Humira Pen 40 Mg/0,4 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HUMIRA PEN 40 mg/0,4 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem

Steril

UYARI

Diğer TNF bloke edici ajanlarda olduğu gibi, HUMIRA kullanan hastalarda (klinikte sıklıkla yaygın veya akciğer dışı tutulum gösterenler de dahil) tüberküloz vakaları gözlenmiştir. Eğeraktif tüberküloz tanısı konulursa HUMIRA tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hastalar tüberkülin deri testi yapılarak inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. İnaktif tüberküloz enfeksiyonu için tüberkülin deri testi yapılırken, hastadaha önce Bacille Calmette-Guerin (BCG) ile aşılanmış olsa dahi, 5 mm veya daha yüksekindurasyon boyutu pozitif olarak kabul edilmelidir. İnaktif tüberküloz teşhis edilen hastalardaHUMIRA tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler dotusunda uygun bir anti- tüberkülozprofilaksisi yapılmalıdır.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır kalem, 40 mg/0,4 mL adalimumab içerir.

Adalimumab “Çin Hamster Yumurtalık” hücrelerinde üretilen bir rekombinant insan monoklonal antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak, renksiz, partikül içermeyen çözelti.

1

KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlarRomatoid artrit

HUMIRA, metotreksat ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Erişkin hastalarda orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit tedavisinde, metotreksatdahil hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar ile tedaviye karşın yeterli cevapalınamadığında,

• Önceden metotreksat tedavisi almamış erişkin hastalarda şiddetli, aktif ve progresifromatoid artrit tedavisinde

HUMIRA metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir.

HUMIRA ve metotreksat kombinasyonunun, eklem hasarının progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği radyografik ölçütlerle gösterilmiştir.

Jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

HUMIRA, 2 yaşından itibaren, metotreksat ile kombine olarak, bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca karşı yetersiz yanıt alınan aktif poliartikülerjüvenil idiyopatik artrit tedavisinde endikedir. HUMIRA, metotreksata karşı intoleransdurumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlardamonoterapi olarak verilebilir (bkz. Bölüm 5.1). HUMIRA 2 yaşından küçük çocuklardaaraştırılmamıştır.

Entezit ile ilişkili artrit

HUMIRA, konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren veya konvansiyonel tedaviye intoleransı olan 6 yaş ve üstü hastalarda, entezit ile ilişkili artritin tedavisinde endikedir (bkz.Bölüm 5.1).

Aksiyal spondiloartrit

Ankilozan spondilit (AS)

HUMIRA, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt alınamayan şiddetli, aktif ankilozan spondilitli erişkinlerin tedavisinde endikedir.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit

HUMIRA, yüksek CRP ve/veya MRI ile objektif inflamasyon bulgularının olduğu ancak radyografik olarak AS kanıtı bulunmayan ve non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlara yetersizyanıt veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyal spondiloartritli erişkin hastalarda

, •. ,.Bu belge

Belge Do(^ri: lZW56aklUaklUaklUSHY3aklUM0FyZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2

Psöriyatik artrit

HUMIRA, hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedavi edilmesine karşın yeterli yanıt alınamayan aktif ve progresif psöriyatik artritli erişkin hastalarda endikedir.

HUMIRA'nın hastalığın poliartiküler simetrik alt tipleri olan hastalarda periferik eklem hasarının progresyon hızını azalttığı (bkz. Bölüm 5.1) ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiğiradyografik ölçütlerle gösterilmiştir.

Psöriyazis

HUMIRA, erişkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile yanıt alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda ortaila şiddetli derecede plak psöriyazis tedavisinde kullanılır

Pediyatrik plak psöriyazis

HUMIRA, siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen adolesanlarda ve 4 yaşındanitibaren çocuklarda şiddetli kronik plak psöriyazis tedavisinde endikedir.

Hidradenitis suppurativa (HS)

HUMIRA, konvansiyonel sistemik HS tedavisine yeterli yanıt vermeyen erişkinlerde ve 12 yaşından itibaren ergenlerde, orta ila şiddetli derecede aktif hidradenitis suppurativa (akneinversa) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Crohn hastalığı

HUMIRA, bir kortikosteorid ve/veya bir immünosupresan ile yapılan tedaviye, uygun doz ve tam ve yeterli sürelerde kullanıldığı halde yanıt alınamayan veya bu tip tedavilere karşı medikalkontrendikasyonu bulunan erişkinlerde orta ila şiddetli derecedeki, aktif Crohn hastalığınıntedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn hastalığı

HUMIRA, primer beslenme tedavisini, kortikosteroidi ve/veya bir immünomodülatörü içeren tedaviye yeterli yanıt vermeyen ya da bu tip tedavilere intolerans gösteren veya bu türtedavilerin kontrendike olduğu pediyatrik hastalarda (6 yaşından itibaren) orta ila şiddetliderecedeki aktif Crohn hastalığının tedavisinde endikedir.

Ülseratif kolit

HUMIRA, kortikosteroidler ve 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi konvansiyonel tedavilere yeterli yanıt vermeyen veya bu tip tedavilere intoleransı olan veya butür tedavilere kontrendikasyonu olan erişkin hastalarda orta ila şiddetli derecedeki aktif ülseratifkolit tedavisinde endikedir.

3

Pediyatrik ülseratif kolit

HUMIRA, kortikosteroidler ve/veya 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi konvansiyonel tedavilere yeterli yanıt vermeyen veya bu tip tedavilere intoleransı olan veya butür tedavilere medikal kontrendikasyonları olan pediyatrik hastalarda (6 yaşından itibaren) ortaila şiddetli derecedeki aktif ülseratif kolit tedavisinde endikedir.

Üveit

HUMIRA, kortikosteroidlere yeterli yanıt vermeyen, kortikosteroid kullanımının azaltılması gereken veya kortikosteroid tedavisinin uygun olmadığı erişkin hastalarda enfeksiyöz olmayanorta, arka ve panüveit tedavisinde endikedir.

Pediyatrik üveit

HUMIRA, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen veya konvansiyonel tedaviyi tolere edemeyen ya da konvansiyonel tedavinin uygun olmadığı 2 yaşından itibaren pediyatrikhastalarda enfeksiyöz olmayan, kronik anterior üveit tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HUMIRA tedavisi, HUMIRA'nın endike olduğu durumların tanı ve tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir. Oftalmologlara, HUMIRA iletedaviye başlamadan önce uygun bir uzmana danışmaları önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

HUMIRA ile tedavi olan hastalara özel bir uyarı kartı verilir.

Enjeksiyon tekniği konusunda eğitilen hastalar, doktor tarafından uygun bulunursa ve doktor takibi ile HUMIRA enjeksiyonlarını kendileri yapabilirler.

HUMIRA tedavisi sırasında diğer eşlik eden terapiler (örn., kortikosteroidler ve/veya immünomodülatör ajanlar) optimize edilmelidir.

Erişkin yaş grubu:

Romatoid artrit

Romatoid artriti olan erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, iki haftada bir tek doz olarak subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabdır. HUMIRA ile tedavi sırasındametotreksata devam edilmelidir.

HUMIRA tedavisi sırasında glukokortikoidler, salisilatlar, non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlara ya da analjezik ilaçlara devam edilebilir. Metotreksat dışındaki hastalık modifiye edicianti-romatizmal ilaçların kombinasyonu ile ilgili olarak Bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız.

HUMIRA ile monoterapi sırasında, tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma meydana gelen bazı hastalarda, adalimumabın doz sıklığının haftada bir defa 40 mg'a ya da iki haftada bir 80 mg'ayükseltilmesi faydalı olabilir.

4

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını düşündürmektedir. 12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devamkararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Tedaviye ara verilmesi

Ameliyat öncesi veya ciddi bir enfeksiyon oluştuğunda tedaviye ara verilmesi gerekebilir.

Eldeki veriler, tedaviye 70 gün veya daha uzun süre ara verildikten sonra HUMIRA tedavisine tekrar başlanmasının, tedavi kesilmeden önceki aynı klinik yanıt ve benzer güvenlilik profili ilesonuçlandığını göstermektedir.

Psöriyatik artrit, ankilozan spondilit ve radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit

Psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, ve radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit hastaları için önerilen HUMIRA dozu, iki haftada bir tek doz olarak subkütanenjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabdır.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını düşündürmektedir. 12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devamkararı dikkatle gözden geçirilmelidir

Psöriyazis

Erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, subkütan enjeksiyon yoluyla 80 mg başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir subkütanenjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg'dır.

16 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

İki haftada bir 40 mg HUMIRA'ya yetersiz yanıt veren hastalar, 16 haftanın sonrasında dozlama sıklığının haftada bir kez 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a çıkarılmasından yararsağlayabilir. Dozlama sıklığı haftada bir kez 40 mg'a ya da iki haftada bir 80 mg'a artırıldıktansonra yetersiz yanıt veren hastalarda haftalık HUMIRA tedavisine devam etmenin yararları veriskleri tekrar dikkatle gözden geçirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Dozlama sıklığının haftada birkez 40 mg'a ya da iki haftada bir 80 mg'a arttırılmasıyla yeterli cevaba ulaşılırsa, sonrasındadoz iki haftada bir 40 mg'a düşürülebilir.

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Hidradenitis suppurativa

enjeksiyon şeklinde uygulanan) ve bunun ardından iki hafta sonra 15. günde 80 mg'dır (bir günde 40 mg'lık iki enjeksiyon şeklinde uygulanan). İki hafta sonra (29. gün), tedaviye haftadabir kez 40 mg veya iki haftada bir kez 80 mg (bir günde 40 mg'lık iki enjeksiyon şeklindeuygulanan) dozla devam edilir. Gerekli görülmesi halinde, HUMIRA tedavisi sırasındaantibiyotiklere devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.4). HUMIRA tedavisi sırasında hastanın, HSlezyonlarını her gün bir topikal antiseptik kullanarak temizlemesi önerilmektedir.

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tedaviye ara verilmesi durumunda, HUMIRA tedavisine haftada bir kez 40 mg ya da iki haftada bir 80 mg dozda tekrar başlanabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Devam edilen uzun süreli tedavinin yararı ve riski periyodik olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Crohn hastalığı

Orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı için erişkin hastalarda önerilen HUMIRA indüksiyon doz rejimi subkütan enjeksiyon yoluyla 0. haftada 80 mg ve bunu takiben 2.haftada 40 mg'dır.Daha hızlı bir yanıt alınması gerekli görüldüğünde, 0. haftada 160 mg (bir günde 40 mg'lık 4enjeksiyon olarak ya da ardışık iki günde günde iki kez 40 mg enjeksiyon olarak), ardından 2.haftada 80 mg (bir günde iki kez 40 mg enjeksiyon olarak), indüksiyon dozu sırasındaki yanetki risklerinin daha yüksek olacağının farkında olarak kullanılabilir.

İndüksiyon tedavisinden sonra, önerilen idame dozu iki haftada bir subkütan enj eksiyon yoluyla uygulanan 40 mg'dır. Alternatif olarak, HUMIRA tedavisi kesildiğinde hastalığın belirti vebulguları nüks ederse, HUMIRA tekrar uygulanabilir. Bir önceki dozdan 8 hafta sonra tekraruygulamaya dair çok az deneyim mevcuttur.

İdame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak azaltılabilir.

İki haftada bir 40 mg'a olan yanıtında azalma olan bazı hastalar, HUMIRA doz sıklığının haftada bir 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a yükseltilmesinden yarar görebilir.

Tedaviye 4. haftaya dek cevap vermeyen bazı hastalar, idame tedavisine 12. hafta boyunca devam edilmesinden yarar görebilir. 12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyenolgularda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Ülseratif kolit

ardışık gün boyunca iki 40 mg'lık enjeksiyon halinde uygulanabilir) ve 2. haftada 80 mg'dır (bir günde iki 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir). İndüksiyon tedavisinden sonra önerilen doz,subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan iki haftada bir 40 mg'dır.

İdame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak azaltılabilir.

Tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma olan bazı hastalar, HUMIRA doz sıklığının haftada bir 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a yükseltilmesinden yarar görebilir.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 2-8 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını göstermektedir. 2-8 haftalık tedavi ile yanıt elde edilemeyen olgularda HUMIRA tedavisinedevam edilmemelidir.

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Üveit

Üveit görülen erişkin hastalar için önerilen HUMIRA dozu, 80 mg başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir 40 mg'dır. Tek başınaHUMIRA ile tedaviye başlanılması konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır. HUMIRA iletedavi; kortikosteroidlerle ve/veya diğer biyolojik olmayan immünomodülatör ajanlarlakombinasyon ile başlatılabilir. Eşzamanlı kortikosteroidlerin dozu HUMIRA ile tedaviuygulanmasına başladıktan iki hafta sonra klinik uygulamaya uygun şekilde azaltılabilir.

Devam eden uzun süreli tedavinin fayda ve riskinin yıllık bazda değerlendirilmesi önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik yaş grubu

Jüvenil idiyopatik artrit

2 yaş ve üstü poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalar için önerilen HUMIRA dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 1). HUMIRA, subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftada biruygulanır.

Tablo 1. Poliartiküler Jüvenil İdiyopatik Artritli Hastalar için HUMIRA Dozu

Hasta Ağırlığı Doz Rejimi 10 kg ila < 30 kg arası İki haftada bir 20 mg > 30 kg İki haftada bir 40 mg

Mevcut veriler, klinik yanıtın genellikle 12 haftalık tedavi içinde sağlandığını göstermektedir. Bu zaman diliminde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam kararı dikkatle gözden

... ı • J • Hu belge

geçirilmelidir.

7

2 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HUMIRA' nın kullanımı bulunmamaktadır. HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda damevcut olabilir.

Entezit ile ilişkili artrit

6 yaş üzerindeki entezit ile ilişkili artriti olan hastalar için önerilen HUMIRA dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 2). HUMIRA, subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftada biruygulanır.

Tablo 2. Entezit ile İlişkili Artriti Olan Hastalar için HUMIRA Dozu
Hasta Ağırlığı	Doz Rejimi
15 kg ila < 30 kg arası	İki haftada bir 20 mg
> 30 kg	İki haftada bir 40 mg

HUMIRA 6 yaş altındaki entezit ile ilişkili artritli çocuklarda çalışılmamıştır.

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit de dahil olmak üzere aksiyal spondiloartrit

Pediyatrik popülasyonda psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonlarında, HUMIRA ile ilgili bir kullanım bulunmamaktadır.

Pediyatrik plak psöriyazis

Pediyatrik plak psöriyazisli 4-17 yaş arasındaki hastalar için önerilen HUMIRA dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 3). HUMIRA, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Tablo 3. Plak Psöriyazisli Pediyatrik Hastalar için HUMIRA Dozu
Hasta Ağırlığı	Doz Rejimi
15 kg ila < 30 kg arası	20 mg'lık başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra verilmeyebaşlanan iki haftada bir 20 mg
> 30 kg	40 mg'lık başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra verilmeyebaşlanan iki haftada bir 40 mg

16 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

HUMIRA ile tekrar tedaviye devam edilirse, doz ve tedavi süresi yukarıdaki kılavuz bilgilerine göre uygulanmalıdır.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalarda HUMIRA'nın güvenliliği ortalama 13 ay için

¹ ....Bu belge, güvenli elektronıK imza ile imzalanmıştır.^J * *

değerlendirilmiştir.

8

4 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HUMIRA'nın kullanımı bulunmamaktadır.

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Adolesan hidradenitis suppurativa (12 yaşından itibaren, en az 30 kg ağırlığında)

HUMIRA ile hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan ergenlerde henüz çalışma yapılmamıştır. HUMIRA'nın pozolojisi bu hastalarda farmakokinetik modelleme vesimülasyon ile belirlenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Önerilen HUMIRA doz rejimi, 0. haftada 80 mg ve ardından 1. haftadan itibaren subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan iki haftada bir 40 mg'dır.

İki haftada bir 40 mg HUMIRA tedavisine yetersiz yanıt veren ergenlik çağındaki hastalarda, dozaj sıklığının her hafta 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a yükseltilmesi düşünülebilir.Gerekli görülmesi halinde, HUMIRA tedavisi sırasında antibiyotiklere devam edilebilir.HUMIRA tedavisi sırasında hastanın, HS lezyonlarını her gün bir topikal antiseptik kullanaraktemizlemesi önerilmektedir.

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tedavinin kesilmesi durumunda, HUMIRA tedavisi yeniden uygun şekilde verilebilir.

Devam edilen uzun süreli tedavinin yararı ve riski periyodik olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

12 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HUMIRA'nın kullanımı bulunmamaktadır.

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik Crohn hastalığı

Crohn hastalığı olan 6-17 yaş arasındaki hastalar için önerilen HUMIRA dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 4). HUMIRA, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

_Tablo 4. Crohn Hastalığı Olan Pediyatrik Hastalar için HUMIRA Dozu_

Tablo 4. Crohn Hastalığı Olan Pediyatrik Hastalar için HUMIRA Dozu

_Tablo 4. Crohn Hastalığı Olan Pediyatrik Hastalar için HUMIRA Dozu_

Hasta İndüksiyon Dozu 4. Haftada Başlayan

Ağırlığı İdame Dozu

< 40 kg 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg İki haftada bir 20 mg

Tedaviye daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, daha yüksek indüksiyon dozu kullanımıyla advers olay riskinin daha yüksekolabileceği konusunda dikkatli davranılarak aşağıdaki dozkullanılabilir:

_

0. haftada 80 mg ve 2. haftada 40 mg

_

>

⁴⁰⁴⁰

mg _{İki haftada bir 40}

9

4. Haftada Başlayanİdame Dozu_

Tedaviye daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, daha yüksek indüksiyon dozu kullanımıyla advers olay riskinin daha yüksekolabileceği konusunda dikkatli davranılarak aşağıdaki dozkullanılabilir:

0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg

_

Tedaviye yetersiz yanıt veren bazı hastalarda, HUMIRA doz sıklığının arttırılması yarar sağlayabilir:

• < 40 kg: haftada bir 20 mg

• > 40 kg: haftada bir 40 mg ya da iki haftada bir 80 mg

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

6 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HUMIRA'nın kullanımı bulunmamaktadır.

