Progestan 100 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PROGESTAN 100 mg yumuşak kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Doğal mikronize progesteron 100 mg

Yardımcı maddeler:

Araşit yağı 149 mg

Lesitin (soya) 1 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Yumuşak kapsül

İçinde beyaz homojen yağlı viskoz sıvı bulunan beyaz opak oval yumuşak kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ4.1. Terapötik endikasyonlarOral yol:

Özellikle progesteron eksikliği bozuklukları:

• Premenstruel sendrom,

• Disovülasyon ve anovülasyon nedeniyle adet düzensizlikleri,

• İyi huylu mastopatiler,

• Premenopoz,

• Menopoz için replasman tedavisi (östrojen tedavisine ek olarak)

Vajinal yol:

• Yumurtalık yetmezliği sırasında veya ovaryen kadınlarda (oosit vericisi) tam eksiklik

durumunda progesteron desteği,

•İn vitrofertilizasyon (IVF) siklusları sırasında luteal faz desteği,

1

• Luteal fazın kendiliğinden veya uyarılmış sikluslar sırasında, subfertilite veya primer veya

sekonder kısırlık durumunda, özellikle disovülasyon takviyesi,

• Düşük tehdidi ya da hamileliğin 12. haftasına kadar luteal yetmezlik nedeniyle tekrarlanan

düşük tehdidinin önlenmesi durumunda

Diğer tüm progesteron endikasyonlarında, vajinal yol şu durumda oral yol için bir alternatiftir:

• Progesterondan kaynaklanan yan etkiler (oral emilimden sonra uyku hali)

4.2 . Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Tüm terapötik endikasyonlarda, önerilen dozaja uymak önemlidir.

Endikasyondan ve kullanım yolundan bağımsız olarak,dozaj doz başına 200 mg'ı geçmemelidir.Oral yol:

Progesteron eksikliklerinde ortalama doz günde 200-300 mikronize progesterondur.

İlacın yemeklerden çok sonra, yatmadan önce kullanılması önerilir.

• Luteal yetmezlikte (premenstruel sendrom, iyi huylu mastopatiler, adet düzensizlikleri,

premenopoz): normal doz günlük 200-300 mg'dır.Yatmadan önce bir defa alınan 200 mg ya da2 dozda 300 mg

Siklus başına 10 gün, genellikle 17. günden 26. güne kadar.

• Menopoz için replasman tedavisinde, izole östrojen tedavisi önerilmez (endometrial

hiperplazi riski): progesteron günde 200 mg verilir:Her biri 100 mg olan iki dozVeya yatmadan önce 200 mg'lık tek dozYani ayda 12 ila 14 gün veya her terapötik dizinin son 2 haftasında.

Bu tedaviyi, yaklaşık bir hafta boyunca yapılan herhangi bir sübstitüsyon tedavisinin kesilmesi takip edecek, bu süre içinde geri çekilme kanamasının gözlemlenmesi normaldir.

Bu endikasyonlar için,progesterondan kaynaklanan yan etkiler durumunda (oral emilimden sonraki uyku hali)vajinal yol,oral yolla aynı dozlarda kullanılmalıdır.

2

Vajinal yol

Her kapsül vajina içerisine yerleştirilmelidir.

• Yumurtalık yetmezliği sırasında veya ovaryen kadınlarda (oosit vericisi) progesteronunyerine konması

Tedavi (uygun östrojen tedavisine ek olarak) aşağıdaki gibidir:

o

Günde 100 mg mikronize progesteron, transfer siklusunun 13. ve 14. günlerindeSiklusun 15. gününden 25. gününe kadar günde bir veya iki doza bölünmüş olarak200 mg mikronize progesteron

o

Siklusun 26. gününden itibaren ve erken gebelik durumunda doz, 3 doza bölünmüş olarak günde 600 mg'a kadar çıkarılabilir.

Bu dozaj, 60 güne kadar veya en geç gebeliğin 12. haftasına kadar devam eder.

• In-vitro fertilizasyon (IVF) siklusları sırasında luteal faz desteği:

Önerilen doz, hCG enjeksiyonun yapıldığı günden hamileliğin 12. haftasına kadar günde iki -üç defa alınan, günde 400 ila 600 mg'dır.

• Spontan veya uyarılmış sikluslar sırasında luteal faz desteği:

Hipofertilite veya primer ya da sekonder kısırlık durumunda, özellikle disovülasyonda önerilen doz, siklusun 17. gününden itibaren 10 gün boyunca iki doz halinde günde 200 ila 300 mg'dır.Tedavi, regl ve gebelik teşhisi olmaması durumunda gebeliğin 12. haftasına kadar hızla devameder.

