Koate-dvi 250 Iu / 5 Ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KOATE-DVI 250 IU / 5 mL IV enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir doz içinde;

Koagülasyon Faktör VIII 250 IU *

*IU; İnsan kan koagülasyon faktör VIII için Dünya Sağlık Örgütü'nün standart tanımlamasına göre 1 IU yaklaşık olarak; 1 ml taze toplanmış insan plazması içerisindeki antihemofilik faktördüzeyine eşittir.

Yardımcı maddeler

Sodyum klorür 0.044g

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon, sulandırıldıktan sonra homojen renksiz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• KOATE-DVI, plazma pıhtılaşma faktörü (Faktör VIII) aktivite eksikliğinin olduğugösterilen klasik hemofili tedavisi için (Hemofili A) endikedir.

• KOATE-DVI, hemofilisi olan kişilerde elektif cerrahi ve acil olarak uygulanması gereklikanama epizodlarının düzeltilmesi/ önlenmesi için eksik olan pıhtılaşma faktörünün geçiciolarak yerine konulmasını sağlar.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Aşağıdaki tanımlanan dozlar genel yöntem olarak yer almaktadır. Hemostaz için gereken KOATE-DVI dozu için, hastanın ihtiyacına, eksikliğin şiddetine, hemorajinin ciddiyetine,inhibitörlerin varlığına ve istenen Faktör VIII düzeyine göre kişiselleştirilmesine önem verilmelidir.Sıklıkla, Faktör VIII düzeyinin tespiti ile tedavinin seyrini izlemek kritiktir.

/

KOATE-DVFnın klinik etkisi, tedavinin etkinliğini değerlendirmede en önemli unsurdur. Belirlenenden daha fazla KOATE-DVI uygulanması daha tatminkar klinik sonuçların eldeedilmesinde gerekebilir. Eğer hesaplanan doz, beklenilen Faktör VIII düzeyini elde etmede başarılıolmazsa veya eğer kanama, hesaplanan dozun uygulanması sonrası kontrol edilemezse, hastanınkan dolaşımındaki inhibitör varlığından şüphelenilir. Böyle bir durumda inhibitör varlığıkanıtlanmalı ve inhibitör düzeyleri uygun laboratuar testleriyle belirlenmelidir.

İnhibitör mevcut olduğunda, antihemofilik faktör için doz gerekliliği oldukça değişkendir ve doz sadece klinik yanıtla tayin edilebilir. Düşük titre inhibitörlü bazı hastalar (10 Bethesda ünitesi)inhibitör titresindeki oluşan anamnestik artış olmaksızın faktör VIII ile başarılı olarak tedaviedilebilir. Tedaviye yönelik faktör VIII düzeyleri ve klinik yanıt yeterli yanıtı sağlamak içindeğerlendirilmelidir. Faktör IX kompleksi konsantreleri, antihemofilik faktör (domuz) veyaanti- inhibitör koagülan kompleksi gibi alternatif tedavi ürünlerinin kullanımı, yüksek titreinhibitörlü hastalar için gerekebilir. Önceden tayin edilen plana göre sık olarak uygulanan FaktörVIII konsantresinin tekrarlanan dozları kullanılarak immün tolerans tedavisi, Faktör VIIIinhibitörünün eradikasyonuna neden olabilir. En başarılı doz rejimleri, en az günde bir kereyüksek dozlarda Faktör VIII uygulanmasıyla yapılmıştır. Ancak, tek bir doz rejimi dünyada enetkili olarak kabul edilmemiştir. İmmün tolerans rejimlerinin idaresinde tecrübesi olan birhemofili uzmanı ile konsültasyon önerilir.

