SİMENDAN'ın doz aşımı hipotansiyon ve taşikardiyi indükleyebilir. Levosimendan ile yürütülen klinik çalışmalarda, hipotansiyon vazopressör ajanlarla (örn. konjestif kalp yetmezliği olanhastalarda dopamin ve kalp ameliyatı geçiren hastalarda adrenalin) başarılı bir şekilde tedaviedilmiştir. Kalp dolum basıncındaki aşırı düşme SİMENDAN'a olan cevabı sınırlayabilir veparenteral sıvılarla tedavi edilebilir. Yüksek dozlar (0,4 mikrogram/kg/dak. veya üzeri) ve 24 saatiaşan infüzyonlar kalp atım hızını artırır ve bazı durumlarda QTc aralığının uzamasına yol açar. BirSİMENDAN doz-aşımı durumunda, sürekli EKG takibi, serum elektrolitlerinin sıklıkla ölçümü veinvaziv hemodinamik takip göz önüne alınmalıdır. SİMENDAN doz-aşımı aktif metabolitinplazma konsantrasyonunda da artışa yol açar ki bu durum kalp atım hızı üzerinde daha belirgin veuzamış bir etkiye neden olabilir, bu ise gözlem süresinin uygun bir süre daha uzatılmasını gereklikılar.

5.FARMAKOLOJIK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:ATC kodu:

Etki mekanizması:

Levosimendan, kardiyak troponin C'ye kalsiyum-bağımlı bir şekilde bağlanmak suretiyle, kontraktil proteinlerin kalsiyuma olan hassasiyetini artırır. Levosimendan kontraksiyon gücünüartırırken ventriküler gevşemeyi bozmaz. İlaveten, levosimendan vasküler düz kaslardaki ATP-duyarlı potasyum kanallarını açar ve bu da sistemik ve koroner arteriyel rezistans damarlar ilesistemik venöz kapasitans damarlarda vazodilatasyon oluşturur. Levosimendan,

in-vitro

8/15

preload ve hem de afterload'da azalma ortaya çıkarır. Levosimendan, PTCA veya tromboliz sonrası hastalarda duyarsızlaşan miyokardı aktive eder.

Sağlıklı gönüllüler ile stabil ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar, yükleme dozu olarak intravenöz yoldan (3 mikrogram/kg ile 24mikrogram/kg) ve sürekli infüzyon yoluyla (0,05-0,2 mikrogram/kg/dakika) verilenlevosimendanın doza bağlı bir etkisi olduğunu göstermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığındalevosimendan, kardiyak debiyi, atım hacmini, ejeksiyon fraksiyonunu ve kalp hızını arttırmış,sistolik kan basıncını, diyastolik kan basıncını, pulmoner kapiler kama basıncını, sağ atriyal basıncıve periferal vasküler direnci düşürmüştür.

SİMENDAN infüzyonu, koroner cerrahi sonrası hastalarda koroner kan akımını artırır ve kalp yetmezliği olan hastalarda miyokard perfüzyonunu düzeltir. Bu olumlu etkilerini, miyokardınoksijen tüketiminde belirgin bir artışa yol açmadan gösterir. SİMENDAN infüzyonu ile tedavigören konjestif kalp yetmezliği hastalarında sirküle eden endotelin-1 düzeyinde belirgin bir düşmeolmaktadır. Önerilen infüzyon hızlarında SİMENDAN plazma katekolamin düzeyini yükseltmez.

Klinik çalışmalar

Levosimendan, 2800'ün üzerinde kalp yetmezliği hastasının katıldığı klinik deneylerde değerlendirilmiştir. Aşağıdaki randomize, çift körlü, çok uluslu klinik deneylerde levosimendanınADHF tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir:

REVIVE ProgramıREVIVE I

24 saatlik levosimendan infüzyonu alan 100 ADHF hastası üzerinde yürütülen çift körlü, plasebo kontrollü bir pilot çalışmada levosimendan ile tedavi edilen hastalarda klinik kompozit son noktaile ölçüldüğü haliyle, plasebo ve beraberindeki standart bakımdan daha olumlu bir cevapgözlenmiştir.