• Erken düşük tehdidi ya da luteal yetmezlik nedeniyle tekrarlanan düşüklerin önlenmesi

Önerilen doz, gebeliğin 12. haftasına kadar bölünmüş iki doz halinde günde 200 ila 400 mg'dır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulama sıklığı ve süresi doktor tarafından belirlenir.

Uygulama şekli:

Oral veya vajinal yolla kullanılır. Verilen dozlara kesinlikle uyulmalıdır. Oral kullanımda biyoyararlanımı artacağından tok karnına alınması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:3

Böbrek yetmezliği: Progesteronun dispozisyonu üzerine böbrek hastalığının etkisi

çalışılmamıştır. Progesteron metabolitleri böbrekler ile atıldığından progesteron kapsüller dikkatli kullanılmalı ve böbrek yetmezliği olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği: Progesteronun dispozisyonu üzerine karaciğer hastalığının etkisi çalışılmamıştır. Ancak, progesteron karaciğerde metabolize edildiğinden ciddi karaciğerfonksiyon yetmezliği ya da hastalığı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir. Eğer hafif ya daorta derecede karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastaların progesteron ile tedavi edilmesigerekiyorsa bu hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Pediatrik popülasyon:

Progestan kapsül, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Genç hastalardan farklı olabilecek yanıtları saptamak için 65 yaş ve üzerindeki hastalarda progesteron ile yapılan çalışmalarda hasta sayısı yeterli değildir. Diğer bildirilen çalışmalarda dayaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıt farklılığı tanımlanmamıştır. Genel olarak, karaciğer,böbrek veya kalp fonksiyonlarının azalması ve eş zamanlı rahatsızlık ya da diğer ilaçtedavilerinin sonucu olarak yaşlı hastalar için doz seçimi dikkatli yapılmalı ve doz aralığının endüşüğü ile başlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Progesteron ve formüldeki yardımcı maddelere alerjisi olanlarda

- Trombofilebit, tromboembolik hastalıklar, serebral apopleksi veya geçmişinde bunları geçirmişolanlarda

- Ağır karaciğer yetmezliği veya hastalığında

- Bilinen veya şüphelenilen meme veya genital organ karsinomlarında

- Nedeni belli olmayan vajinal kanamalarda

- Ölü embriyo abortusu

- Porfiria'de kontrendikedir

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar

4

• Postmenopozal semptomların tedavisinde, HRT (hormon replasman tedavisi) sadece yaşamkalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için başlatılmalıdır. Her durumda, risklerin ve faydalarıyılda en az bir kez dikkatle değerlendirilmeli ve HRT tedavisi faydası risklerine ağır bastığısürece devam ettirilmelidir.

• Erken menopoz tedavisinde HRT ile ilgili risklere ilişkin bulgular sınırlıdır. Genç kadınlardarisk düzeyinin düşük olmasından dolayı, bu kadınlar için yarar ve risk dengesi yaşlı kadınlardandaha iyi olabilir.

PROGESTAN 100 mg Yumuşak Kapsül'ün doğrulanmış gebelikte (bkz. Bölüm 4.6), erken doğum tedavisinde ya da kontraseptif olarak kullanımı uygun değildir.

PROGESTAN 100 mg Yumuşak Kapsül, vajinal olarak sadece gebeliğin ilk üç ayında kullanılmalıdır. Gebeliğin ilk trimesterinden sonra reçetelenmesi, gravidik kolestazı ortayaçıkabilir.

Tedavi, ölü embriyo abortusu teşhis edildiğinde kesilmelidir.

Önlemler

Muayene / takip muayenesi

HRT'yi başlatmadan veya yeniden başlamadan önce, eksiksiz kişisel ve ailesel tıbbi geçmiş alınmalıdır. Fiziksel (pelvik ve meme muayenesi dahil) muayene, bu ve buna bağlıkontrendikasyonlar ve uyarılar tarafından yönlendirilmelidir. Tedavi sırasında, periyodikkontrollerin, her bir kadın için uyarlanmış ve aralıkta olması önerilir. Kadın memelerinde ne gibideğişikliklerin olduğunu doktoruna veya hemşiresine bildirilmesi gerektiği konusundauyarılmalıdır (bkz. aşağıdaki 'Meme kanseri' başlığı). Uygun görüntüleme araçları da dahilolmak üzere araştırmalar, örn. mamografi gibi bireyin klinik ihtiyaçlarına göre değiştirilmişhalen kabul gören tarama uygulamaları ile uyumlu olarak gerçekleştirilmelidir.

