulma, piramidal yol sendromu, somnolans

Göz hastalıkları:

Bilinmiyor: Diplopi, papil ödem, retinal toksisite

12/25Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar:

Bilinmiyor: Hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Akut solunum sıkıntısı sendromu, burun kanaması, hemoptizi, pulmoner emboli

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, karın ağrısı, kusma Yaygın: Diyare, dispepsi

Bilinmiyor: Enterokolit, rektal kanama, mide ülseri, pankreatit, parotis bezi büyümesi

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık, hepatomegali

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Kaşıntı, ürtiker, hiperhidroz, periorbital ödem, ışığa duyarlılık reaksiyonu, kaşıntı, ürtiker, döküntü, Henoch-Schönlein purpurası

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, artropati Bilinmiyor: Miyozit, kondropati, trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Kromatüri Bilinmiyor: Glikozüri, hemoglobinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Bilinmiyor: Titreme, periferik ödem, çoklu organ yetmezliği

13/25Araştırmalar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) artış, kilo artışı Bilinmiyor: Kanda bilirubin artışı, kanda kreatinin fosfokinaz artışı

Konjenital, ailesel ve genetik hastalıklar

Bilinmiyor: Hipospadias

Orak Hücre Hastalığı veya Diğer Anemiler

Deferoksamine kıyasla deferipronun güvenliliği LA38-0411 kodlu klinik çalışma ile değerlendirilmiştir.

Hastalara ağızdan günde üç kez deferipron tablet veya deferipron şurup (toplam günlük doz 75-99 mg/kg/gün; n=152) veya kontrol kolu olarak subkutan infüzyon yoluyla haftada 5-7gün deferoksamin 20-40 mg/kg/gün (çocuk) veya 40-50 mg/kg/gün (yetişkin) verildi (n =76).

Deferipron alan 152 hastadan 120'si (%78,9) 6 ay veya daha uzun süre, 17'si (%11,2) ise bir yıldan daha uzun süre ilacı kullandı.

Deferipron alan hastaların ortalama yaşı 15'ti (aralık 3,59 yıl); %54,6 erkek, %78,9 beyaz, %15,1 siyah ve %5,9 çok ırklı.

Orak hücre hastalığı veya diğer anemili hastalarda klinik araştırmalar sırasında bildirilen en yaygın yan etkiler (>%6); ateş, karın ağrısı, kemik ağrısı, baş ağrısı, kusma, ekstremitelerdeağrı, orak hücre anemi krizi, sırt ağrısı, ALT artışı, AST artışı, artralji, orofaringeal ağrı,nazofarenjit, nötrofil sayısında azalma, öksürük ve bulantıdır.

Aşağıdaki tablo, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda deferipron ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen ilgili advers reaksiyonları(nedensel değerlendirmeden bağımsız olarak; advers olaylar) listelemektedir.

14/25

Orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan deferipron ile tedavi edilen hastaların %5'inden fazlasında meydana gelen advers reaksiyonlar

Advers Reaksiyon DEFERİPRON (N=152) % Hasta DEFEROKSAMİN (N=76) % Hasta Kan ve lenf sistemi hastalıkları Orak hücre anemi krizi 17 13 Gastrointestinal hastalıklar *Karın ağrısı 26 13 Kusma 19 11 Bulantı 7 9 Diyare 5 8 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Ateş 28 33 Ağrı 5 4 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Nazofarenjit 9 12 Üst solunum yolu enfeksiyonu 5 3 Araştırmalar ALT artışı 12 0 AST artışı 11 0 Nötrofil sayısında azalma 8 4 Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları: Kemik ağrısı 25 34 Ekstremitelerde ağrı 18 15 Sırt ağrısı 13 18 Artralji 10 8 Sinir sistemi hastalıkları

15/25

Baş ağrısı	20	13
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Orofaringeal ağrı	10	15
Öksürük	8	15

Hastaların <%5'inde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar arasında nötropeni ve agranülositoz bulunmaktadır.