REVIVE II

İntravenöz diüretik tedavisinden sonra dispneik kalan ADFH hastalarının klinik durumunda yarar sağlayan, 10 dakika boyunca 6-12 mikrogram/kg'lık yükleme dozunun ardından protokol ilebelirlendiği şekilde 24 saat'e kadar 0,05-0,2 mikrogram/kg/dak'lık kademeli levosimendantitrasyonunun uygulandığı 600 hasta üzerinde gerçekleştirilmiş çift körlü, plasebo kontrollü birpivot çalışmadır.

Klinik REVIVE programı, ADHF tedavisinde levosimendanla birlikte standart bakım ile plaseboyla birlikte standart bakımı karşılaştırmak üzere tasarlanmıştır.

9/15

Kabul edilme kriterleri, son 12 ay içinde ADHF ile hastanede tedavi edilen, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu %35'ten düşük veya bu orana eşit olan ve dinlenirken dispnesi olan hastalarıiçermektedir. İntravenöz milrinon haricindeki tüm başlangıç tedavilerine izin verilmiştir. Hariçtutma kriterleri arasında ventrikül çıkım yolunda büyük orandaki tıkanıklık, kardiyojenik şok, < 90mmHg düzeydeki sistolik kan basıncı ve > 120 atış/dak (en az beş dakika süreyle sürekli) kalp hızıveya bir mekanik ventilasyon gereksinimi yer almaktadır.

Altı saat, 24 saat ve beş gün olmak üzere üç zaman noktası üzerinden klinik durumda uzun süreli yararları yansıtan klinik kompozit son nokta ile ölçüldüğü haliyle birincil son nokta sonuçları,hastaların büyük bir çoğunluğunun iyileşmiş olarak, az bir kısmının ise kötüleşmiş (p değeri 0,015)olarak kategorize edildiğini göstermiştir. B tipi natriüretik peptid, plaseboyla birlikte standartbakıma nazaran 24 saatte ve beş günde belirgin bir düşüş göstermiştir (p değeri=0,001).

Levosimendan grubunda, 90 günlük kontrol grubu ile karşılaştırıldığında biraz daha yüksek ancak istatistiksel olarak belirgin olmayan bir ölüm oranı ortaya çıkmıştır (%12'ye %15). Posthocanalizlerinde <100 mmHg düzeyindeki sistolik kan basıncı ve < 60 mmHg düzeyindeki diyastolikkan basıncı ölüm riskleri için sınır oluşturmaktadır.

SURVIVE

Levosimendan ile dobutaminin karşılaştırıldığı çift körlü, çift plasebolu, paralel gruplu, çok merkezli bu çalışmada intravenöz diüretiklere veya vazodilatörlere yeterli cevap verilmemesininardından ek bir tedaviye ihtiyaç duyan 1327 ADHF hastasında 180 günlük ölüm oranıdeğerlendirilmiştir. Hasta popülasyonu genel olarak REVIVE II çalışmasındaki hastapopülasyonuna benzerdir. Ancak, önceden kalp yetmezliği geçmişi (örn: akut miyokardenfarktüsü) olmayan hastalar ve mekanik ventilasyon gerektiren hastalar dahil edilmiştir.Hastaların yaklaşık %90'ı dinlenirken görülen dispneye bağlı olarak deneye girmiştir.

SURVIVE çalışmasının sonuçları, 180 gündeki (nedeni ne olursa olsun) ölümler itibariyle levosimendan ve dobutamin arasında istatistiksel olarak belirgin bir fark göstermemiştir (HR =0,91 (%95 CI [0,74, 1,13] p değeri 0,401)). Ancak levosimendan için 5. günde ölüm oranı itibariylesayısal bir avantaj bulunmaktadır (%4 levosimendan - %6 dobutamin). Bu avantaj 31. güne kadardevam etmiş olup (%12 levosimendan - %14 dobutamin) kalp yetmezliği geçmişi olan hastalardadaha da yükselirken başlangıç beta bloker tedavisi gören hastalarda en belirgin düzeye çıkmıştır.Her iki tedavi grubunda da, düşük başlangıç kan basıncına sahip hastalarda yüksek başlangıç kanbasıncına sahip olanlara göre daha yüksek ölüm oranı görülmüştür.