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik ülseratif kolit

Ülseratif koliti olan 6 ila 17 yaşındaki hastalar için önerilen HUMIRA dozu vücut ağırlığına bağlıdır (Tablo 5). HUMIRA subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Tablo 5. Ülseratif Kolitli Pediyatrik Hastalar İçin HUMIRA Dozu

Hasta Ağırlığı İndüksiyon Dozu 4. Haftada Başlayan İdame Dozu* <40 kg 0. haftada 80 mg (bir günde iki adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir) ve İki haftada bir 40 mg 2. haftada 40 mg (bir adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir) >40 kg 0. haftada 160 mg (bir günde dört adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak veya ardışık iki günde, günde ikiadet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir) ve İki haftada bir 80 mg 2. haftada 80 mg (bir günde iki adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir)

* HUMIRA alırken 18 yaşına giren pediyatrik hastalar, reçete edilen idame dozuna devam etmelidir.

8 haftalık tedavi ile yanıt belirtileri göstermeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

6 yaş altındaki çocuklarda bu. endikasyonda HUMIRA'nın ilgili kullanımı bulunmamaktadır.

10

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak farklı yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik üveit

2 yaş ve üstü üveit hastası pediyatrik hastalar için önerilen HUMIRA dozu vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (bkz. Tablo 6). HUMIRA, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Pediyatrik üveitte, metotreksat ile eşzamanlı tedavi haricinde HUMIRA tedavisi ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Tablo 6. Pediyatrik Üveit Hastaları için HUMIRA Dozu
Hasta Ağırlığı	Doz Rejimi
< 30 kg	Metotreksat ile kombine olarak iki haftada bir 20 mg
> 30 kg	Metotreksat ile kombine olarak iki haftada bir 40 mg

HUMIRA tedavisine başlanırken, idame tedavisinden bir hafta önce 30 kg'ın altındaki hastalar için 40 mg'lık bir yükleme dozu ya da 30 kg'ın üzerindeki hastalar için 80 mg'lık bir yüklemedozu uygulanabilir. 6 yaş altındaki çocuklarda HUMIRA yükleme dozu kullanımı ile ilgiliherhangi bir klinik veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

2 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HUMIRA'nın kullanımı bulunmamaktadır.

Uzun süreli tedavi ile ilgili yarar ve risklerin yıllık olarak değerlendirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.1).

HUMIRA, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Uygulama şekli:

HUMIRA subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Tam uygulama talimatları, ambalajın içindeki kullanma talimatında sunulmaktadır.

HUMIRA diğer form ve dozlarda da bulunabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

HUMIRA ile bu hasta popülasyonlarında çalışma yapılmamıştır. Herhangi bir doz önerisi yapılamaz.

Pediyatrik popülasyon:

HUMIRA ile 2 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

11

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

HUMIRA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Adalimumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıhipersensitivite gösteren hastalarda;

- Aktif tüberküloz veya sepsis gibi şiddetli enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonların varlığında(bkz. Bölüm 4.4);

- Orta ila şiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA [New York HeartAssociation] sınıfı III/IV) (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.

İzlenebilirlik

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Enfeksiyonlar

TNF-bloke edici ajan alan hastalar ciddi enfeksiyonlara daha fazla duyarlıdır. Akciğer fonksiyon yetmezliği enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Hastalar HUMIRA tedavisindenönce, tedavisi sırasında ve tedavisinden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu dört aya kadar sürebildiğinden,izlemeye bu dönem boyunca da devam edilmelidir.

HUMIRA tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. Tüberküloza maruz kalanhastalarda veya tüberküloz ya da endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veyablastomikoz) riski yüksek bölgelere seyahat etmiş olan hastalarda HUMIRA tedavisibaşlatılmadan önce tedavinin risk ve yararları değerlendirilmelidir (bkz. Diğer fırsatçıenfeksiyonlar).

Ciddi enfeksiyonlar

HUMIRA kullanan hastalarda bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, parazitik, viral ya da listeriyozis, lejyonellozis ve pnömosistis gibi diğer fırsatçı enfeksiyonlara bağlı olarak sepsiside içeren ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda görülen diğer ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve septisemi yer almaktadır. Enfeksiyonlarla bağlantılı olarak hastaneye yatışa sebepolabilen ya da fatal sonuçlar bildirilmiştir.

Tüberküloz

HUMIRA almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz dahil olmak üzere, tüberküloz ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu bildirimler pulmoner ve ekstrapulmoner (dissemine)tüberküloz durumlarını içermektedir.

HUMIRA tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberkülozhikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü ve önceki ve/veyahalen sürmekte olan immünosupresif tedaviler dahil ayrıntılı bir tıbbi değerlendirmeiçermelidir. Bütün hastalarda uygun tarama testleri (tüberkülin deri testi ve akciğer röntgenigibi) yapılmalıdır (yerel öneriler uygulanabilir). Bu testlerin yönteminin ve sonuçlarının “HastaUyarı Kartı”na kaydedilmesi önerilmektedir. Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olan veyaimmünkompromize hastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının alınma riskihatırlatılmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HUMIRA tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıda belirtilen tüm durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

Latent tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime danışılmalıdır.

Latent tüberküloz teşhis edildiğinde HUMIRA başlanmadan önce yerel öneriler dotusunda anti-tüberküloz profilaksisi başlanmalıdır.

Tüberküloz için test sonucu negatif olan, ancak tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli ve anlamlı riski bulunan hastalarda ve önceden geçirilmiş aktif ya da inaktif tüberküloz öyküsüolup yeterli tedavi aldığından emin olunamayan hastalarda HUMIRA'ya başlanmadan önceanti-tüberküloz profilaksisi düşünülmelidir.

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz profilaksisi uygulanmasına rağmen tüberküloz reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Daha önce başarılı bir şekilde aktif tüberküloztedavisi görmüş olan bazı hastalarda, HUMIRA ile yapılan tedavi sırasında yeniden tüberkülozgelişmiştir.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

HUMIRA uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan alan hastalarda her zaman teşhisedilememiştir, bu da uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal sonuçlara neden olmuştur.

Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmoner infiltratlar gibi bulgu ve semptomlar ya da eş zamanlı şok ile birlikte veya şok olmaksızın diğer ciddi bir sistemikhastalık gelişen hastalarda invazif bir fungal enfeksiyon varlığından şüphelenilmeli veHUMIRA uygulaması derhal durdurulmalıdır. Bu hastalarda, teşhis ve ampirik antifungaltedavi uygulaması, invazif fungal enfeksiyonlu hastaların tedavisinde uzman bir doktoradanışılarak gerçekleştirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

HUMIRA dahil, TNF bloke edici ajan kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda (örn. yüzey antijen pozitif) hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgularfatal sonuçlanmıştır. HUMIRA tedavisine başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonuaçısından test edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu için testleri pozitif bulunan hastalar içinhepatit B tedavisinde uzman bir hekime danışılması önerilmektedir.

HUMIRA tedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra bir kaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomlarıbakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF bloke edici ajan tedavisiylebirlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterliveri bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda HUMIRA tedavisi durdurulmalıve uygun bir destek tedavisi ile birlikte etkili antiviral tedavisine başlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

HUMIRA dahil TNF bloke edici ajanlar, nadir olgularda multipl skleroz ve optik nörit gibi santral sinir sistemi demiyelinizan hastalıklar ve Guillain-Barre sendromu dahil periferikdemiyelinizan hastalıkların ortaya çıkması veya bu hastalıkların klinik semptomlarınınalevlenmesi ve/veya radyografik bulguların ortaya çıkması ile ilişkili bulunmuştur. HastalarınaHUMIRA tedavisi uygulayacak olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamanda başlamışsantral veya periferik sinir sistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalarda HUMIRAkullanma kararını dikkatle gözden geçirmelidir. Bu bozukluklardan herhangi biri ortaya çıktığıtakdirde HUMIRA'nın kesilmesi düşünülmelidir. Orta üveit ile merkezi demiyelinizanbozukluklar arasında bilinen bir ilişki mevcuttur. Enfeksiyöz olmayan orta üveit hastalarındaönceden mevcut olan veya gelişmekte olan merkezi demiyelinizan bozukluklarındeğerlendirilmesine yönelik olarak HUMIRA tedavisine başlanmadan önce ve tedavi sırasındadüzenli şekilde nörolojik değerlendirme gerçekleştirilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

Klinik çalışmalar sırasında HUMIRA ile ilişkili ciddi alerjik reaksiyonlar seyrek olarak bildirilmiştir. HUMIRA ile ilişkili ciddi olmayan alerjik reaksiyonların sıklığı klinik çalışmalaresnasında 'yaygın olmayan' kategorisindedir. HUMIRA uygulamasından sonra, anaflaksi dahil

14

alerjik reaksiyon gelişirse HUMIRA uygulaması derhal kesilerek uygun tedaviye başlanmalıdır.

İmmünosüpresyon

HUMIRA ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobulin düzeylerinin baskılanması veya efektör T-,B-, NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişme olduğunailişkin kanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif hastalıklar

TNF bloke edici ajanlarla yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF bloke edici ajan verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla lenfoma dahil daha fazla sayıda malignite olgusugözlemlenmiştir. Ancak bunlar seyrek olarak ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası dönemde,TNF bloke edici ajanlarla tedavi edilen hastalarda lösemi olguları bildirilmiştir. Uzun birgeçmişe sahip, yüksek derecede aktif, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında,arka planda lenfoma ve lösemi riski artmaktadır; bu durum ise risk tahminini zorlaştırmaktadır.Mevcut bilgiler ile, bir TNF bloke edici ajan ile tedavi edilen hastalarda olası bir lenfoma,lösemi ya da diğer malignitelerin gelişme riski göz ardı edilemez.

Pazarlama sonrası dönemdeki adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcı < 18 yaş) çocuklar, adolesanlar ve genç erişkinler (22 yaşına kadar olanlar)arasında, bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısılenfoma olmuştur. Diğer vakalar, genellikle immünosupresyon ile bağlantılı nadir malignitelerde dahil olmak üzere, çeşitli diğer maligniteler olmuştur. TNF bloke edici ajanlar -ile tedaviedilen çocuklar ve adolesanlarda malignite gelişmesi riski göz ardı edilemez.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bu T hücreli lenfoma türü, çokagresif bir seyre sahiptir ve genelde ölümcüldür. HUMIRA ile görülen bu hepatosplenik Thücreli lenfoma vakalarının bazıları, inflamatuvar bağırsak hastalığı için HUMIRA ile eşzamanlı azatiyoprin veya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür.Azatiyoprin veya 6-merkaptopürin ile HUMIRA kombinasyonunun neden olabileceğipotansiyel risk dikkatlice değerlendirilmelidir. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda,hepatosplenik T hücreli lenfoma gelişmesi riski göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.8).

HUMIRA kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Malignite öyküsü olan ya da HUMIRA kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böyle hastalarda HUMIRA tedavisinedevam kararı daha dikkatli bir şekilde gözden geçirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

HUMIRA tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresan tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olanpsöriyazis hastaları, melanoma-dışı cilt kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir.Adalimumab dahil TNF bloke edici ajanlar ile tedavi edilen hastalarda melanoma ve Merkelhücreli karsinoma da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

15

Bir başka TNF bloke edici ajan olan infliksimab kullanımını değerlendiren tespit amaçlı bir klinik çalışmada, orta ila şiddetli derecede kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olanhastalar, kontrol grubu hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hasta grubundaçoğunlukla akciğer veya baş ve boyunda olmak üzere daha fazla maligniteler bildirilmiştir.Bütün hastalarda yoğun sigara içme hikayesi vardı. Bu nedenle, KOAH hastalarında ve yoğunsigara içilmesine bağlı malignite riski artmış olan hastalarda herhangi bir TNF bloke edici ajankullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Mevcut veriler ile adalimumab tedavisinin displazi gelişimi veya kolon kanseri geliştirme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Artmış displazi veya kolon karsinoma riski olan(örn., uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjit hastaları) veya önceden displaziya da kolon karsinoma geçmişi olan tüm ülseratif kolit hastalarında, tedaviden önce ve hastalıksüresince düzenli aralıklarla displaziye yönelik tarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerelönerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecek kolonoskopi ve biyopsileri kapsamalıdır.

TNF bloke edici ajanın kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Hematolojik reaksiyonlar

TNF bloke edici aj anlar ile aplastik anemi dahil pansitopeni olguları seyrek olarak bildirilmiştir. HUMIRA ile tıbbi açıdan önemli sitopeni de (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmak üzere,hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, HUMIRA kullanmaktaiken kan diskrazilerini belirten bulgu ve semptomların (örn. inatçı ateş, morarma, kanama,solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Varlığıdoanmış önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, HUMIRA tedavisineson verilmesi değerlendirilmelidir.

Aşılamalar

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşı benzerantikor yanıtları gözlemlenmiştir. HUMIRA almakta olan hastalarda enfeksiyonun canlı aşılaryoluyla ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalara, eğer mümkünse, HUMIRA tedavisine başlamadan önce güncel immünizasyon kılavuzlarına uygun olarak tüm bağışıklık aşılarını tamamlamaları önerilir.

HUMIRA tedavisi almakta olan hastalara, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşılar uygulanabilir. Anne karnında adalimumaba maruz kalan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmemektedir.

Konjestif kalp yetmezliği

Başka bir TNF bloke edici ajan ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlemlenmiştir. HUMIRAtedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular bildirilmiştir.HUMIRA, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Belge Do

16

Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşen hastalarda HUMIRA tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

HUMIRA ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli HUMIRA tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Eğer bir hastadaHUMIRA tedavisinden sonra lupus benzeri sendromunu düşündüren semptomlar gelişirse vehastanın çift-sarmallı DNA'ya karşı antikor testleri pozitif ise, HUMIRA tedavisine daha fazladevam edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.8).

TNF bloke edici ajan ve biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçların (DMARD) birlikte uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF bloke edici ajan olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek biryarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen adversolayların doğası gereği, benzer toksisiteler anakinra ile diğer TNF bloke edici ajanlarınkombinasyonunda da ortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonuönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Adalimumabın biyolojik hastalık modifiye edici diğer anti-romatizmal ilaçlarla (örn. anakinra ve abatasept) ya da diğer TNF bloke edici ajanlar ile eşzamanlı kullanımı, ciddi enfeksiyonlarve diğer potansiyel farmakolojik etkileşimlerin dahil olduğu olası enfeksiyon riski artışınedeniyle önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi

HUMIRA tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarılanma-ömrünün uzun oluşu dikkatealınmalıdır. HUMIRA tedavisinde iken cerrahi işlem gereken bir hasta, enfeksiyonlar açısındanyakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. HUMIRA almakta iken artroplastiuygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce bağırsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür varlığına işaret edebilir. Mevcut veriler, HUMIRA'nın striktürlere neden olmadığını veyakötüleştirmediğini göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon

HUMIRA ile tedavi edilen 65 yaş üzerindeki vakalarda (%3,7) ciddi enfeksiyon görülme sıklığı 65 yaş ve altındaki vakalara (%1,5) göre daha yüksektir. Bazı vakalar ölüm ile sonuçlanmıştır.Enfeksiyon riski daha yüksek olduğu için yaşlılar tedavi edilirken özellikle dikkat edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

HUMIRA ile 2 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır. Aşılamalar bölümüne bakınız.

17

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HUMIRA monoterapi olarak ve metotreksat ile eşzamanlı olarak romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir. HUMIRA'nınmetotreksat ile birlikte verildiği durumlarda monoterapi şeklinde kullanıma kıyasla antikoroluşumu daha düşüktür. HUMIRA'nın metotreksat olmaksızın uygulanması, antikoroluşumunda artış, ayrıca adalimumabın klerensinde artma ve etkililiğinde azalma ilesonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

HUMIRA ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

HUMIRA ve abatasept kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon önlemleri almaları ve bu önlemlere son HUMIRA enjeksiyonundan sonra en az beş ay süreyledevam etmeleri önerilmektedir.

Gebelik dönemi

1500'den fazlası ilk trimesterde olmak üzere adalimumab maruziyeti olan, canlı doğumla sonuçlanan ve çıktıları bilinen, geniş sayıdaki (yaklaşık 2100) gebelikten prospektif olaraktoplanmış veriler, adalimumabın yenidoğanlarda malformasyon oranlarını arttırdığına işaretetmemektedir.