Kontrol gerektiren durumlar

Aşağıdaki durumlardan herhangi biri mevcutsa, daha önce gerçekleşmişse ve/veya gebelik veya önceki hormon tedavisi sırasında şiddetlendiyse, hastanın yakından takip edilmesi gerekir.PROGESTAN 100 mg Yumuşak Kapsül ile tedavi sırasında aşağıdaki durumlar tekrarlayabilirveya şiddetlenebilir, bu durumların dikkate alınması gerekir:

• Leyomiyom (düz kas tümörü) (uterin miyom) veya endometriozis,5

• Tromboembolik bozukluklar için risk faktörleri (aşağıya bakınız),

• Östrojen bağımlı tümörler için risk faktörleri, örn. meme kanseri için 1. derece kalıtım,

• Hipertansiyon,

• Karaciğer rahatsızlıkları (örn., karaciğer adenomu),

• Damarla ilişkili olan ya da olmayan diabetes mellitus,

• Kolelityazis (safra kesesi taşı),

• Migren veya (şiddetli) baş ağrısı,

• Sistemik lupus eritematozus,

• Endometriyal hiperplazinin geçmişi (aşağıya bakınız),

• Epilepsi,

• Astım,

• Otoskleroz (iç kulak sertleşmesi),

• Sıvı tutulumu (örneğin kalp hastalığı, böbrek hastalığı),

• Depresyon,

• Fotoensitivite.

Tedavinin acil geri çekilme nedenleri

Bir kontrendikasyon bulunduğunda ve aşağıdaki hallerde tedavi durdurulmalıdır:

• Sarılık veya karaciğer fonksiyonlarında bozulma

• Kan basıncında belirgin artış

• Migren tipi baş ağrısının yeni ortaya çıkması

• Ani veya aşamalı, kısmen veya tamamen görme kaybı

• Proptozis veya diplopi

• Papilödem

• Retinal vasküler lezyonlarEndometriyal hiperplazi ve karsinom

Uterusu zarar görmemiş olan kadınlarda uzun süre tek başına östrojen uygulandığında endometriyal hiperplazi ve karsinom riski artmıştır. Östrojen kullanan kullanıcılar arasındaendometriyal kanser riskinde bildirilen artış tedavi süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak,kullanıcı olmayanlara kıyasla 2 ila 12 kat daha fazla değişmektedir (bkz. bölüm 4.8). Tedavidurdurulduktan sonra risk en az 10 yıl daha devam edebilir.

6

Ayda/28 günlük döngüde en az 12 gün süreyle progesteron eklenmesi veya histerektomi yapılmamış kadınlarda yapılan sürekli kombine östrojen-progestagen tedavisi, sadece östrojeniçeren HRT ile ilişkili risk artışını önler.

Tedavinin ilk aylarında ani kanama ve lekelenme meydana gelebilir. Ani kanama devam ederse, 25 günlük siklus için düşük dozda PROGESTAN düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

Tedaviden sonra bazen ani kanama veya lekelenme ortaya çıkarsa veya tedaviden sonra da devam ederse sebep araştırılmalıdır. Endometriyal maligniteyi dışlamak için endometriyalbiyopsisi gerekebilir.

Meme kanseri

Genel kanıtlar, kombine östrojen-progestojen ve muhtemelen sadece östrojen içeren HRT kullanan kadınlarda HRT alım süresine bağlı olarak meme kanseri riskinde bir artışgöstermektedir.

Kombine östrojen- progestojen tedavisi

• Randomize plasebo kontrollü çalışma (Kadın Sağlığı Girişimi çalışması (WHI) ve epidemiyolojik çalışmalar HRT için kombine östrojen-progestojen kullanan kadınlarda memekanseri riskinin artması konusunda tutarlıdır. Bu durum yaklaşık 3 yıl sonra ortaya çıkmaktadır(bkz. Bölüm 4.8).

Yüksek risk, kullanımdan birkaç yıl sonra belirginleşir, ancak tedavi kesildikten sonra birkaç (en fazla beş) yıl içerisinde başlangıcına döner.

HRT, özellikle de östrojen-progestojen kombine tedavisi, mamografi görüntülerinin yoğunluğunu arttırır; meme kanserinin radyolojik tespitini olumsuz olarak etkiler.