Pediyatrik hastalar

Deferipron, orak hücre hastalığı veya diğer anemileri olan 86 pediyatrik hastada çalışılmıştır. Pediyatrik hastalarda (<17 yaş) yetişkinlere kıyasla şu advers reaksiyonlarda artışgörülmüştür: karın ağrısı, nötrofil sayısında azalma, kemik ağrısı ve orofaringeal ağrı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Bununla birlikte, 100 mg/kg/gün olan önerilen maksimum dozun 2,5 katından yüksek bir dozla gönüllü olarak birkaç yıl tedavi görençocuklarda serebellar semptomlar, diplopi, lateral nistagmus, psikomotor yavaşlama, elhareketleri ve aksiyel hipotoni gibi nörolojik bozukluklar görülmüştür. Bu nörolojikbozukluklar, deferipronun kesilmesiyle kademeli olarak gerilemiştir.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi gerekir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelasyon ajanı ATC kodu: V03AC02

16/25

Etki mekanizması:

Etkin madde demire 3:1 molar oranda bağlanan bir bidentat ligand olan deferiprondur (3 hidroksi- 1,2-dimetilpiridin-4-on).

Farmakodinamik etkiler:

Klinik çalışmalar deferipronun, transfüzyona bağımlı talasemi hastalarında demir atılımını teşvik etmede ve günde 3 kez 25 mg/kg dozda uygulandığında, serum ferritin miktarınagöre belirlenen demir birikimindeki artışı önlemede etkili olduğunu göstermiştir.

Majör talasemili hastalarda demir dengesi üzerine yayımlanmış literatürden elde edilen veriler; HİERO ile deferoksaminin eşzamanlı kullanımının (her iki şelatörün de aynı güniçerinde, eşzamanlı veya sıralı olarak uygulanması, ör. HİERO'nun gündüz, deferoksaminingece verilmesi) ilaçların tek başlarına kullanıldıkları durumdan daha fazla demir atılımaneden olduğunu göstermiştir. Bahsi geçen araştırmalardaki deferipron dozları, 50 ila 100mg/kg/gün arasında değişmekte olup; deferoksamin dozları, 40 ila 60 mg/kg/gün arasındadeğişmektedir. Bununla birlikte, şelasyon tedavisi, her zaman demirin sebep olduğu organhasarına karşı koruma sağlamamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

LA16-0102, LA-01 ve LA08-9701 çalışmaları, transfüzyon hastalarında serum ferritini kontrol etmek açısından deferipron ve deferoksamin etkilerini karşılaştırmıştır. Deferipron vedeferoksamin, bu hastalarda sürekli transfüzyonla demir uygulanmasına karşın vücut demiryükünü azaltma veya net stabilizasyon oluşturma açısından eşdeğer etki göstermiştir.(regres yon analizine göre, serum ferritinde negatif bir eğilim olan hasta oranı açısından ikitedavi grubu arasında fark yoktur; p >0,05).

Miyokardiyal demir yükünü ölçmek için manyetik rezonans görüntülemesi (MRI), T2* de kullanılmıştır. Aşırı demir yükü, konsantrasyona bağlı MRI T2*sinyal kaybı yaratmıştır.Böylece, artmış miyokardiyal demir, miyokardiyal MRI T2* değerlerini azaltmıştır.Miyokardiyal MRI T2* değerleri 20 milisaniyeden azsa, kalpte aşırı demir birikimineişarettir. Tedavi sırasında MRI T2* artışı, demirin kalpten atıldığına işarettir. MRI T2*değerleri ve kalp fonksiyonu arasında pozitif bir ilişki vardır (Sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu (LVEF)) ile ölçülerek gösterilmiştir).

17/25

Çalışma LA16-0102, transfüzyon bağımlı talasemi hastalarında kardiyak demir yükü azaltma ve kalp fonksiyonunu iyileştirme etkisi açısından deferipron ve deferoksamin etkilerinikarşılaştırmıştır (LVEF ile ölçülür). Kalbinde aşırı demir yükü olan 61 hasta öncedeferoksamin ile tedavi edilerek ya deferoksamine devam etmek (ortalama doz 43mg/kg/gün; N=31) veya deferipron ilacına geçmek için (ortalama doz 92 mg/kg/gün N=29)randomize edilmiştir. 12 aylık çalışma süresince, deferipron kalpteki demir yükünü azaltmakaçısından deferoksaminden üstün olmuştur. deferipron ile tedavi edilen hastalarda kardiyakT2*3 milisaniyeden daha fazla iyileşmiştir, deferoksamin ile tedavi edilen hastalarda budeğişim 1 milisaniye civarında olmuştur. Aynı zaman noktasında, deferipron grubundaLVEF başlangıca göre, 3,07 ± 3,58 mutlak birim (%) artmıştır, deferoksamin grubunda 0,32± 3,38 mutlak birim (%) artmıştır. (gruplar arası değişim; p=0,003).