Dozun hesaplanması

Faktör VIII düzeyindeki in vivo artışı (%), kg vücut ağırlığı için (IU/kg), gerekli dozun

%

2 ile çarpılmasıyla tespit edilebilir. Hesaplama metodu, Abilgarrd ve arkadaşları (Abilgarrd ve et. al.,çöktürülmüş glisin faktör VIII ile hemofili tedavisi, N Engl J Med 275(9): 47 1-5, 1966)tarafından verilen klinik bulgulara dayanmaktadır ve aşağıdaki örneklerde gösterilmiştir:

Uygulanan IU x % 2/IU/kg

Beklenilen % faktör VIII artışı =--------------------------------------

Vücut ağırlığı (kg)

1400 IU x % 2/ IU/ kg

Örneğin: 70 kg ağırlığındaki bir yetişkin için: --------------------------------- =% 40

70 kg

veya

İstenilen doz (I.U.)=

Vücut ağırlığı (kg) x istenilen % faktör VIII artışı % 2/ IU/ kg

15 kg x % 100

Örneğin: 15 kg'lık çocuk için:---------------------------= 750 IU gereklidir.

% 2/ IU/kg

Hemostazisi sağlamak için gereken doz aşağıdaki genel kılavuza göre kanama epizodlarının ciddiyeti ve tipine bağlıdır.

/

Hafif Hemoraji

Hafif yüzeysel veya erken hemorajiler Faktör VIII düzeyinde yaklaşık olarak in vivo % 20 artışa yol açan, kg başına 10 IU'luk tek bir doza cevap verebilir. İleride başka bir kanama olmadıkçatedavinin tekrarlanması gerekli değildir.

Orta Derecede Hemoraji

Daha ciddi kanama epizodları (Ör: kesin hemartroz, bilinen travma) için, Faktör VIII düzeyi her kg için yaklaşık olarak 15-25 IU uygulanmasıyla % 30-% 50' ye artırılabilir. Eğer, başka birtedavi gerekiyorsa, her 8-12 saatte bir her kg için 10-15 IU'luk tekrarlanan doz verilebilir.

Ciddi Hemoraji

Yaşamsal organları kapsayan hayatı tehdit edici kanamalar veya olası hemorajilerin görüldüğü hastalarda (Ör: Santral sinir sistemi, retrofarenjiyal ve retroperitonal boşluklar, iliopsoas kılıf)faktör VIII, hemostazis sağlamak için normalin % 80-% 100'üne artırılmalıdır. Bu, ilk rAHF[Antihemofilik faktör (İnsan), KOATE-DVI] dozunun kg başına 40-50 IU ve sürdürme dozununher 8-12 saatte bir kg başına 20-25 IU olmasıyla hastaların çoğunda sağlanabilir. Majör cerrahiişlemler için faktör VIII düzeyleri yeterli yerine koyma tedavisini sağlamak için ameliyat öncesi vesonrası dönemde kontrol edilmelidir.

Ameliyat

Majör cerrahi işlemler için, Faktör VIII düzeyi 50 IU/kg'lık ön-cerrahi dozunun verilmesiyle yaklaşık olarak % 100'e arttırılabilir. Faktör VIII düzeyi, hasta ameliyata girmeden öncebeklenen düzeyin sağlanıp sağlanmadığı hususunda kontrol edilmelidir. Hemostatik düzeylerisağlamak için, başlangıçta her 6-12 saatte bir ve iyileşme tamamlanıncaya kadar toplam 10-14gün boyunca tekrarlanan infüzyonlar gerekebilir. Gereken faktör VIII yerine koyma tedavisininşiddeti, uygulanan ameliyat sonrası rejim ve ameliyatın tipine bağlıdır. Minör cerrahi işlemleriçin, daha az şiddetteki tedavi yeterli hemostazı sağlayabilir.

Profilaksi

Ağır hemofili-A hastalarında (faktör VIII düzeyi< %1) tekrarlayan hedef eklem kanamalarında profilaktik amaçla kullanılabilir.

Hastalarda bireysel olarak doğru olmayan teşhis, yetersiz doz, uygulama yolu ve biyolojik farklılıklar bu ürünün etkinliğini düşürebilir veya kullanımını takiben hastalık oluşturucu etkiyeneden olabilir. Önemli olan noktalar; bu ürünün uygun şekilde saklanması, kullanım sırasındakullanma talimatları dikkatlice izlenmiş olması, ürünün reçetelendirilmesi öncesinde virüs geçişriskinin dikkatlice tartılmış olması ve klinik yanıtın yetersiz olarak görüldüğü tedavininbaşlangıcında plazma faktör VIII düzeylerinin ölçülmüş olmasıdır.

