Jadirox 90 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JADİROX 90 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde

Deferasiroks...............90 mg

Yardımcı Maddeler

Yardımcı maddeler için, Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Beyaza yakın çok açık mavi renkli, oval, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

JADİROX 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve erişkinlerde, kan transfüzyonlarına bağlı kronik demir yüklenmesinin (transfüzyonel hemosideroz) tedavisinde kullanılır. Bu film kaplıtablet, 2-5 yaş grubunda ise; suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerininkullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

JADİROX ayrıca transfüzyona bağlı olmayan talasemi semptomları (alfa-talasemi intermedia, beta-talasemi intermedia, hafif orta klinik bulgu veren birlikte geçişli talasemiler)olan 10 yaş ve üzerindeki hastalarda kronik demir yüklenmesinin (karaciğer demirkonsantrasyonun >5 mg/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritin düzeyinin >800 mikrogram/Lolması) tedavisinde endikedir. Karaciğer demir konsantrasyonu <3 mg/g kuru ağırlık veyaserum ferritin düzeyi <300 mikrogram/L olduğunda tedavi sonlandırılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Deferasiroks tedavisi, kronik aşırı demir yükünün tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.

1 / 25

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi:

JADİROX tedavisine, yaklaşık 20 ünite (yaklaşık 100 mL/kg) eritrosit süspansiyonu transfüzyonundan sonra veya kronik demir yüklemesi olduğuna işaret eden klinik izlembulguları ortaya çıktığında (serum ferritin düzeyi >1,000 mikrogram/L olduğunda)başlanması önerilir. Verilecek dozlar (mg/kg olarak) hesaplanmalı ve en yakın miktarı içerentam tablet dozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Demir şelasyon tedavisinin amaçları, transfüzyonlarla hastaya verilmiş olan fazla miktardaki demiri uzaklaştırmak ve mevcut demir yükünü gerektiği biçimde azaltmaktır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna kıyasla daha yüksek biyoyararlanım gösterir (bkz. bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletten film kaplıtablete geçiş söz konusu olduğunda, film kaplı tablet dozu, suda dağılabilen tabletindozundan %30 daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tabletdozuna yuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de karşılık gelen dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Tablo 1: Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi için önerilen dozlar

Film kaplı tablet Suda dağılabilen tablet Transfüzyonlar Serum ferritin Başlangıç dozu 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 20 ünite PRBC* den sonra (yaklaşık 100 mL/kg) veya >1,000 mikrogram/L Alternatif başlangıç dozları 21 mg/kg/gün 30 mg/kg/gün >14 mL/kg/ay PRBC* (yaklaşık >4 ünite/ayyetişkin için) 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün <7 mL/kg/ay PRBC* (yaklaşık <2 ünite/ayyetişkin için) Deferoksamin ile iyi yönetilen hastalar için Deferoksamin dozunun üçtebiri Deferoksamin dozunun yarısı İzlem Aylık Hedef aralık 500-1,000 mikrogram/L Ayarlama basamakları(her) Artış >2,500 mikrogram/L 3,5-7 mg/kg/gün 28 mg/kg/gün'e kadar 5-10 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün'e kadar Azalış 3,5-7 mg/kg/gün 5-10 mg/kg/gün <2,500 mikrogram /L

2 / 25

>21 mg/kg/gün dozları ile tedaviedilen hastalarda >30 mg/kg/gün dozları iletedavi edilenhastalarda - Hedefe ulaşıldığında 500-1,000 mikrogram/L Maksimum doz 28 mg/kg/gün 40 mg/kg/gün Ara verme düşünülmeli <500 mikrogram/L

*PRBC: Paketlenmiş kırmızı kan hücresi

Başlangıç dozu

JADİROX ile önerilen başlangıç dozu 14 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Ayda >14 mL/kg (erişkin için yaklaşık >4 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir yükününün azaltılması amaçlanan hastalarda günde 21 mg/kg başlangıçdozunun kullanılması düşünülebilir.

Ayda <7 ml/kg (erişkin için yaklaşık <2 ünite) eritrosit süspansiyonu transfüzyonu alan ve vücuttaki demir seviyesinin düşürülmesi gerekmeyen hastalarda günde 7 mg/kg başlangıçdozunun kullanılması düşünülebilir. Hastanın yanıtı takip edilmeli ve yeterli etkililik eldeedilmezse doz artışı düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Halen deferoksaminle tedavinin başarıyla yürütüldüğü hastalarda JADİROX başlangıç dozu, deferoksamin dozunun sayısal olarak üçte biri kadar düşünülmelidir (örneğin haftanın 5günü, günde 40 mg/kg deferoksamin [veya eşdeğeri] alan bir hasta JADİROX tedavisine,başlangıç dozu olarak günde 14 mg/kg ile geçmelidir). 14 mg/kg/gün dozundan daha düşükdozlarda hastanın cevabı izlenmeli ve yeterli etkililik elde edilmediğinde doz artışı göz önünealınmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Doz ayarlama

Serum ferritin düzeylerinin her ay izlenmesi ve bu izleme sonuçlarına göre JADİROX dozunun gerekirse her 3-6 ayda bir ayarlanması önerilir. Doz ayarlamaları 3,5-7 mg/kg'lıkbasamaklar şeklinde yapılabilir ve hem hastadan alınan terapötik cevap, hem de terapötikhedefler (idame veya demir yükünün azaltılması) göz önünde tutularak gerçekleştirilmelidir.21 mg/kg'lık dozlarda yeterince kontrol edilemeyen (örneğin serum ferritin düzeylerisürekli 2,500 mikrogram/L'nin üzerinde olan ve zaman içerisinde düşme eğilimigöstermeyen) hastalarda, 28 mg/kg'a kadar dozlar düşünülebilir. 30 mg/kg üzerindekidozlarda kullanılan deferasiroks suda dağılabilen tablet formu ile uzun vadeli etkililik vegüvenlilik verileri henüz kısıtlıdır (doz artırmasından sonra ortalama 1 yıl izlenen 264 hasta).21 mg/kg'a varan dozlarda sadece çok az hemosideroz kontrolü elde edilirse, ilave artıma(maksimum 28 mg/kg'a) tatmin edici bir kontrol sağlamayabilir ve alternatif tedaviseçenekleri dikkate alınabilir. 21 mg/kg üzerindeki dozlarda tatmin edici bir kontrol elde

3 / 25

edilemezse, bu dozlarda tedavi sürdürülmemeli ve mümkün olduğunda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir. 28 mg/kg'dan daha yüksek dozlar, bu düzeydeki dozlarda kliniktecrübeler sınırlı olduğundan önerilmemektedir.