Çalışma LA12-9907, son 4 yıldır deferipron (N=54) veya deferoksamine (N=75) ile tedavi edilen 129 talasemi majör hastasında sağkalımı, kalp hastalığı insidansını ve kalp hastalığınıilerlemesini karşılaştırmıştır. Kardiyak son noktalar, ekokardiyogram, elektrokardiyogram,New York Kalp Vakfı sınıflaması ve kardiyak nedenli ölüm açısından değerlendirilmiştir. İlkdeğerlendirmede kalp fonksiyon bozukluğu olan hasta yüzdesi açısından anlamlı fark yoktur.(%13 -deferipron ve %16 -deferoksamin). İlk değerlendirmede kalbinde fonksiyon bozukluğuolan hastalardan deferipron ile tedavi edilenlerden hiçbirinde kardiyak durumukötüleşmemiştir ancak deferoksamin alan hastalardan dördünde kardiyak durumkötüleşmiştir (%33). (p=0,245). İlk muayenede hiç kalp hastalığı olmadığı halde,deferoksamin ile tedavi edilen hastalardan 13 tanesinde (%20,6) yeni teşhis edilen kardiyakdisfonksiyon oluşmuşken, bu rakam deferipron grubunda ikidir (%4,3). (p=0,013). Sonuçolarak, ilk muayeneden itibaren deferoksamin ile karşılaştırıldığında, deferipron alan daha azsayıda hastada kardiyak disfonksiyon kötüleşmiştir. (%4 ve %20, p=0,007).

Yayımlanmış literatür verileri, Apotex çalışmasının bulgularıyla uyumludur ve deferoksamin ile karşılaştırıldığında, deferipron ile tedavi edilen hastalarda kalp hastalığının daha azgörüldüğünü ve/veya sağ kalımın artmış olduğunu ortaya koymaktadır.

Randomize, placebo kontrollü, çift-kör bir çalışmada, daha önce standart şelasyon monoterapisi ile subkütanöz olarak deferoksamin alan ve hafif ve orta şiddette kardiyakdemir yüküne (8 ila 20 ms arasında miyokardiyal T2*) sahip talasemi majör hastalarındadeferipron ve deferoksamin ile eşzamanlı terapinin etkisi değerlendirilmiştir. Devam eden

1825

randomizasyonda, 32 hastaya deferoksamin (5 gün/hafta süresince 43,4 mg/kg/gün) ve deferipron (75 mg/kg/gün) terapisi ve 33 hastaya deferoksamin monoterapisi (5 gün/haftasüresince 34,9 mg/kg/gün) uygulanmıştır. Bir yıllık çalışma terapisinden sonra, eş zamanlışelasyon terapisi gören hastalarda serum ferritin düzeylerinde büyük oranda azalması (Eşzamanlı tedavide 1574 mcg/l ila 598 mcg/l aralığında iken, deferoksamin monoterapisi ile1379 mcg/l ila 1146 mcg/l aralığında, p<0,001), MRI T2*'deki artışla değerlendirildiğindemiyokardial demir yükünde anlamlı derecede daha fazla azalma (11,7 ms - 17,7 msaralığındaki eş zamanlı tedavi, 12,4 ms - 15,7 ms aralığındaki deferoksamin monoterapisi ilekarşılaştırıldığında, p=0,02) ve ayrıca yine MRI T2*'deki artışla değerlendirildiğindekaraciğer demir konsantrasyonunda anlamlı derecede daha fazla düşüş görülmüştür (4,9 ms -10,7 ms aralığındaki eş zamanlı tedavi, 4,2 ms - 5,0 ms aralığındaki deferoksaminmonoterapisi ile karşılaştırıldığında, p <0,001)

Çalışma LA37-1111, sağlıklı gönüllülerde kardiyak QT aralığı süresinde deferipronun tekli terapötik (33 mg/kg) ve supraterapötik (50 mg/kg) oral doz etkisini değerlendirmekamacıyla yürütülmüştür. Terapötik dozun LS ortalamaları ile plasebo arasındaki maksimumfark 3,01 milisaniye (%95 tek-taraflı UCL: 5,01 milisaniye) iken supraterapötik dozun LSortalamaları ile plasebo arasındaki maksimum fark 5,23 milisaniye (%95 tek-taraflıUCL:7,19 milisaniye) olarak bulunmuştur. Deferipronun, QT aralığının önemli ölçüdeuzamasına sebep olmadığı sonucuna varılmıştır.

