İnsanlarda PREVYMIS doz aşımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Faz 1 klinik çalışmaları sırasında, 86 sağlıklı gönüllüye 14 güne kadar sürelerde 720 mg/gün ila 1440mg/gün PREVYMIS aralığında dozlar verilmiştir. Advers reaksiyon profili, klinik doz olan480 mg/gün ile benzerdir. PREVYMIS doz aşımının spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımıdurumunda, hastanın advers reaksiyonlar açısından izlenmesi ve uygun semptomatiktedavinin uygulanması önerilmektedir.

Diyalizin PREVYMIS'i sistemik dolaşımdan anlamlı bir düzeyde uzaklaştırıp uzaklaştırmadığı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiviral ilaçlar, doğrudan etkili antiviral ilaçlar, ATC kodu: J05AX18

Etki mekanizması

Letermovir, virüslerin DNA'sının kesilmesi ve paketlenmesi için gereken CMV DNA terminaz kompleksini inhibe eder. Letermovir, uygun birim uzunluktaki genomlarınoluşumunu etkiler ve viryonun olgunlaşmasını engeller .

Antiviral aktivite

19

Letermovirin hücre kültürü enfeksiyon modelinde çeşitli klinik CMV izolatlarına karşı medyan EC50 değeri 2,1 nM'dir (aralık = 0,7 nM ila 6,1 nM, n=74).

Viral dirençHücre kültüründe

CMV genleri UL51, UL56 ve UL89, CMV DNA terminaz alt birimlerini kodlamaktadır. Hücre kültüründe letermovire duyarlılığı düşük CMV mutantları seçilmiştir. pUL51 (P91S),pUL56 (C325F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I,F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) ve pUL89 (N320H,D344E) sübstitüsyon haritasını ifade eden rekombinant CMV mutantları için EC50 değerlerivahşi tip referans virüsü için olanlardan 1,6 ila <10 kat daha yüksektir; bu değişikliklerinklinik olarak anlamlı olması muhtemel değildir. pUL56 sübstitüsyonunu N232Y, V236L,V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M,R369S ve R369T'yi eksprese eden rekombinant CMV mutantları için EC50 değerleri, vahşitip referans virüsü için olanlardan 10- ila 9,300 kat daha yüksektir; bu sübstitüsyonlarınbazıları klinik çalışmalarda profilaksi yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir (aşağıyabakınız).

Klinik çalışmalarda

131 HKHT alıcısında 84 güne kadar sürelerde 60, 120 veya 240 mg/gün letermovir veya plasebo uygulamasının incelendiği bir Faz 2b çalışmada, profilaksisi başarısız olan ve analiziçin mevcut numuneleri bulunan 12 letermovir grubu hastasının numunelerinde, seçilenUL56 bölgesinde (aminoasitler 231 ila 369) bir DNA dizilim analizi yapılmıştır. Bir hastada(60 mg/gün alan) letermovire dirençli bir genotipik varyant (GV) (V236M) bulunmuştur.

Bir Faz 3 çalışmada (P001), Tam Analiz Seti popülasyonunda profilaksisi başarısız olan ve analiz için mevcut numuneleri bulunan 40 letermovir grubu hastasının numunelerinde, UL56ve UL89 kodlama bölgelerinin tümünde DNA dizilimi analizi yapılmıştır. İki hastadaletermovire dirençli GV görülmüştür, her ikisi de sübstitüsyon ile pUL56'ya haritalanmıştır.Bir hasta V236M sübstitüsyonuna sahipken diğeri E237G sübstitüsyonuna sahiptir.Başlangıçta saptanabilir CMV DNA'sı olan (ve bu nedenle FAS popülasyonunda olmayan)ilave bir hasta ise letermovir kullanımını bıraktıktan sonra saptanan pUL56sübstisüyonlarına, C325W ve R369T, sahiptir.

Çapraz direnç

Çapraz direnç, farklı etki mekanizmasına sahip olan tıbbi ürünlerle olası değildir. Letermovir, CMV DNA polimeraz inhibitörlerine (gansiklovir, sidofovir ve foskarnet)direnç kazandıran sübstitüsyonlara sahip olan viral popülasyonlara karşı tamamen aktiftir.Bu DNA polimeraz inhibitörleri, letermovire direnç kazandıran sübstitüsyonlara sahip olanviral popülasyonlara karşı tamamen aktiftir. Letermovire direnç gösteren sübstitüsyonlarıolan bir rekombinant CMV suşları paneli, vahşi türe göre gulsiklovir duyarlılığında 2,1 katazalmalık bir kazanımlı pUL56 E237G sübstitüsyonlu bir rekombinant suş hariç, cidofovir,foskarnet ve gansiklovire tam olarak yatkındı.