Bir prospektif kohort çalışmasında, en az ilk trimester sırasında adalimumab ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) veya Crohn hastalığı (CH) olan 257 kadın ve adalimumab ile tedavi

Belge DolCo'

18

noktası, majör doğum kusurlarının doğum prevalansıdır. Majör doğum kusuru olan en az bir canlı doğum ile sonuçlanan gebelik oranı adalimumab ile tedavi edilen RA hastası kadınlarda6/69 (%8,7) iken tedavi edilmeyenlerde 5/74 (%6,8) (düzeltilmemiş risk oranı 1,31,

%

95 GA0,38-4,52), adalimumab ile tedavi edilen CH tanılı kadınlarda 16/152 (%10,5) iken tedaviedilmeyenlerde 3/32 (%9,4) (düzeltilmemiş risk oranı 1,14, %95 GA 0,31-4,16) olarakbulunmuştur. RA ve CH için kombine (temel farklılıklara göre hesaplanan) düzeltilmiş riskoranı 1,10'dur (%95 GA 0,45-2,73). İkincil sonlanım noktaları olan kendiliğinden düşük, minördoğum kusurları, erken doğum, doğum ölçüleri ve ciddi veya fırsatçı enfeksiyonlar içinadalimumab ile tedavi edilen ve tedavi almamış kadınlar arasında belirgin farklılıklarbulunmamakla birlikte ölü doğum veya malignite vakası bildirilmemiştir. Çalışma küçük örnekboyutlarını ve randomize olmayan çalışma dizaynını içeren metodolojik limitlere sahip olduğuiçin verilerin yorumlanması değişiklik gösterebilir.

Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite göstergesi bulunmamıştır. Adalimumabın postnatal toksisiteüzerindeki etkisine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

TNF-alfa'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Adalimumab gebelik sırasında sadece ihtiyaç duyulduğutakdirde kullanılmalıdır.

Bununla birlikte, adalimumab gebelik sırasında alındığında plasentadan bebeğin serumuna geçebilir. Sonuç olarak da bu bebeklerde enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir. Annekarnında adalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmez.

Laktasyon dönemi

Yayımlanan literatürden elde edilen kısıtlı bilgiye göre; insan sütünde anne serum seviyesinin %0,1 ila %1 konsantrasyonlarındaki adalimumab varlığı, adalimumabın annesütüne çok düşük konsantrasyonlarda geçtiğini göstermektedir. Oral yolla verilip sindirilenimmünoglobülin G proteinleri, intestinal proteolize uğrar ve düşük biyoyararlanıma sahiptir.Anne sütü ile beslenen yeni doğanlara/bebeklere etkisi beklenmemektedir. Sonuç olarak,HUMIRA emzirme dönemi boyunca kullanılabilir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Adalimumabın fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HUMIRA'nın taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerine minör etkisi bulunabilir. HUMIRA uygulanmasını takiben vertigo ve görme bozukluğu görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik nrofilinin özeti ^{Bu belge}' 8^üvenb elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Kotlu: İZ w56aklUaklÛaklUSHY3aklUM0FyZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

19

HUMIRA pivotal kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar veya daha uzun süreyle 9506 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoidartrit, jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit)hastalarının yanı sıra aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit, radyografik olarak AS kanıtıolmayan aksiyal spondiloartrit), psöriyatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, psöriyazis,hidradenitis suppurativa ve üveit hastalarını kapsamaktadır. Pivotal kontrollü çalışmalardaHUMIRA uygulanan 6089 hasta ve kontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırmaajanı uygulanan 3801 hasta dahil edilmiştir.

Pivotal çalışmaların çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, HUMIRA alan hastalar için %5,9 ve kontrol tedavisi alan hastalar için %5,4olmuştur.

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; enfeksiyonlar (örn. nazofaranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit), enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem, kaşıntı, hemoraji, ağrı yada şişme), baş ağrısı ve kas-iskelet ağrısıdır.

HUMIRA için ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. HUMIRA gibi TNF bloke edici ajanlar immün sistemi etkilemekte ve bu ajanların kullanımı, vücudun enfeksiyona ve kansere karşıolan savunmasını etkileyebilmektedir. HUMIRA kullanımı ile fatal ve yaşamı tehdit edenenfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve TB dahil), HBV reaktivasyonu ve çeşitlimaligniteler de (lösemi, lenfoma ve HSTCL dahil) bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar seyrek pansitopeni, aplastik anemi, santral ve periferik demiyelinizan olay bildirimlerini ve lupus,lupusla ilişkili durum ve Stevens-Johnson sendromu bildirimlerini içermektedir.

İstenmeyen etkiler

Klinik çalışma deneyimleri ve pazarlama sonrası deneyimlerine dayanan advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göre gösterilmektedir; çok yaygın (> 1/10);yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila< 1/100), seyrek (> 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (< 1/10000) ve bilinmiyor (sıklığı eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor). Her sıklık derecesi grubundaki istenmeyen olaylar, olayın şiddet düzeyinde azalmasırasına göre listelenmiştir. Çeşitli endikasyonlar arasında en sık görülme frekansıgösterilmektedir. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8'de daha fazla bilgi olması durumunda,Sistem Organ Sınıfı başlıkları yıldız işareti (*) ile belirtilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar*

Yaygın olmayan: Nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), fırsatçı enfeksiyonlar ve

tüberküloz (koksidiyoidomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avum kompleks enfeksiyonu dahil), bakteriyal enfeksiyonlar, gözenfeksiyonları, divertikülit¹⁾

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kist ve polipler dahil olmak üzere)*

İyi huylu neoplazma, melanom hariç cilt kanseri (bazal hücre karsinomu ve skuamöz hücreli karsinom dahil)

Lenfoma**, solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazması ve tiroid neoplazma dahil), melanom**

Lösemi¹⁾

Hepatosplenik T-hücreli lenfoma¹-*, Merkel hücresi karsinomu (cildin nöroendokrin karsinomu) k Kaposi sarkomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları*

Çok yaygın: Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), anemi

Yaygın: Lökositoz, trombositopeni

Yaygın olmayan: İdiyopatik trombositopenik purpura

Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın: Aşırı duyarlılık, alerjiler (mevsimsel alerji dahil)

Yaygın olmayan: Sarkoidosis¹*, vaskülit

Seyrek: Anafilaksi¹*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Yükselmiş lipid değerleri.

Yaygın: Hipokalemi, yükselmiş ürik asit değerleri, anormal kan sodyum

değerleri, hipokalsemi, hiperglisemi, hipofosfatemi, dehidratasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ruh hali değişikliği (depresyon dahil), anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları*

Baş ağrısı

Parestezi (hipoastezi dahil), migren, sinir kökü sıkışması Serebrovasküler olay¹* (SVO), tremor, nöropatiMultipl skleroz, demiyelinizan hastalıklar (örn. optik nörit,Barre sendromu) ^1}

Görme bozukluğu, konjonktivit, blefarit, gözde şişme Diplopi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Sağırlık, kulak çınlaması

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü¹⁾, aritmi, konjestif kalp yetmezliği

Seyrek: Kardiyak arest

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, ciltte kızarıklık, hematom

Yaygın olmayan: Vasküler arteriyel oklüzyon, tromboflebit, aortik anevrizma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar* Yaygın: Astım, dispne, öksürük

Yaygın olmayan: Pulmoner emboli1), interstisyel akciğer hastalığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, pnömonit, plevral efüzyon1) Seyrek: Pulmoner fibrosis1)

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Abdominal ağrı, bulantı ve kusma

Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: Gİ hemoraji, dispepsi, gastroözofajeal reflü hastalığı, sicca sendromu Pankreatit, disfaji, yüz ödemiİntestinal perforasyon 1)

Hepatobiliyer hastalıklar* Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinin artması

Yaygın olmayan: Kolesistit ve kolelitiyazis, hepatik steatoz, yükselmiş bilirubin değerleri Seyrek: Hepatit, hepatit B enfeksiyonunun tekrarlaması (reaktivasyonu)1)j otoimmün hepatit1^ Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği1)

Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü (cilt döküntüsü) (eksfoliyatif döküntü dahil)

Yaygın: Psöriyazisin yeni oluşması veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler Yaygın olmayan: Seyrek: psöriyazis dahil) 1), ürtiker, morarma (purpura dahil), dermatit (egzama dahil), onikoklazis, hiperhidrozis, alopesi1), pirüritGece terlemesi, skar Eritema multiforme1), Stevens-Johnson sendromu1), anjioödem1), kütanöz vaskulit1), likenoid cilt reaksiyonu^ Bilinmiyor: Dermatomiyosit semptomlarının kötüleşmesi1)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Yaygın: Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil) Yaygın olmayan: Seyrek: Rabdomiyoliz, sistemik lupus eritematozus Lupus benzeri sendrom1)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal yetmezlik, hematüri

Yaygın olmayan: Noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

22

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar*

Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil) Göğüs ağrısı, ödem, pireksi^ı:) (ateş)

İnflamasyon

Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive parsiyel tromboplastin zamanı dahil), pozitif oto antikor testi (çift sarmal DNAantikor dahil), yükselmiş kan laktat dehidrojenaz düzeyleriKilo artışı²⁾

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Yara yerinde iyileşmede gecikme

*Daha fazla bilgi, Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8'de bulunmaktadır.

**Açık etiketli uzatma çalışmalarını içermektedir.

¹⁾ Spontan bildirim verileri dahildir.

²⁾ Erişkin endikasyonlarında, 4-6 aylık tedavi dönemi boyunca plasebo için belirlenen (eksi) -0,4 kg ila 0,4 kg aralığıyla karşılaştırıldığında, adalimumab için vücut ağırlığında başlangıcagöre kaydedilen ortalama değişiklik 0,3 kg ile 1 kg arasında değişmiştir. Kontrol grubuolmaksızın ortalama maruziyetin yaklaşık 1-2 yıl olduğu uzun süreli uzatma çalışmalarında,özellikle Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan hastalarda 5-6 kg'lık vücut ağırlığı artışı dagözlenmiştir. Bu etkinin altında yatan mekanizma bilinmemesine karşın, adalimumabın anti-enflamatuvar etkisiyle bağlantılı olabilmektedir.

t Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

Hidradenitis suppurativa

Haftada bir kez HUMIRA uygulanarak tedavi edilen HS hastaları için güvenlilik profili, HUMIRA'nın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Üveit

HUMIRA ile iki haftada bir tedavi uygulanan üveit hastalarındaki güvenlilik profili HUMIRA'nın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %12,9'unda enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji,ağrı ya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların %7,2'sinde de bureaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle ilacın kesilmesinigerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,51, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,46 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olaraknazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyoniyileştikten sonra HUMIRA tedavisine devam etmiştir.

Ciddi enfeksiyonların insidansı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,04, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,03 olmuştur.

HUMIRA ile gerçekleştirilen kontrollü, açık etiketli erişkin ve pediyatrik çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasındatüberküloz (miliyer ve ekstrapulmoner yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn.dissemine veya ekstrapulmoner histoplazmozis, blastomikoz, koksidioidomikoz, pnömosistis,kandidiyazis, aspergillozis ve listeriyozis) bulunmaktadır. Tüberküloz olgularının çoğu tedavibaşlatıldıktan sonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortayaçıkışını yansıtıyor olabilir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit) hastalarındaki bir HUMIRA çalışması sırasında 655,6 hasta yılı maruziyeti olan 249 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Buna ilave olarak, Crohn hastalığı olan pediyatrikhastalarda HUMIRA çalışmaları sırasında 498,1 hasta yılı maruziyeti olan 192 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalardaki birHUMIRA çalışmasında 80 hasta yılına maruz kalan 77 pediyatrik plak psöriyazis hastasındamalignite gözlemlenmemiştir. Ülseratif kolitli pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen birHUMIRA çalışmasında, 65,3 hasta yılı maruziyeti olan 93 pediyatrik hastada malignitegözlemlenmemiştir. Pediyatrik üveit hastalarındaki bir HUMIRA çalışmasında 58,4 hasta yılımaruziyeti olan 60 pediyatrik hastada da malignite görülmemiştir.

Orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik olarak ankilozan spondilit kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit,psöriyazis, hidradenitis suppurativa ve üveiti olan erişkin hastalarda yürütülen en az 12 haftalıkpivotal HUMIRA çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında lenfoma ve melanoma-dışı ciltkanseri dışındaki maligniteler, HUMIRA tedavisindeki 5291 hastada 1000 hasta yılı başına 6,8(4,4, 10,5) oranında (%95 GA) iken; buna karşın 3444 kontrol hastasında 1000 hasta yılı başına6,3 (3,4, 11,8) oranında gözlemlenmiştir (medyan tedavi süresi HUMIRA için 4 ay, kontroltedavisi hastaları için ise 3,8 ay idi). Melanoma-dışı cilt kanserlerinin oranı (%95 GA),HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 8,8 (6, 13), kontrol hastalarında ise1000 hasta yılı başına 3,2 (1,3, 7,6) olmuştur. Bu cilt kanserleri arasında skuamöz hücrelikarsinomlar, HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2,7 (1,4, 5,4), kontrolhastalarında 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı(%95 GA), HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0,7 (0,2, 2,7), kontrolhastalarında da 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) olmuştur.

arasındaki pazarlama sonrası deneyimlere göre ağırlıklı olarak romatoid artrit hastalarında bildirilen malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 2,7'dir. Bildirilen melanoma-dışı ciltkanserleri ve lenfomaların oranı, sırasıyla 1000 hasta tedavi yılı başına yaklaşık olarak 0,2 ve0,3'tür (bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar

RA I-V çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %11,9'unda, plasebove aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8,1'inde başlangıç döneminde negatif olananti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğu bildirilmiştir. Bütün romatoidartrit ve psöriyatik artrit çalışmalarında HUMIRA ile tedavi edilen 3441 hastadan 2'sinde yenibaşlayan lupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlemlenmiştir. Tedavininkesilmesinden sonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastada lupus nefriti veya santral sinirsistemi semptomları gelişmemiştir.

Hepatobiliyer olaylar

HUMIRA ile romatoid artrit ve psöriyatik artrit hastalarında yürütülen 4 ila 104 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, HUMIRA ile tedavi gören hastaların%3,7'sinde ALT yükselmeleri > 3 x NÜS (normalin üst sınırı) iken, kontrol grubunda buoran %1,6'dır.

HUMIRA'nın kontrollü Faz 3 çalışmalarında 4 ila 17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiopatik artriti olan hastalarda ve 6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artriti olan hastalarda,> 3 x NÜS ALT yükselmeleri HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda %6,1 ve kontrol tedavisialan hastalarda %1,3'tür. ALT yükselmelerinin çoğu eş zamanlı metotreksat kullanımındagörülmüştür. 2 ila 4 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalardakiHUMIRA Faz 3 çalışmasında > 3 x NÜS olan herhangi bir ALT yükselmesi gerçekleşmemiştir.

HUMIRA ile Crohn hastalarında ve ülseratif kolit hastalarında yürütülen 4 ila 52 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, HUMIRA ile tedavi edilenhastaların %0,9'unda ALT yükselmeleri >3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol grubunda da buoran %0,9'dur.

Pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen, tedavinin 52. haftasına dek vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon tedavisinin ardından vücut ağırlığına göre ayarlanan ikiidame doz rejimlerinin etkililik ve güvenliliğinin araştırıldığı bir HUMIRA Faz 3 çalışmasındabaşlangıçta eş zamanlı olarak immünosupresan alan 4 hastanın da içinde yer aldığı hastaların%2,6'sında (5/192) ALT yükselmeleri > 3 x NÜS olarak görülmüştür.

HUMIRA ile plak psöriyazis hastalarında yürütülen 12 ila 24 hafta aralığında kontrol periyot süresi olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %1,8'indeALT yükselmeleri > 3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol tedavisi grubunda da bu oran %1,8'dir.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalar ile yapılan HUMIRA Faz 3 çalışmasında >3 x NÜS ALT

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

25

HUMIRA ile yapılan kontrollü çalışmalarda (0. haftadaki 160 mg ve 2. haftadaki 80 mg'lık başlangıç dozlarını takiben 4. haftadan itibaren haftada bir kez 40 mg), kontrol dönemi süresi12-16 hafta arasında değişen hidradenitis suppurativa hastalarında, > 3 x NÜS şeklindeki ALTartışları HUMIRA ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve kontrol grubundaki hastaların%0,6'sında ortaya çıkmıştır.

Erişkin üveit hastaları üzerinde 80 haftaya varan süreyle gerçekleştirilen, HUMIRA tedavisi ve kontrol tedavisinin sırasıyla 166,5 gün ve 105 günlük medyan (ortanca) maruziyet olankontrollü HUMIRA çalışmalarında (başlangıç dozu 0. haftada 80 mg dozunu takiben 1.haftadan başlanarak iki haftada bir 40 mg), HUMIRA tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ündeve kontrol tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ünde > 3 x NÜS düzeyinde ALT yükselmeleriortaya çıkmıştır.

Pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda (N=93) yürütülen; vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2mg/kg (maksimum 80 mg) dozunun ardından (N=63) veya 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum160 mg) indüksiyon dozu, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg)dozunun ardından (N=30) iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=31)ve haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=32) etkililiğinin ve güvenliliğinindeğerlendirildiği kontrollü Faz 3 HUMIRA çalışmasında, hastaların %1,1'inde (1/93) > 3 XNÜS düzeyinde ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır.

Tüm endikasyonlar için yapılan klinik çalışmalara dahil olan hastalarda ALT değerlerindeki yükselme asemptomatik olup, vakaların çoğunda geçici olmuştur ve tedavinin devamıesnasında bu durum ortadan kalkmıştır. Bununla beraber, pazarlama sonrası raporları,adalimumab alan hastalarda otoimmün hepatiti de kapsayan hepatit gibi karaciğeryetmezliğinin öncesinde seyredebilen ciddi karaciğer bozuklukları daha az olmakla beraberkaraciğer yetmezliği bildirilmiştir.

