Doz aşımına ilişkin herhangi bir klinik bilgi mevcut değildir.

3,2 mg/kg'lik bir intravenöz doz (terapötik dozun yaklaşık 8 katı), sağlıklı deneklerde eritem, kaşıntı, veya hipotansiyona neden olmuştur. Terapötik müdahale gerekli olmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hematolojik ajanlar, herediter anjiyoödemde kullanılan ilaçlar ATC kodu: B06AC02

HAÖ'ye (bir otozomal dominant hastalık), C1-esteraz inhibitörünün eksikliği veya fonksiyon bozukluğu neden olur. HAÖ ataklarına, klinik semptomların gelişiminde anahtar mediyatör olanbradikininde bir artış eşlik eder.

6/15

HAÖ, üst solunum yolunu, cildi ve gastrointestinal sistemi kapsayan, aralıklı subkütan ve/veya submukozal ödem atakları şeklinde görülür. Bir atak genellikle 2 ila 5 gün devam eder.

İkatibant, tip 2 bradikinin (B2) reseptörünün seçici kompetitif antagonistidir. Bradikinine benzer bir yapıya sahip olan, ancak proteinojenik olmayan 5 aminoaside sahip bir sentetik dekapeptittir.

Farmakodinamik Etkiler

İkatibant ile sağlıklı genç deneklerde yapılan faz I çalışmalarda (JE049-5108 ve JE049-1001), 4 saat boyunca 0,8 mg/kg; 3 gün süreyle 1,5 mg/kg/gün veya 0,15 mg/kg/gün dozlarında uygulananikatibant ile bradikinin tarafından indüklenen hipotansiyon, vazodilatasyon ve refleks taşikardisiönlendi. Bradikinin dozu 4 kat artırıldığında ikatibantın bir kompetitif antagonist olduğu gösterildi.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Etkililik verileri, bir açık-etiketli Faz II çalışmadan ve üç kontrollü Faz III çalışmadan elde edildi.

Faz III klinik çalışmalar (FAST-1 ve FAST-2), randomize edilmiş, çift-kör, kontrollü çalışmadır ve komparator haricinde (birinde, komparator olarak oral traneksamik asit ve diğerinde, plasebokontrollü) özdeş tasarımlara sahipti. Toplam 130 hasta, 30 mg dozunda ikatibant (63 hasta), veyakomparator (traneksamik asit - 38 veya plasebo - 29 hasta) almak üzere randomize edilmiştir. Takipeden HAÖ atakları, bir açık etiketli uzatma fazında tedavi edildi. Laringeal anjiyoödemsemptomlarına sahip olan hastalar, ikatibant ile açık etiketli tedavi aldı. Primer etkililik sonlanımnoktası, bir görsel analog skala (VAS) kullanılarak gösterilen, semptomların giderildiği ana kadargeçen süre idi. Tablo 3, bu çalışmalar için etkililik sonuçlarını göstermektedir.

FAST-3, medyan yaşı 36 yıl olan 98 yetişkin hastadaki, randomize edilmiş, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu bir çalışma idi. Hastalar, subkütan enjeksiyon ile 30 mg ikatibant veya plasebo almaküzere randomize edildi. Bu çalışmadaki hastaların bir alt kümesinde, androjenler, antifibrinolitikajanlar veya C1 inhibitörleri almakta iken, akut HAÖ atakları meydana geldi. Primer sonlanımnoktası, bir 3-maddeli kompozit görsel analog skoru (VAS-3) kullanılarak değerlendirilen,semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen süre idi. Tablo 4, FAST-3 için etkililiksonuçlarını göstermektedir.

Bu çalışmalarda, ikatibant kullanan hastalarda, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen medyan süre (sırasıyla, 2,0, 2,5, ve 2,0 saat), traneksamik asit (12,0 saat) ve plasebo (4,6, ve19,8 saat) ile karşılaştırıldığında, daha hızlı idi. İkatibantın terapötik etkisi, sekonder etkililiksonlanım noktaları ile konfirme edildi.

Bu kontrollü Faz III çalışmaların entegre analizinde, semptomların giderilmesine kadar geçen zaman, ve primer semptomların giderilmesine kadar geçen süre, yaş grubundan, cinsiyetten, ırktan,ağırlıktan, hastanın androjenler veya antifibrinojenler kullanıp kullanmamasından bağımsız olarak,benzer bulunmuştur.