LIDO

Levosimendanın doz-bağımlı olarak, kardiyak output ve stroke volümde artışa ve yine doz bağımlı olarak pulmoner kapiler uç basınçta, ortalama arteriyel basınçta ve toplam periferik rezistanstaazalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

10/15

Bir çift-kör, çok merkezli çalışmada, ciddi derecede düşük verim gösteren (ejeksiyon fraksiyonu < 0,35, kardiyak indeks < 2,5 l/dak/m², pulmoner kapiler uç basmç-PCWP >15 mm Hg) ve inotropikdesteğe gereksinimi olan 203 kalp yetmezliği hastasına 24 saat süreyle levosimendan (10 dakikaiçinde 24 mikrogram/kg yükleme dozu ve arkasından 0,1-0,2 mikrogram/kg/dak. sürekli infüzyon)veya dobutamin (5-10 mikrogram/kg/dak.) uygulanmıştır. Hastaların %47'sinde kalp yetmezliğininetiyolojisi iskemik idi; %45 hastada idiopatik dilatif kardiyomiyopati mevcuttu. Hastaların %76'sıistirahat halinde nefes darlığı çekiyordu. Çalışmaya almama kriterlerinin en önemlileri, 90 mm Hgaltındaki sistolik kan basıncı ve dakikada 120 atışın üzerindeki kalp hızı idi. Çalışmadaki temelhedef nokta (endpoint), 24 saatte kardiyak verimde >%30 oranında bir artışa ve aynı zamandaPCWP'de >%25 civarında bir azalmaya ulaşmak olmuştur. Bu sonuca levosimendan tedavisi alanhastalardan %28'inde ve dobutamin verilenlerin %15'inde (p=0,025) ulaşılmıştır. Levosimendantedavisinden sonra semptomatik hastaların %68'inde nefes darlığı skorlarında iyileşmegözlenmiştir, bu oran mukayese edildiğinde dobutamin tedavisi gören hastalarda %59 olmuştur.Yorgunluk skorunda, levosimendan ve dobutamin tedavisinden sonra, sırasıyla %63 ve %47iyileşme görülmüştür. Tüm sebeplere bağlı 31 gün içindeki mortalite levosimendan tedavisi alanhastalar için %7,8 ve dobutamin için %17 olmuştur.

RUSSLAN

Bir diğer çift-kör çok merkezli çalışma ile temel olarak güvenlilik (safety) değerlendirmeleri yapılmış olup bu çalışmada, akut miyokard enfarktüsü sonrası dekompanse kalp yetmezliği olanve inotropik desteğe gerek gösterdiği kabul edilen 504 hastaya 6 saat süreyle levosimendan veyaplasebo uygulanmıştır. Bu çalışmalarda tedavi grupları arasında, hipotansiyon ve iskemiinsidansları açısından belirgin bir fark gözlenmemiştir.

LIDO ve RUSSLAN çalışmalarının retrospektif bir analizinde, 6 aya kadar olan bir süreç içinde hayatta kalma (survival) üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Dağılım

Levosimendan'ın dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 0,2 L/kg'dır. Levosimendan, başta albumin olmak üzere, %97-98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolitler OR-1855 ve OR-1896için hastalardaki plazma proteinlerine bağlanma oranı %39 ve %42'dir.

Biyotransformasyon

Levosimendan tamamen metabolize olur, göz ardı edilebilir miktardaki değişmemiş ilaç idrar ve feçesle atılır. Levosimendan büyük oranda konjugasyon yoluyla metabolize olarak siklik veya N-asetil sisteinilglisin ve sistein konjugatları oluşturur. Dozun yaklaşık %5'i barsaklarda indirgenerekaminofenilpiridazinon'a (OR-1855) çevrilir ki bu da reabsorbsiyon sonrası Nasetiltransferaz^{tarafından aktif metabolit OR-1896}'ya ^metab°]i^{ze e}dil^ir. ^Asetilasy^{on düze}yⁱ g^enetik °^larakBelge DtbelMeft#. HMfaWetiHgyiCil6¥âeⁱ³0K-1896 metabolitifti# kfensantrasyöfiu^yyavaş ^aösetifteyicilere

11/15

göre, hafif şekilde daha yüksektir. Ancak bunun, önerilen dozlarda klinik hemodinamik etki açısından bir sonuç doğurması söz konusu değildir.