Azatiyoprin / 6-merkaptopurin ile eşzamanlı tedavi

Erişkin Crohn hastalarında yapılan çalışmalarda, HUMIRA'nın tek başına kullanımı ile kıyaslandığında, HUMIRA ve azatiyoprin/6-merkaptopurin kombinasyonunda daha yüksekmalignite olasılığı ve ciddi enfeksiyona bağlı yan etkiler görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Genel olarak, pediyatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak erişkin hastalarda görülenlere benzerlik göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

26

Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlemlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi 10 mg/kg'lık multipl intravenöz dozlar olup önerilen dozun yaklaşık 15katıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosüpresanlar, Tümör Nekröz Faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri

ATC kodu: L04AB04

Etki mekanizması

Adalimumab, TNF'ye spesifik olarak bağlanır ve TNF'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonunu nötralize eder.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüle eder(ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC50 değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında HUMIRA tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir. Kıkırdakhasarından sorumlu olan ve dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriksmetalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de HUMIRA uygulamasından sonradüşmüştür. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojikbulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve hidradenitis suppurativa hastalarında, HUMIRA tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlı bir düşüşgözlemlenmiştir. Crohn hastalarında, TNF alfa ekspresyonundaki anlamlı azalma da dahilolmak üzere, kolondaki inflamasyon göstergelerini eksprese eden hücre sayısında düşüş olduğugözlemlenmiştir. İntestinal mukozada yapılan endoskopik çalışmalarda, adalimumab ile tedaviedilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkin kanıtlar olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit (RA)

HUMIRA, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'i aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. HUMIRA'nın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift-kör ve iyi-kontrollü çalışmada belirlenmiştir. Bazı hastalar 120 ay ve üstü sürelerle tedavi edilmiştir.HUMIRA 40 mg/0,4 mL'nin enjeksiyon bölgesi ağrısı, iki randomize, aktif kontrollü, tek-kör,B.,_8eo,iki,£?^ri^y?d₁^ç|^prazk_âial^aşt_!t^m>_lÇ6L^ı8^mâl^ar;yla değHİe^dsril^İ!

27

RA I çalışmasında en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan ve haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı durumunda 10 mg)metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 10-25 mg arasındasabit seyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir 20, 40 veya 80 mg HUMIRA veyaplasebo dozları verilmiştir.

RA II çalışmasında en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç tedavisiyle başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta ila şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. 26 hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda HUMIRA subkütan enjeksiyonyoluyla (alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her hafta uygulanmışve aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbir hastalık modifiye edici ilacınkullanılmasına izin verilmemiştir.

RA III çalışmasında haftada 12,5-25 mg metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen veya 10 mg/hafta metotreksata intoleransı olan 18 yaş ve üstü 619 orta ila şiddetli derecede aktifromatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 haftasüreyle her hafta plasebo enjeksiyonu uygulanmıştır. İkinci gruba 52 hafta süreyle her hafta 20mg HUMIRA verilmiştir. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plaseboenjeksiyonları yapılmak üzere iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanmıştır. İlk 52 haftatamamlandıktan sonra, 457 hasta 10 yıla varan süreyle iki haftada bir 40 mg HUMIRA/MTXuygulanan açık etiketli bir uzatma fazına kaydedilmiştir.

RA IV çalışmasında, 18 yaş ve üstü 636 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olması şartıyla,mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimlerimetotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir.Hastalar 24 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg HUMIRA veya plasebo alacak şekilderandomize edilmiştir.

RA V çalışmasında, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönemli (ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artriti olan 799 erişkin hastadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmada 104 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg HUMIRA vemetotreksat kombinasyon tedavisi ile iki haftada bir 40 mg HUMIRA monoterapisi vemetotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları ile eklem hasarındakiprogresyon hızını azaltmadaki etkililiği incelenmiştir. İlk 104 haftanın tamamlanmasındansonra, 497 hasta 10 sene boyunca iki haftada bir 40 mg HUMIRA'nın uygulandığı açık etiketlifaz çalışmasına dahil edilmiştir.

RA VI ve VII çalışmalarında, 18 yaş ve üstü, 60 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar, HUMIRA 40 mg/0,8mL kullananve ortalama enjeksiyon bölgesi ağrısı en az 3 cm (0-10 cm VAS (görsel analog skor) olan veyaHUMIRA 40 mg/0,8 mL yeni kullanmaya başlayan biyolojik naif hastalardır. Hastalar, takipeden dozlarında karşı tedaviyi alacak şekilde tek doz HUMIRA 40 mg/0,8 mL veya HUMIRA40 mg/0,4 mL'ye randomize edilmiştir.

RA I, II ve III çalışmalarının primer sonlanım noktası ve RA IV çalışmasının sekonder sonlanım

B._l8eD,?skia,sı,2;i₁vey&2§.Aa,fialaidaACR_F20(A^{CR: A}ffi« £t>Jiss^esLRh;B^mıtolgı^ylxı

28

ulaşan hastaların yüzdesidir. RA V çalışmasında primer sonlanım noktası, 52. haftada ACR 50 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. RA III ve V çalışmalarında 52. haftada hastalıkprogresyonunun (röntgen sonuçlarıyla saptanan) gerilemesi, ilave primer sonlanım noktasıolmuştur. RA III çalışmasında aynı zamanda yaşam kalitesindeki değişimlerde primer sonlanımnoktası olmuştur. RA VI ve VII çalışmasındaki primer sonlanım noktası, 0-10 cm VAS ileölçülen enjeksiyon akabinde ortaya çıkan enjeksiyon bölgesi ağrısı olmuştur.

ACR yanıtı

HUMIRA ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi RA I, II ve III çalışmaları arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınan sonuçlar Tablo7'de özetlenmektedir.

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında 10 yıla kadar izlenen hastaların çoğunluğunda ACR yanıt oranları devam etmiştir. İki haftada bir 40 mg HUMIRA dozuna randomize edilmişolan 207 hastadan 114'ü, 5 yıl boyunca iki haftada bir 40 mg HUMIRA almaya devam etmiştir.Bu hastalar arasında 86 hastada (%75,4) ACR 20 yanıtları, 72 hastada (%63,2) ACR 50 yanıtlarıve 41 hastada (%36) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir. 207 hastadan 81'i iki haftada bir 40 mgHUMIRA tedavisine 10 sene boyunca devam etmişlerdir. Bunlar arasında, 64 hastada (%79)ACR 20 yanıtları, 56 hastada (%69,1) ACR 50 yanıtları ve 43 hastada (%53,1), ACR 70yanıtları elde edilmiştir.

RA IV çalışmasında HUMIRA artı standart tedavi gören hastaların ACR 20 yanıtı, plasebo artı

. .. .... ..Bu belge, güvenli elektronik imza ne imzalanmıştır

loitedar, rtvuk y^anıta iöeisiati&tfeel anM?^ . tasiMgafeMİ&ld

29

daha iyi olmuştur (p < 0,001).

RA I-IV çalışmalarında, HUMIRA ile tedavi gören hastalarda tedaviye başlandıktan sonra bir-iki hafta gibi erken bir sürede, plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı ACR 20 ve 50 yanıtlarına ulaşılmıştır.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı RA V çalışmasında, HUMIRA ve metotreksat ile yapılan kombinasyon tedavisi 52. haftada,metotreksat monoterapisi ve HUMIRA monoterapisinden daha hızlı ve anlamlı olarak dahayüksek ACR yanıtları sağlamış ve bu yanıtlar 104. haftaya kadar sürdürülebilmiştir (bkz. Tablo8).

Tablo 8. RA V Çalışmasındaki AC			R Yanıtları (Hasta	arın Yüzdesi)
Yanıt	MTX n=257	HUMIRA n=274	HUMIRA/MTX n=268	p değeria	p değerib	p değeric
ACR 20
52. hafta	%62,6	%54,4	%72,8	0,013	< 0,001	0,043
104. hafta	%56	%49,3	%69,4	0,002	< 0,001	0,14
ACR 50
52. hafta	%45,9	%41,2	%61,6	< 0,001	< 0,001	0,317
104. hafta	%42,8	%36,9	%59	< 0,001	< 0,001	0,162
ACR 70
52. hafta	%27,2	%25,9	%45,5	< 0,001	< 0,001	0,656
104. hafta	%28,4	%28,1	%46,6	< 0,001	< 0,001	0,864

^a p değeri, metotreksat monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^b p değeri, HUMIRA monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasındaMann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^c p değeri, HUMIRA monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney U testikullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, 10 yıla varan bir süre boyunca takip edildiğinde ACR yanıt oranları korunmuştur. İki haftada bir HUMIRA 40 mg grubunarandomize edilmiş olan 542 hastanın 170'i, iki haftada bir HUMIRA 40 mg tedavisine 10 yılboyunca devam etmiştir. Bunlar arasında yer alan 154 hastada (%90,6) ACR 20, 127 hastada(%74,7) ACR 50 ve 102 hastada (%60) ACR 70 yanıtları elde edilmiştir.

52. haftada HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'unda klinik remisyon (DAS28 (CRP) < 2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alan hastalarda%20,6 ve HUMIRA monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur. HUMIRA/metotreksatkombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ila şiddetli romatoid artriti olanhastalarda “düşük düzey hastalık hali” sağlanmasında metotreksat ve HUMIRAmonoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür (sırasıyla p < 0,001 ve p < 0,001).İki monoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p = 0,447). Açık etiketli uzatma çalışmasınakatılan ve ilk olarak HUMIRA monoterapisi ya da HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisigrubuna randomize edilmiş olan 342 hastanın 171'i 10 yıllık HUMIRA tedavisinitamamlamıştır. Bunlar arasında yer alan 109 hastanın (%63,7) 10 yıl sonunda remisyondaolduğu bildirilmiştir.

30

Radyografik yanıt

HUMIRA ile tedavi edilen hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu RA III çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş vemodifiye Total Sharp Skoru (mTSS) ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığıdaralma skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir. HUMIRA/metotreksat hastaları 6 ve 12.aylarda, tek başına metotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografikprogresyon göstermişlerdir (bkz. Tablo 9).

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında, bir grup hastada, yapısal harabiyetin progresyon hızındaki azalma 8 ve 10 yıl süreyle devam etmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40mg HUMIRA ile tedavi edilen 207 hastadan 81'i 8. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir.Bu hastaların 48'inde, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasardailerleme olmaması durumu tespit edilmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mg HUMIRA iletedavi edilen 207 hastadan 79'u 10. yılda radyografik olarak değerlendirilmiştir. Bu hastaların40'ında, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olarak tanımlanan, yapısal hasarda ilerleme olmamasıdurumu tespit edilmiştir.

Tablo 9. RA III Çalışmasında 2 Ay Boyunca Radyo grafik Ortalama Değişimler Plasebo/ MTXa HUMIRA/MTX iki haftada bir 40 mg Plasebo/MTX-HUMIRA/MTX (%95 GAb) p değeri Total Sharp Skoru 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Erozyon skoru 1,6 0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 EADd skoru 1 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

a Metotreksat b Metotreksat ve HUMIRA arasında değişim skorlarındaki farklılıkların %95 güven aralıkları c Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarakd Eklem Aralığında DaralmaGA: Güven Aralığı

RA V çalışmasında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş olup modifiye Total Sharp Skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir (Tablo 10'a bakınız).

Tablo 10. RA V Çalışmasında 52. haftada Radyografik Ortalama Değişimler

MTX n=257(%95 GA) HUMIRA n=274(%95 GA) HUMIRA/ MTXn=268(%95 GA) p değeria p değerib p değeric Total Sharp skoru 5,7 (4,2-7,3) 3 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,002 < 0,001 Erozyon skoru 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 EAD skoru 2 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1) < 0,001 0,0037 0,151

p değeri, metotreksat monoterapisi ve HUMIRA/metotre sat kombinasyon tedavisi arasında a

Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir. ^b p değeri, HUMIRA monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasındaMann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

Bdge D₍^craipndggferiZHUMIRA^am^,o8stefdpi4i^Fveⁿmetotreksatgtfoflofefapi^,si^{s :}atwndaM<a«n--WhMeyU

31

testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

GA: Güven Aralığı

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye Total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim <0,5) hastaların yüzdesi, HUMIRA/metotreksatkombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksat monoterapisi (sırasıyla%37,4 ve %33,5, p < 0,001) ve HUMIRA monoterapisine (sırasıyla %50,7, p < 0,002 ve %44,5,p < 0,001) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, başlangıçta metotreksat monoterapisi, HUMIRA monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisigruplarına randomize edilen hastaların, 10. yılda modifiye Total Sharp Skoru'nda başlangıcagöre elde edilen ortalama değişiklik sırasıyla 10,8, 9,2 ve 3,9 olarak belirlenmiştir. Radyografikprogresyon saptanmayan hastaların oranları ise sırasıyla %31,3, %23,7 ve %36,7 olmuştur.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Orijinal uygunlukta ve iyi-kontrollü gerçekleştirilen dört çalışmada, Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ve fizikselfonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler RA III çalışmasının 52. haftası için öncedentanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dört çalışmanın tamamında, HUMIRA'nın bütündozları/doz şemaları plasebo ile karşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlikindeksinde başlangıç dönemine göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüşve aynı durum RA III çalışmasında 52. haftada da gözlemlenmiştir. Bu dört çalışmanınhepsinde Kısa Sağlık Çalışma Formu (SF 36) sonuçları HUMIRA'nın bütün dozları/dozşemaları için bu bulguları desteklemektedir (fiziksel bileşen özeti (PCS) skorları istatistikselanlamlılık taşıyacak şekilde); aynı zamanda ağrı ve vitalite skorları ise, iki haftada bir 40 mgdozu için istatistiksel olarak anlamlıdır. Kronik hastalık tedavisi fonksiyonel değerlendirme(FACIT) skorlarının değerlendirildiği üç çalışmanın hepsinde de (RA I, III, IV çalışmaları), buskorlar ile ölçülen yorgunlukta istatistiksel olarak anlamlı bir azalma vardır.

RA III çalışmasında fiziksel fonksiyonda iyileşme elde eden ve tedaviye devam eden hastaların çoğunda iyileşme, açık etiketli tedavinin 520. haftası boyunca (120 ay) da korunmuştur. Yaşamkalitesindeki iyileşmeler 156. haftaya (36 ay) kadar ölçülmüş ve iyileşmelerin bu dönemboyunca korunduğu görülmüştür.

RA V çalışmasında HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36'nın fiziksel bileşenindeki iyileşmeler, HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisi ve HUMIRAmonoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104. haftada da devametmektedir (p < 0,001). Açık etiketli uzatma çalışmasını tamamlayan 250 hastada 10 yıllıktedavi boyunca fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme sürdürülmüştür.

Enjeksiyon yerinde ağrı

Birleştirilen çapraz geçişli RA VI ve VII çalışmaları için, HUMIRA 40 mg/0,8 mL ve HUMIRA 40 mg/0,4 mL arasında dozajdan hemen sonra enjeksiyon yeri ağrısı için istatistikselolarak anlamlı bir fark gözlemlenmiştir (ortalama VAS 3,7 cm'ye karşın 1,2 cm, 0-10 cm ölçeği,p < 0,001). Bu, enjeksiyon bölgesinde ağrıdaki% 84'lük medyan bir azalmayı temsil eder.

32

Aksiyal spondiloartrit Ankilozan spondilit (AS)

İki haftada bir HUMIRA 40 mg; 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli (tümgruplarda ortalama bazal hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesiİndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. 79 hasta (%20,1) eş zamanlıolarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile 37 hasta (%9,4) ise yine eş zamanlı olarakglukokortikoidler ile tedavi edilmiştir. Kör dönemini; hastalara iki haftada bir HUMIRA 40 mguygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir.

1220

.haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara (n=215, %54,7), açık etikete erken kaçışprensibiyle iki haftada bir subkütan adalimumab 40 mg uygulanmıştır ve bu hastalar daha sonra,çift-kör istatistik analizlerde yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

315 hastalı daha büyük AS I çalışmasının sonuçları, HUMIRA ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıderecede daha fazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilk kez 2. haftadagözlemlenmiş ve 24. haftaya kadar sürdürülmüştür (Tablo 11).