Yanıt, kontrollü Faz III çalışmalardaki tekrarlayan ataklar boyunca da tutarlı idi. Toplam 237 hasta, 1.278 akut HAÖ atağı için, 30 mg ikatibantın 1.386 dozu ile tedavi edildi. İkatibant ile tedavi edilenilk 15 atağın (1.030 atak için 1.114 doz) değerlendirmesinde, semptomların giderilmesininbaşlangıcına kadar geçen süre (2,0 ila 2,5 saat), ataklar boyunca benzer idi. Bu HAÖ ataklarının

%

7/15

8/15

9/15

Larinksi etkileyen HAÖ atakları olan toplam 66 hasta, bu kontrollü Faz III klinik çalışmalarda tedavi edildi. Sonuçlar, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen süre açısından,laringeal olmayan HAÖ atakları olan hastalar ile benzerdi.

Pediyatrik popülasyon

Açık etiketli, randomize olmayan tek kollu çalışma (HGT-FIR-086) toplam 32 hastayla gerçekleştirilmiştir. Tüm hastalar en az bir doz ikatibant (maksimum 30 mg doza kadar 0,4mg/kgvücut ağırlığı) almıştır ve hastaların çoğunluğu minimum 6 aya kadar takip edilmiştir. 11 hastaprepubertal dönemdeydi ve 21 hasta ya pubertal ya da postpubertal dönemdeydi.

Etkililik popülasyonu HAÖ atağı için ikatibant ile tedavi edilen (11 prepubertal ve 11 pubertal / postpubertal) 22 hastadan oluşmuştur.

Primer etkililik sonlanım noktası kompozit araştırıcı tarafından değerlendirilen semptom skoru kullanılarak ölçülen semptom giderilmesine kadar geçen süredir (TOSR). Semptomlarıngiderilmesine kadar geçen süre, semptomların %20 oranında iyileşmesi için geçen süre (saat olarak)olarak tanımlanmıştır.

Semptom giderilmesinin başlangıcına kadar geçen toplam medyan süre 1 saattir (%95 güven aralığında, 1-1,1 saat). Tedavi sonrası 1. ve 2. saatte sırasıyla hastaların yaklaşık %50 ve %90'ındasemptom giderilmesi gerçekleşmiştir.

Genel olarak, en az semptoma kadar geçen medyan süre (tedavi sonrasında tüm semptomların hafif şiddette ya da yok olduğu en erken süre) 1,1 saattir (%95 güven aralığı, 1 -2 saat).

10/15

5.2 Farmakokinetik özellikler

İkatibantın farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülere ve hastalara, hem intravenöz, hem de subkütan uygulamanın kullanıldığı çalışmalar ile kapsamlı olarak karakterize edildi. İkatibantın, HAÖ'si olanhastalardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdekine benzerdir.

Emilim

Subkütan uygulamanın ardından, ikatibantın mutlak biyoyararlanımı %97'dir. Maksimum konsantrasyona kadar geçen süre yaklaşık 30 dakikadır.

Dağılım

İkatibantın dağılım hacmi (Vss), yaklaşık 20-25 L'dir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %44'tür.

Biyotransformasyon

İkatibant, proteolitik enzimler tarafından büyük ölçüde idrarda atılan inaktif metabolitlere metabolize edilir.

İn vitro

Eliminasyon

İkatibant dozunun %10'undan daha azı idrardan değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Klirens yaklaşık 15-20 L/saat'tir ve dozdan bağımsızdır. Terminal plazma yarılanma ömrü yaklaşık 1-2saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Veriler, 40 yaşındaki hastalar ile karşılaştırıldığında, yaşlılarda (75-80 yaş) klirenste yaklaşık %50-60 daha yüksek maruziyete yol açan, yaşla bağlantılı bir azalma olduğunu göstermektedir.

Cinsiyet:

Veriler, cinsiyetin ve ağırlığın ikatibant farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkiye sahip olmadığını göstermektedir.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği:

Sınırlı veriler ikatibant maruziyetinin hepatik veya renal bozukluk tarafından etkilenmediğini göstermektedir.