Uygulama şekli

KOATE-DVI'nın her şişesi, etiketi üzerinde bildirilen internasyonel ünitede (IU) insan antihemofilik faktör içermektedir. Sulandırılmış ilaç direk enjeksiyon veya damla infüzyonuylaintravenöz olarak verilmelidir. Ürün, sulandırma sonrası 3 saat içinde sadece intravenöz yol ileuygulanır.

Aşağıda verilen direktiflere göre ilaç sulandırılır. Uygulama hızı, hastalardaki kişisel yanıta göre adapte belirlenir. Ancak 5-10 dakika içinde ilk dozun uygulanması genellikle iyi tolere

/

edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

KOATE-DVI'nın böbrek ve karaciğer yetmezliği olan kişilerdeki güvenlilik ve etkililik incelenmemiştir. Yarar/zarar oranı dikkate alınarak açıkçaihtiyaç duyulduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

KOATE-DVI çocuk hastalarda çalışılmamıştır. Fakat KOATE-DVI vücut ağırlığı başına dozun ayarlanmasıyla pediatrik hastalarda oldukça yaygın kullanılmıştır.

Geriyatrik popülasyon:

KOATE-DVI'nın geriyatrik popülasyondaki güvenlilik ve etkililik incelenmemiştir. Yarar/zarar oranı dikkate alınarak açıkça ihtiyaç duyulduğu durumlardakullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık olduğu durumlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri_

Virüs güvenliği

KOATE-DVI, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jakob (vCJD) gibi, çeşitlihastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. KOATE-DVI'da VaryantCreutzfeldt-Jakob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasikCreutzfeldt-Jakob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlererağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarınınhalihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ileazaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalıkbulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içersindebulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınantedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) veimmün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir(hemolitik anemi gibi).

Doktor, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Hepatit B aşısının hemofili gösteren hastalarda gerekli olduğu ve bunun doğumda veya teşhis sırasında yapılmış olması önerilmektedir. Hepatit B aşısı aynı zamanda Hepatit A serumundanegatif gösteren hemofili hastaları içinde önerilmektedir.

/

Ürünün dikkatli bir şekilde uygulanması ve iğnelerin dikkatli bir şekilde kullanılması gerekmektedir. Kanla kontamine olan bir iğne ile yapılan perkütan pikürü, HIV (AIDS) vehepatit dahil olmak üzere enfeksiyöz virüs bulaştırabilir. Yaralanma meydana gelirse derhal tıbbitedbirleri alınız.

Hastalar açısından KOATE-DVI her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarası kaydedilmelidir.

KOATE-DVI, rölatif olarak minör kanama epizodlarında kullanıldığında klinik olarak anlamlı olmayan kan izoaglutinin grubu düzeylerini içermektedir. Daha sık veya fazla dozlargerektiğinde, A, B veya AB kan grubundan olan hastalar direk Coombs testiyle veya hemotokritölçülmesiyle progressif anemi için gözlenmiş olmalıdır.

KOATE-DVI, üretim işlemlerinin bir parçası olarak birlikte saflaştırılan ve doğal olarak oluşan von Willebrand faktörünü de içerir. KOATE-DVI, von Willebrand hastalığının tedavisinde etkinliğiiçin araştırılmadığından, bu kullanım için onaylanmamıştır.

Bu tıbbi ürün her bir doz ünitesinde 0.044 g sodyum klorür ihtiva eder; klor içeriği hariç 25.3 mg sodyum ihtiva eder. Tansiyon hastalarında ve sodyum kısıtlaması olan hastalarda dikkatliolunmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülanaktiviteye yönelik olan IgG immünoglobulinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmadaBethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sırahastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancakrisk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenenfaktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altınaalınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksekolan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkatealınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi hasta tedavisindedeneyimli hekimler tarafından gerçekleştirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

KOATE-DVI ile herhangi bir spesifik etkileşim çalışması yapılmamıştır. Bununla beraber, uzun süreli klinik tecrübeye dayanarak, diğer tedavi amaçlı ürünlerle ilgili bir etkileşimbildirilmemiştir.