Tablo 11. Plasebo Kontrollü AS I Çalışması Etkililik Yanıtları-Bulgu ve Semptomlarda Azalma

Yanıt Plasebo N=107 HUMIRA N=208 ASASa 20 2 . hafta %16 *** %42 12 . hafta %21 %58*** 24. hafta %19 %51*** ASAS 50 2 . hafta %3 %16*** 12 .hafta %10 %38*** 24. hafta %11 %35*** ASAS 70 2 . hafta %0 %7** 12 . hafta %5 %23*** 24. hafta %8 %24*** BASDAIb 50 2 . hafta %4 % 20 *** 12 . hafta %16 %45*** 24 hafta %15 %42***

***, ** p < 0,001 ve p < 0,01 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı (2, 12 ve 24. haftalarc HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar içina Ankilozan Spondilit değerlendirmeleri b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (BASDAI)

a

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda gerek SF-36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketi'nde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiş ve bu

Belge Do Kodu: lZW56akiUaklUaklUSHY3aklUM0FyZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

33

iyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift-kör, plasebo kontrollü AS II çalışmasında benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan)görüldü.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği, iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Nr-axSpA I çalışmasında, aktif nr-axSpA hastaları değerlendirilmiştir. Nr-axSpA II çalışması ise,HUMIRA ile açık etiketli tedavi sırasında remisyon sağlanan aktif nr-axSpA hastalarındagerçekleştirilen bir tedavi çekilme çalışmasıdır.

nr-axSpA I çalışması

nr-axSpA I çalışmasında, iki haftada bir HUMIRA 40 mg tedavisi NSAİİ'ye yeterli yanıt vermeyen, > 1 NSAİİ'yi tolere edemeyen ya da NSAİİ kullanımı için kontrendikasyonu bulunan185 aktif nr-axSpA hastasında, (HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda başlangıç ortalamahastalık aktivitesi skoru [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,4iken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu değer 6,5 idi) 12 haftalık, randomize, çift-kör,plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

33 hasta (%18) eşzamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146 hasta (%79) ise başlangıçta yine eş zamanlı olarak NSAİİ'lerle tedavi edilmiştir. Çift-kör dönemini,hastalara iki haftada bir subkütan yolla HUMIRA 40 mg uygulanan ve 144 haftaya kadar sürenilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, HUMIRA ile tedavi edilenhastalardaki aktif radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit belirti ve semptomlarında plaseboile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (Tablo

12

).

34

Tablo 12. Plasebo Kontrollü nr-AksiyalSpA I Çalışmasındaki Etkililik Yanıtları

Çift-Kör Plasebo HUMIRA 12. Haftadaki Yanıt N=94 N=91 ASASa 40 %15 %36*** ASAS 20 %31 %52** ASAS 5/6 %6 %31*** ASAS Kısmi Remisyon %5 %16* BASDAIb 50 %15 %35** ASDAScde -0,3 -10 *** ASDAS İnaktif Hastalık %4 %24*** hs-CRPdfg -0,3 -4 7 *** SPARCCh MRI Sarkoiliak Eklemlerdl -0,6 -3 2 ** SPARCC MRI Omurgadj -0,2 -18 **

^a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği ^b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi^c Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivitesi Skoru^d Başlangıca kıyasla ortalama değişiklik^e Plasebo n=91 ve HUMIRA n=87^f Yüksek duyarlılık C-Reaktif Proteini (mg/L)^g Plasebo n=73 ve HUMIRA n=70^h Kanada Spondiloartrit Çalışma Konsorsiyumu^ı Plasebo ve HUMIRA n=84^j Plasebo n=82 ve HUMIRA n=85

***, **, * HUMIRA ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p < 0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156. hafta boyunca HUMIRA tedavisi ile belirti ve semptomlarda iyileşme korunmuştur.

İnflamasyonun inhibisyonu

HUMIRA ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156 ve 104 hafta boyunca hem hs-CRP ölçümlerinde hem de sakroiliak eklemler ve omurganın MRG (Manyetik rezonansgörüntüleme) ile ölçülen inflamasyon belirtilerinde anlamlı iyileşme korunmuştur.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. HUMIRA'nın, başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skoru'nda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde dahabüyük bir iyileşme sağlandığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasında sağlıkla ilişkiliyaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156 hafta boyunca korunmuştur.

nr-axSpA II çalışması

> 2 NSAİİ'ye karşı yetersiz yanıt veren ya da NSAİİ'yi tolere edemeyen veya kontrendikasyonu olan 673 aktif nr-axSpA (ortalama başlangıç hastalık aktivitesi [BASDAI] 7 idi) hastası, 28hafta süreyle iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanan nr-axSpA II çalışmasının açık etiketli

Belge fazına dahil edilmiştir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

35

Bu hastalarda ayrıca, MRG'de sakroiliak eklemlerde veya omurgada objektif inflamasyon kanıtı veya yükselmiş hs-CRP düzeyleri görülmüştür. Açık etiketli fazda en az 12 hafta süreyleremisyon elde edilmiş olan hastalar (N=305) (16, 20, 24 ve 28. haftalarda ASDAS < 1,3), dahasonra ilave 40 hafta süreyle iki haftada bir 40 mg HUMIRA tedavisine devam etmek (N=152)veya plasebo (N=153) almak üzere çift-kör, plasebo-kontrollü periyoda randomize edilmiştir(toplam çalışma süresi

68

hafta). Çift kör dönemde alevlenme gösteren hastaların en az 12 haftasüreyle, iki haftada bir kurtarıcı 40 mg HUMIRA tedavisi almasına izin verilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, çalışmanın

68

. haftası itibariyle alevlenme görülmeyen hastaların oranıdır. Alevlenme, dört hafta arayla gerçekleştirilen iki ardışık vizitte kaydedilenASDAS > 2,1 olarak tanımlanmıştır. Plaseboya kıyasla HUMIRA kullanan hastaların dahabüyük bir oranında, çift-kör dönem süresince hastalık alevlenmesi kaydedilmemiştir (%70,4'ekarşılık %47,1, p < 0,001) (Şekil 1).

Şekil 1. nr-axSpA II Çalışmasında Alevlenme Zamanlamalarını Özetleyen

Tedavi PlaseboHUMIRA A Sansür Not: P=Plasebo (risk sayısı (alevlenmiş)); A= HUMIRA (Risk sayısı ((alevlenmiş))

Tedavi çekilme grubuna dahil olup alevlenme gösteren

68

hastadan 65'i, 12 haftalık HUMIRA ile kurtarma tedavisi fazını tamamlamıştır. 37'sinde (%56,9) açık etiketli tedaviye başladıktan12 hafta sonrasında yeniden remisyon sağlanmıştır (ASDAS < 1,3).

68

. hafta itibariyle sürekli olarak HUMIRA alan hastalarda, çalışmanın çift kör fazında tedavi çekilmesi grubuna randomize edilmiş olanlara kıyasla, aktif nr-axSpA belirti vesemptomlarında istatistiksel açıdan anlamlı olarak daha fazla iyileşme sağlanmıştır (Tablo 13).

36

Tablo 13. Plasebo Kontrollü Nr-axSpA II Çalışmasında Etkililik Yanıt		arı
68. haftada çift kör yanıtları	Plasebo N=153	HUMIRA N=152
ASASa,b 20	%47,1	% 70,4***
ASASa,b 40	%45,8	% 65,8***
ASASa Kısmi Remisyon	%26,8	% 42,1**
ASDASc İnaktif Hastalık	%33,3	% 57,2***
Kısmi Hastalıkd	%64,1	% 40,8***

^a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği

^b Başlangıç, hastalarda aktif hastalık kaydedilen açık etiketli dönemin başlangıcı olarak tanımlanmaktadır.

^c Ankilozan Spodilit Hastalık Aktivitesi Skoru ^d Kısmi alevlenme: 2 ardışık visitte ASDAS > 1,3 ve < 2,1

***, ** HUMIRA ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p < 0,001, p <

0,01

düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Psöriyatik artrit

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan HUMIRA, PsA I ve PsA II adlarındaki plasebo kontrollü iki çalışmada, orta ila şiddetli derecedeki aktif psöriyatik artrit (PsA) hastalarındaincelenmiştir. 24 hafta süreli PsA I çalışmasında, non-steroid anti-inflamatuvar ilaç tedavisineyetersiz yanıt veren 313 erişkin hasta tedavi edilmiştir; bunların yaklaşık %50'si metotreksatalmıştır. 12 hafta süreli PsA II çalışmasında, DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren 100 hastatedavi edilmiştir. İki çalışmanın bitiminde 383 hasta, açık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştırve bu çalışmada iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, HUMIRA'nın ankilozan spondilit benzeri psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililik ile ilgili kanıtlar yetersizdir.

Tablo 14. Plasebo Kontrollü Psöriyatik Artrit Çalışmalarında ACR Yanıtları (HastalarınYüzdesi)___

PsA I Çalışması PsA II Çalışması Plasebo HUMIRA Plasebo HUMIRA Yanıt N=162 N=151 N=49 N=51 ACR 20 12 . hafta %14 %58*** %16 %39* 24. hafta %15 %57*** GD GD ACR 50 12 . hafta %4 %36*** %2 %25*** 24. hafta %6 %39*** GD GD ACR 70 12 . hafta %1 % 20 *** %0 %14* 24. hafta %1 %23*** GD GD

p < 0,001, HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için. * p < 0,05, HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.GD= Geçerli değil.

PsA I çalışmasındaki ACR yanıtları, eş zamanlı metotreksat tedavisi uygulandığında veya ^uyg^{ulanmaksızı}n ^{benzer niteliktedir}. Açık. ^eti^ketli uzatma. ç^alış^masında AUR y^anıtları

13

<5.haftaya kadar korunmuştur.

37

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift-kör döneminin başlangıç ve 24. haftasında, hastalara HUMIRA veya plasebo uygulanırken ve tümhastalar açık-etiketli HUMIRA tedavisindeyken 48. haftada hastaların el, bilek ve ayakradyografileri incelenmiştir. Distal interfalangiyal eklemleri içeren (romatoid artrit içinkullanılan TSS ile aynı olmayan) modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) kullanılmıştır.

HUMIRA tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması plasebo ile karşılaştırılıp, başlangıçtan itibaren değişim olarak ölçüldüğünde, mTSS skoru (ortalama ±SD) plasebogrubunda 0,8±2,5 (24. haftada) ve HUMIRA grubunda 0,0±1,9 (48. haftada) olmuştur (p <0,001).

HUMIRA ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon olmayan hastaların (n=102)

%

84'ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyunca radyografikprogresyon görülmemiştir.

HUMIRA ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Çalışma Formu (SF-36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo alan hastalara kıyasla fiziksel fonksiyonlarda istatistikselolarak anlamlı iyileşme göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açık etiketli uzatmaçalışmasında 136. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Psöriyazis

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (Ps) (> %10 BSA (vücut yüzey alanı)tutulumu ve Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) > 12 veya > 10) hastalarındadeğerlendirilmiştir. Psöriyazis çalışması I ve II'ye kayıt edilen hastaların %73'ü öncedensistemik tedavi veya fototerapi görmüştür. HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği ayrıcarandomize, çift-kör bir çalışmada (psöriyazis çalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve elve/veya ayak psöriyazisi ile birlikte orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunanerişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Psöriyazis I çalışmasında (REVEAL) üç tedavi dönemi içinde 1212 hasta değerlendirilmiştir. A döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mg HUMIRA dozunu takiben, başlangıçdozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40 mg HUMIRA almışlardır. 16 haftalıktedaviden sonra en az PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar (PASI skorunda başlangıca göre en az%75 düzelme olması) B dönemine girmişler ve iki haftada bir açık etiketli olarak 40 mgHUMIRA almışlardır. 33. haftada PASI 75 yanıtını koruyan ve A döneminde orijinal olarakaktif tedaviye randomize edilmiş olan hastalar, tekrar randomize edilerek C döneminde ilave19 haftalık bir süre boyunca, iki haftada bir 40 mg HUMIRA tedavisi veya plasebo almışlardır.Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 18,9 idi ve başlangıçtaki HekiminGlobal Değerlendirme (PGA) skoru “orta” (dahil edilen hastaların % 53'ü), “şiddetli” (% 41)ila “çok şiddetli” (%

6

) oranında değişmiştir.

Psöriyazis II çalışmasında (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında HUMIRA'nın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar, başlangıç dozu olarak MTX7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, 12. haftaya kadar arttırılarak maksimum 25 mg'a ulaşacakşekilde plasebo veya 16 hafta boyunca 80 mg HUMIRA başlangıç dozunu takiben iki haftadabir 40 mg HUMIRA (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir. 16 haftalıktedavinin ötesinde HUMIRA ve MTX'ı karşılaştıran veri mevcut değildir.

8

. hafta ve/veya 12.

Belge Dol^adlo>u:^PAS5L⁵⁰

U^yk^aUal^ıu^ai^ul:^aal^aUM^MTXx|^{lan has}t^aj₁^ar ^^iip^S^e:/^faww^atu^artye^ırılmlr^amış tır. Tü

38

tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7 idi ve başlangıçtaki PGA skoru “hafif" (< %1) “orta" (%48) “şiddetli" (%46) “çok şiddetli" (%

6

) oranında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz III psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha HUMIRA verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

Psöriyazis I ve II çalışmalarında, primer sonlanım noktası başlangıca kıyasla 16. haftada PASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı idi (bkz. Tablo 15 ve 16).

Tablo 15. Ps I Çalışması (REVEA	L) -16. HAFTADA ETKILILIK SONUÇLARı
	Plasebo N=398n (%)	HUMIRA 40 mg iki haftada bir N=814n (%)
> PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
PASI 100	3 ( 08 )	163 (20)b
PGA: Temiz/minimal	17 (4,3)	506 (62,2)b
a PASI75 yanıtı elde edilen hastaların oranı, mer hesaplanmıştır. b p < 0,001, Plasebo karşısında HUMIRA		ceze göre ayarlanmış oran olarak

Tablo 16. Ps II Çalışması (CHAMPION) -16. Haftada Etkililik Sonuçları

Plasebo N=53 n (%) MTX N=110n (%) HUMIRA 40 mg iki haftada birN=108n (%) > PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c d PGA:Temiz/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a b a p < 0,001 Plaseboya karşı HUMIRA b p < 0,001 Metotreksata karşı HUMIRAc p < 0,01 Plaseboya karşı HUMIRAd p < 0,05 Metotreksata karşı HUMIRA

Psöriyazis I çalışmasında, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'i, HUMIRA'ya devam edenlerin %5'ine kıyasla (p < 0,001)“yeterli yanıtın kaybı"nı yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. hafta veya öncesinde 33. haftayakıyasla PASI skorunda en az

6

puanlık artış ile başlangıca kıyasla < PASI 50 yanıtı ilesonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonra yeterli yanıt veremeyenve ardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan hastaların %38 (25/66) ve %55'i (36/66)sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yeniden PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis I çalışmasında 52 hafta devamlı HUMIRA tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasında HUMIRA almayadevam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra (toplam 160 hafta) buhastalardaki PASI 75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59olmuştur. Advers olaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadan ayrılan veya dozyükseltilen tüm hastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiği bir analizde, buhastalardaki PASI 75 veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave 108 haftalık açık^{etiketli tedaviden sonra (to}p^lam

160%^69,6%55,7

duştanBelge Do

ve tekrar tedavi değerlendirmeye katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazis semptomları zaman içerisinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötü) süresiyaklaşık 5 ay olmuştur. Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde rebound etkisigörülmemiştir. Tekrar tedavi dönemine alınan hastaların toplam %76,5'inin (218/285), tedaviyidurdurma döneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarından bağımsız şekilde 16 haftalık tekrartedaviden sonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” idi (tedaviyi durdurma döneminde nüksyaşayan ve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1 [123/178] ve %

88,8

[95/107]). Tekrar tedavidöneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilik profiligözlenmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo (Psöriyazis I ve II çalışması) ve MTX (Psöriyazis II çalışması) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmelerolduğu gösterilmiştir. Psöriyazis I çalışmasında, SF-36'nın fiziksel ve mental skorlarındakiiyileşmeler plasebo düzeyleri ile karşılaştırıldığında anlamlıdır.

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada bir 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24. haftalardasırasıyla, hastaların %26,4'ünde (92/349) ve %37,8'inde (132/349) PASI 75 yanıtı eldeedilmiştir.

Psöriyazis III çalışmasında (REACH) orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 72 hastada HUMIRA'nın etkililiği ve güvenliliği plasebo ilekarşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozu olarak 80 mg ve bunu takiben iki haftada bir 40 mgHUMIRA (ilk dozdan 1 hafta sonra başlayacak şekilde) ya da 16 hafta boyunca plaseboalmışlardır. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla HUMIRA alan hastaların istatistikselolarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda el ve/veya ayaklarda 'temiz' veya 'hemenhemen temiz' PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla %30,6'ya kıyasla %4,3, [P=0,014]).

Psöriyazis IV çalışmasında, orta ila şiddetli derecede tırnak psöriyazisi olan 217 erişkin hastada HUMIRA tedavisinin etkililiği ve güvenliliği plasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastalara başlangıçdozu olarak 80 mg HUMIRA, başlangıç tedavisini takiben 26 hafta boyunca iki haftada birHUMIRA 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayacak şekilde) ya da plaseboverilmiş ve ardından 26 haftalık ek bir süre daha açık etiketli HUMIRA tedavisi uygulanmıştır.Tırnak psöriyazis değerlendirmeleri modifiye edilmiş Tırnak Psöriyazisi Şiddet İndeksi(mNAPSI), Hekimin Tırnak Psöriyazisine İlişkin Genel Değerlendirmesi (PGA-F) ve TırnakPsöriyazis Şiddet İndeksi'ni (NAPSI) içermiştir (bkz. Tablo 17). HUMIRA deri tutulumuderecesi farklı olan (BSA > %10 [hastaların %60'ı] ve BSA < %10 ve > %5 [hastaların %40'ı])tırnak psöriyazisli hastalarda tedavi yararı göstermiştir.

40

Tablo 17. Psöriyazis IV Çalışmasında 16, 26 ve 52. Haftalarda Elde Edilen EtkililikSonuçları_

Sonlanım Noktası 16. Hafta Plasebo Kontrollü 26. Hafta Plasebo Kontrollü 52. Hafta Açık Etiketli Plasebo N=108 HUMIRA 40 mg, ikihaftada birN=109 Plasebo N=108 HUMIRA 40 mg, ikihaftada birN=109 HUMIRA 40 mg, ikihaftada birN=80 > mNAPSI 75 (%) 2,9 26a 3,4 46,6a 65 PGA-F'de temiz/minimal ve > 2 derece düzelme (%) 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 Toplam Tırnak NAPSI Skorundaki YüzdeDeğişiklik (%) -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2

a p < 0,001 - plasebo'ya karşı HUMIRA

HUMIRA ile tedavi edilen hastalar, 26. haftada DLQI'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir.