Yumurtalık kanseri

Yumurtalık kanseri meme kanserinden çok daha nadirdir. Büyük bir meta analizden elde edilen epidomiyolojik veriler, yalnızca östrojen ya da kombine östrojen-progestojen içeren HRT alankadınlarda kullanımdan sonraki 5 yıl içinde belirgin hale gelen ve bıraktıktan sonra zamanlaazalan hafif bir risk artışı olduğunu göstermektedir. WHI çalışması dahil diğer bazı çalışmalar,7

kombine HRT'lerin kullanımının benzer ya da biraz daha küçük risk ile ilişki olabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Venöz tromboembolizm

HRT, 1.3-3 kat artan venöz tromboemboli (VTE) gelişme riski yani derin ven trombozu veya pulmoner emboli ile ilişkilidir. Böyle bir olayın ortaya çıkışı, daha çok HRT'den sonraki ilkyıldır (bkz. Bölüm 4.8).

Bilinen trombofilik durumları olan hastalarda venöz tromboemboli (VTE) riski artar ve HRT de bu riski arttırabilir. Bu nedenle HRT bu hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

VTE için genel olarak kabul gören risk faktörleri arasında östrojen kullanımı, yaşlılık, büyük cerrahi girişimler, uzun süreli immobilizasyon (hareket yeteneğini kaybetme), obezite (BKİ> 30kg/m²), gebelik/gebelik sonrası dönem, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve kanser. VTE'devarisin olası rolü konusunda fikir birliği yoktur.

Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi cerrahiyi takiben VTE'yi önlemek için profilaktik önlemler alınması gerektiği düşünülmelidir. Eğer uzun süreli immobilizasyon varsa, isteğe bağlıcerrahiyi takiben 4-6 hafta önce HRT'nin geçici olarak durdurulması önerilir. Kadın hastatamamen mobilize oluncaya kadar tedavi başlatılmamalıdır.

VTE kişisel geçmişi olmayan, ancak genç yaşta tromboz öyküsü bulunan birinci derece akrabası olan kadınlarda, tarama sınırlamaları ile ilgili dikkatli danışmanlığın ardından önerilebilir(sadece trombofilik kusurların bir kısmı tarama ile tespit edilmiştir).

Eğer trombofilik bozukluk aile üyelerinde tromboz ile ayrılan veya 'ciddi' olarak tanımlanmışsa (örn., antitrombin, protein S veya protein C eksiklikleri veya kusurların bir kombinasyonu) HRTkontrendikedir.

Halihazırda kronik antikoagülan tedavisinde olan kadınlarda, HRT kullanımının yararları ve riskleri dikkatlice değerlendirilmelidir.

8

Eğer VTE, tedaviye başladıktan sonra gelişirse, ilaç kesilmelidir. Hastalar potansiyel bir tromboembolik semptom (örneğin, bacağın ağrılı şişmesi, göğüste ani ağrı, dispne)farkettiklerinde derhal doktorlarıyla iletişime geçmelidirler.

Koroner arter hastalığı (KAH)

Kombine östrojen-progestojen veya sadece östrojen içeren HRT alan mevcut koroner arter hastalığı (KAH) olan ya da olmayan kadınlarda miyokard enfarktüsüne karşı randomizekontrollü koruma çalışmalarından bulgular elde edilmiştir.

Kombine östrojen-progestojen tedavisi

• Kombine östrojen + progestojen HRT kullanımı sırasında relatif KAH riski biraz artar. Temel olarak mutlak KAH riski kuvvetle yaşa bağlıdır, östrojen + progestojen kullanımına bağlı ekKAH vakalarının sayısı, menopoza yakın sağlıklı kadınlarda çok düşüktür ancak daha ileriyaşlarla birlikte yükselişe geçecektir.

İskemik inme

Kombine östrojen-progestojen ve sadece östrojen tedavisi, iskemik inme riskini 1.5 kat arttırır. Relatif risk, yaş veya menopozdan bu yana geçen zamanla değişmez. Bununla birlikte, inmenintemel riski şiddetle yaşa bağlıdır, HRT kullanan kadınlarda inme genel riski yaşla birlikteartacaktır (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer durumlar

HRT kullanımı bilişsel işlevleri geliştirmez. 65 yaşından sonra kesintisiz kombine kullanan veya sadece östrojen içeren HRT kullanmaya başlayan kadınlarda muhtemel demans riskinde artışolduğuna dair bazı kanıtlar vardır.

PROGESTAN, araşit yağı (fıstık yağı) içermektedir. Eğer fıstık ya da soyaya karşı alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

PROGESTAN lesitin (soya) içermektedir. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri9

Barbitüratlar, anti-epileptik ajanlar (fenitoin, karbamazepin), rifampisin, fenilbutazon, spironolakton, griseofulvin, bazı antibiyotikler (ampisilinler, tetrasiklinler) ve bitkisel St. John'swort içeren ürünler (Hypericum perforatum) gibi hepatik CYP450-3A4'ü indüklediği bilinenilaçlar metabolizmayı ve progesteronun eliminasyonunu artırabilir.