21 mg/kg'dan yüksek dozlarda tedavi edilen hastalarda, kontrol elde edildiğinde (örn. serum ferritin düzeyleri tutarlı olarak 2,500 mikrogram/L'nin altında ve zaman içerisinde azalmaeğilimi gösteriyor) dozda 3,5 ila 7 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltmalar düşünülmelidir.Serum ferritin düzeyi hedef değere ulaşmış (genellikle 500 ve 1,000 mikrogram/L arasında)olan hastalarda, serum ferritin düzeylerinin hedef aralıklarda tutulması için dozun 3,5 ila 7mg/kg adımlarla azaltılması düşünülmelidir. Serum ferritin düzeyleri sürekli olarak 500mikrogram/L'nin altında bulunursa, tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4.).

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Şelasyon tedavisi yalnızca demir yüklenmesine ilişkin kanıt olduğunda (karaciğer demir konsantrasyonu (KDK) >5 mg Fe/g kuru ağırlık (ka) veya serum ferritinin sürekli olarak>800 mikrogram/L olması) başlatılmalıdır. KDK demir aşırı yüklenmesinin tespitedilmesinde tercih edilen yöntemdir ve mümkün olduğu durumlarda yapılmalıdır. Şelasyontedavisi sırasında tüm hastalarda aşırı şelasyon riskini en aza indirmek için dikkatliolunmalıdır.

Deferasiroks film kaplı tablet, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım gösterir (bkz bölüm 5.2). Suda dağılabilen tabletten film kaplı tabletegeçiş söz konusu olduğunda film kaplı tabletin dozu, suda dağılabilen tabletin dozundan %30daha düşük olacak şekilde hesaplanmalı ve en yakın miktarı içeren tam tablet dozunayuvarlanarak uygulanmalıdır.

Her iki formülasyon için de karşılık gelen dozlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Tablo 2: Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları için önerilen dozlar

	Film kaplı tablet	Suda dağılabilen tablet	Karaciğer demir konsantrasyonu (KDK)*		Serum ferritin
Başlangıç dozu	7 mg/kg/gün	10 mg/kg/gün	>5 mg Fe/g ka	veya	>800 mikrogram/L
İzlem					Aylık
Ayarlama basamakları (her 3-6 ayda bir )	Artış		>7 mg Fe/g ka	veya	>2,000 mikrogram/L
	3,5-7 mg/kg/gün	5-10 mg/kg/gün
	Azalış		<7 mg Fe/g ka	veya	<2,000 mikrogram/L
	3,5 -7 mg/kg/gün	5-10 mg/kg/gün

4 / 25

Maksimum doz 14 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün 7 mg/kg/gün 10 mg/kg/gün Yetişkinler için Değerlendirilmemiştir ve <2,000 mikrogram/L Pediyatrik hastalar için Ara verme <3 mg Fe/g ka veya <300 mikrogram/L Tedaviye yeniden başlama Önerilmemektedir

*KDK, aşırı demir yüklenmesini belirlemede tercih edilen bir yöntemdir.

Başlangıç dozu:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlu hastalarda JADİROX için önerilen günlük başlangıç dozu 7 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Doz ayarlamaları:

Serum ferritin düzeyinin aylık olarak izlenmesi önerilmektedir. Hastanın KDK değeri >7 mg Fe/g ka ise veya serum ferritin düzeyi sürekli >2,000 mikrogram/L ise ve azalma eğilimigöstermiyorsa ve de hasta bu ilacı iyi tolere ediyorsa, tedavinin her 3 ila 6 ayında 3,5 ila 7mg/kg'lik doz artışları düşünülmelidir. 14 mg/kg'den yüksek dozlar önerilmemektedir çünkütransfüzyona bağımlı olmayan talasemi sendromları olan hastalarda bu düzeyin üzerindekidozlarla deneyim bulunmamaktadır.

KDK'nın değerlendirilmediği ve serum ferritin düzeyinin <2,000 mikrogram/L olduğu hastalarda doz uygulaması 7 mg/kg'yi geçmemelidir.

Dozun >7 mg/kg'ye artırıldığı hastalarda KDK'nın <7 mg Fe/g ka veya serum ferritinin <2,000 mikrogram/L olması durumunda dozun 7 mg/kg veya daha altına azaltılmasıönerilmektedir.

Tedavinin kesilmesi

Vücut demir düzeyi yeterli düzeye ulaştıktan sonra (KDK <3 mg Fe/g ka veya serum ferritin<300 mikrogram/L) tedavi kesilmelidir. Yeterli bir vücut demir düzeyi elde ettiktensonra tekrar demir birikimi olan hastaların tekrar tedavi edilmesi konusunda mevcut veriyoktur ve bu nedenle tekrar tedavi önerilmez.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Film kaplı tabletler bütün olarak bir miktar su ile yutulmalıdır. Bütün tableti yutamayacak durumdaki hastalar için, film kaplı tabletler ezilip yumuşak bir yiyecek üstüne, örn., yoğurt

5 / 25

veya elma sosu (elma püresi) serpilerek verilebilir. Doz hemen ve tamamen tüketilmelidir, gelecekte kullanmak üzere saklanmamalıdır.

Film kaplı tabletler günde 1 defa, tercihen her gün aynı saatte ve aç karnına veya hafif bir yemekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 4.5. ve bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

JADİROX böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır ve kreatinin klirensi <60 mL/dakika'nın altında olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

JADİROX şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B),doz önemli ölçüde azaltılmalı ve bunu takiben, %50 sınırına kadar progresif şekildeartırılmalıdır ve JADİROX bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm5.2). Karaciğer fonksiyonu, bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce, tedavinin ilk ayında2 haftada bir ve bundan sonra ayda bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklemesi:

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklenmesi olan 2-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda pozoloji önerileri, erişkin hastalardaki gibidir. Doz hesaplanırken, pediyatrik hastaların vücutağırlığında zaman içerisinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklemesi olan 2-5 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda maruziyet yetişkinlere göre daha düşüktür. Bu sebeple bu yaş grubunda yetişkinlerdeuygulanması gereken dozdan daha yüksek bir doz gerekebilir. Ancak başlangıç dozuyetişkinler ile aynı olmalıdır ve bunu bireysel doz ayarlaması izlemelidir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları:

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları olan pediatrik hastalarda doz 7 mg/kg'ı aşmamalıdır. Bu hastalarda aşırı şelasyonu önlemek için karaciğer demir konsantrasyonu(KDK) ve serum ferritin düzeyinin yakından takibi gereklidir. Aylık serum ferritindeğerlendirmelerine ek olarak, serum ferritin <800 mikrogram/L olduğunda KDK her üçayda bir izlenmelidir.