Irk:

Her bir ırk üzerindeki etkiye dair bilgiler sınırlıdır. Mevcut maruziyet verileri beyaz olmayan (n=40) ve beyaz (n=132) denekler arasında klirens farklılığı belirtmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

İkatibant farmakokinetiği HGT-FIR-086 çalışmasında pediyatrik HAÖ hastalarında karakterize edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Tek subkütan uygulamanın ardından (maksimum 30 mg'a kadar 0,4mg/kg), maksimum konsantrasyona ulaşana kadara geçen süre yaklaşık 30 dakikadır ve terminalyarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. HAÖ atağı olan ya da olmayan hastalar arasında ikatibantmaruziyetinde farklılık gözlenmemiştir. Yetişkin ve pediyatrik verilerin ikisini de kullanan

11/15

popülasyon farmakokinetik modellemesi, ikatibant klirensinin, pediatrik HAÖ popülasyonunda düşük vücut ağırlıkları için belirtilen düşük klirens değerleri ile, vücut ağırlığı ile ilişkili olduğunugöstermiştir. Ağırlığa bağlı dozlama için modellemeye dayanarak, pediyatrik HAÖ popülasyonundaöngörülen ikatibant maruziyeti (bkz. Bölüm 4.2), yetişkin HAÖ hastalarıyla yapılan çalışmalardagözlemlenen maruziyetten daha düşüktür.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hem sıçan hem köpeklerde ikatibantın tekrarlı kullanımı ile üreme organları üzerinde etkisi olduğu görülmüştür. İkatibantın erkek fare ve sıçanların üreme yeteneği üzerine etkisi yoktur (bkz. Bölüm5.3). Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 aya kadar süreli tekrarlı-doz çalışmaları yürütülmüştür.Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde, dolaşımdaki seks hormonu düzeylerinde, dozla bağlantılı birazalma olduğu ve ikatibantın tekrarlı kullanımının, cinsel olgunlaşmayı geri dönüşümlü olarakgeciktirdiği gözlendi.

Köpeklerle yapılan 9 aylık çalışmada, advers etki gözlenmeyen düzeylerde (NOAEL), eğri altında kalan alan (EAA) ile tanımlanan maksimum günlük maruziyetler 30 mg'lik bir subkütan dozunardından insanlardaki EAA değerinin 2,3 katı idi. Sıçanlarda bir NOAEL ölçülemedi ancak buçalışmadan elde edilen bütün bulgular, tedavi edilen sıçanlarda ya tamamen ya da kısmen geridönüşümlü etkiler gösterdi. Sıçanlarda test edilen tüm dozlarda adrenal bez hipertrofisi gözlendi.Adrenal bez hipertrofisinin, ikatibant tedavisinin kesilmesinin ardından geriye döndüğü görüldü.Adrenal bez ile ilgili bulgularının klinik önemi bilinmemektedir.

İkatibantın, erkek farelerin (en yüksek: doz 80,8 mg/kg/gün), ve sıçanların (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

İkatibantın sıçanlardaki karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amaçlı, 2 yıllık bir çalışmada, bir terapötik dozun ardından insanlarda elde edilenin yaklaşık 2 katına kadarki maruziyet düzeyleriniveren günlük dozlar, tümörlerin insidansı veya morfolojisi üzerinde bir etkiye sahip değildi.Sonuçlar ikatibant için bir karsinojenik potansiyeli göstermemektedir.

Bir standart

in vitroin vivo

İkatibant, sıçanda (en yüksek doz 25 mg/kg/gün) ve tavşanda (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) erken embriyonik ve fötal gelişim sırasında subkütan enjeksiyon ile uygulandığında teratojenikbulunmadı. İkatibant, potent bir bradikinin antagonistidir ve bu nedenle yüksek doz düzeylerindetedavi uterin implantasyon süreci ve takip eden erken gebelikteki uterin stabilitesi üzerinde etkileresahip olabilir. Bu uterin etkiler ayrıca, ikatibantın, sıçanda yüksek dozlarda (10 mg/kg/gün) fetustasıkıntı halinde artış ve perinatal ölüm ile birlikte gecikmiş doğum ile sonuçlanan bir tokolitik etkisergilediği geç dönem gebelikte de kendini göstermektedir.

Jüvenil sıçanlarda yapılan 2 haftalık subkütan doz aralığı çalışması, maksimum tolere edilen doz olarak 25 mg/kg/gün değerini belirlemiştir. Cinsel açıdan immatür sıçanların, 7 hafta süreyle günde3 mg/kg ile tedavi edildiği bir jüvenil toksisite çalışmasında, testislerde ve epididimiste atrofigözlemlendi ve gözlemlenen mikroskobik bulgular kısmen tersinirdir. İkatibantın cinsel açıdanolgun sıçanlarda ve köpeklerde üreme üzerinde benzer etkileri görüldü. Bu doku bulguları,gonadotropinler üzerinde bildirilen etkiler ile tutarlı idi ve takip eden tedavisiz geçen dönemdetersinir olduğu görüldü.