Aksine ketokonazol ve diğer CYP450-3A4 inhibitörleri, örneğin ritonavir ve nelfinavir progesteronun biyoyararlanımını arttırabilir. Progesteronun insan karaciğer mikrozomlarıtarafından metabolizması, ketokonazol (IC50 <0.1 mcM) tarafından inhibe edilir.

Progesteron, bromokriptinin etkileriyle etkileşime girebilir ve siklosporin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Progesteron hepatik ve/veya endokrin fonksiyonların laboratuar testsonuçlarını etkileyebilir.

İn vitrobulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Antisteroidal ilaçlar

Aminoglutemid, medroksiprogesteron asetat ve megestrol'ün plazma konsantrasyonlarını muhtemel hepatik enzim indükleyici etkiyle belirgin olarak azaltır.

Antikoagülanlar

Progesteron, kumarinlerin antikoagülan etkisini artırabilir ya da azaltabilir.

Progesteron, fenindionun antikoagülan etkisini antagonize eder.

Diyabetik ilaçlar

Eş zamanlı progesteron tedavisi alan kadınlarda anti-diyabetik dozajın ayarlanması gerekebilir. Acil kontraseptifler

Progesteron ile ulipristal asetatın birlikte kullanılmasının, progesteron etkinliğinin azalmasına neden olması beklenir.

Diazepam

Progesteron, diazepamın plazma konsantrasyonunu artırabilir.

Tizanidin

Progesteron, tizanidinin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

10

PROGESTAN kapsülün metabolizması, rifamisin ilaçları (rifampisin gibi) ve antibakteriyal ajanlar ile hızlanabilir.

Terbinafin

Terbinafin, progesteron ile birlikte kullanıldığında ani kanamanın olduğunu gösteren nadir raporlar vardır.

Laboratuvar testleri

Progesteron, hepatik ve/veya endokrin fonksiyonlarının laboratuvar test sonuçlarını etkileyebilir.

4.6 . Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

PROGESTAN'ın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrol yöntemleri üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

PROGESTAN kapsül kullanımı sırasında gebelik oluşursa ilaç alımı hemen kesilmelidir. Klinik olarak, çok sayıda gebelikle ilgili veriler, progesteronun fetüs üzerinde olumsuz bir etkisiolmadığını göstermektedir. Fetüsün yanlışlıkla östrojen + progesteron kombinasyonlarına maruzkalmasıyla ilgili bugüne kadarki çoğu epidomiyolojik çalışmaların sonuçları teratojenik ya dafötotoksik etki göstermemektedir.

Gebeliğin ilk trimesterinden sonra progesteron verilmesi, gravidik kolestazı açığa çıkarabilir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Progesteron kullanan gebe kadınlarda yapılan incelemelerde ise ilacın fetus üzerine herhangi bir zararlı etkisi olduğu gösterilememiştir. Mutlak doktor tavsiyesine göre kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi:

11

PROGESTAN Kapsül, emzirme döneminde endike değildir. Tespit edilebilir miktarda progesteron anne sütüne geçer.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Bu tıbbi ürün, subfertil veya infertil kadınlarda luteal eksikliği desteklediğinden, doğurganlık üzerinde bilinen herhangi bir zararlı etkisi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı hastalarda baş dönmesi veya uyuklama hali yapabileceğinden araç ve makine kullanırken tedbirli olunmalıdır. Bu nedenle gece yatmadan önce alınması tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers etkilerin sıklık gruplandırması şöyledir:

Çok yaygın :>1/10

Yaygın : > 1/100 ila < 1/10

Yaygın olmayan :>1/1000 ila <1/100

Seyrek :>1/10.000 ila<1/1000

Çok seyrek :<1/10.000

Bilinmiyor : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

a. Güvenlik profilinin özeti

Progesteronun oral ve vajinal formülasyonları ile ilgili advers ilaç reaksiyonları bildirim oranı, progesterona maruz kalan her 1000 hastada spontan olarak bildirilen yaklaşık 1,5 vakaya uygunolarak yılda 1,43/1000 hasta olarak hesaplanmıştır (Periyodik Yarar Risk Değerlendirme Raporu1 Ocak 2012 - 31 Aralık 2017).