23 aylıktan küçük çocuklarda deferasiroksun etkililiği ve güvenliliği saptanamamıştır. Mevcut veri yoktur.

6 / 25

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş)

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Klinik çalışmalarda yaşlı hastaların genç hastalara kıyasla daha yüksek advers reaksiyon (özellikle diyare) sıklığınasahip olduğu görülmüş olup, bu hastalar doz ayarlaması gerektirebilecek advers reaksiyonlaraçısından yakından izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanhastalarda,

• Diğer demir şelatör tedavileri ile kombinasyonların güvenliliği saptanmamışolduğundan, bu tip kombinasyonlarda (bkz. bölüm 4.5),

• Kreatinin klirensi <60 mL/dakika olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

7 / 25

Beklenen yaşam süresi kısa olan hastalarda (örn., yüksek riskli miyelodisplastik sendromlar), özellikle de eşlik eden hastalıklar advers olay riskini artırabilir. Bu durumda,deferasiroksun'un yararı sınırlı olabilir ve risklere göre daha düşük olabilir. Sonuç olarak, buhastalarda JADİROX ile tedavi önerilmez.

Yaşlı hastalarda olumsuz (advers) reaksiyonların sık olması (özellikle ishal) nedeniyle dikkatli olmalıdır.

10 / 25

Transfüzyona bağlı olmayan talasemili çocuklarda veriler sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1). Sonuç olarak, JADİROX tedavisi, pediyatrik popülasyondaki advers reaksiyonları saptamak vedemir yükünü takip etmek için yakından izlenmelidir. Buna ek olarak, aşırı demir yüklü,transfüzyona bağlı talasemisi olmayan çocukları JADİROX ile tedavi etmeden önce doktor,bu tür hastalarda uzun süreli maruz kalmanın sonuçlarının bilinmediğinden haberdarolmalıdır.

Bu film kaplı tablet, 2-5 yaş grubunda ise, suda dağılabilen tablet ve parenteral demir şelatörlerinin kullanılabildiği hastalarda tercih edilmemelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

Üst gastrointestinal ülserasyon ve hemoraji, deferasiroks alan çocuklar ve ergenler dahil hastalarda bildirilmiştir. Bazı hastalarda multipl ülserler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).Sindirim perforasyonuyla komplike olan ülserler rapor edilmiştir. Ayrıca, ölümcülgastrointestinal hemorajilerin, özellikle hematolojik maligniteler ve/veya düşük trombositsayısı olan yaşlı hastalarda rapor edilmiştir. Hekimler ve hastalar, JADİROX tedavisisırasında gastrointestinal ülserasyon ve kanamaların bulgu ve belirtileri konusunda dikkatliolmalıdır. Gastrointestinal ülserasyon veya hemoraji durumunda, JADİROX tedavisikesilmeli ve ek değerlendirme ve tedavi derhal başlatılmalıdır. NSAİİ'ler, kortikosteroidlerveya oral bifosfonatlar gibi ülserojenik potansiyeli bilinen maddelerle birlikte JADİROX alanhastalarda, antikoagülan alan hastalarda ve trombosit sayısı 50.000/mm³ 'ün (50 x 10⁹ /L)altında olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Deri hastalıkları

Deferasiroks tedavisi sırasında deri döküntüleri görülebilir. Çoğu vakada döküntüler kendiliğinden düzelir. Tedavinin kesilmesi gerektiğinde, döküntü geçtikten sonra, dahadüşük bir dozda ve ardından kademeli doz artışı ile tedavi tekrar uygulanabilir. Şiddetliolgularda bu yeniden başlama kısa süreli bir oral steroid uygulaması ile birlikte yapılabilir.

Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ile eozinofili ve sistemik semptomları içeren ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere yaşamı tehdit edebilen veyaölümcül olabilen şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir. Herhangi birşiddetli kutanöz advers reaksiyondan şüphelenilirse, JADİROX tedavisi derhalsonlandırılmalı ve tedaviye yeniden başlanmamalıdır. İlaç reçete edilirken, hastalara şiddetlicilt reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları konusunda bilgi verilmeli ve hastalaryakından izlenmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Deferasiroks almakta olan hastalarda ciddi hipersensitivite reaksiyonlarının (anafilaksi ve anjiyoödem gibi) olduğu olgular bildirilmiştir; olguların çoğunda reaksiyon tedavinin ilk ayıiçinde başlar (bkz. bölüm 4.8). Bu gibi reaksiyonlar oluşursa, JADİROX uygulamasından

11 / 25

vazgeçilmeli ve uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır. Anafilaktik şok riskinden dolayı hipersensitivite reaksiyonu geçiren hastalarda deferasiroks tekrar kullanılmamalıdır (bkz.bölüm 4.3).

Görme ve işitme

İşitsel (işitme kaybı) ve göz (lens opasiteleri) rahatsızlıkları bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce ve sonrasında düzenli aralıklarla (12 ayda bir) işitsel ve oftalmiktestler (fundoskopi dahil) önerilir. Tedavi sırasında rahatsızlıklar görülürse dozda azaltma yada kesinti düşünülebilir.

Kan hastalıkları

Deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda lökopeni, trombositopeni veya pansitopeni (veya bu sitopenilerin şiddetlenmesi) ve şiddetli anemi olduğuna dair pazarlama sonrası bildirimlermevcuttur. Bu hastaların çoğunda sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile ilişkili olan önceden varolan hematolojik bozukluklar bulunmaktadır. Bununla birlikte, katkıda bulunan veyaağırlaştıran bir rolü olduğu dışlanamaz. Açıklanamayan sitopeni gelişen hastalarda tedavininkesilmesi düşünülmelidir.