Levosimendan uygulamasından sonra sistemik dolaşımda tespit edilebilen metabolitler OR-1855 ve OR-1896' dır. Bu metabolitler in-vivo olarak polimorfik bir enzim olan N-asetil transferaz-2 ileasetilasyon ve deasetilasyonu metabolik yolakları sonucu dengeye ulaşırlar. Yavaş asetilleyicilerdeOR-1855 metaboliti baskındır, hızlı asetilleyicilerde ise OR-1896 metaboliti baskındır. Bu ikimetabolite olan maruziyetin toplamı, hızlı ve yavaş asetilatörler için benzerdir. Bu iki grup arasındahemodinamik etki olarak fark mevcut değildir. Uzamış hemodinamik etki (24 saatlik SİMENDANinfüzyonunun kesilmesinden sonra 7-9 gün süren etki), bu iki metabolite bağlanmaktadır.

ln-vitro

Eliminasvon:

Klerens, 3,0 mL/dak/kg dolaylarında ve yarı-ömür 1 saat civarındadır. Dozun %54'ü idrarla ve %44'ü feçesle atılır. Dozun %95'ten fazlası bir hafta içinde atılır. Göz ardı edilebilecek miktar ise(dozun < %0,05'i) değişmemiş levosimendan olarak idrarla atılır. Dolaşımda olan OR-1855 ve OR-1896 metabolitleri yavaş bir şekilde oluşur ve atılırlar. Plazma pik konsantrasyonlarına,levosimendan infüzyonunun bitmesinden sonraki 2 gün içinde ulaşılır. Metabolitlerin yarı-ömrü75-80 saat dolaylarındadır. Levosimendanın aktif metabolitleri olan OR-1855 ve OR-1896konjugasyon veya renal filtrasyona uğrar ve çoğunlukla idrar ile atılırlar.

Doğrusallık:

Levosimendan, 0,05-0,2 mikrogram/kg/dk terapötik doz aralığında lineer bir farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler Pediyatrik Hastalar:

Levosimendan çocuklara uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Levosimendanın çocuklarda (3 ay ile 6 yaş arası) tek doz kullanımı sonrası elde edilen sınırlı veriler, farmakokinetiğinin erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermiştir. Aktif metabolitinfarmakokinetiği çocuklar üzerinde araştırılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Levosimendan farmakokinetiği, çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan, ama kalp yetmezliği olmayan gönüllülerde değerlendirilmiştir. Levosimendanın etkisi, hafif ve orta şiddette böbrek

12/15

yetmezliği olan gönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde benzer olmuştur, ancak ağır böbrek yetmezliği olan gönüllülerde etkisi biraz daha az olabilir.

Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, levosimendanın bağlanmamış fraksiyonu hafif artmıştır ve metabolitlerin (OR-1855 ve OR-1896) EAA değerleri, ağır böbrek yetmezliği olan gönüllülerve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde %170' e kadar daha yüksek bulunmuştur. Hafif ve ortaşiddette böbrek yetmezliğinin OR-1855 ve OR-1896'ın farmakokinetiği üzerindeki etkisinin, ağırböbrek yetmezliğine göre daha az olması beklenmektedir.

Levosimendan diyaliz ile uzaklaştırılamaz. OR-1855 ve OR-1896 diyaliz ile uzaklaştırılabilmektedir. Diyaliz klerensi düşüktür (yakl. 8-23 mL/dak.) ve 4 saatlik bir diyalizseansının bu metabolitler üzerindeki etkisi düşüktür.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette sirozu olan gönüllülerde levosimendanın farmakokinetiği veya protein bağlanması, sağlıklı gönüllülere göre farklı değildir. Levosimendan, OR-1855 veya OR-1896'nınfarmakokinetiği, orta karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh, B Sınıfı) olan gönüllülerde OR-1855ve OR-1876'nın yarı ömrünün hafif uzaması dışında benzerdir.