Kardiyak elektrofızyoloji

38 sağlıklı gönüllü üzerinde gerçekleştirilen, randomize, tek dozlu, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin 400 mg oral), 4 dönemli, çapraz geçişli bir QT çalışmasında, letermovirin960 mg'a kadar IV dozlarının QTc aralığı üzerindeki etkisi incelenmiştir. Letermovir, 480mg IV dozundan yaklaşık 2 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olan 960

20

mg'a kadar IV dozlardan sonra, QTc aralığında klinik açıdan anlamlı bir uzamaya neden olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erişkin, CMV-seropozitif [R+] allojeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu alıcıları

Letermovir profilaksisini, CMV enfeksiyonunu veya CMV hastalığını önleyici bir strateji olarak değerlendirmek için, letermovirin etkililiği, erişkin allojenik HKHT'nin CMV-seropozitif alıcılarında [R +] çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmada(P001) değerlendirilmiştir. Gönüllüler, siklosporin veya plasebo ile birlikte uygulandığında,günde 480 mg'dan 240 mg'a düşürülmüş dozda letermovir almak için randomize edilmiştir(2:1). Randomizasyon, araştırma merkezi ve çalışmaya giriş tarihinde CMV reaktivasyonuiçin risk (yüksek veya düşük) seviyesine göre sınıflara ayrılmıştır. Letermovir, HKHT'den(transplantasyon sonrası 0-28) sonra başlatılmıştır ve transplantasyon sonrası 14 haftaboyunca devam etmiştir. Letermovir oral ya da IV olarak uygulanmıştır; Letermovir dozu,uygulama yolundan bağımsız olarak aynıydı. Gönüllüler, transplantasyon sonrası 48 haftaboyunca devam eden takip ile birincil etkinlik sonlanım noktası için nakil sonrası 24 haftaboyunca izlenmiştir.

Hastalar transplantasyondan sonra 14. haftaya kadar haftada bir kez ve 24. haftaya kadar iki haftada bir CMV DNA'sı yönünden izlenmiştir. CMV DNAeminin klinik yönden anlamlıolduğu düşünüldüğünde bakım standardı CMV pre-emptif tedavisi başlatılmıştır. Hastalartransplantasyondan sonra 48 hafta boyunca izlenmiştir.

Tedavi uygulanan 565 gönüllüden 373'ü PREVYMIS (en az bir IV doz alan 99 gönüllü dahil) ve 192'si gönüllü plasebo almıştır (en az bir IV doz alan 48 gönüllü dahil).Letermovire başlama zamanı, transplantasyondan medyan 9 gün sonrasıydı. Gönüllülerin%37'si (%37) başlangıçta grafta sahipti. Ortalama yaş 54'tü (aralık: 18-78 yıl); 56 gönüllü65 yaş ve üzeriydi (%15); %58'i erkek; %82'si beyaz; %10'u Asyalı; %2'si siyah ya daAfrikalı ve %7'si İspanya veya Latin Amerika kökenliydi. Başlangıçta, gönüllülerin %50'simiyeloablatif rejim, %52'si siklosporin ve %42'si takrolimus almıştır. Transplantasyonun enyaygın primer nedenleri, akut miyeloid lösemi (%38), miyeloblastik sendrom (%15) velenfomaydı (%13). Gönüllülerin %12'si (%12) başlangıçta CMV DNA için pozitifti.

Başlangıçta, gönüllülerin %31'i aşağıdaki kriterlerin bir veya daha fazlasına dayanarak tanımlanan yüksek risk grubundaydı: Aşağıdaki üç İnsan Lökosit Antijeni (HLA) genlokusundan birinde en az bir uyumsuzluğu olan İnsan Lökosit Antijeni (HLA) ile ilişkili(kardeş) donör: HLA-A, -B veya -DR, haploidaentik donör; aşağıdaki dört HLA-genlokusundan birinde en az bir uyumsuzluk olan, akraba olmayan donör: HLA-A, -B, -C ve -DRB1; göbek kordon kanının kök hücre kaynağı olarak kullanılması;

ex vivo

Primer etkililik sonlanım noktası

P001'de primer etkililik sonlanım noktası (klinik yönden anlamlı CMV enfeksiyonu) anti-CMV pre-emptif tedavisi (PET) gerektiren CMV DNAemi insidansı veya CMV hedef organ hastalığının ortaya çıkmasına bağlı olarak tanımlanmıştır. Çalışmayı TamamlamayanHasta=Başarısızlık (NC=F) yaklaşımı kullanılmıştır; bu yaklaşımda transplantasyondansonraki 24. haftadan önce çalışmadan çıkarılan veya transplantasyondan sonra 24. haftadaeksik bir sonucu olan hastalar başarısızlık olarak kabul edilmiştir.