Aktif olarak kontrol edilen bir eşdeğerlik (non-inferiority) çalışmasında (LA38-0411), karaciğer demir konsantrasyonu (KDK) değerlendirilerek orak hücre hastalığı vetransfüzyona bağlı diğer anemileri olan hastalarda deferipronun etkililiği deferoksamin ilekarşılaştırılmıştır.

Deferipronun etkililiği, deferoksamin (pediyatrik hastalar için 20 veya 40 mg/kg, yetişkin hastalar için 40 veya 50 mg/kg) ile karşılaştırıldığında 12 aylık deferipron (75 veya 99mg/kg/gün) uygulamasını takiben başlangıca göre KDK'daki değişime bakılarakbelirlenmiştir. Hasta takibi, bir ara değerlendirmenin ardından durdurulmuştur. Tip I (alfa)hatası düzeltildiğinde eşdeğerlik kriteri, tedaviler arasındaki fark için %96,01 güven aralığıüst limiti kullanıldığında <2 mg/g kuru ağırlık olarak belirlenmiştir.

19/25

122'si deferipron, 63'ü deferoksamin kullanan 185 hastadan elde edilen veriler mevcuttur. Deferipron ile tedavi edilen 122 hastanın; ortalama yaşı 15,9 (aralık 3-46), %57,4'ü erkek,%75,4'ü beyaz ırk, %17,2'si siyah ırk ve %7,4'ü çok Irklı, %85'i orak hücre hastalığı ve%15'i diğer anemilerle teşhis edilmiştir. 12 ay boyunca başlangıca göre KDK'dakiortalama düşüşün en küçük kareler tahmini, deferipron için 4,13 ± 0,50 mg/g kuru ağırlıkve deferoksamin için 4,38 ± 0,59 mg/g kuru ağırlık olarak belirlendi ve bu değerlereşdeğerlik kriterlerini karşıladı.

Eşdeğerlik çalışmasında tedavinin ilk yılı tamamlandıktan sonra, deferipron grubundan 89 hasta tedaviye devam etmeyi ve deferoksamin grubundan 45 hasta deferipron tedavisinegeçmeyi tercih etti. 2 yıl daha tedaviye devam eden bu grupta KDK zamanla azalmayadevam etti, başlangıçta 14,93 mg/g kuru ağırlık olan ortalama değer 1 yıllık tedavidensonra 12,30 mg/g'a, 2 yıllık tedaviden sonra 11,19 mg/g'a ve 3 yıllık tedaviden sonra 10,45mg/g'a geriledi.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Deferipron gastrointestinal sistemin yukarı kısımlarından hızla absorbe edilir. Doruk serum konsantrasyonunun aç hastalarda tek doz alımı izleyen 45-60 dakikada oluştuğubildirilmektedir. Bu süre, tok hastalarda 2 saate kadar uzayabilir.

Besinle birlikte alındığında absorbe edilen madde miktarında bir azalma olmamasına rağmen 25 mg/kg lık bir dozu takiben doruk serum konsantrasyonu; tok hastalarda (85mcmol/l), aç hastalara (126 mcmol/l) oranla daha düşük bulunmuştur.

Dağılım:

Deferipronun dağılım hacmi talasemili hastalarda 1,6 L/kg iken sağlıklı bireylerde yaklaşık 1 L/kg'dır. İnsanlarda deferipronun plazma proteinlerine bağlanma oranı %10'nunaltındadır.

Biyotransformasyon:

Deferipron en fazla oranda glukuronid konjugatına metabolize olur. Bu metabolit, deferipronun, 3-hidroksi grubunun inaktivasyonu nedeniyle demir bağlama kapasitesine

2025

sahip değildir. Glukuronidin doruk serum konsantrasyonu deferipron alımından 2-3 saat sonra görülür.