Popülasyon analizi yaş, ırk ve cinsin levosimendan farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bu arada aynı analiz, dağılım hacmi ve toplam klerensin vücut ağırlığınabağlı olduğunu ortaya koymuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite ve genoloksisite konusunda yürütülen konvansiyonel çalışmalar, kısa süreli kullanımda insanlar için özel bir tehlike yaratmadığını ortaya koymuştur.

Hayvan çalışmalarında levosimendan teratojenik bulunmamıştır, fakat sıçan ve tavşan fetüslerinde kemikleşme derecesinde genel bir azalma ve tavşanlarda supraoksipital kemiğin gelişmesindeanomaliye sebep olmuştur. Gebelikten önce ve gebeliğin erken döneminde uygulandığındalevosimendan dişi sıçanda doğurganlığı azaltmış (corpora lutea sayısını ve implantasyonlarıazaltmış) ve toksisitede gelişme göstermiştir (bir batında doğan yavru sayısını azaltmış ve erkenrezorbsiyon sayısını ve post-implantasyon kayıplarını artırmıştır). Etkiler klinik uygulamadüzeylerinde görülmüştür.

Hayvan deneylerinde levosimendan anne sütü ile atılmıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Povidon

Sitrik asit (susuz) Etanol (susuz)

13/15

6.2 Geçimsizlikler

Bu ilaç ürünü diğer ilaçlarla ve Bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki seyrelticilerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

Seyreltme sonrası

Kullanım sırasındaki fiziksel ve kimyasal stabilite 25 °C'de 24 saat için gösterilmiştir. Mikrobiyolojik bakış açısından ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmaz ise,hazırlanmış ürünün kullanım öncesindeki muhafaza süresi ve şartları kullanıcınınsorumluluğundadır. Dilüsyon kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda yapılmadıkça, bu şartlarnormal olarak 2-8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır. Seyreltme sonrası saklama ve uygulamadageçen toplam süre asla 24 saati aşmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C- 8°C arasında buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

Saklama sırasında konsantre çözeltinin rengi turuncuya dönebilir, ancak saklama uyanlarına uygun şekilde depolanırsa potens kaybı olmaz ve ürün son kullanma tarihine kadar kullanılabilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

- Tip I cam flakon

- 20 mm teflon kaplı bromobutil tıpa ve şeffaf flip-off kapak

- Karton dış ambalaj ve kullanma talimatı

Kutu içeriği

5mL konsantre çözelti içeren 1 flakon

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SİMENDAN sadece tek kullanım için hazırlanmıştır.

SİMENDAN, aşağıda açıklandığı üzere, 0,05 mg/mL'den daha yüksek bir konsantrasyona seyreltilmemelidir; aksi takdirde bulanıklık ve çökelti oluşabilir.

Tüm parenteral ilaç ürünleri için yapıldığı gibi, kullanmadan önce seyreltilmiş çözelti partiküler madde ve renk kaybı açısından gözle kontrol edilmelidir.

0,025 mg/mL infüzyon hazırlamak için, 5 mL SİMENDAN 500 mL %5 glikoz çözeltisi ile karıştırılır.

14/15

0,05 mg/mL infüzyon hazırlamak için 10 mL SİMENDAN 500 mL%5 glikoz çözeltisi ile karıştırılır.

Aşağıdaki ilaçlar, bağlantılı intravenöz hatlar vasıtasıyla SİMENDAN ile aynı zamanda verilebilir.

- Furosemid 10 mg/mL

- Digoksin 0,25 mg/mL

- Gliseril trinitrat 0,1 mg/mL

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7- RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi,

Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞTel : 0282 675 14 04Faks : 0282 675 14 05

8- RUHSAT NUMARASI

2021/210

9- İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.07.2021 Ruhsat yenileme tarihi:

10- KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15/15