Hidradenitis suppurativa

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda ve sistemik antibiyotik tedavisini tolere edemeyen, bu tedavi için bir kontrendikasyonunbulunduğu ya da en az 3 aylık bir denemede yeterli yanıt alınamayan orta ila şiddetli derecedehidradenitis suppurativa (HS) olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir açık etiketli uzatmaçalışmasında değerlendirilmiştir. HS I ve HS II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 apse ya dainflamatuvar nodülün bulunduğu ve hastalığın Hurley II yada III evresinde olduğubelirlenmiştir.

HS I çalışmasında (PIONEER I), 307 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da HUMIRA (0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg başlangıçdozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Çalışmasırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. 12 haftalık tedaviden sonra Adöneminde HUMIRA kullanan hastalar, B döneminde tekrar üç tedavi grubundan (haftada birkez HUMIRA 40 mg, iki haftada bir HUMIRA 40 mg ya da 12 -35. haftalar arasında plasebo)birine randomize edilmiştir. A döneminde plasebo grubuna randomize edilmiş olan hastalar, Bdöneminde de haftada bir kez HUMIRA 40 mg uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS II çalışmasında (PIONEER II), 326 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da HUMIRA (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg başlangıçdozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Hastaların%19,3'ü, başlangıçtaki oral antibiyotik tedavisine çalışma boyunca devam etmiştir. 12 haftalıktedaviden sonra A döneminde HUMIRA kullanan hastalar, B döneminde tekrar üç tedavigrubundan (haftada bir kez HUMIRA 40 mg, iki haftada bir 40 mg HUMIRA ya da 12-35.haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. A döneminde plasebo grubunarandomize edilmiş olan hastalar, B döneminde plasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS I ve HS II çalışmalarına katılan hastalar, haftada bir kez HUMIRA 40 mg kullanımının değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma çalışmasına kayıt için uygun bulunmuştur. Tüm

..

Bdge _D(aftalimufflafepofiüta§ööındaostalafflaMâruziyet 762_sgöedftrreÜfitçalt§m3niniümıüft9e₄-ıbastalar

41

çalışma boyunca lezyonlarını her gün topikal antiseptikle temizlemiştir.

Klinik yanıt

İnflamatuvar lezyonlardaki azalma ile ve apse ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşmenin önlenmesi, Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR; apse ve akıntılı fistül sayısında başlangıca göreartış olmaksızın, toplam apse ve inflamatuvar nodül sayısında %50 azalma) kullanılarakdeğerlendirilmiştir. HS ile ilişkili deri ağrısındaki azalma, çalışmaya dahil edilen 11 puanlık birölçü üzerinden başlangıç skoru 3 ya da daha yüksek olan hastalarda Sayısal DerecelendirmeÖlçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. 12 haftada, HUMIRA ile tedavi edilen grupta HiSCRelde edilen hasta oranının plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir.HS II çalışmasında, 12. haftada hastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümünde HS ileilişkili deri ağrısında klinik açıdan önemli bir azalma ortaya çıkmıştır (bkz. Tablo 18).HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda, tedavinin ilk 12 haftasında hastalığın alevlenme riskianlamlı ölçüde azalmıştır.

Tablo 18. 12. Haftadaki Et	kililik Sonuçları - HS I ve II Çalışmaları
	HS I Çalışması		HS II Çalışması
	Plasebo	Haftada bir kez HUMIRA 40 mg	Plasebo	Haftada bir kez HUMIRA 40 mg
Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR)a	N=154 40 (%26)	N=153 64 (%41,8) *	N=163 45 (%27,6)	N=163 96 (%58,9) ***
Deri Ağrısında > %30 Azalmab	N=109 27 (%24,8)	N=122 34 (%27,9)	N=111 23 (%20,7)	N=105 48 (%45,7) ***

* p < 0,05, *** p < 0,001, plaseboya kıyasla HUMIRA ^a Randomize edilmiş olan tüm hastalarda.

^b 0-10 arasındaki Sayısal Derecelendirme Ölçeği'ne (0 = deri ağrısı yok, 10 = hayal edebileceğiniz en kötü deri ağrısı) dayanarak başlangıçtaki HS ile ilişkili deri ağrısıdeğerlendirmesi > 3 olan hastalarda.

Haftada bir kez 40 mg HUMIRA tedavisi, apseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. HS I ve HS II çalışmalarının ilk 12 haftasında, plasebo grubundaapselerin (sırasıyla %23'e kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin (sırasıyla %30'a kıyasla %13,9)kötüleştiği hasta oranının, HUMIRA grubuna kıyasla yaklaşık iki kat yüksek olduğubelirlenmiştir.

12. haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; HS I ve II çalışması) ile ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi (TSQM; HS I ve HS IIçalışmaları) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyeti ve SF-36 fiziksel bileşenözet skoru (HS I çalışması) ile ölçülen fiziksel sağlıkta başlangıca göre elde edilen düzelmeninplaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12. haftada haftada bir kez 40 mg HUMIRA'ya kısmi yanıt veren hastalarda bu şekilde tedaviye devam edildiğinde 36. haftadaki HiSCR oranının, doz uygulama sıklığı iki haftada biredüşürülen ya da tedaviyi bırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu belirlenmiştir(bkz. Tablo 19).

42

12. haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez HUMIRA tedavisi kullanan hastalarda, 48. haftadaki HiSCR oranı %68,3 ve 96. haftada bu oran %65,1 olaraksaptanmıştır. 96 hafta boyunca uzun süreli 40 mg HUMIRA ile tedavi esnasında yeni birgüvenlilik bulgusu tespit edilmemiştir.

HS I ve HS II çalışmalarında 12. haftada HUMIRA tedavisini bırakmış olan hastalarda, haftada bir kez 40 mg HUMIRA tedavisinin yeniden başlatılmasından 12 hafta sonra HiSCR oranı,tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan seviyeye benzer oranlara geri dönmüştür(%56).

Crohn hastalığı

HUMIRA'nın dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecede aktif Crohn hastasında (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 ve < 450) randomize, çift-kör, plasebo kontrollü-çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların, kortikosteroidlerinve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlı kullanımına izin verilmiş vehastaların %80'i bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI <150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD I (CLASSIC I) ve CD II çalışması (GAIN) değerlendirilmiştir. CD I çalışmasında daha önce TNFbloke edici ajan kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomize edilmiştir:0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg HUMIRA, 0. haftada 80 mg ve2. haftada 40 mg HUMIRA, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg HUMIRA. CD IIçalışmasında infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya infliksimabı tolere edemeyen 325 hasta, 0.haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg HUMIRA veya 0. hafta ve 2. haftada plaseboya randomizeedilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışında bırakılmış ve bu nedenle buhastalar daha fazla değerlendirilmemiştir.

Klinik remisyonun idamesi CD III çalışmasında (CHARM) değerlendirilmiştir. CD III çalışmasında 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg HUMIRA ve 2. haftada 40mg HUMIRA almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg HUMIRA,haftada bir 40 mg HUMIRA veya plaseboya randomize edilmişlerdir. Toplam çalışma süresi56 haftadır. 4. haftada klinik yanıt veren hastalar (CDAI>70'de düşüş) yanıt vermeyenlerdenayrı olarak analiz edilmişlerdir.

8

. haftadan sonra kortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izinverilmiştir.

TT1 _ , ,__{t t t}

43

Tablo 20. Klinik Remisyon ve Klinik Yanıt İndüksiyonu (Hastaların Yüzdesi)

CD I Çalışması: Önceden İnfliksimab Kullanmamış Hastalar CD II Çalışm İnfliksimabHast ası: Önceden Kullanmıştalar Plasebo N=74 HUMIRA 80/40 mg N = 75 HUMIRA 160/80 mg N=76 Plasebo N=166 HUMIRA 160/80 mgN=159 4. hafta Klinik remisyon %12 %24 %36* %7 % 21 * Klinik yanıt (CR-100) %24 %37 %49** %25 %38**

Bütün p-değerleri HUMIRA ve plasebonun iki * p < 0,001 ** p < 0,01 i karşılaştırmalarıdır

8

. haftada, 160/80 mg HUMIRA ve 80/40 mg HUMIRA indüksiyon rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg HUMIRA grubunda advers olaylar daha sık olarakbildirilmiştir.

CD III çalışmasında, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. 4. haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, daha önce başka TNFbloke edici ajan uygulanmış olan hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları Tablo

21

'de sunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF bloke edici ajan uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi müdahale HUMIRA ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 21. Klinik Remisyon ve Yanıtın Sürdürülmesi (Hasta Yüzdesi)

Plasebo 40 mg HUMIRAiki haftada bir 40 mg HUMIRAhaftada bir 26. hafta N=170 N=172 N=157 Klinik remisyon %17 %40* %47* Klinik yanıt (CR-100) %27 %52* %52* >=90 gün boyunca kortikosteroid kullanılmayan hastalarda remisyona %3 (2/66) %19 (11/58)** %15 (11/74)** 56. hafta N=170 N=172 N=157 Klinik remisyon %12 %36* %41* Klinik yanıt (CR-100) %17 %41* %48* >=90 gün boyunca kortikosteroid kullanılmayan hastalarda remisyona %5 (3/66) %29 (17/58)* %20 (15/74)**

* p < 0,001 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için ** p < 0,02 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları içina Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

44

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, HUMIRA idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Bu sonuçlar 4.haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden

1212

. haftadan sonra sürdürülen tedavi anlamlı ölçüde dahafazla yanıtla sonuçlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

CD I çalışmasında 117/276 hasta ve CD II ve CD III çalışmalarında ise 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla

88

ve 189 hastaklinik remisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233 hastadakorunmuştur.

Yaşam kalitesi

CD I ve CD II çalışmasında plaseboyla karşılaştırıldığında, HUMIRA 80/40 mg HUMIRA ve 160/80 mg HUMIRA tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgüinflamatuvar bağırsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlıdüzelme elde edilmiş ve CD III çalışmasının 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavigruplarında IBDQ başlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlıdüzelme görülmüştür.

Ülseratif kolit

Çoklu HUMIRA dozlarının güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalarda orta ila şiddetli derecede ülseratif koliti (6-12 arasında Mayo skoru ile birlikteendoskopi alt skorun 2-3 arasında olması) bulunan erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

UC I çalışmasında, daha önce TNF-bloke edici ajan kullanmamış 390 hasta ya 0. ve 2. haftalarda plasebo, 0. haftada 160 mg HUMIRA ve 2. haftada 80 mg HUMIRA ya da 0. haftada80 mg HUMIRA ve ardından 2. haftada 40 mg HUMIRA alacak şekilde randomize edilmiştir.2. haftadan sonra her iki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mg HUMIRAalmışlardır.

8

. haftadaki klinik remisyon (>1 alt skor olmaksızın Mayo skoru < 2 olaraktanımlanmıştır) değerlendirilmiştir.

UC II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve sonrasında iki haftada bir 40 mg HUMIRA almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar

8

. haftadakiremisyon indüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg HUMIRA ile indüksiyon dozu alanlarda, UC I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı %9, p=0,031) ve UC II çalışmasında (sırasıyla %17'ye karşı %9, p=0,019)

88

. haftada remisyonda olan HUMIRA tedavisi alanlardan 21/41 (%51)hasta 52. haftada remisyondadır. UC II genel çalışma popülasyonunun sonuçları Tablo 22'degösterilmektedir.

45

Tablo 22. UC II Çalışmasında Yanıt, Remisyon ve Mukozal İyileşme (Hastaların Yüzdesi)_

Plasebo İki haftada bir HUMIRA 40 mg 52. hafta N=246 N=248 Klinik yanıt %18 %30* Klinik Remisyon %9 %17* Mukozal İyileşme %15 %25* > 90 gün boyunca steroidsiz remisyon a %6 %13 * 8 . ve 52. hafta (N=140) (N=150) Sürdürülen Yanıt %12 %24** Sürdürülen Remisyon %4 % 8 * Sürdürülen Mukozal İyileşme %11 %19*

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru < 2'dir;

Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru > 3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS] >1'de >%30 ilave azalma ya da 0 veya 1 'lik bir mutlak RBS;

*p < 0,05 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için **p < 0,001 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için^a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

8

. haftada yanıt veren hastalardan %47'si 52. haftada da yanıt vermiş, %29'u remisyona girmiş, %41'inde mukozal iyileşme tespit edilmiş ve %20'si de 90 gün veya daha uzun süreylesteroidsiz remisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık %40'ı infliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti-TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumab etkililiğiazalmıştır. Önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında, 52. haftada plaseboile %3 ve adalimumab ile %10 remisyon oranlarına ulaşılmıştır.

UC I ve UC II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre hastaların%75'i (301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

Hastaneye yatış oranları

UC I ve UC II çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve ülseratif kolit ilişkili hastaneye yatış oranlarının plasebo kolu ile karşılaştırıldığında adalimumab ile tedaviedilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlere bağlı hastaneye yatış sayısı,adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 iken bu oran plasebo grubunda hastayılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde ülseratif kolit ile ilişkili hastaneye yatışların oranları,sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı başına

0120,22

olmuştur.

Yaşam kalitesi

UC II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlarında iyileşmelerle sonuçlanmıştır.

46

Üveit

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole anterior üveit görülen hastalar dahil edilmeyerek, enfeksiyöz olmayan orta,posterior ve panüveit görülen erişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lık birHUMIRA başlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak iki haftada biruygulanan 40 mg HUMIRA veya plasebo almıştır. Tek bir biyolojik olmayanimmünosupresanın eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I çalışmasında kortikosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2 haftalık standart60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmış ve bunu takiben zorunlu doz azaltma programı takipedilerek 15. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında kronik kortikosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyan inaktif üveiti olan226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar zorunlu doz azaltma programına alınmış ve 19. haftadakortikosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası her iki çalışmada da 'tedavide başarısızlık ortaya çıkana kadar geçen süre' şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı, inflamatuvar koryoretinal ve/veyainflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi, vitrözbulanıklık (VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA) esas alançok bileşenli bir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

UV I ve UV II çalışmalarını tamamlayan hastalar, süresi başlangıçta 78 hafta olarak planlanan, kontrolsüz, uzun süreli bir uzatma çalışmasına kaydolmaya uygun bulunmuştur. HastalarınHUMIRA'ya erişimleri olana kadar, 78. haftadan sonra çalışma medikasyonuna devametmelerine izin verilmiştir.

Klinik yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar HUMIRA ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlı azalma ortayakoymuştur (bkz. Tablo 23). Her iki çalışma da, HUMIRA'nın plaseboya kıyasla tedavibaşarısızlığı oranında erken ve uzun süreli bir etki ortaya çıkardığını göstermiştir (bkz. Şekil

2

).

47

Tablo 23. UV I ve UV II Çalışmalarında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana

_Kadar Geçen Süre_

Kadar Geçen Süre

_Kadar Geçen Süre_

Analiz N Başarısızlık BaşarısızlığaHR^a HR^a,v_eP Değeri^b

Tedavi N (%)Kadar Geçen ilişkin

Medyan Süre (ay) %_{95 GA}

UV I Çalışmasında 6. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Plasebo 10784 (78,5)3------

Adalimumab 110 60 (

545

)5,60,50,36, 0,7< 0,001

UV II Çalışmasında 2. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Plasebo 11161 (55)8,3------

Adalimumab 11545 (39,1)NE^c0,570,39, 0,840,004

Not: 6. hafta veya sonrasında (UV I çalışması) ya da 2. hafta veya sonrasında (UV II çalışması) tedavide başarısızlık olay olarak sayılmıştır. Tedavi başarısızlığı dışındaki nedenlerdenkaynaklanan tedaviyi bırakma olayları, bırakma zamanı sırasında dahil edilmemiştir.

^aTedavinin bir faktör olduğu orantılı tehlikeler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR değeri.

Log rank testinden 2-yönlü

P

değeri.

c

NE = hesaplanabilir değil. Risk altındaki hastaların yarısından azında bir olay meydana gelmiştir.

Şekil 2. 6. Hafta veya Sonrasında (UV I Çalışması ) ya da 2. Hafta veya Sonrasında (UV II Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süreyi ÖzetleyenKaplan-Meier Eğrileri

s?

W *

HH

C/>

<

as

w

o

Bu belge

Belge Do

48

UVII Çalışması Tedavi PlaseboAdalimumab

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = HUMIRA (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı).

UV I çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlemlenmiştir. UV II çalışmasında görüşkeskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tümbileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

UV I ve UV II çalışmalarının kontrolsüz uzun süreli uzatmasına dahil edilen 424 hastadan 60'ı uygun görülmemiştir (örn., katarakt ameliyatı veya vitrektomi nedeniyle, sapmalar nedeniyleveya diyabetik retinopatiye bağlı sekonder komplikasyonlar nedeniyle) ve primer etkililikanalizinden çıkarılmıştır. Kalan 364 hastadan, 269 hasta (%74) açık etiketli adalimumabtedavisini 78 hafta boyunca almışlardır. Gözlemlenen veri yaklaşımına göre, eşzamanlı olarakgünde < 7,5 mg steroid alan 216 hastada (%80,3) hastalık sakindi (aktif inflamatuvar lezyonbulunmamaktadır, AC hücre derecesi < 0,5+, VH derece < 0,5+) kalmıştır ve 178 (%66,2) hastasteroid almadan hastalık sakin kalmıştır. BCVA, 78. haftada gözlerin %

8868

'i yetersiz yanıttandolayı çalışmayı bırakmıştır.