Ağız yolu ile:

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Bozulmuş periyotlar, amenore, ara kanama Yaygın olmayan: Mastodini

12

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Uyuşukluk, baş dönmesi Çok seyrek: Depresyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon (kabızlık), kusma, ishal Seyrek: Mide bulantısı

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Kolestatik sarılık

İmmün sistem hastalıkları

Çok seyrek: Ürtiker

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, Akne Çok seyrek: Kloazma

İlacın alınmasından 1 ila 3 saat sonra somnolans veya geçici baş dönmesi meydana gelebilir. Yatma zamanı dozlaması ve dozun azaltılması bu etkileri azaltabilir.

Östrojen ile birlikte kullanıldığında aşağıdakiler geçerlidir Meme kanseri riski

5 yıldan uzun süredir kombine östrojen-progestagen tedavisi alan kadınlarda meme kanseri tanısı alma riskinin 2 kata kadar arttığı bildirilmiştir.

Yalnızca östrojen tedavisi kullananlarda herhangi bir artan risk, östrojen-progestagen kombinasyonları kullananlarda görülenden önemli ölçüde daha düşüktür.

Risk seviyesi, kullanım süresine bağlıdır (bkz. bölüm 4.4). En büyük randomize plasebo kontrollü çalışmanın (WHI çalışması) ve en büyük epidemiyolojik çalışmanın (MWS) sonuçlarısunulmaktadır.13

Million Kadın çalışması - 5 yıllık kullanımdan sonra tahmini ek meme kanseri riski

Yaş aralığı (yıl) 5 yıllık bir süre boyunca HRT kullanmayan 1000kişi başına ek vakalar*2 Risk oranı & 95%CI# 5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başına ekvakalar (95%CI) Sadece östrojen HRT 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Kombine östrojen-progesteron 50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

# Genel risk oranı. Risk oranı sabit değildir ancak kullanım süresi arttıkça artacaktır.

ABD WHI çalışmaları - 5 yıllık kullanımdan sonra ek meme kanseri riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıllık bir süre boyunca plasebokolunda 1000 kadınbaşına insidans	Risk oranı & 95%CI#	5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başına ekvakalar (95%CI)
CEE oestrogen-only
50-79	21	0,8 (0,7 - 1)	-4 (-6 - 0)*3
CEE+MPA östrojen ve progestojen$
50-79	17	1,2 (1 - 1,5)	+4 (0 - 9)

JAnaliz, çalışmadan önce HRT kullanmayan kadınlarla sınırlandırıldığında, tedavinin ilk 5 yılında belirgin bir risk artışı görülmedi: 5 yıldan sonra risk, kullanmayanlara göre dahayüksekti.

2 *Gelişmiş ülkelerdeki temel insidans oranlarından alınmıştır

3 *Meme kanseri riskinde artış göstermeyen, rahmi olmayan kadınlarda WHI çalışması

Endometriyal kanser riski

Rahmi olan menopoz sonrası kadınlar.

HRT kullanmayan rahmi olan her 1000 kadında endometrium kanseri riski yaklaşık 5'tir.

Rahmi olan kadınlarda, endometriyal kanser riskini arttırdığından, sadece östrojen içeren HRT kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Sadece östrojen kullanım süresine ve östrojen dozuna bağlı olarak, epidemiyoloji çalışmalarında endometriyal kanser riskindeki artış, 50 ila 65 yaş arasındaki her 1000 kadında teşhis edilenfazladan 5 ila 55 vaka arasında değişmektedir.

14

Sadece östrojen tedavisine döngü başına en az 12 gün progesteron eklenmesi bu artan riski önleyebilir. Million Kadın Çalışmasında (MWS) beş yıllık kombine (sıralı veya sürekli) HRTkullanımı endometriyal kanser riskini artırmamıştır (RR 1.0 (0,8-1,2)).

Yumurtalık kanseri

Sadece östrojen ve kombine östrojen progestogen HRT'nin kullanımı, teşhis edilmiş yumurtalık kanseri riskinde hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). 52 epidomiyolojikçalışmanın meta analizleri, hiç HRT kullanmamış kadınlarla karşılaştırıldığında HRT kullanankadınlarda yumurtalık kanser riskinde artış olduğunu göstermiştir (RR 1,43, %95 CI 1,31-1,56).5 yıl HRT alan 50-54 yaş arasındaki kadınlar için bu, 2000 kullanıcı başına yaklaşık 1 ekstravaka ile sonuçlanır. HRT almayan 50-54 yaş arasındaki kadınlarda 2000 yılında yaklaşık 2kadına 5 yıllık bir süre içinde yumurtalık kanseri teşhisi konulacaktır.