21

Şekil 1: P001: HKHT Alıcılarında Transplantasyon Sonrası 24 Hafta Boyunca CMV Hedef Organ Hastalığının Başlangıcına veya Anti-CMV PET Başlanmasına KadarGeçen Zamanın Kaplan-Meier Grafiği (FAS popülasyonu)

Transplantasyon Sonrası Haftalar

Riskli hastaların sayısı

_Letermovir 325 270212

— Plasebo 170 8570

PREVYMIS ile plasebo grupları arasında engraftman insidansı veya engraftmana kadar geçen süre bakımından hiçbir fark yoktu.

Etkililik, CMV reaktivasyonu için düşük ve yüksek risk, hazırlama rejimleri ve eş zamanlı immün supresif rejimleri içeren alt gruplarda sürekli olarak letermovir lehineydi (bkz. Şekil2).

Şekil 2: P001: Seçilen alt gruplarda transplantasyondan sonraki 24. haftada anti -CMV PET'e Başlayan veya CMV Hedef Organ Hastalığı Gelişen Hastaların OranınınOrman Grafiği (NC=F yaklaşımı, FAS popülasyonu)

23

Toplam (N=325, 170)

Risk grubu

Yüksek risk (n=102, 45)

Düşük Risk (n=223,125)

Kök hücre kaynağı Periferik kan (n=241,117)

Kemik iliği (n=72, 43 )

Donör uyumsuzluğu

Uyumlu akraba (n=108,58)

Uyumsuz akraba (n=52,18)

Uyumlu akraba olmayan (n=122, 70) Uyumlu olmayan, akraba olmayan (n=43, 24)

Haploidentik donör Evet (n=49, 17)

Hayır (n=276, 153)

Hazırlama rejimi Miyeloablatif (n=154, 85)

Azaltılmış yoğunlukta hazırlama (n=86, 48) Miyeloablatif olmayan (n=85,37)

İmmünosupresif Rejim Siklosporin A (n=162, 90)

Takrolimus (n=145, 69)

-70 -0D -Ki -4D -30 -20 -10 O 10 2D

Letermovir lehine Plasebo lehine

Letermovir - Plasebo Farkı (%) ve %95 GA

NC=F, Çalışmayı Tamamlamayan Hastalar=Başarısızlık. NC=F yaklaşımında transplantasyondan sonraki 24. haftadan önce çalışmadan çıkarılan veya transplantasyondansonra 24. haftada eksik bir sonucu olan hastalar başarısızlık olarak kabul edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda profilaksi veya sitomegalovirüs enfeksiyonu için PREVYMIS ile yapılan çalışmaların sonuçlarıngönderilme zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm4.2).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Letermovirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı gönüllülerde ve HKHT alıcılarında oral ve IV uygulamalardan sonra karakterize edilmiştir. Letermovir maruziyeti, hem oral hem de IVuygulamada, doz orantılı bir şekilde artmıştır. Mekanizma muhtemelensaturasyon/OATP1B1/3 otomatik inhibisyonudur.

Sağlıklı gönüllülerde, günde bir kez 480 mg oral letermovir ile kararlı durumda geometrik ortalama EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla 71.500 ng*sa/mL ve 13.000 ng/mL'dir.

Letermovir kararlı duruma 9-10 günde ulaşmış ve birikim oranı EAA için 1,2 ve Cmaks için 1 bulunmuştur.

HKHT alıcılarında, letermovirin EAA değeri Faz 3 verileriyle popülasyon farmakokinetik analizi yapılarak ölçülmüştür (bkz. Tablo 4). Tedavi rejimleri arasındaki maruziyet farklarıklinik açıdan anlamlı değildir; etkililik P001'de gözlemlenen maruziyet aralığında tutarlıdır.