Diğer hususlar

Hastanın tedaviye cevabını değerlendirmek ve aşırı şelasyonu önlemek için serum ferritin düzeylerinin aylık olarak izlenmesi önerilir (bkz bölüm 4.2). Yüksek dozların uygulandığıtedavi sırasında ve serum ferritin değerleri hedef aralığa yaklaştığında doz azaltma ya darenal ve hepatik fonksiyonların ve serum ferritin değerlerinin yakın takibi önerilir. Serumferritini, sürekli olarak 500 mikrogram/L'nin altında (transfüzyonel aşırı demir yükünde) iseveya 300 mikrogram/L'nin altına düşerse (transfüzyona bağlı olmayan talasemisendr omlarında) tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Serum kreatinini, serum ferritini ve serum transaminazları için yapılan testlerin sonuçları kaydedilmeli ve eğilimler için düzenli olarak değerlendirilmelidir.

İki klinik çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen çocuk hastaların büyüme ve cinsel gelişimlerinin 5 yıla kadar etkilenmediği saptanmıştır (bkz. bölüm 4.8). Bununla birlikte,transfüzyonel aşırı demir yükü olan pediyatrik hastaların tedavisinde genel önlem olarak,vücut ağırlığı, boy ve cinsel gelişim, tedaviden önce ve düzenli aralıklarla (12 ayda bir)izlenmelidir.

Kardiyak disfonksiyon, şiddetli demir aşırı yüklenmesinin bilinen bir komplikasyonudur. JADİROX ile uzun süreli tedavi sırasında aşırı demir yüklemesi olan hastalarda kardiyakfonksiyon izlenmelidir.

12 / 25

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Deferasiroksun diğer demir şelatörleriyle birlikte güvenliliği sağlanamamıştır. Bu nedenle diğer demir şelatör terapileri ile kombine edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

Yiyecekler ile etkileşim

Deferasiroks film kaplı tabletlerin Cmaks değerleri yağ oranı yüksek bir yiyecek ile birlikte alındığında (%29 oranında) artmıştır. JADİROX film kaplı tabletler, tercihen her gün aynısaatte aç karnına ya da hafif bir öğünde alınabilir (bkz. bölüm 4.2. ve 5.2).

JADİROX'un sistemik maruziyetini azaltabilecek ajanlar

Deferasiroks metabolizması UGT enzimlerine bağlıdır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada deferasiroks (30 mg/kg'lık tekli doz suda dağılabilen tablet formülasyonu) vegüçlü UGT rifampisin (600 mg/gün tekrarlanan doz) eşzamanlı uygulanması, deferasiroksmaruziyetinde %44 azalma ile sonuçlanmıştır (%90 GA: %37-%51). Bu nedenle,Deferasiroksun güçlü UGT inhibitörü rifampisinin indükleyicileri (örn., rifampisin,karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) ile birlikte kullanımı, deferasiroksunetkililiğinde bir azalmaya neden olabilir. Hastanın serum ferritini, kombinasyon sırasında vesonrasında izlenmeli ve gerekirse JADİROX'un dozu ayarlanmalıdır.

Enterohepatik döngünün düzeyini belirlemek için yapılan mekanistik bir çalışmada, kolestramin deferasiroks maruziyetini anlamlı olarak azaltmıştır (bkz. bölüm 5.2).

Midazolam ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ajanlarla etkileşim

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmada, deferasiroks dispersiyon haline getirilebilentabletlerin ve midazolamın (CYP3A4 prob substratı) eş zamanlı olarak verilmesi, midazolammaruziyetinin %17 oranında (%90 GA: %8 - %26) azalmasına neden olmuştur. Klinikortamda, bu etki daha belirgin olabilir. Bu nedenle, etkinlikte azalma olasılığına bağlı olarak,deferasiroks CYP3A4 aracılığı ile metabolize olan maddelerle (örn., siklosporin, simvastatin,hormonal kontraseptif ajanlar, bepridil, ergotamin) birlikte uygulanırken dikkatliolunmalıdır.

CYP2C8 tarafından metabolize edilen repaglinid ve diğer ajanlar ile etkileşim

Sağlıklı gönüllüler ile yapılan bir çalışmada, orta derecede bir CYP2C8 inhibitörü olandeferasiroksun (günde 30 mg/kg, suda dağılabilen tablet formülasyonu), bir CYP2C8substratı repaglinid 0,5 mg tek doz ile birlikte uygulanması, repaglinidin EAA'sını yaklaşık2-3 kat (% 90 CI [2,03-2,63]), Cmaks'ını yaklaşık 1,6 kat (% 90 CI [1,42-1,84]) artırmıştır.Repaglinid için 0,5 mg'dan daha yüksek dozlarda etkileşim gösterilmediği için, deferasiroksile repaglinidin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

13 / 25

Kombinasyon gerekli görülüyorsa, dikkatli klinik ve kan şekeri izlemi yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Deferasiroks ile paklitaksel gibi diğer CYP2C8 substratları arasındaki etkileşimhariç tutulamaz.

Teofilin ve CYP1A2 tarafından metabolize edilen diğer ajanlarla etkileşim

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışmada, bir CYP1A2 inhibitörü olan deferasiroks (sudadağılabilen formülasyonunun 30 mg/kg/gün tekrarlanan dozu) ve CYP1A2 substratıteofilinin (120 mg'lık tek doz) eşzamanlı uygulaması, teofilinin EAA değerinde %84'lük birartışla sonuçlanmıştır (%90 GA: %73 ila %95). Tek doz Cmaks etkilenmezken, kronikdozlama ile teofilin Cmaks değerinde bir artış beklenmektedir. Bu nedenle, deferasiroks ileteofilinin eşzamanlı kullanımı önerilmez. Deferasiroks ve teofilin eşzamanlı olarakkullanlırsa, teofilin konsantrasyonunun izlenmesi ve teofilin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Deferasiroks ve diğer CYP1A2 substratları arasındaki etkileşim dışlanamaz.Daha çok CYP1A2 ile metabolize edilen ve dar bir terapötik indekse sahip olan maddeleriçin (örn., klozapin, tizanidin), teofilin için yapılan aynı öneri geçerlidir.

Diğer bilgiler

Deferasiroks ve alüminyum içeren antasid preparatlarının eşzamanlı uygulanması resmi olarak incelenmemiştir. Deferasiroks, alüminyum için demirden daha düşük bir afiniteyesahip olmasına rağmen, deferasiroks tabletlerinin alüminyum içeren antasit preperatları ilealınması önerilmez.