Eliminasyon:

İnsanda, alınan deferipron dozunun büyük kısmı böbrekler yoluyla, %75-90'ı ilk 24 saat içinde olmak üzere, serbest deferipron, glukuronit metaboliti ve demir-deferipron kompleksiformunda idrarla atılır. Feçesle eliminasyon bakımından farklı miktarlar rapor edilmiştir.Hastaların çoğunda eliminasyon yarı ömrü 2-3 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğunun tek bir 33 mg/kg deferipron dozunun güvenliliği, tolerabilitesi ve farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için açık uçlu,randomize olmayan, paralel bir grup klinik çalışması gerçekleştirilmiştir. Denekler, Child-Pugh sınıflandırma skoruna göre 3 gruba ayrılmıştır: sağlıklı gönüllüler, hafif karaciğeryetmezliği (Sınıf A: 5-6 puan) ve orta derecede karaciğer yetmezliği (Sınıf B: 7-9 puan).Deferiprona ve metaboliti deferipron 3-O-glukuronide sistemik maruziyet, PKparametreleri Cmaks ve EAA ile değerlendirilmiştir.

Deferipron EAA'lar tedavi grupları arasında farklılık göstermemiştir, ancak Cmaks, hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla %20azalmıştır. Sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ve orta derecede yetmezliği olan hastalardadeferipron-3-O-glukuronid EAA %10 ve Cmaks %20 azalmıştır. Orta derecede karaciğeryetmezliği olan bir denekte ciddi akut karaciğer ve böbrek hasarı şeklinde bir advers olaygörülmüştür. Bu çalışmanın sonuçlarından hareketle, hafif veya orta derecede bozulmuşkaraciğer fonksiyonu olan hastalarda deferipron doz rejiminde herhangi bir ayarlamayagerek yoktur.

Şiddetli karaciğer yetmezliğinin deferipron ve deferipron 3 O-glukuronidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda deferipronun güvenliliği ve farmakokinetiği bilinmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda deferipronun biyoyararlanımı incelenmemiştir. Transfüzyona bağımlı P-talasemi ve karaciğer sirozu olan ancak karaciğer yetmezliğibelirtisi göstermeyen hastalarda deferipronun emilimi, biyotransformasyonu ve idrarlaatılımının belirlenmesi için bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada deferipronun

2125

farmakokinetiği, sirozun açık belirtilerini göstermeyen kronik tedavi gören talasemi hastaları üzerinde gerçekleştirilen başka bir çalışmada elde edilen sonuçlara benzemektedir.Deferipron karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatli olunması gerekmektedir. HİERO ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu takipedilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Tek bir 33 mg/kg deferipron dozunun, böbrek fonksiyon bozukluğunun güvenliliği, tolere edilebilirliği ve farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için açık uçlu, randomizeolmayan, paralel grup bir klinik çalışma yürütülmüştür. Denekler, tahmini glomerülerfiltrasyon hızına (eGFR) göre 4 gruba ayrılmıştır: sağlıklı gönüllüler (eGFR > 90 mL/dak/1,73 m²), hafif böbrek yetmezliği (eGFR 60-89 mL/dak/1,73 m²), orta derecede böbrekyetmezliği (eGFR 30-59 mL/dak/1,73 m²) ve şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 15-29mL/dak/1,73 m ) olarak değerlendirilmiştir. Deferiprona ve metaboliti deferipron 3-Oglukuronide sistemik maruziyet, PK parametreleri Cmaks ve EAA ile değerlendirilmiştir.

Böbrek yetmezliğinin derecesinden bağımsız olarak, deferipron dozunun çoğu ilk 24 saat içinde deferipron 3-O-glukuronid olarak idrarla atılmıştır. Böbrek yetmezliğinin deferipronasistemik maruziyet üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir. İnaktif 3-Oglukuronide sistemikmaruziyet, eGFR'nin azalmasıyla artmıştır. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda deferipron dozaj rejiminde herhangi bir ayarlamaya gerek yoktur.Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda deferipronun güvenliliği ve farmakokinetiğibilinmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda deferipronun biyoyararlanımı incelenmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması için spesifik yol göstermeyi destekleyecek veriolmasa da, bu hastalarda deferipron dozunun azaltılmasında dikkatli olunmalıdır.Deferipronun farklı bir formülasyonunun kullanıldığı bir çalışmada, deferipron glukuronidineliminasyon yarı ömrünün, kreatinin klerensi ile anlamlı korelasyon gösterdiği, ancakdeferipronun eliminasyon yarı ömrünün göstermediği görülmüştür. Bu koşullar altında,farmakolojik olarak inaktif bir bileşik olan deferipron glukuronidin birikim yapmasımümkündür. Bu bilgiler ışığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda advers olay riskiartabileceğinden bu tür hastalara HİERO verilirken dikkatli olunmalıdır. HİERO'yla tedavisırasında böbrek fonksiyonu takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4.)