/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hasta hamile kaldığında veya hamilelik kararı aldığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır.

Gebelik dönemi

KOATE-DVI'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim/ ve-veya/ doğum/ ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

KOATE-DVI gerekli olmadıkça (sadece açıkça gereksinim duyulduğu durumlarda, yarar/ risk oranı dikkate alınmak suretiyle) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Koagülasyon Faktör VIII'in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Koagülasyon Faktör VIII'in süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da KOATE-DVI tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına / tedavidenkaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veKOATE-DVI tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

KOATE-DVI'nın üreme yeteneği ve fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KOATE-DVI'nın araç ve makine kullanım becerisi üzerine etkileri bilinmemektedir. Araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık veya alerjik reaksiyonlar (bunların arsında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji,bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunumyer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şokdahil).

KOATE-DVI de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir (Bkz. Bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa,durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofilimerkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

/

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıda verilen tablo, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim Düzeyi) uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

MedDRA Standart Sistem Organ Sınıfı	Advers Reaksiyonlar	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Faktör VIII inhibisyonu	Yaygın olmayan (TGH'ler)* Çok yaygın (HTGH'ler)*
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Anemi, hiperfibrinoj enemi	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Alerjik reaksiyonlar, anafilaksi.	Seyrek
Psikiyatrik hastalıkları	Gerginlik hissi	Yaygın olmayan
Sinir Sistemi Hastalıkları	Baş ağrısı, parestezi, somnolans	Yaygın olmayan
Sinir Sistemi Hastalıkları	Kol, kulak ile yüzde karıncalanma	Seyrek
Göz hastalıkları	Bulanık görme	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıkları	Taşikardi	Seyrek
Gastrointestinal hastalıkları	Kusma, bulantı, karın ağrısı	Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Pruritus, ürtiker	Seyrek
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Ateş, titreme, halsizlik, infüzyon yerinde batma	Yaygın olmayan
	Göğüs sıkışması	Seyrek

Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadı.

TGH'ler = Daha önce tedavi görmüş hastalar, HTGH'ler = Daha önce tedavi görmemiş hastalar

KOATE-DVI ile yapılan klinik çalışma esnasında, uygulanan toplam 1053 adet infüzyondan 7 adetiyle ilişkili olan ve sıklığı

%

0,7'lik infüzyona karşılık gelen 10 adet advers reaksiyongörülmüştür.

/

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesinolanak sağlar.Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye FarmakovijilansMerkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

([email protected];4.9. Doz aşımı

İnsan antihemofilik faktörü ile aşırı doz semptomları bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan koagülasyon faktörleri ATC-kodu: B02BD02

KOATE-DVI üretim işlemleri sırasında zarflı veya zarfsız virüs modellerinin uzaklaştırılması ve inaktivasyonu “Talecris Biotherapeutics” firmasında laboratuar çalışmalarında valide edilmiştir.Zarflı olmayan virüs modelleri ile yapılan çalışmalar TNBP/ Polisorbat 80 muamelesi ve80°C'lik ısı muamelesinin en geniş ölçüde azalmayı sağladığını göstermiştir.

KOATE-DVI, tri-n-bütil fosfat ve polisorbat 80 ile muamele edilir; 72 saat boyunca 80°C'de final kabı içinde liyofilize form halinde ısıtılır.

Bu nedenle, VSV (RNA zarflı virüsler için Vesiküler Stomatit Virüsü) ve HIV-1 (İnsan yetmezlik virüs tipi I) sadece, üretim işlemlerinin bu basamağında çalışılmıştır. Kuru ısı muamelesinin etkinliği,BVDV (Sığır viral diyare virüsü, hepatit C virüsü için model) ve Reo (Reovirüs Tip 3, hepatit Agibi fiziksel ve kimyasal ajanlara rezistan virüsler için model) dahil tüm virüs tipleri kullanılarakçalışılmıştır; HAV (Hepatit A virüsü), PPV (Porvovirüs, porvovirüs B19 için model) ve PRV(Pseudorabis virüsü, büyük, zarflı DNA virüsleri için model) inaktivasyonu üzerine nem içeriğininetkileri araştırılmıştır.