Deferasiroksun, ülserojenik potansiyeli bilinen NSAİİ'ler (yüksek dozda asetil salisilik asit dahil), kortikosteroidler veya oral bisfosfonatlar gibi maddelerle eş zamanlı olarakkullanılması, gastrointestinal toksisite riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.4). Deferasiroksunantikoagülanlarla birlikte uygulanması da gastrointestinal hemoraji riskini arttırabilir.Deferasiroks bu maddelerle birlikte kullanıldığı zaman yakın klinik izleme gereklidir.Deferasiroks ve busulfanın birlikte uygulanması, busulfan maruziyetinde (AUC) bir artışaneden olmuştur, ancak etkileşimin mekanizması belirsizliğini korumaktadır. Mümkünse, dozayarlaması için bir busulfan test dozunun farmakokinetiğinin (AUC, klirens)değerlendirilmesi yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

14 / 25

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

JADİROX, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların, JADİROX kullanırken kontrasepsiyon için ilave veyaalternatif hormonsuz yöntemler kullanmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak JADİROX gebelerde, açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Deferasiroksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Deferasiroksun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, deferasiroksun hızlı ve yoğun biçimde sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenindurdurulup durdurulmayacağına ya da JADİROX tedavisinin durdurulupdurdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken,emzirmenin çocuk açısından faydası ve JADİROX tedavisinin emziren anne açısından faydasıdikkate alınmalıdır. JADİROX kullanan annelerin, bebeklerini emzirerek beslemeleriönerilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar için fertilite verisi yoktur. Hayvanlarda, dişi ve erkek fertilitesi üzerinde advers etki bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Deferasiroksun araç ve makine kullanımı üzerinde az bir etkisi vardır. Ender görülen bir advers etki olarak baş dönmesi (sersemlik hali) bildiren hastalar araç veya makinekullanırken ihtiyatlı olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Deferasiroks suda dağılabilen tabletlerle yürütülen klinik çalışmalarda, kronik tedavi sırasında yetişkin ve pediyatrik hastalarda en sık bildirilen reaksiyonlar; gastrointestinal rahatsızlıklar(özellikle bulantı, kusma, diyare ve karın ağrısı) ve döküntüdür. Diyare 2 ila 5 yaşındakipediyatrik hastalarda ve yaşlı hastalarda daha yaygın şekilde bildirilmiştir. Bu reaksiyonlardoza bağlı olup, çoğunlukla hafif ila orta şiddetli ve genellikle geçici niteliktedir veçoğunlukla tedavi devam etse bile iyileşmektedir.

Klinik çalışmalar sırasında hastaların yaklaşık %36'sında serum kreatininde doza bağlı artışlar meydana gelmiş ancak bunların çoğu normal aralıkta kalmıştır. Beta talasemi ve demir aşırı

15 / 25

yüklemesi olan pediyatrik ve yetişkin hastalarda tedavinin birinci yılında ortalama kreatinin klirensinde düşüşler gözlenmiştir ancak bu değerlerin tedavinin takip eden yıllarında dahafazla düşmediğine dair kanıtlar mevcuttur. Karaciğer transaminazlarında yükselmelerbildirilmiştir. Böbrek ve karaciğer parametreleri için güvenlilik takipleri önerilir. İşitsel(duymada azalma) ve oküler (lens opasiteleri) bozukluklar yaygın değildir ve yıllıkmuayeneler de önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Deferasiroks kullanımı ile Stevens Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomları içeren ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil olmaküzere yaşamı şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor:	Pansitopeni1, trombositopeni1, aneminin kötüleşmesi1, nötropeni1
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor:	Aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi ve anjiyoödem dahil)1
Metabolizma ve	jeslenme hastalıkları
Bilinmiyor:	Metabolik asidoz1
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan:	Anksiyete, uyku bozukluğu
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın olmayan:	Baş dönmesi (sersemlik hali)
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan:	Katarakt, makülopati
Seyrek:	Optik nörit
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan:	Sağırlık
Solunum, göğüs	)ozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan:	Larinkste ağrı
Gastrointestinal	ıastalıklar
Yaygın:	İshal, kabızlık, bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik, dispepsi
Yaygın olmayan:	Gastrointestinal hemoraji, gastrik ülser (çoklu ülserler dahil), duodenal ülser, gastrit
Seyrek:	Özofajit
Bilinmiyor:	Gastrointestinal perforasyon1, akut pankreatit1

16 / 25

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın:	Transaminazlarda artış
Yaygın olmayan:	Hepatit, kolelityazis
Bilinmiyor:	Karaciğer yetmezliği1,2
Deri ve deri-altı doku hastalıkları
Yaygın:	Döküntü, kaşıntı
Yaygın olmayan:	Pigmentasyon bozukluğu
Seyrek:	Eozinofili ve sistemik semptomların (DRESS) eşlik ettiği ilaç reaksiyonları
Bilinmiyor:	Stevens-Johnson Sendromu1, lökositoklastik vaskülit1, ürtiker1, alopesi1, eritema multiforme1, toksik epidermal nekroliz (TEN)1
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok yaygın:	Kan kreatinin düzeylerinin yükselmesi
Yaygın:	Proteinüri
Yaygın olmayan:	Renal tübülar bozukluk2 (Edinsel Fanconi sendromu), glikozüri
Bilinmiyor:	Akut renal bozukluk1,2, tübülointerstisyel nefrit1, nefrolitiyazis1, renal tübüler nekroz1
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan:	Ateş, ödem, bitkinlik
1Pazarlama sonrası	deneyimi sırasında yan etkiler bildirilmiştir. Bunlar, tıbbi ürüne maruz

kalma sıklığını veya nedensel ilişkiyi güvenilir bir şekilde tespit etmenin her zaman mümkün olmadığı spontane raporlardan oluşmaktadır.

²Hiperamonyemik ensefalopati bağlamında, bilinç düzeyinde değişikliklerle ilişkili ciddi durumlar bildirilmiştir.