24

Emilim

Letermovir hızla abzorbe edilmiştir; maksimum plazma konsantrasyonuna kadar geçen medyan süre (Tmaks) 1,5 ile 3 saat arasında bulunmuş ve bifazik biçimde azalmıştır. HKHTalıcılarında, siklosporin olmadan günde bir kez 480 mg oral letermovir uygulandığında,letermovirin biyoyararlanımının yaklaşık olarak %35 olduğu tahmin edilmektedir.Biyoyararlanım için bireyler arası değişkenliğin yaklaşık %37 olduğu tahmin edilmektedir.

Siklosporinin etkisi

HKHT alıcılarında, siklosporinle birlikte kullanım, OATP1B inhibisyonu nedeniyle letermovirin plazma konsantrasyonlarını artırmıştır. Hastalara siklosporinle birlikteuygulanan 240 mg/gün oral letermovir dozunda, letermovirin biyoyararlanımının yaklaşık%85 olduğu hesaplanmıştır. Eğer letermovir siklosporinle birlikte kullanılırsa, önerilenletermovir dozu günde 240 mg'dır (bkz. Bölüm 4.2).

Gıda etkisi

Sağlıklı kişilerde, yüksek oranda yağ içeren, yüksek kalorili bir standart öğünle birlikte tek doz 480 mg oral letermovir uygulaması, toplam maruziyeti (EAA) etkilememiş veletermovirin pik düzeylerinde (Cmaks) yaklaşık %30 artışa neden olmuştur. Klinikçalışmalarda olduğu gibi, letermovir gıdalarla birlikte veya ayrı olarak ağızdan uygulanabilir(bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, HKHT alıcılarında intravenöz uygulamadan sonraki ortalama kararlı durum hacminin 45,5 L olduğu hesaplanmıştır.

Değerlendirilen konsantrasyon aralığından (3-100 mg/L) bağımsız olarak, letermovir,

in vitro

Letermovirin kan-plazma ayrımı 0,56'dır ve

in vitro

Klinik öncesi dağılım çalışmalarında, letermovir organlara ve dokulara dağılmıştır ve en yüksek konsantrasyonlar gastrointestinal kanal, safra kanalı ve karaciğerde ve düşükkonsantrasyonlar beyinde görülmüştür.

Biyotransformasyon

Plazmada letermovirle ilişkili bileşenlerin büyük bölümü değişmemiş ana ilaçtır (%96,6). Plazmada hiçbir majör metabolit saptanmaz. Letermovir kısmen UGT1A1/1A3 aracılıglukuronidasyon yoluyla elimine edilmektedir.

25

Eliminasyon

Sağlıklı kişilerde, letermovirin ortalama belirgin terminal yarılanma ömrü, 480 mg IV letermovir ile yaklaşık 12 saattir. Letermovirin başlıca eliminasyon yolakları safra yoluylaatılımın yanısıra doğrudan glukuronidasyondur. Bu süreç karaciğere alım taşıyıcılarıOATP1B1 ve OATP1B3'ü ve ardından UGT1A1/3 ile katalizlenen glukuronidasyonu içerir.

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, HKHT alıcılarında IV uygulamasını takiben, letermovirin belirgin kararlı durum klerensinin (CL) 4,84 L/saat olduğu tahminedilmektedir. CL için bireyler arası değişkenliğin%24,6 olduğu tahmin edilmektedir.

Atılım

Radyoizotopla işaretlenmiş letermovir oral yoldan uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %93,3'ü dışkıda saptanmıştır. Letermovirin büyük kısmı, değişmemiş ana ilaç olarak atılmış,küçük bir miktar (dozun %6'sı) ise dışkıda asil glukuronid metaboliti olarak atılmıştır. Asilglukuronid dışkıda kararsızdır. Letermovirin idrar yoluyla atılımı önemsiz düzeydedir(dozun <%2'si).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Letermovir maruz kalımı hem oral hem de IV uygulamada dozla orantılı olandan daha fazla artmıştır. Mekanizma muhtemelen OATP1B1/3'ün satürasyonu/otoinhibisyonudur.

Özel popülasyonlarda farmakokinetikKaraciğer yetmezliği

Bağlanmamış letermovirin EAA'sı, orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B [CP-B], skor 7-9) ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf C [CP-C]), skor 10-15) hastalarda sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla yaklaşık %81ve 4 kat daha yüksekti. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda letermovirmaruziyetindeki değişiklikler klinik olarak anlamlı değildir.