	Zarflı virüs modelleri				Zarflı olmayan virüs modelleri
	HIV-1	BVDV	PRV	VSV	Reo	HAV	PPV
Model	HIV- 1/2	HCV	Büyük, zarflı DNA Virüsleri	RNA Zarflı Virüsler	Kimyasal ve fiziksel ajanlara rezistan HAV ile virüsler	HAV	B19
Global azalma faktörü	> 9.4	> 10.3	> 9.3	> 10.9	9.4	> 4.5	3.7

Benzer çalışmalar, hepatit C gibi lipid zarflı virüsler yanında, in vitro olarak canine parvovirüs ile hepatit A gibi lipid olmayan zarlı virüsleri 72 saat boyunca 80°C' lik bir ısı inkübasyonununinaktive ettiğini göstermiştir.

/

KOATE-DVI, faktör VIII aktivitesini artırması yanında polisorbat 80 ile TNBP miktarlarının azaltılmasıyla bir dual etki gösteren jel geçirgenlik kromatografi basamağıyla saflaştırılmıştır.

Klinik güvenilirlik bilgileri

KOATE-DVI kullanılarak iki basamaklı bir klinik çalışma; öncesinde diğer plazma türevi antihemofilik faktör konsantreleri ile tedavi almış olan hemofili A'sı olan kişilerdeuygulanmıştır. 1. basamakta, 19 bireyle yapılan farmakokinetik çalışmada istatistiksel kıyaslamalarKOATE-DVI'nın ısıtılmayan ürüne (KOATE-HP) biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir. KOATE-DVI infüzyonundan 10 dakika sonra in vivo olarak yeniden kazanımın artışı % 1.90

I

kg' dır(KOATE-HP: % 1.82). KOATE-DVI'nın ortalama biyolojik yarı-ömrü

16.12 saattir (KOATE-HP: 16.13 saat). Çalışmanın ikinci basamağında, ortalama 54 gün boyunca (aralık: 24-93) evde tedavi ile 6 ay boyunca katılımcılar KOATE-DVI tedavisi almışlardır. Klinikçalışma veya klinik öncesi araştırmalarda inhibitör oluşumuna yönelik kanıtlar gözlenmemiştir.İkinci çalışma ise, immün yanıtı maksimize etmek için sadece, HIV negatif hastalar üzerindeuygulanmıştır. Hastalar, inhibitör gelişimi açısından gözlenirken, KOATE-DVI ile 50 maruziyetgünü ve en az 6 aylık bir süre boyunca gözlenmiştir. Bu çalışmada, 17 adet HIV- negatif hemofiliA hastasında, immünojenisite oluşumuna rastlanmamıştır.

Etki mekanizması

KOATE-DVI, intravenöz yolla uygulanan, insan antihemofilik faktörünün (Faktör VIII) steril, stabil, arıtılmış ve kurutulmuş konsantresidir. Hemofili A hastalığı, plazma proteini pıhtılaşmafaktörünün (Faktör VIII) koagülasyon aktivitesinin eksikliği ile karakterize herediter bir kanamahastalığıdır. Hastalık olan kişilerde hemoraji, spontan olarak veya sadece minör travma sonrasıoluşabilir. Bu şekildeki bireylerde ameliyat, ilk olarak pıhtılaşma anormalliği düzeltilmedenmümkün değildir.

KOATE-DVI uygulaması, faktör VIII plazma düzeylerinde bir artışa neden olurken bu hastalardaki koagülasyon eksikliğini de geçici olarak düzeltebilir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

İnsan antihemofilik faktörünün infüzyonu sonrası, genellikle koagülasyon düzeyinde ani olarak bir artış takibinde ise aktivitede hızlı bir azalma vardır; daha sonrasında ise, aktivitede azalmadaha yavaş hızda görülür. Erken hızlı faz ekstravasküler kompartman ile dengeye ulaşmazamanını temsil eder ve ikinci veya yavaş olan faz ise, degredasyon sonucudur ve infüzyonedilen insan antihemofilik faktörünün gerçek biyolojik yarılanma ömrünü yansıtır.