Venöz tromboembolizm riski

HRT, venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner emboli geliştirme açısından 1,3-3 kat artmış rölatif risk ile ilişkilidir. Böyle bir olayın meydana gelmesi, HTkullanımının ilk yılında daha olasıdır (bkz. bölüm 4.4). WHI çalışmalarının sonuçlarısunulmaktadır:

WHI Çalışmaları - 5 yıllık kullanımda ek VTE riski

Yaş aralığı (yıl)	5 yıl boyunca plasebo kolunda 1000 kadın başınainsidans	Risk oranı ve 95%CI	1000 HRT kullanıcısı başınaek vakalar
Sadece oral östrojen *4
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Oral kombine östrojen-progesteron
50-59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

4*Rahmi olmayan kadınlarda çalışmaKoroner arter hastalığı riski

60 yaşın üzerindeki kombine östrojen-progestojen HRT kullanıcılarında koroner arter hastalığı riski biraz artar (bkz. bölüm 4.4).

İskemik inme riski

Yalnızca östrojen ve östrojen + progestagen tedavisinin kullanımı, rölatif iskemik inme riskinin 1,5 katına kadar artmasıyla ilişkilidir. HRT kullanımı sırasında hemorajik inme riski artmaz.15

Bu rölatif risk yaşa veya kullanım süresine bağlı değildir, ancak temel risk yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlarda genel inme riski yaşla birlikte artacaktır (bkz. bölüm 4.4).

Kombine WHI çalışmaları - 5 yıl üzeri kullanımda ek iskemik inme riski*5

Yaş aralığı (yıl) 5 yıl boyunca plasebo kolunda 1000 kadınbaşına insidans Risk oranı ve 95%CI 5 yılda 1000 HRT kullanıcısı başınaek vakalar 50-59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5)

5 *iskemik ve hemorajik inme arasında ayrım yapılmamıştır.

Östrojen/progestojen tedavisi ile bağlantılı olarak bildirilen diğer advers etkiler

• Raş,

• Ürtiker,

• Kloazma/melazma,

• Pireksi,

• İnsomnia,

• Alopesi,

• Bozulmuş menstrual periyotlar,

• Amenore,

• Meme ağrısı/mastodini,

• Sıvı retansiyonu/ödem,

• Kilo değişiklikleri,

• Libidoda değişiklikler,

• Depresyon

• Safra kesesi hastalığı,

• 65 yaş üzerinde muhtemel bunama (bkz. Bölüm 4.4)

• Deri ve subkutan doku hastalıkları: eritema multiforme, eritema nodozum, vasküler purpura.Vajinal yol ile:

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Vajinal kanama, vajinal akıntı

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Bilinmiyor: Pruritus16

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9. Doz aşımı ve tedavisi0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı semptomları, somnolans, baş dönmesi, öfori, dismenore'yi içerebilir. Tedavi müşahede altında gözlemdir ve gerekirse semptomatik ve destek önlemler sağlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Progestojenler ATC kodu: G03DA04

Etki mekanizması

Progesteron, korpus luteum ve plasentanın ana hormonu olan doğal bir progestojendir. Proliferasyon fazını sekretuar faza çevirerek endometrium üzerinde etki eder. PROGESTANKapsüller, endojen progesteronun tüm özelliklerine, tam salgı endometriumunun indüksiyonu veözellikle gestajenik, antiöstrojenik, hafif antiandrojenik ve antialdosteron etkilerine sahiptir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Östrojenler endometriumun gelişimini kolaylaştırdığından, karşılanmamış östrojenler endometriyal hiperplazi ve kanser riskini artırır. Progesteron ilavesi, histerektomi yapılmamışkadınlarda östrojen kaynaklı endometriyal hiperplazi riskini büyük ölçüde azaltır.

Erken doğumun önlenmesi

Progesteron, uterus kasılmalarından sorumlu uyarıcı prostaglandinlerin üretimini sınırlayarak uterus sessizliğinin korunmasında hamilelik sırasında önemlidir. Progesteron ayrıcamiyometriyum içinde kasılma ile ilişkili protein genlerinin (iyon kanalları, oksitosin veprostaglandin reseptörleri ve boşluk bağlantıları) ekspresyonunu inhibe ederek servikal silinmeve yumuşamaya neden olabilen matris metalloproteinazların salınımını da sınırlar.17

Maternal dolaşımdaki progesteron seviyeleri doğumdan önceki haftalarda önemli ölçüde değişmese de, term ve preterm doğum eyleminin başlangıcı, uterus seviyesinde progesteronaktivitesinin fonksiyonel olarak geri çekilmesi ile ilişkilidir.

5.2 . Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

Progesteron doğal bir projestindir. Kimyasal yapısı insanda üretilene özdeştir.