Belirtilen yan etkilerin tanımlanması

Safra kesesi taşları ve buna bağlı biliyer bozukluklar hastaların yaklaşık %2'sinde rapor edilmiştir. Karaciğer transaminazlarının yükselmesi hastaların %2'sinde bir advers etki olarakrapor edilmiştir. Hepatit düşündüren, normal üst sınırdan 10 kat daha yüksek transaminazyükselmeleri, (%0,3) nadirdir. Pazarlama sonrası deneyim sırasında, deferasiroks ile bazenölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Pazarlama sonrasımetabolik asidoz raporları bulunmaktadır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda renal bozukluk,renal tübülopati (Fanconi sendromu) veya diyare ya da asit baz dengesi bozukluğunun bilinenbir komplikasyon olduğu rahatsızlıklar mevcuttur (bkz. bölüm 4.4). Safra ile ilgili altta yatandurumların dokümante edilmediği ciddi akut pankreatit vakaları gözlenmiştir. Diğer demirşelasyon tedavilerinde olduğu gibi, deferasiroks ile tedavi edilen hastalarda yüksek frekansişitme kaybı ve merceksi opasiteler (erken katarakt) nadir olarak gözlenmektedir (bkz. bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Transfüzyona bağlı aşırı demir yüklemesinde kreatinin klirensi

Beş yıla kadar devam eden iki randomize ve dört açık etiketli çalışmada deferasiroks suda

17 / 25

dağılabilen tabletle tedavi edilen transfüzyonel aşırı demir yüklemesi olan 2.102 yetişkin ve pediyatrik beta talasemi hastasını içeren bir retrospektif meta analizde, tedavinin ilk yılındaortalama kreatinin klirensindeki düşüş yetişkin hastalarda

%

13,2 (%95 GA: -%14,4 ila -%12,1; n=935) ve pediyatrik hastalarda %9,9 (%95 GA: -% 11,1 ila -%8,6; n=1142)olmuştur. Beş yıla kadar süreyle takip edilen 250 hastada ortalama kreatinin klirensdüzeylerinde daha fazla bir düşüş görülmemiştir.

Transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromlu hastalarda klinik çalışmaÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Yapılan iki klinik çalışmada deferasiroks ile tedavi edilen çocuk hastaların büyüme ve cinsel gelişimleri 5 yıla kadar etkilenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

2-5 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha fazla diyare bildirilmiştir.

Renal tübülopati daha çok deferasiroks ile tedavi edilen beta talasemili çocuklarda ve adolesanlarda bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda, çocuklarda yüksek oranda FanconiSendromu kaynaklı metabolik asidoz vakaları meydana gelmiştir.

Özellikle çocuklarda ve ergenlerde akut pankreatit bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımının erken belirtileri; abdominal ağrı, diyare, bulantı ve kusma gibi sindirim ile ilgili etkilerdir. Tedavi kesildikten sonra, iyileşmeyle artan karaciğer enzimi ve kreatininvakalarını içeren hepatik ve renal bozukluklar bildirilmiştir. Hatalı uygulanan 90 mg/kg tekdoz uygulama, tedavi sonrasında iyileşen Fanconi sendromuna sebep olmuştur.

18 / 25

Deferosiroks için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımının yönetimi için medikal olarak uygun olan semptomatik tedavi gibi standart prosedürler gösterilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir şelatörü ajanlar ATC kodu: V03AC03

Etki mekanizması:

Deferasiroks, oral yoldan etkili, demir (III) selektivitesi yüksek bir şelatördür. Demire 2:1 oranında yüksek affiniteyle bağlanan, tridentat bir ligand niteliği taşıyan deferasiroks,vücuttaki demirin, öncelikle dışkı yoluyla vücuttan uzaklaştırılmasını artırır. Çinko ve bakıraffinitesi düşük olan deferasiroks, bu metallerin sabit düşük serum seviyelerine neden olmaz.

Farmakodinamik etkiler:

Aşırı demir yükü olan, erişkin talasemi hastalarında demir dengesi ile ilgili bir metabolizma çalışmasında; günde 10, 20 ve 40 mg/kg deferasiroks dozları (suda dağılabilen tabletformülasyonu); kilo başına vücuttan günde sırasıyla 0,119, 0,329 ve 0,445 mg demiruzaklaştırılmasını sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar suda dağılabilen tablet formülasyonu ile yürütülmüştür.

Deferasiroks, kan transfüzyonları nedeniyle kronik demir yüklemesi olan 411 erişkin (yaş>16) ve 292 pediyatrik (2 ila <16 yaş arası) hastalarda araştırılmıştır. Pediyatrikhastalardan 52'si 2 ila 5 yaşındadır. Beta-talasemi, orak hücreli anemi ve diğer doğuştan yada edinsel anemileri (miyelodisplastik sendromlar, Diamond-Blackfan sendromu, aplastikanemi ve ender görülen diğer anemiler) içeren hastalıklar, transfüzyon gerektiren başlıcadurumlardır.

Beta-talasemisi olan ve sık sık kan transfüzyonu uygulanan erişkin ve pediyatrik hastalarda günde 20 ve 30 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonun bir yıl boyuncakullanılması; vücuttaki total demiri işaret eden göstergelerde azalma sağlamış; karaciğerdekidemir konsantrasyonunu sırasıyla ortalama -0,4 ve -8,9 mg Fe/gram karaciğer dokusu(biyopsi kuru ağırlığı) azaltmış ve serum ferritin düzeylerinin ortalama olarak sırasıyla -36ve -926 mikrogram/L azalmasına neden olmuştur. Aynı dozlardaki demir atılım oranlarısırasıyla: demir alımı 1,02 (net demir dengesini gösterir) ve 1,67'dir (net demiruzaklaştırılmasını gösterir). Deferasiroks, daha başka anemileri olan, demir yükü mevcuthastalarda da benzer terapötik yanıtlar elde edilmesine neden olmuştur. Günde 10 mg/kgsuda dağılabilen tablet formülasyonun 1 yıl boyunca kullanılması, seyrek olarak transfüzyonuygulanan veya değişim (exchange) transfüzyonu uygulanan hastalarda net demir dengesini

19 / 25

sağlayacak dozlardır. Serum ferritin düzeylerinin her ay ölçülmesi, karaciğerdeki demir konsantrasyonu değişikliklerini yansıtmış ve serum ferritin düzeylerinin, tedaviye alınanyanıtın izlenmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. MRG kullanan sınırlı klinik veriler(başlangıçta kardiyak fonksiyonu normal olan 29 hasta) deferasiroksun 10-30 mg/kg/gün(suda dağılabilen tablet formülasyonu) dozda 1 yıl süreyle uygulanmasının kalpteki demirseviyelerini de azaltabileceğini göstermektedir (ortalama olarak, MRI T2*, 18,3milisaniyeden 23,0 milisaniyeye yükselmiştir).