Yaşam kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. HUMIRA, UV I çalışmasında genel görme, okülerağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II çalışmasında ise genel görme ve mentalsağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlı ortalama farklarla sayısalaçıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV I çalışmasında renk görüşü, UV IIçalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakın görüş için sayısal açıdan HUMIRAlehine olmadığı görülmüştür.

49

İmmünojenisite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu adalimumabın klirensinde artış, etkililiğinde ise azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünürbir bağıntı bulunmamaktadır.

RA I, II ve III çalışmalarındaki hastalar,

60,6

olmuştur.

4-17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %15,8'inde (27/171) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlımetotreksat verilmeyen hastalarda insidans %25,6 (22/86) iken, adalimumabın metotreksatailave olarak verildiği hastalarda %5,9 (5/85) olmuştur. 2-4 yaşları arasında ya da 4 yaş ve üzeriolan, 15 kg'ın altındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrite sahip hastaların %7'sinde (1/15)anti-adalimumab antikorları belirlenmiştir ve bir hasta eş zamanlı metotreksat almıştır.

Adalimumab ile tedavi edilen entezit ile ilişkili artrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları hastaların %10,9'unda (5/46) tespit edilmiştir. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalarıninsidansı adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarla karşılaştırıldığında %13,6 (3/22)'ya karşı % 8,3 (2/24) olmuştur.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38'inde (%10) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7olmuştur (14/198 hasta).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17'sinde (%8,3) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans16/185 (%

86

) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda 1/19 (%5,3)olmuştur.

Non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile devamlı olarak tedavi edilmiş olan 152 hastadan

8

'inde (%5,3) saptanmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın 7'sinde (%2,6) saptanmış ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487 hastanın19'unda (%3,9) tespit edilmiştir.

Psöriyazisli erişkin hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

Uzun dönem adalimumab monoterapi tedavisi alan, çekilme ve tekrar tedavi çalışmalarına dahil olmuş plak psöriyazisli erişkin hastalarda tekrar tedavi çalışması sonrası anti-adalimumabantikor oranı (11/482 hasta, %2,3), çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oran ile (11/590hasta, %1,9) benzer olmuştur.

50

Pediyatrik psöriyazisi olan hastalarda, 0,8 mg/kg adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 5/38 hastada (%13) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Orta ila şiddetli derecede hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99 hastada (% 10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik Crohn hastalarında anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3,3 olmuştur.

Enfeksiyöz olmayan erişkin üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda, anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3 olmuştur.

İmmünojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

HUMIRA'nın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler ya dapoliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan iki çalışmada (JIA I ve II)değerlendirilmiştir.

pJIA I

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (4-17 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmada değerlendirilmiştir.Açık etiketli giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedavi edilen veya edilmeyen(hiç MTX kullanmayan veya çalışmadan en az 2 hafta önce MTX tedavisi sonlandırılmışhastalar) olmak üzere iki gruba alınmışlardır. Hastalarda stabil NSAİİ ve/veya prednison (< 0,2mg/kg/gün veya maksimum 10 mg/gün) kullanımına devam edilmiştir. OL LI fazında, tümhastalara 16 hafta boyunca iki haftada bir 24 mg/m²'den maksimum 40 mg'a kadar HUMIRAuygulanmıştır. Hastaların yaş ve OL LI fazında aldıkları minimum, medyan (ortanca) vemaksimum dozlara göre dağılımı Tablo 24'de sunulmaktadır.

Tablo 24. Hastaların Yaş ve OL LI Fazında Aldıkları Adalimumab Dozuna Göre Dağılımı

Yaş Grubu Başlangıçtaki hasta sayısı n (%) Minimum, medyan ve maksimum doz 4-7 yaş 31 (18,1) 10, 20 ve 25 mg 8-12 yaş 71 (41,5) 20, 25 ve 40 mg 13-17 yaş 69 (40,4) 25, 40 ve 40 mg

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmeye ^uyg^{un bulunmu}ş ^{ve bu hastalara} ya ^maksimum

4024^/m2

verilmiş y^aBelge Dcdabu ıhaj&talartftaweı32-ı^bıftetboyüfflüaı2veya hastabfe&fewieöernetkadar\iktk^bafiad& -fettt-tpliasfebo

51

almıştır. Hastalık alevlenme kriterleri,

66

kriterin en fazla Tinde > %30 iyileşme olaraktanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalık alevlenmesinde açık etiketli uzatma fazınakaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

Tablo 25. JIA Çalışmasında Ped ACR 30 Yanıtları

Kol MTX MTX verilmeyen Faz OL-LI 16. hafta Ped ACR 30 yanıtı (n/N) %94,1 (80/85) %74,4 (64/86) Etkililik Sonuçları Çift kör 32. hafta HUMIRA / MTX (N = 38) Plasebo / MTX (N = 37) HUMIRA (N = 30) Plasebo (N = 28) 32. hafta sonunda hastalık alevlenmeleria(n/N) %36,8 (14/38) %64,9 (24/37)b %43,3 (13/30) %71,4 (20/28)c Hastalık alevlenmesine kadar geçen medyansüre >32 hafta 20 hafta >32 hafta 14 hafta

^a Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR 30/50/70 yanıtları^b p = 0,015^c p = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca HUMIRA alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları

686

yıl veya daha uzun süre boyunca devam etmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına HUMIRA tedavisine kıyasla ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha az sayıda antikor geliştiği saptanmıştır. Busonuçlara bakarak HUMIRA'nın, metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılması vemetotreksat kullanımının uygun olmadığı hastalarda monoterapi olarak kullanılmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

pJIA II

HUMIRA'nın güvenlilik ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede aktif poliartiküler JIA olan 32 çocukta (2 ila 4 yaş ya da 4 yaş ve üzeri ve vücut ağırlığı < 15 kg) yapılan açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalara en az 24 hafta boyunca subkütanenjeksiyon yoluyla tek doz olarak iki haftada bir maksimum 20 mg'a kadar olmak üzere 24mg/mg

²

vücut yüzey alanı dozunda HUMIRA uygulanmıştır. Çalışma sırasında hastaların çoğueşzamanlı MTX kullanmış, daha az sayıda ise kortikosteroid ya da NSAİİ kullanımıbildirilmiştir.

12. ve 24. haftalarda, gözlemlenen veri yaklaşımı kullanılarak elde edilen, Pediyatrik ACR 30 yanıtları sırasıyla %93,5 ve %90 olarak saptanmıştır. 12. ve 24. haftalarda PediyatrikACR50/70/90 yanıt veren hasta oranları ise sırasıyla %90,3/%61,3/%38,7 veBdge d

%33%73,3%&67^;

KMK MftlbMrşıffi⁰^. haftMa^attit^ere^PMyMk AcR<30yhasttear

52

(n=27/30) arasında, bu dönem boyunca HUMIRA uygulanan hastalarda Pediyatrik ACR 30 yanıtları OLE fazında 60 haftaya varan bir süre boyunca sürdürülmüştür. Toplam olarak 20hastada tedaviye 60 hafta ya da daha uzun bir süre devam edilmiştir.

Entezit ile ilişkili artrit

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmada entezit ile ilişkili artriti olan 46 pediyatrik hastada

(6²²¹²

. haftadakideğişimdir. Plasebo grubundaki hastalarda ortalama -%11,6 (medyan yüzde değişim -%50)olan bu azalma HUMIRA grubundaki hastalarda ortalama -%62,6'dır (medyan yüzde değişim-%88,9). 156 hafta boyunca OL döneminde, çalışmaya devam eden HUMIRA grubundaki 31hastanın 26'sında (%84) aktif artritli eklem sayısındaki düzelme korunmuştur. İstatiksel olarakanlamlı olmamasına rağmen hastaların çoğunluğu entezitli bölge sayısı, hassas eklem sayısı,şişmiş eklem sayısı, Pediyatrik ACR 50 yanıtı ve Pediyatrik ACR 70 yanıtı gibi sekondersonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir.

Pediyatrik plak psöriyazis

HUMIRA'nın etkililiği şiddetli kronik plak psöriyazisli (PGA > 4 ya da >%20 BSA tutulumu ya da >%10 BSA tutulumu ile beraber çok kalın lezyonlar ya da PASI > 20 ya da > 10 ilebirlikte klinik olarak ilişkili yüz, genital ya da el/ayak tutulumu ile tanımlandığı üzere) 4 yaş veüzeri olan ve topikal tedavi ve helioterapi ya da fototerapi ile yetersiz şekilde kontrol edilen114 pediyatrik hastanın katıldığı randomize, çift-kör, kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir.

Hastalar iki haftada bir HUMIRA 0,8mg/kg (40 mg'ye kadar), iki haftada bir 0,4 mg/kg (20 mg'ye kadar) ya da haftalık metotreksat 0,1- 0,4 mg/kg (25 mg'ye kadar) almıştır. 16. haftada0,8 mg/kg HUMIRA'ya randomize edilen hastalar, iki haftada bir 0,4 mg/kg yada metotreksatarandomize edilen hastalara göre daha fazla pozitif etkililik yanıtı (PASI 75 gibi) göstermişlerdir.

Tablo 26. 16. Haftada Pediyatrik Plak Psöriyazis Etkililik Sonuçları

MTXa N=37 İki haftada bir HUMIRA 0.8mg/kg N=38 PASI 75b 12 (%32,4) 22 (%57,9) PGA: Temiz/minimalc 15 (%40,5) 23 (%60,5) a MTX = metotreksat b P=0,027, MTX'e karşı HUMIRA 0,8 mg/kg b P=0,083, MTX'e karşı HUMIRA 0,8 mg/kg

PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal elde eden hastalar, 36 haftaya kadar tedaviden kesilmiş ve hastalık kontrolü kaybı açısından izlenmiştir (yani PGA'nın en az 2 derece kötüleşmesi).Daha sonra hastalar ek 16 hafta süreyle, iki haftada bir 0,8 mg/kg adalimumab ile tekrar tedaviedilmiş ve tekrar tedavi süresinde gözlemlenen yanıt oranları önceki çift kör dönemle benzer

53

bulunmuştur: %78,9'luk PASI 75 yanıtı (19 hastadan 15'i) ve %52,6'lık PGA temiz ya da minimal (19 hastadan 10'u).

Çalışmanın açık etiket döneminde, PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal yanıtları yeni güvenlik bulgusu olmadan ilave 52 haftaya kadar korunmuştur.

Adolesan hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan adolesanlarda çalışma yapılmamıştır. Adolesan hastalardaki HS tedavisi için adalimumab etkililiği erişkin HS hastalarında gösterilen etkililikve maruziyet-yanıt ilişkisine ve hastalığın seyrinin, patofizyolojisinin ve ilaç etkililiğinin,erişkinlerdekiyle aynı maruziyet düzeylerinde büyük ölçüde benzer olmasına bağlı olaraköngörülmüştür. Adolesan HS popülasyonunda önerilen adalimumab dozunun güvenliliği,erişkinlerde ve benzer veya daha sık dozdaki pediyatrik hastalarda adalimumabın çaprazendikasyon güvenlilik profiline dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik Crohn hastalığı

HUMIRA, Pediyatrik Crohn Hastalığı Aktivitesi İndeksi (PCDAI) skoru > 30 şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı (CD) olan 6-17 (sınırlar dahil) yaşlarıarasındaki 192 pediyatrik hastada, vücut ağırlığına (< 40 kg ya da > 40 kg) dayanan dozlardakiindüksiyon ve idame tedavisinin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmışçok merkezli, randomize, çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, CD içinuygulanan konvansiyonel tedavinin (bir kortikosteroid ve/veya bir immünomodülatör içeren)başarısız olduğu hastalardan oluşmuştur. Hastaların, daha önce uygulanan infliksimabtedavisine verdikleri yanıtın ortadan kalkmış olması ya da infliksimabı tolere edememişolmaları mümkündür.

Tüm hastalara, başlangıç vücut ağırlıklarına dayanarak belirlenen bir dozda açık etiketli HUMIRA indüksiyon tedavisi uygulanmıştır: > 40 kg olan hastalar için 0. haftada 160 mg ve2. haftada 80 mg, < 40 kg olan hastalar için sırasıyla 80 mg ve 40 mg'dır.

Hastalar 4. haftada, Tablo 27'de gösterildiği gibi, o andaki vücut ağırlıklarına bağlı olarak 1:1 oranında Düşük Doz ya da Standart Doz idame rejimlerine randomize edilmiştir.

Tablo 27. İdame Rejimi

Hasta Ağırlığı Düşük Doz Standart Doz < 40 kg İki haftada bir 10 mg İki haftada bir 20 mg > 40 kg İki haftada bir 20 mg İki haftada bir 40 mg

Etkililik sonuçları

Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak, 26. haftada PCDAI skorunun < 10 olması şeklinde tanımlanan klinik remisyon kullanılmıştır.

Klinik remisyon ve klinik yanıt (PCDAI skorunun başlangıca göre en az 15 puan düşmesi olarak tanımlanmıştır) oranları Tablo 28'de sunulmuştur. Kortikosteroidler ya daimmünomodülatörlerin tedavi kesilme oranları, Tablo 29'da sunulmaktadır.

54

²

İmmünosüpresan tedavisi ancak hastanın klinik yanıt kriterlerini karşılaması halindeçalışmacının takdirine bağlı olarak, 26. haftada veya sonrasında kesilebilir.

³

Başlangıçtan sonra arka arkaya gerçekleştirilen en az 2 vizitte, başlangıçta akıntılı olan tümfistüllerin kapanması şeklinde tanımlanmaktadır

Her iki tedavi grubu için, başlangıçtan 26. ve 52. haftaya kadar Vücut Kütle İndeksi ve büyüme hızında istatistiksel olarak anlamlı artışlar (düzelme) gözlemlenmiştir.

Her iki tedavi grubunda, yaşam kalitesi parametreleri (IMPACT III dahil) için başlangıca göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzelmeler de elde edilmiştir.

Pediyatrik CD çalışmasında yer alan 100 hasta (n = 100), açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına devam etmiştir. 5 yıllık adalimumab tedavisinden sonra, çalışmaya devam eden 50hastanın %74'ü (37/50) klinik remisyonda kalmaya devam ederken %92'si (46/50) PCDAI'yagöre klinik yanıtı sürdürmüştür.

Pediyatrik ülseratif kolit

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli ülseratif koliti olan (merkezi olarak okunan endoskopiyle doanan şekilde, 6-12 arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi altskorun 2-3 arasında olması) ve konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen veyakonvansiyonel tedaviye intoleransı olan 5 ila 17 yaşındaki 93 pediyatrik hastada yürütülen çokmerkezli, randomize, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmadaki hastaların yaklaşık

Belge Do

55

kortikosteroid alan hastaların 4. haftadan sonra kortikosteroid tedavilerini kademeli olarak azaltmalarına izin verilmiştir.

Çalışmanın indüksiyon döneminde 77 hasta, indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) veya 0. haftada 2,4mg/kg (maksimum 160 mg),

121,2601

. haftada2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) indüksiyon dozuHUMIRA ile açık etiketli tedavi koluna alınmıştır.

80,6

mg/kg (maksimum40 mg) dozunda veya iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) HUMIRA dozu ile çift köridame tedavisi almak üzere eşit şekilde randomize edilmiştir. Çalışma tasarımında yapılandeğişiklikten önce, KMS'ye göre klinik yanıt gösteren 12 ek hasta, plasebo almak üzererandomize edilmiş, ancak doayıcı etkililik analizine dahil edilmemiştir.

Hastalık alevlenmesi, en az 3 puanlık (

8886

olanhastalar için) KMS artışı olarak tanımlanmıştır.

12. haftada veya sonrasında hastalık alevlenmesi kriterlerini karşılayan hastalar, yeniden 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ya da 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) indüksiyon dozu almak üzererandomize edilmiştir ve sonrasında ilgili idame dozu rejimini almaya devam etmiştir.

Etkililik sonuçları

Çalışmanın ortak primer sonlanım noktaları,

8821

alt skor bulunmaması olarak tanımlanır).

Her bir çift kör HUMIRA indüksiyon grubu hastalar için

8

. haftada KMS'ye göre klinik remisyon oranları Tablo 30'da sunulmaktadır.

Tablo 30: 8. Haftada KMS'ye Göre Klinik Remisyon

HUMIRAa 0. haftada maksimum 160 mg / 1. haftada plasebo N=30 HUMIRAbc 0. haftada ve 1. haftadamaksimum 160 mg N=47 Klinik remisyon 13/30 (%43,3) 28/47 (%59,6) a 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) HUMIRA, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) HUMIRA b 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) HUMIRA c 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) HUMIRA açık etiketli indüksiyon dozu ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg)HUMIRA dahil değildir igmlama Kodu: 1ZW56ak 1UakfUak 1 @11^3 ak 1 UM0FyZmxX- ^'Tjelge Takıp Adresı:https://w\TOkturkıye,gov.tr/saglik-titck-ebys—

56

52. haftada; iki haftada bir veya haftada bir çift kör maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) HUMIRA idame dozu alan hastalarda

88888

. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre kortikosteroidsiz remisyon oranlarıdeğerlendirilmiştir (Tablo 31).