12/15

İkatibant, ilişkili hemodinamik değişikliklerin gözlemlenmediği normal köpeklerde veya çeşitli köpek modellerinde (ventriküler pacing, fiziksel çaba ve koroner ligasyon),

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Asetik asit, glasiyal (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

2 yıl.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Piston tapalı (flüorokarbon polimer ile kaplı bromobütil), 3 mL'lik kullanıma hazır enjektör (tip I cam) içerisinde 3 mL çözelti. Ambalaja bir hipodermik iğne (25 G; 16 mm) dahildir.

Bir adet iğne ve bir adet kullanıma hazır enjektörü içeren ambalaj veya üç adet iğne ile ve üç adet kullanıma hazır enjektör içeren çoklu ambalaj.

Bütün ambalaj türleri piyasaya verilmemiş olabilir.

6.6 Beşeri ve tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Çözelti, berrak ve renksiz olmalıdır ve görünür partiküller içermemelidir. Yalnızca tek kullanım içindir.

Aşağıdaki adım adım talimatlar hastanın kendi kendine uygulaması içindir:

• İşleme başlamadan önce ellerinizi sabun ve su ile yıkayın.

• Kapağı kaldırıp çıkartarak blisteri açın.

• Kullanıma hazır enj ektörü blister tepsisinden çıkartın.

• Kapağı çevirerek açın ve kullanıma hazır enjektörün ucundan çıkartın.

13/15

• Kapağın çevrilerek açılmasının ardından, kullanıma hazır enjektörü uygun bir yere koyun.

• İğne kapağını blisterden çıkartın.

• İğne kapağının sadece başlığını çıkartın (iğne, halen iğne kapağı içerisinde olmalıdır).

• Enjektörü sıkıca tutun. İğneyi, renksiz çözeltiyi içeren kullanıma hazır enjektöre dikkatli birşekilde takın.

• Kullanıma hazır enjektörü halen kapağına sabitlenmiş olan iğne üzerine çevirerek takın.

• Enjektörü çekerek iğneyi, iğne kapağından çıkartın. Pistonu çekmeyin.

• Enjektör artık kullanıma hazırdır.

• Enjeksiyon yerini seçin. Enjeksiyon yeri, karnınız üzerinde göbek deliğinin yaklaşık 5-10cm (2-4 inç) altında iki taraftan birindeki bir cilt kıvrımı olmalıdır. Bu alan herhangi bir yaraizinden en az 5 cm (2 inç) uzak olmalıdır. Morarmış, şişmiş veya ağrılı bir alanı seçmeyin.

• Enjeksiyon yerini, alkollü mendil ile temizleyin ve kurumasını bekleyin.

• Enjektörü, bir elinizde, iki parmağınız arasında, başparmağınız pistonun altında olacakşekilde tutun.

• Pistonu, ilk damla iğnenin ucunda görünene kadar iterek enjektörde hava kabarcığıkalmamasını sağlayın.

• Enjektörü, iğnesi cildinize bakar halde, cildinize 45-90 derecelik bir açıyla tutun.

• Enjektörü bir elinizde tutarken, diğer elinizi, daha önce dezenfekte edilmiş enjeksiyonyerinde, başparmağınız ve parmaklarınız arasında bir cilt kıvrımını nazikçe tutmak üzerekullanın.

• Cilt kıvrımını tutun, enjektörü cildinize yaklaştırın ve iğneyi hızlı bir şekilde cilt kıvrımınasokun.

• Enjektörün pistonunu, kontrollü bir şekilde, sıvının tamamı cilde enjekte edilene veenjektörde hiç sıvı kalmayana kadar yavaşça itin.

• Yavaşça itin, bu işlem yaklaşık 30 saniye sürecektir.

• Cilt kıvrımını bırakın ve iğneyi nazikçe dışarı çekin.

• Enjektörü, iğneyi ve iğne kapağını uygun şekilde kontrol edilmemesi halinde başkalarınazarar verebilecek olan atıkların atılması için olan sert duvarlı bir kutuya atın.

Pediyatrik Popülasyonda Kullanımı

Uygulanacak uygun doz miktarı vücut ağırlığına dayanmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Gerekli dozun 30 mg'dan (3 mL) az olduğu durumlarda, uygun dozu almak ve uygulamak için

aşağıdaki ekipmanlar gerekmektedir:

• Adaptör (proksimal ve/veya distal dişi luer kilit birleştirici parça/kuplör)

• 3 mL (önerilen) dereceli enjektör
İkatibant kullanıma hazır enjektör ve diğer tüm bileşenler sadece tek kullanım içindir.
Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve

Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

14/15

Tüm iğneler ve enjektörler kesici aletler kutusuna atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi Levent-Şişli/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2017/896

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi : 23.11.2017

Ruhsat yenileme tarihi :

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