Dağılım

Ürünün enjekte edilmesinden sonra, faktör VIII'in yaklaşık üçte ikisi ila dörtte üçü dolaşımda kalır. Plazmada ulaşılan faktör VIII aktivitesi önceden tahmin edilenin % 80 ile % 120'si arasındadeğişir. Plazma faktör VIII aktivitesi iki fazlı üstel fonksiyon eğrisi şeklinde azalır. Başlangıçfazında, damar içi ve diğer vücut sıvı kompartmanları arasında dağılım söz konusudur.

Biyotransformasyon

Artımlı geri kazanımı yaklaşık olarak 0.020 ± 0.003 IU/ml/IU/kg v.a.'dır. Kg vücut ağırlığı başına 1 IU faktör VIII'nun intravenöz kullanımından sonra, faktör VIII aktivite seviyesi,yaklaşık

%

2'dir.

/

Eliminasyon

Başlangıç fazında, damar içi ve diğer vücut sıvı kompartmanları arasında dağılım söz konusu olup plazmadan eliminasyon yarı ömrü 3-6 saattir. Daha yavaş olan sonraki fazda ise yarı- ömür8-20 saat arasında değişmekte olup, yarı ömür ortalama 12 saat civarındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Isı ile işlem görmüş KOATE-DVI'nın intravenöz uygulanmasını takiben tavşan ve sıçanlarda kardiyovasküler, solunum, hematolojik ve koagülasyon fonksiyonları değerlendirilmiştir.Materyal 8 ml/dakika hızında 100 IU/kg dozunda enjekte edilmiştir. Hayvanların anestezi düzeyleriile ilişkili olabilecek hafif dalgalanmalar haricinde bloke edilmemiş ve kaptopril bloke edilmişsıçanlarda kardiyovasküler değişiklikler gözlenmemiştir. İnfüzyon sonrası 5-60 dakikada tavşan vesıçanlarda beyaz kan hücreleri ve trombositlerde hafif bir düşme gözlenmiş ve bunlar120 ile 240. dakikalarda yeniden kazanılmıştır. Hafifçe etkilenen diğer hematolojik parametrelerkırmızı kan hücreleri, hemoglobin, hemotokrit, trombosit ve fibrinojenlerdir ve tümü de normalaralık içinde kalmıştır. Koagülasyon parametrelerinde, aktive edilen kısmi tromboplastin zamanı(aPTT) ve protrombin zamanı hemen hemen sabit kalmıştır. Dört saatlik periyod boyunca toplamplazma proteinindeki dereceli düşme çalışmadaki kanama rejiminin bir etkisi olabilir. Solunumparametrelerinde hafif değişiklikler (kan pH, pCO₂ , pO₂ , HCO₃ ve total CO₂ ) oluşmuştur,ancak, bunlar fizyolojik önemde değildir. Test edilen diğer parametreler materyalin intravenözinfüzyonuyla etkilenmemiştir. KOATE-DVI'nın intravenöz uygulanmasını takibenkardiyovasküler, koagülasyon ve solunum fonksiyonlarında anlamlı etkiler olmamıştır. Busonuçlar, bu nedenle, 72 saat boyunca 80°C'de ısıtılan KOATE-DVI'nın çalışmada kullanılanher iki türde yan etkilere neden olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

İnsan albumini Sodyum klorürL-histidinKalsiyum klorür

6.2. Geçimsizlikler

KOATE-DVI başka ürünlerle birlikte veya karıştırılarak kullanılmamalıdır.