22/25

Pediyatrikpopülasyon:

Deferipronun farmakokinetiği, pediyatrik popülasyon üzerinde incelenmemiştir.

Geriyatrikpopülasyon:

Deferipronun farmakokinetiği, geriyatrik popülasyon üzerinde incelenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan, tavşan, köpek ve maymunlar üzerinde klinik öncesi deneyler gerçekleştirilmiştir.

Demir yüklenmesi yapılmamış hayvanlara 100 mg/kg/gün ve üzeri doz verildiğinde, en sık rastlanan bulgular kemik iliği hiposelüliritesi ve periferal kanda beyaz kan hücreleri, kırmızıkan hücreleri ve/veya trombosit sayımında azalmadır.

Demir yüklemesi yapılmamış hayvanlara 100 mg/kg/gün ve daha fazla doz verildiğinde, timusda, lenfoid dokularda ve testiste atrofi, adrenalde hipertrofi bildirilmiştir.

Deferipronla hayvanlarda yapılan bir karsinojenisite çalışması yoktur. Deferipronun genotoksik potansiyeli bir dizi

in vivovitro

testle değerlendirilmiştir. Deferiprondoğrudan bir mutajenik etki göstermemiştir. Bununla birlikte, 52 haftalık toksikolojiçalışmasında deferipron ile tedavi edilen sıçanlarda genotoksisite sonuçları ve meme bezihiperplazisi ve meme bezi tümörlerinin bulguları göz önüne alındığında, karsinojenisiteçalışmalarında tümör oluşumunun muhtemel olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Ayrıcadeferipron in vitro tayinlerde ve in vivo olarak hayvanlarda klastojenik etki göstermiştir.Üreme ile ilgili çalışmalarda deferipron, demir yüklemesi yapılmamış sıçan ve tavşanlaraen az 25 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda verildiğinde teratojenik ve embriyotoksik etkigöstermiştir. Sıçanlarda deferipron için bir doğurganlık ve erken embriyonik gelişimçalışması yapılmıştır. Sperm sayıları, motilitesi ve morfolojisi, deferipron ile tedavidenetkilenmemiştir. Önerilen maksimum insan dozunun %25'i olan en yüksek dozda erkek veyakadın doğurganlığı ve üreme işlevi üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir.

Çiftleşmeden önce ve terminasyon (erkek) dönemine kadar veya erken gebelik sürecinde (dişi), 28 gün (erkek) veya 2 hafta (dişi) boyunca oral yolla günde 2 kez 75 mg/kgDeferipron alan demir yüklenmemiş dişi ve erkek sıçanlarda fertilite veya erkenembriyonik gelişim belirtileri görülmemiştir. Test edilen tüm dozlarda, dişilerde, beklenen

2325

çiftleşme zamanı sürecinde gecikme gözlenmiştir. Hayvanlar üzerinde yapılmış bir prenatal ve postnatal üreme çalışması bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon

Metilselüloz

Mikrokristalin selüloz 102 Magnezyum stearatSaf su

Tablet kaplama maddesi (Opadry 20F280008 white) içeriği;

HPMC 2910/Hipromelloz Titanyum dioksit (E171)

Makrogol

Hidroksipropil selüloz

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Işıktan koruyunuz.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

HİERO 500 mg Film Kaplı Tablet, çocuk emniyetli alüminyum contalı kapaklı HDPE şişede 100 adet film kaplı tablet ve 1 adet desikant bulunacak şekilde, karton kutuda 1 adet kullanmatalimatıyla kullanıma sunulur.

24/256.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/536

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 24.09.2022 Ruhsat yenileme tarihi:-

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ25/25