Tablo 31: 52. Haftada Etkililik Sonuçları

HUMIRAa İki haftada birmaksimum 40 mg N=31 HUMIRAb Her haftadamaksimum 40 mg N=31 8 . haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik remisyon 9/31 (%29) 14/31 (%45,2) 8 . haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik yanıt 19/31 (%61,3) 21/31 (%67,7) 8 . haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde mukozal iyileşme 12/31 (%38,7) 16/31 (%51,6) 8 . haftada KMS'ye göre remisyon sağlayanlardaklinik remisyon 9/21 (%42,9) 10/22 (%45,5) 8 . haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde kortikosteroidsizremisyon 4/13 (%30,8) 5/16 (%31,3) a İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) HUMIRA b Haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) HUMIRAc Başlangıçta eş zamanlı kortikosteroidler alan hastalarda Not: 52. haftada eksik değerleri olan veya yeniden indüksiyon ya da idame tedavisi almak üzere randomize edilen hastalar, 52. hafta sonlanım noktaları için yanıt vermemiş olarakdeğerlendirilmiştir

Tespit amaçlı ek etkililik sonlanım noktaları arasında Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi'ne (PÜKAİ) göre klinik yanıt (başlangıca göre PÜKAİ'de > 20 puanlık azalma olaraktanımlanır) ve

8

. haftada ve 52. haftada PÜKAİye göre klinik remisyon (PÜKAİ < 10 olaraktanımlanır) yer almıştır (Tablo 32).

57

Tablo 32: PÜKAİ'ye Göre Tespit Amaçlı Sonlanım Noktaları Sonuçları

8. Hafta HUMIRAa 0. haftada maksimum 160 mg / 1. haftada plasebo N=30 HUMIRAbc 0. haftada ve 1. haftadamaksimum 160 mg N=47 PÜKAİ'ye göre klinik remisyon 10/30 (%33,3) 22/47 (%46,8) PÜKAİ'ye göre klinik yanıt 15/30 (%50) 32/47 (%68,1) 52. Hafta HUMIRAd İki haftada birmaksimum 40 mg N=31 HUMIRAe Haftalık maksimum 40 mg N=31 8 . haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde PÜKAİ'ye göre klinikremisyon 14/31 (%45,2) 18/31 (%58,1) 8 . haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde PÜKAİ'ye göre klinikyanıt 18/31 (%58,1) 16/31 (%51,6) a 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) HUMIRA, 1. haftac mg/kg (maksimum 80 mg) HUMIRA b 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. hal 80 mg) HUMIRA c 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) HUMI dozu ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) HUMIRA dozıd İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) HUMIRAe Haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) HUMIRANot 1: Her iki indüksiyon grubu 4. haftada ve 6 . haftada 0,6HUMIRA almıştır Not 2: 8 . haftada değerleri eksik olan hastaların sonlanım nokt edilmiştir Not 3: 52. haftada eksik değerleri olan veya yeniden indüksiyon üzere randomize edilen hastalar, 52. hafta sonlanım noktalarıdeğerlendirilmiştir a plasebo ve 21,2 'tada 1,2 mg/kg (maksimum RA açık etiketli indüksiyon dahil değildir mg/kg (maksimum 40 mg) alarını karşılamadığı kabul ya da idame tedavisi almak çin yanıt vermemiş olarak

İdame döneminde yeniden HUMIRA indüksiyon tedavisi alan

6

hastanın 2'si (%33), 52. haftada TMS'ye göre klinik yanıt elde etmiştir.

Yaşam kalitesi

HUMIRA ile tedavi edilen grupların IMPACT III anketi ve İş Üretkenliğinde ve Faaliyetlerde Azalma Anketi (WPAI: Work Productivity and Activity Impairment) skorlarında başlangıcagöre klinik olarak anlamlı iyileşmeler gözlemlenmiştir.

HUMIRA ile tedavi edilen gruplarda boy gelişme hızında başlangıca göre klinik olarak anlamlı artışlar (iyileşme) gözlenirken her hafta maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) yüksek idame dozundakihastalarda Vücut Kitle İndeksi'nde başlangıca göre klinik olarak anlamlı artışlar (iyileşme)gözlemlenmiştir.

58

Pediyatrik üveit

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği, en az 12 hafta süren metotreksat tedavisine dirençli aktif JIA ile ilişkili enfeksiyöz olmayan anterior üveiti olan 2 ila 18 yaş arasındaki 90 pediyatrikhastanın dahil edildiği randomize çift-kör, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalarbaşlangıç metotreksat dozları ile kombine olarak iki haftada bir ya plasebo ya da

20

mgadalimumab (< 30 kg olmaları durumunda) veya 40 mg adalimumab (> 30 kg olmalarıdurumunda) almışlardır.

Primer sonlanım noktası "tedavi başarısızlığına kadar geçen süre" olarak belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığını değerlendirmedeki kriterler şunlardır: Oküler inflamasyonda kötüleşme ya dauzun süre boyunca iyileşme olmaması, uzun süreli oküler komorbidite gelişimi ile birlikte kısmiiyileşme ya da oküler komorbiditelerde kötüleşme, izin verilmeyen eş zamanlı ilaç kullanımıve tedavinin uzun bir süreliğine durdurulmasıdır.

Klinik yanıt

Adalimumab, plaseboya kıyasla tedavi başarısızlığına kadar geçen süreyi belirgin olarak geciktirmiştir (bkz Şekil 3, P < 0,0001, log rank testi). Tedavi başarısızlığına kadar geçenortalama süre, plasebo ile tedavi edilen hastalar için 24,1 hafta iken, adalimumab ile tedaviedilen hastaların yalnızca yarısından azında tedavi başarısızlığı görülmüş olduğundan ortalamasüre hesaplanamamıştır. Adalimumab, risk oranında görüldüğü üzere plaseboya kıyasla tedavibaşarısızlığı riskini %75 oranında belirgin olarak azaltmıştır (HR = 0,25 [%95 GA: 0,12, 0,49]).

59

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

40 mg'lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın emilim ve dağılımıyavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonra ulaşılmaktadır.HUMIRA ile yapılan 3 çalışmada, 40 mg'lık tek bir subkütan dozu takiben ortalama mutlakbiyoyararlanım %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdansonraki konsantrasyonlar, dozla orantılıdır.

0,5 mg / kg (~ 40 mg) dozdan sonra, klirens 11 ila 15 ml/saat arasında değişmiş, dağılım hacmi (Vss) 5 ila

6

litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarı ömrü yaklaşık iki haftaolmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdaki adalimumab konsantrasyonlarıserumdakine göre % 31-96 arasında değişmiştir.

Erişkin romatoid artritli hastaların, 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan HUMIRA uygulamasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları eşzamanlı uygulananmetotreksat olmaksızın yaklaşık 5 mikrogram/mL ve eşzamanlı uygulanan metotreksat ile 8-9mikrogram/mL olmuştur. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri iki haftada birve haftada bir 20, 40 ve 80 mg'lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılı biçimdeyükselmiştir.

4-17 yaşları arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına iki haftada bir subkütan olarak 24 mg/m

²

(maksimum 40 mg) uygulanmasının ardından kararlı durum serumadalimumab çukur konsantrasyonu (20. haftadan 48 haftaya kadar ölçülen değerler),metotreksat olmadan adalimumab kullanımında 5,6±5,6 mikrogram/mL (%102 CV) vemetotreksat ile birlikte kullanımında 10,9 ± 5,2 mikrogram/mL (%47,7 CV) olmuştur.

24 mg/m

²

dozda adalimumab uygulanan 2-4 yaş arasında veya 4 yaş üzerinde olup vücut ağırlığı <15 kg olan JIA hastalarında, ortalama kararlı durum serum adalimumab çukurkonsantrasyonları, metotreksat olmadan adalimumab kullanımında 6±6,1 mikrogram/mL(% 101 CV) ve metotreksat ile birlikte kullanımında 7,9 ± 5,6 mikrogram/mL (%71,2 CV)olmuştur.

6^2886,6

mikrogram/mL ve metotreksat ile birlikte kullanımında 11,8± 4,3 mikrogram/mL olmuştur.

Erişkin non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında iki haftada bir 40 mg dozunda subkütan olarak uygulanan adalimumab tedavisi sonrasında,

688

± 4,6 mikrogram/mL olmuştur.

Erişkin psöriyazisli hastalarda, iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisiyle 5 mikrogram/mL olan ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Bu belge

Belge Do

60

Kronik plak psöriyazis hastalığı olan pediyatrik hastalara 0,8 mg/kg (maksimum 40 mg) subkütan yoldan her hafta ortalama ±SD kararlı durum adalimumab konsantrasyonu yaklaşıkolarak 7,4±5,8 mikrogram/mL (% 79) CV) olmuştur.

Erişkin hidradenitis suppurativa hastalarında, 0. haftada 160 mg ve ardından 2. haftada 80 mg HUMIRA dozu ile, 2. hafta ve 4. haftada yaklaşık 7 ila

88

ila 10mikrogram/mL olarak saptanmıştır.

Adolesan HS hastalarındaki adalimumab maruziyeti popülasyon farmakokinetik modellemesi kullanılarak ve diğer pediyatrik hastalardaki (pediyatrik psoriyazis, jüvenil idiyopatik artrit,pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ile ilişkili artrit) çapraz endikasyon farmakokinetiğinedayalı simülasyonla öngörülmüştür. Tavsiye edilen adolesan HS dozu, iki haftada bir 40mg'dır. Adalimumaba maruziyet vücut ağırlığından etkilenebileceğinden, yüksek vücutağırlığına sahip ve yetersiz yanıt alan adolesanlar, erişkinler için tavsiye edilen her hafta 40 mgdoz uygulamasından faydalanabilir.

Crohn hastalığı olan hastalarda, 0. haftada 80 mg HUMIRA yükleme dozunu takiben 2. haftada 40 mg HUMIRA dozu ile indüksiyon döneminde ortalama 5,5 mikrogram/mL olan serumadalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. 0. haftada 160 mg HUMIRA yüklemedozunu takiben 2. haftada 80 mg HUMIRA ile indüksiyon döneminde ortalama 12mikrogram/mL serum adalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir 40mg HUMIRA idame dozu alan Crohn hastalarında ortalama 7 mikrogram/mL olan ortalamakararlı durum çukur düzeyleri gözlemlenmiştir.

Orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı olan pediyatrik hastalarda, açık etiketli adalimumab indüksiyon dozu, 40 kg'lık vücut ağırlığı kesme noktasına (cut-off) bağlı olarak 0 ve 2.haftalarda sırasıyla 160/80 ya da 80/40 mg olmuştur. 4. haftada hastalar, vücut ağırlıklarınabağlı olarak 1: 1 oranında standart doz (iki haftada bir 40/20 mg) ya da düşük doz (iki haftadabir 20/10 mg) idame tedavisi gruplarına randomize edilmiştir. 4. haftada ulaşılan ortalama(±SD) serum adalimumab çukur konsantrasyonları, > 40 kg olan hastalar (160/80 mg) için 15,7±

6,6

mikrogram/mL ve < 40 kg olan hastalar (80/40 mg) için 10,6 ± 6,1 mikrogram/mL olarakbelirlenmiştir.

Randomize edildikleri tedavi grubunda kalan hastalar için, 52. haftadaki ortalama (±SD) serum adalimumab çukur konsantrasyonları, standart doz grubu için 9,5±5,6 mikrogram/mL ve düşükdoz grubu için 3,5±2,2 mikrogram/mL olarak saptanmıştır. 52 hafta boyunca iki haftada biradalimumab tedavisi almaya devam eden hastalarda ortalama çukur konsantrasyonlarısürdürülmüştür. Dozu haftalık rejimden haftalık rejime yükseltilen hastalar için, 52. haftadaadalimumabın ortalama (±SD) serum konsantrasyonları 15,3 ± 11,4 mikrogram/mL (40/20 mg,haftalık) ve 6,7 ± 3,5 mikrogram/mL (20/10 mg, haftalık) olmuştur.

Ülseratif kolit hastalarında, 0. haftada 160 mg HUMIRA yükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg HUMIRA dozu indüksiyon periyodu sırasında yaklaşık 12 mikrogram/mL'likadalimumab serum çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir HUMIRA 40 mgidame dozu alan ülseratif kolit hastalarında, yaklaşık

8

mikrogram/mL'lik ortalama kararlıdurum çukur seviyeleri gözlemlenmiştir.

61

Pediyatrik ülseratif kolit hastalara iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) vücut ağırlığına dayalı dozlamanın subkütan uygulamasının ardından 52. haftada ortalama kararlı durum serumadalimumab dip konsantrasyonu 5,01±3,28 -mikrogram/mL olmuştur. Her hafta 0,6 mg/kg(maksimum 40 mg) alan hastalar için 52. haftada ortalama (±SD) kararlı durum serumadalimumab dip konsantrasyonu 15,7±5,6 mikrogram /mL olmuştur.

Erişkin üveit hastalarında, 0. haftada 80 mg HUMIRA yükleme dozu ve onu takiben 1. haftadan itibaren iki haftada bir 40 mg adalimumab yaklaşık

8

ila 10 mikrogram/mL'lik ortalama kararlıdurum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.

Pediyatrik üveit hastalarında adalimumab maruziyeti, diğer pediyatrik hastalar üzerinden (pediyatrik psöriyazis, jüvenil idiyopatik artrit, pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ile ilişkiliartrit) popülasyon farmakokinetik modellemesi ve çapraz endikasyon farmakokinetiğine dayalısimülasyon kullanılarak hesaplanmıştır.

6

yaşından küçük çocuklarda yükleme dozu kullanımıile ilgili herhangi bir klinik maruziyet verisi bulunmamaktadır. Öngörülen maruziyethesaplamaları, metotreksat yokluğunda yükleme dozunun başlangıçta sistemik maruziyetiarttırabileceğine işaret etmektedir.

Adalimumab maruziyeti ve etkililiği, popülasyon farmakokinetik ve farmakokinetik/ farmakodinamik modelleme ve simülasyonu ile

2

haftada bir 80 mg ile tedavi alan hastalar ilehaftada bir 40 mg ile tedavi edilen hastaların (RA, HS, ÜK, CH veya Ps'li erişkin hastalar,adolesan HS'li hastalar ve 40 kg ve üzerindeki pediyatrik CH ve ÜK hastaları dahil)karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür.

Pediyatrik popülasyonda maruziyet-yanıt ilişkisi

JIA hastalarında (poliartiküler JIA ve entezit ile ilişkili artrit) yürütülen klinik çalışmaya dayanarak, maruziyet-cevap ilişkisi, plazma konsantrasyonları ile PedACR 50 yanıtı arasındasaptanmıştır. Olası en yüksek PedACR 50 yanıt (EC50) olasılığının yarısını oluşturan belirginadalimumab plazma konsantrasyonu, 3 mikrogram/mL (% 95 GA:1-6 mikrogram/mL)'dir.

Şiddetli kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalarda adalimumab konsantrasyonu ve etkililiği arasındaki maruz kalma-cevap ilişkisi sırasıyla PASI 75 ve PGA temiz veya minimaliçin belirlenmiştir. PASI 75 ve PGA temiz veya minimal, her ikisi de benzer görünen yaklaşık4,5 mikrogram/mL'lik EC50 ile (sırasıyla %95 GA 0,4-47,6 ve 1,9-10,5) artan adalimumabkonsantrasyonları ile artmıştır.

Dağılım:

0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar dozla orantılıdır. 0,5 mg/kg (~ 40 mg) dozdan sonra, boşluklar 11 ila 15 mL/saat arasında değişmiş,dağılım hacmi (Vss) 5 ila

6

litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarı ömrü yaklaşıkiki hafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdaki adalimumabkonsantrasyonları serumdakine göre % 31-96 arasında değişmiştir.

Biyotransformasyon:

Adalimumabın biyotransformasyonu klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

62

Eliminasyon:

1300'den fazla romatoid artrit hastasından alınan veriler üzerinde yürütülen popülasyonfarmakokinetik analizleri, adalimumabın görünür klirensinin vücut ağırlığında artış ile arttığınıaçığa çıkarmıştır. Kilo farklılıklarına göre uyarlama yapıldıktan sonra cinsiyet ve yaşın,adalimumab klirensini minimal düzeyde etkiledikleri görülmüştür. Serbest adalimumab (anti-adalimumab antikorlarına [AAA] bağlı olmayan) serum seviyelerinin, AAA düzeyleriölçülebilen hastalarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.

Dosallık/Doğrusal olmayan durum:

0,25 ila 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozlardan sonra, konsantrasyonlar dozla orantılıydı.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:

Karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda HUMIRA ile çalışma yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tek doz toksisitesi, yinelenen doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlarda özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sinomolgus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite/perinatal gelişim çalışması yapılmış (9-17 maymun/grup) ve fetüslerde adalimumababağlı hasara ilişkin bulgular görülmemiştir. Kemirgen TNF'sine karşı sınırlı çapraz reaktivitesiolan bir antikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygun bir modelbulunmadığından adalimumab ile ne karsinojenisite çalışmaları ne de fertilite ve postnataltoksisite için standart değerlendirme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Polisorbat 80Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirlera°f»I°£_<toarfsıfiiau.bi&^d,?4sb,ıp.d^g«kian^>ai'^dır. Biştıktas, Asrum^k^ısis,arfsıfiiau.bi&^d,?4sb,ıp.d^g«kian^>ai'^dır. Biştıktas, Asrum^k^ısis,