Beta-talasemi ve transfüzyonel demir aşırı yükü olan 586 hastada yapılan pivotal karşılaştırmalı çalışmanın temel analizi, toplam hasta popülasyonunda deferasiroks sudadağılabilen tabletlerin deferoksamine eşit etkinliğini göstermemiştir. Bu çalışmanın post-hocanalizi, deferasiroks suda dağılabilen tablet (20 ve 30 mg/kg) veya deferoksamin (35 ila > 50mg/kg) ile tedavi edilen, karaciğer demir konsantrasyonu > 7 mg Fe/g ka olan hasta altgrubunda, eşit etkinlik kriterlerinin sağlandığını göstermiştir. Ancak, deferasiroks sudadağılabilen tablet (5 ve 10 mg/kg) veya deferoksamin (20 ila 35 mg/kg) ile tedavi edilen,karaciğer demir konsantrasyonu < 7 mg Fe/g ka olan hastalarda, iki şelatörün dozlamasındakidengesizlikten dolayı eşit etkinlik gösterilememiştir. Bu dengesizlik deferoksamin alanhastaların, protokolde belirtilen dozdan daha yüksek olsa dahi çalışma öncesi dozlarınıalmaya devam etmelerine izin verilmesinden dolayı meydana gelmiştir. Bu pivotal çalışmaya6 yaşından küçük elli altı hasta katılmış ve bunların 28'i deferasiroks suda dağılabilen tabletalmıştır.

Klinik öncesi ve klinik araştırmalardan, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 2:1 'lik bir doz oranında (deferasiroks suda dağılabilen tablet dozu sayısal olarak deferoksamin dozununyarısıdır) kullanıldığında deferoksamin kadar etkin olabileceği görülmüştür. Deferasiroksfilm kaplı tabletler için, 3:1'lik bir doz oranı düşünülebilir (yani, deferoksamin dozununsayısal olarak üçte biri olan deferasiroks film kaplı tabletlerin bir dozu). Bununla birlikte, budoz önerisi klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir.

Buna ek olarak, çeşitli nadir anemiler veya orak hücre hastalığına sahip karaciğer demir konsantrasyonu >7 mg Fe/g ka olan hastalarda, deferasiroks suda dağılabilen tabletlerin 20 ila30 mg/kg'a kadar olan dozları, beta-talasemili hastalarda elde edilenlere kıyaslanabilir şekildekaraciğer demir konsantrasyonunda ve serum ferritininde bir azalma sağlamıştır.

Miyelodisplastik sendrom (düşük ya da orta riskli) ve aşırı transfüzyonel demir yüklemesi olan 225 hastada plasebo kontrollü randomize çalışma yapılmıştır. Bu çalışmanın sonuçlarıdefasiroksun olaysız sağkalım (ölümcül olmayan kardiyak ya da karaciğer olaylarını içerenkompozit bir son nokta) ve serum ferritin değerleri üzerinde pozitif bir etkisinin olduğunugöstermektedir. Güvenlik profili yetişkin MDS hastalarında yapılan önceki çalışmalarlauyumludur.

20 / 25

Transfüzyonel hemosiderozlu 2 ila 6 yaş arasındaki 267 çocuğun deferasiroks tedavisi aldığı 5 yıllık bir gözlemsel çalışmada, 2 ila 6 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda genel yetişkinve yaşlı pediyatrik popülasyona kıyasla (>2 ardışık durumda serum kreatinindeki %33 üzerive normalin üst sınırın üzerindeki (%3,1) artışlar ve alanin aminotransferazın (ALT)normalin üst sınırının (%4,3) 5 katından fazla yükselmesi dahil) deferasiroksun güvenlik vetolerabilite profilinde klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktu. Çalışmayı tamamlayan 145hastanın ALT ve aspartat aminotransferaz düzeylerinde bir defalık artış durumları %20,0 ve%8,3 olarak bildirilmiştir.

Deferasiroks film kaplı ve suda dağılabilen tabletlerin, güvenliliğinin değerlendirildiği bir çalışmada, transfüzyona bağlı talasemisi veya miyeleodisplastik sendromu olan 173 erişkinve pediyatrik hastaya, 24 hafta tedavi uygulanmıştır. Film kaplı ve suda dağılabilen tabletleriçin karşılaştırılabilir bir güvenlik profili gözlenmiştir.

1 yıllık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, transfüzyona bağlı olmayan talasemi sendromları ve demir aşırı yükü olan hastalarda deferasiroks suda dağılabilen tabletile tedavi değerlendirilmiştir. Çalışmada iki farklı deferasiroks suda dağılabilen tabletrejiminin (5 ve 10 mg/kg/günlük başlangıç dozu, her bir kolda 55 hasta) ile eşlenen plasebonun(56 hasta) etkililiği karşılaştırılmıştır. Çalışmaya 145 yetişkin ve 21 pediyatrik hastakaydedilmiştir. Birincil etkililik parametresi karaciğer demir konsantrasyonunda (KDK) 12aylık tedaviden sonra başlangıca göre meydana gelen değişikliktir. İkincil etkililikparametrelerinden biri başlangıç ve dördüncü çeyrek arasında serum ferritinindekideğişikliktir. 10 mg/kg/günlük başlangıç dozunda, deferasiroks suda dağılabilen tablet toplamvücut demir göstergelerinde azalmalara yol açmıştır. Ortalamada karaciğer demirkonsantrasyonu deferasiroks suda dağılabilen tablet ile tedavi edilen hastalarda (başlangıçdozu 10 mg/kg/gün) 3,80 mg Fe/g ka azalmış ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,38 mgFe/g ka artmıştır (p<0,001). Ortalamada, serum ferritini deferasiroks suda dağılabilen tabletile tedavi edilen hastalarda (başlangıç dozu 10 mg/kg/gün) 222,0 mikrogram/L azalırken,plasebo ile tedavi edilen hastalarda 115 mikrogram/L artırmıştır (p<0,001).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Deferasiroks film kaplı tabletler, deferasiroks suda dağılabilen tablet formülasyonuna göre daha yüksek biyoyararlanım göstermektedir. Dozun ayarlanmasından sonra, film kaplı tabletformülasyonu (360 mg dozda), açlık koşulları altında plazma konsantrasyon zaman eğrisinin(EAA) altındaki ortalama bölgeye göre deferasiroks suda dağılabilen tabletlere (500 mgdozuna) eşdeğerdir. Cmaks %30 artış gösterse de (%90 CI: %20,3-%40,0); klinik maruziyet /yanıt analizi, böyle bir artışın klinik olarak ilgili etkilerine dair hiçbir kanıt ortayakoymamıştır.

21 / 25

Emilim:

Deferasiroks (suda dağılabilen tablet formülasyonu), oral uygulamadan sonra emilmiş ve maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen medyan süre (tmaks) yaklaşık 1,5 ila 4 saatolmuştur. Deferasiroksun (suda dağılabilen tablet formülasyonu) mutlak biyoyararlanımı(EAA), bir intravenöz doza kıyasla yaklaşık %70 olmuştur. Film kaplı tabletformülasyonunun mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Deferasiroks film kaplıtabletlerin biyoyararlanımı suda dağılabilen tabletlere kıyasla %36 daha fazladır.