Sadece ambalajı içinde sunulan enjeksiyon/infüzyon seti kullanılmalıdır. Çünkü bazı infüzyon ekipmanlarının iç yüzeylerinde insan plazma pıhtılaşma Faktör VIII'in tutunması (adsorbsiyonu)sonucu tedavi başarısız olabilir.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Sulandırıldıktan sonra 3 saat içerisinde kullanılmalıdır. Açıldıktan sonra kullanılmamış ürün atılmalıdır. Son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız. 2-8°C arası sıcaklıklarda(buzdolabında), serin ve kuru yerlerde saklanmalıdır. Evde tedavi gibi durumlarda liyofilize toz6 aya kadar oda sıcaklığında (25°C) Faktör VIII aktivitesinde bir kayıp olmadan saklanabilir.Dondurmayınız. Donmuş ürünleri çözüp kullanmayınız

/6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 mL, USP, Tip I renksiz cam

KOATE_DVI, çözücü ile önceden doldurulmuş şırınga ve enjeksiyon için aksesuarlarla beraber ambalajlanır.

Alüminyum etek-çerçeve ile mühürlenmiş fiskeyle çıkartılabilen plastik kapağın açılması aşamasında ikinci bir güvenlik olarak şişenin ağız kısmında plastik kapağı da çevreleyen biremniyet bandrolü, üretici firma tarafından ambalaj sistemine eklenmiştir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tüm kullanılmayan ürün ve atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olark imha edilmelidir.

Sulandırma işlemi sırasında düz bir çalışma yüzeyinde aseptik teknik (temiz ve sterilize edilmiş) kullanınız.

Güvenlik bandını ürün flakonundan çıkarınız. Eğer güvenlik bandı yoksa veya kurcalandığına dair bir belirti gösteriyorsa KOATE-DVI kullanmayınız.

1. KOATE-DVI flakonu ve şırıngayı kullanmadan önce oda sıcaklığına gelene kadar ısıtınız(25°C). (1. adım)

2. Çözücüyü içeren şırıngaya plastik piston yerleştiriniz. (2. adım)

3. Filtreyi ambalajdan çıkarınız. Gri başlığı şırınga ucundan çıkarınız ve şırıngayı filtreyetutturunuz. (3. adım)

4. Flakon adaptörünü ambalajından çıkarınız, Şırınga ve filtreye tutturunuz. (4. adım)

5. Flakonun plastik flip başlığını çıkarınız ve kauçuk tıpanın maruz kalan yüzeyini bir antiseptikile siliniz. (5. adım)

6. Şırınga / filtre / adaptör grubunu KOATE-DVI flakonunun üstüne yerleştiriniz ve tıpayıadaptör iğnesi ile deliniz. (6. adım)

7. Tüm çözücüyü şırınga pistonuna basarak KOATE-DVI flakonuna aktarınız. (7. adım)

8. 10-15 saniye boyunca kuvvetlice karıştırınız, sonra tam olarak çözününceye kadar sürekliolarak çeviriniz. Aşırı köpürmesinden kaçınınız. Renk kaybı ve partiküler madde gözlenirsekullanmayınız. (8. adım)

9. Şırınga/filtreyi, flakon/adaptörden, vakum serbest bırakarak ayırınız. (9. adım)

10. Flakonu ters çeviriniz ve çözeltinin enjektöre geçmesini sağlayınız. (10. adım)

11. Hastanın enjeksiyon yapılacak bölgesini hazırlayınız, filtre/flakon'u şırıngadan ayırınız. Kutuiçerisindeki kelebek iğneyi kullanarak çözeltiyi intravenöz olarak enjekte ediniz.

Eğer doz birden fazla KOATE-DVI flakonu gerektiriyorsa, kutu içerisinde sunulan yeni bir önceden doldurulmuş şırınga, flakon adaptörü ve filtreyi kullanarak her bir flakonu sulandırınız.

ÖNEMLİ:

Çözücü içeren şırıngayı infüzyon sistemleri veya diğer dozlarıyla kullanırken lütfen sistemin uyumluluğunu kontrol edin. Bazı durumlarda, ürünün uygun şekilde uygulanmasınısağlamak için bir adaptör gerekebilir.

/

12 / 13

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir-İstanbulTel: 0 216 4284029Faks: 0 216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 05.03.2013 Ruhsat Yenileme Tarihi: 08.10.2013

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13 / 13