Progesteron, beyaz, beyazımsı renkte kristale tozdur. Suda çözünmez, alkolde kolaylıkla çözünür, aseton ve yağ asitlerinde zor çözünür. Polimorfizm gösterir.

Progestan yumuşak kapsül, içinde beyaz homojen yağlı viskoz sıvı bulunan beyaz opak oval yumuşak kapsüllerdir.

Oral:

Emilim:

Mikronize progesteron sindirim sistemi tarafından emilir. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen farmakokinetik çalışmalar, 2 kapsülün (200 mg) oral yoldan verilmesinden sonra plazmaprogesteron düzeylerinin 2,2 ±1,4 saatte 13,8ng/ml ± 2,9ng/ml Cmaks'a ulaştığını göstermiştir.Gözlenen eliminasyon yarı ömrü 16,8±2,3 saattir.

Dağılım:

Progesteron, başlıca serum albümin (%50-%54) ve transkortine (%43-%48) olmak üzere serum proteinlerine yaklaşık olarak %96-%99 oranında bağlanır.

Eliminasyon:

İdrarla atılım %95 oranında glikokonjuge metabolitler, özellikle 3a, 5P-pregnandiol (pregnandiol) şeklinde gözlenir.

Biyotransformasyon:

Progesteron esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Ana plazma metabolitleri, 20 a hidroksi- A 4 a- prenolon ve 5 a-di hidroprogesteron'dur.

Bazı progesteron metabolitleri safra ile atılır ve bunlar dekonjuge edilebilir ve redüksiyon, dehidroksilasyon ve epimerizasyon yoluyla bağırsakta daha fazla metabolize edilebilir. Ana18

plazma ve üriner metabolitleri, korpus luteumun fizyolojik salgılanması sırasında bulunanlara benzerdir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mikronize progesteronun farmakokinetiği, uygulanan dozdan bağımsızdır. Bazı bireyler arası varyasyonlar olmasına rağmen, aynı bireysel farmakokinetik özellikler, pozolojinin uygunbireysel adaptasyonuna izin vererek ve ilaca öngörülebilir tepkileri göstererek birkaç ay boyuncakorunmuştur.

Geriyatrik Populasyon:

Yukarıdaki yetişkinler ile aynıdır.

Vajinal:

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, mikronize progesteron sindirim sistemi tarafından emilir. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen farmakokinetik çalışmalar, iki adet 100 mg kapsülün (200 mg) oralyoldan verilmesinden sonra plazma progesteron düzeylerinin 2,2 ± 1,4 saatte 13,8ng/ml ±2,9ng/ml Cmaks'a ulaştığını göstermiştir. Gözlenen eliminasyon yarı ömrü 16,8 ± 2,3 saattir.

Kişiler arası varyasyonlar olmasına rağmen, bireysel farmakokinetik özellikler, ilaca öngörülebilir tepkileri gösteren birkaç ay boyunca korunmuştur.

Vajinal uygulamayı takiben, mikronize progesteron hızla emilir ve günlük doza bağlı olarak 4-12 ng/ml aralığında stabil plazma seviyelerine oral uygulamaya göre çok daha az denekler arasıvaryasyon ile ulaşır.

Dağılım:

Progesteron, yaklaşık olarak %96-99 oranında serum proteinlerine, öncelikle serum albumin (% 50 - 54) ve transkortin (% 43 - 48)'e bağlanır.

Eliminasyon:

Üriner eliminasyon %95 oranında, glokrokonjuge metabolitler, çoğunlukla 3 a, 5 P-pregnanediol (pregnandiol) şeklinde gözlenmiştir.19

Biyotransformasyon:

Progesteron esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir.

Oral uygulamayı takiben, ana plazma metabolitleri 20 a hidroksi- A 4 a-prenolon ve 5 a-dihidro-progesterondur. Bazı progesteron metabolitleri safrada atılır ve bunlar dekonjuge edilebilir ve redüksiyon, dehidroksilasyon ve epimerizasyon yoluyla bağırsakta daha fazla metabolizeedilebilir. Ana plazma ve idrar metabolitleri, korpus luteumun fizyolojik salgılanması sırasındabulunanlara benzer.

Vajinal uygulamayı takiben, ilk geçiş metabolizmasının olmaması nedeniyle sadece düşük plazma pregnanolon ve 5a-dihidro-progesteron seviyeleri tespit edilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler,insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Araşit yağı Lesitin (soya)

Kapsül:

Sığır jelatini Gliserin

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

20

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

15 ve 30 yumuşak kapsüllük Alu / PVC blister ambalajlar

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkların Kontrolü yönetmelikler”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi Cad. No: 64-66 Üsküdar / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

219/90

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 08.07.2009 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21