Film kaplı tabletlerin açlık koşullarında ve düşük yağlı (<%10 kalorili yağ içeriği) veya yüksek yağlı (>%50 kalorili yağ içeriği) bir yemek ile sağlıklı gönüllülere uygulanmasınıiçeren bir gıda etkileşim çalışması, düşük yağlı bir yemekten sonra EAA ve Cmaks'ın birazazaldığını göstermiştir (sırasıyla %11 ve %16). Yüksek yağlı bir yemekten sonra EAA veCmaks artmıştır (sırasıyla %18 ve %29). Formülasyondaki değişiklikten dolayı ve yüksek yağlıbir yemek etkisinden dolayı Cmaks'daki artışlara ilave olabilir ve bu nedenle film kaplıtabletlerin aç karnına veya hafif bir yemekle alınması önerilir.

Dağılım:

Deferasiroks, neredeyse tamamen serum albüminine olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%99) bağlanır; deferasiroksun dağılım hacmi küçük olup erişkinlerdeyaklaşık 14 litredir.

Biyotransformasyon

:

Deferasiroksun ana metabolizma yolağı, ardından safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılacağı glukuronidasyondur. Bu metabolizma sonucu meydana gelen glukuronidatların bağırsaktadekonjugasyonu ve tekrar emilimi (enterohepatik dolaşım) olasıdır: Sağlıklı gönüllülerleyapılan bir çalışmada, tek deferasiroks dozundan sonra, kolestiramin uygulanması,deferasiroks maruziyetinde (EAA) %45 azalma ile sonuçlanmıştır.

Deferasiroks, esas olarak UGT1A1 tarafından ve daha az olarak UGT1A3 tarafından glukuronize edilir. Deferasiroksun insanlarda CYP450 aracılığıyla gerçekleşen (oksidatif)metabolizması, minör düzeyde (dozun yaklaşık %8'i) gibi görünmektedir. Deferasiroksmetabolizmasının hidroksiüre tarafından,

in vitro

inhibisyonu gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Deferasiroks ve metabolitleri vücuttan öncelikle (dozun %84'ü) feçes yoluyla uzaklaştırılır. Deferasiroksun ve metabolitlerinin böbrekler yoluyla uzaklaştırılan kısmı azdır (dozun%8'i). Eliminasyon yarılanma-ömrü (t_1/2) ortalama 8-16 saat arasında değişmektedir.Deferasiroksun safrayla atılmasında MRP2 ve MXR taşıyıcılar (BCRP) rol alır.

22 / 25

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Kararlı durum halinde deferasiroksun Cmaks ve EAAo-24saat değerleri dozla yaklaşık olarak lineer bağlantılı şekilde artar. Birden fazla doza maruz kalma üzerine, birikim faktörü 1,3 ila

2,3 arasında artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlerin (12-<17 yaş) ve çocukların (2-<12 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra deferasiroksa maruziyetinin erişkinlerdekinden düşük olduğu bulunmuştur. Altı yaşından küçükçocuklardaki maruziyet, erişkinlerdekinden %50 kadar daha azdır. Deferasiroks dozu herhastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığından bunun klinikte herhangi bir sonucayol açması beklenmez.

Cinsiyet:

Kadınlarda deferasiroksun görünürdeki klirensi, erkeklere kıyasla %17,5 oranında daha azdır. Deferasiroks dozu her hastada, alınan terapötik cevaba bakılarak ayarlandığı içinbunun, klinikte herhangi bir sonuca yol açması beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Deferasiroksun yaşlı (65 veya daha ileri yaşta) hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:

Deferasiroksun farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Normalin üst sınırının 5 katına kadar olan karaciğer transaminaz düzeyleri, deferasiroksfarmakokinetiği üzerinde etkili olmamıştır.

Tek doz 20 mg/kg deferasiroks suda dağılabilen tablet kullanılan bir klinik çalışmada, ortalama maruziyet normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere göre hafif şiddettekaraciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A) olan gönüllülerde %16 ve orta şiddette karaciğeryetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) olan gönüllülerde %76 artmıştır.

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde deferasiroksun ortalama Cmaks değeri, %22 artmıştır. Maruziyet, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olanhastalardan birinde 2,8 kat artmıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-öncesi veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksik etki veya karsinojenik potansiyel üzerine yapılan konvansiyonel çalışmaların sonuçları temelalındığında, aşırı demir yükü bulunan hastalarda özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Başlıcabulgular; böbrek toksisitesi ve lens opasitesidir (katarakt). Yenidoğan ve genç hayvanlarda

23 / 25

da benzer bulgularla karşılaşılmıştır. Böbrek toksisitesinin esas olarak; daha önce demir yükü bulunmayan hayvanlardaki demir açığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

In vitroin vivo

mikronükleus oluşumuna neden olmuştur. Bu tipetkiler daha önce demir yüklenmiş sıçanlarda gözlenmemiştir. Deferasiroks 2 yıllık birçalışmada sıçanlara ve 6 aylık bir çalışmada transgenik p53+/- heterozigot farelereuygulandığında karsinojenik bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi potansiyeli sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Deferasiroks teratojenik etki göstermemiş ama gebe sıçanlara, demir yükü olmayan anne hayvanlardaşiddetle toksik olan yüksek dozlarda verildiğinde; iskelet ile ilgili yapısal varyasyonlarınsıklığında ve ölü doğan yavru sayısında artışa neden olmuştur. Deferasiroks, fertilite veyaüreme üzerinde daha başka etkilere neden olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz pH 101

Mikrokristalin Selüloz pH 102

Krospovidon

Povidon K 30

Poloksamer 188

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum Stearat

Film Kaplama (

opadry 00F205008 blue)

HPMC 2910/Hypromellose (E464)

Titanyum Dioksit (E171)

Macrogol/PEG (E1521)

Talk (E553b)

FD&C Mavi #2/İndigo Karmin Alüminyum Lak %3-%5 (E132)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

24 / 25

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC- Al blisterlerde 30 tablet halinde karton kutuda ambalajlanarak sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156 Sancaktepe / İSTANBULTelefon : (0216) 398 10 63Faks : (0216)398 10 20

8. RUHSAT NUMARASI

2022/547

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.09.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25 / 25