Orta düzeyde karaciğer yetmezliği ile birlikte orta düzeyde veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, letermovir maruziyetinde belirgin artışlar beklenmektedir (Bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Bağlanmamış letermovirin EAA'sı, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR 31 ila 56,8 mL/dak/1,73m²) ve ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (eGFR 11,9 ila 28,1mL/dak/1.73m²) sağlıklı kişilere göre sırasıyla yaklaşık %115 ve %81 daha yüksekbulunmuştur. Orta düzeyde veya ciddi böbrek yetmezliğine bağlı letermovir maruziyetindekideğişikliklerin klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir. SDBH olan hastalarçalışılmamıştır

Ağırlık

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, letermovir EAA değerinin 80-100 kg ağırlığındaki kişilerde 67 kg ağırlığındaki kişilere göre %18,7 daha düşük olduğu tahminedilmektedir. Bu değişiklik klinik açıdan anlamlı değildir.

Irk

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, letermovir EAA değerinin Asyalılarda beyazlarla karşılaştırıldığında %33,2 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Bu farkklinik açıdan anlamlı değildir.

26

Cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, letermovir farmakokinetiği açısından kadınlarda erkeklere göre bir fark yoktur.

Yaşlılar

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, yaşın letermovir farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Yaşa göre doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite

Yalnızca sıçanlarda, insanlarda önerilen dozdaki (İÖD) maruziyetlerin (EAA) >3 katı sistemik maruziyetlerde geri dönüşsüz testiküler toksisite görülmüştür. Bu toksisite,seminifer tübüllerde dejenerasyon, oligospermi ve epididimislerde hücre debrisiyle birliktetestis ve epididimis ağırlıklarında düşüşle karakterizedir. İnsanlarda İÖD'deki maruziyetlere(EAA) benzer maruziyetlerde sıçanlarda hiç testiküler toksisite gözlenmemiştir. İÖD'deinsanlarda görülen maruziyetlerin sırasıyla 4 ve 2 katına kadar maruziyetlerde test edilen enyüksek dozlarda fareler ve maymunlarda testiküler toksisite gözlemlenmemiştir. Bubulgunun insanlardaki önemi bilinmemektedir.

Hidroksipropilbetadeksin intravenöz yolla günde 50 mg/kg'dan daha yüksek dozlarda verilmesi halinde sıçanlarda böbreklerde vakuolleşmeye yol açabildiği bilinmektedir.Vakuolleşme 1500 mg/kg/gün hidroksipropilbetadeksin (siklodekstrin türevi bir yardımcımadde) ile formüle edilmiş IV letermovir uygulanan sıçanların böbreklerinde saptanmıştır.

Karsinojenez

Letermovirle karsinojenez çalışması yapılmamıştır.

Mutajenez

Letermovir, mikrobiyal mutajenez testleri, Çin Hamster Over hücrelerinde yapılan kromozom aberasyon testleri ve

in vivoin vitroin vivo

Üreme

Fertilite

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmalarında, letermovirin dişi fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Erkek sıçanlarda, İÖD'de insanlardaki EAA'nın>3 katı EAA'daki sistemik maruziyetlerde sperm konsantrasyonunda düşüş, spermkonsantrasyonunda düşüş, sperm motilitesinde düşüş ve fertilitede azalma gözlemlenmiştir(bkz. Genel toksikoloji).

Letermovir uygulanan maymunlarda, insanlarda İÖD'deki EAA'nın yaklaşık 2 katı sistemik maruziyetlerde, histopatolojik değerlendirme, testis büyüklüğü ölçümü, kan hormon analizi(folikül uyarıcı hormon, inhibin B ve testosteron) ve sperm değerlendirmesine (sperm sayısı,motilitesi ve morfolojisi) dayanarak testiküler toksisite kanıtı bulunmamıştır.

Gelişim

Sıçanlarda 250 mg/kg/gün (İÖD'deki EAA'nın yaklaşık 11 katı) dozunda maternal toksisite (vücut ağırlığı artışında düşüş dahil) görülmüştür; yavrularda, fetüs ağırlığında düşüş, kemikgelişiminde gecikme, hafif ödemli fetüsler, ayrıca, kısalmış göbek kordonu, omurlarda,kaburgalarda ve pelviste varyasyon ve malformasyon insidansında artış görülmüştür. 50

27

mg/kg/gün dozunda (İÖD'deki EAA'nın yaklaşık 2,5 katı) maternal veya gelişim etkisi görülmemiştir.

Tavşanlarda 225 mg/kg/gün dozunda (İÖD'deki EAA'nın yaklaşık 2 katı) maternal toksisite (mortalite ve düşükler dahil) görülmüştür; yavrularda, omurlar ve kaburgalardamalformasyon ve varyasyon insidansında artış görülmüştür.

Prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, gebe sıçanlara oral yoldan letermovir uygulanmıştır. Test edilen en yüksek maruziyette (İÖD'deki EAA'nın yaklaşık 2 katı)gelişim toksisitesi gözlemlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil betadeks (siklodekstrin)

Sodyum klorür Sodyum hidroksit (E524)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsiz tıbbi ürünler

PREVYMIS infüzyonluk konsantre çözelti, amiodaron hidroklorür, amfoterisin B (lipozomal), aztreonam, sefepim hidroklorür, siprofloksasin, siklosporin, diltiazemhidroklorür, filgrastim, gentamisin sülfat, levofloksazin, linezolid, lorazepam, midazolamhidroklorür, mikofenolat mofetil hidroklorür, ondansetron, ve palonosetronla fiziksel olarakgeçimsizdir.

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da geçenler dışında herhangi bir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.

Geçimsiz intravenöz torbalar ve infüzyon seti malzemeleri

PREVYMIS infüzyonluk konsantre çözelti, poliüretan ve plastikleştirici dietilhekzil ftalat (DEHP) içeren IV uygulama seti tüpleriyle geçimsizdir.

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da geçenler dışında herhangi bir intravenöz torba veya infüzyon seti malzemesiyle kullanılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon: 30 ay Açıldıktan sonra: Derhal kullanınız

Seyreltilmiş çözeltinin saklanması

25°C'de 48 saatte ve 2 ila 8°C'de 48 saatte kimyasal fiziksel kullanım stabilitesi kanıtlanmıştır.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün derhal kullanılmalıdır. Derhal kullanılmazsa, kullanımdaki saklama süreleri ve kullanımdan önceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve

28

seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleştirilmediyse, normal durumda 2 ila 8 °C'de 48 saatten uzun olmayacaktır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için, bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

12 mL (orta koyulukta yeşil kapak) veya 24 mL (koyu mavi kapak) çözelti içeren, alüminyum geçme kapaklı, 20 mm flor-kaplı klorobütil tıpalı, tip 1 (30 mL) şeffaf camflakon.

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PREVYMIS flakonları tek kullanımlıktır.

Hazırlama

Hazırlama ve uygulama talimatları iki doz için de aynıdır.

PREVYMIS infüzyonluk konsantre çözelti intravenöz kullanımdan önce seyreltilmelidir.

Seyreltmeden önce flakonun içeriğini renk değişimi ve partikül varlığı açısından kontrol ediniz. PREVYMIS infüzyonluk konsantre çözelti berrak, renksiz bir çözeltidir ve ürünleilgili birkaç küçük yarı saydam veya beyaz partikül içerebilir. Çözeltide bulanıklık, renkdeğişimi varsa veya birkaç küçük yarı saydam veya beyaz partikül dışında maddeleriçeriyorsa flakonu kullanmayınız.

PREVYMIS infüzyonluk konsantre çözeltiyi poliüretan veya plastikleştirici dietilhekzil ftalat (DEHP) içeren IV torbalar ve infüzyon seti materyalleri ile kullanmayınız. Ftalatiçermeyen materyaller aynı zamanda DEHP içermemektedir.

PREVYMIS flakonunu çalkalamayınız.

Bir adet tek dozluk PREVYMIS infüzyonluk konsantre çözelti flakonunu (12 mL [240 mg doz] veya 24 mL [480 mg doz]), %0,9 sodyum klorür veya %5 dekstroz içeren, 250 mLkullanıma hazır IV torbasına ekleyiniz ve nazikçe döndürerek seyreltilmiş çözeltiyikarıştırınız. Çalkalamayınız.

Çözelti seyreltildikten sonra, PREVYMIS çözeltisi berraktır ve renksiz ila sarı arasında bir renktedir. Bu aralıktaki renk varyasyonları ürünün kalitesini etkilememektedir. Seyreltilmişçözelti, uygulamadan önce, gözle partikül varlığı ve renk değişimi açısından kontroledilmelidir. Eğer seyreltilmiş çözelti bulanık veya renk değiştirmiş ise ya da birkaç küçükyarı saydam veya beyaz partikül dışında madde içeriyorsa çözeltiyi atınız. Eğer bir flakon250 mL seyreltici torbasına eklenirse, letermovirin son konsantrasyon aralıkları 0,9 mg/mL(240 mg doz için) ve 1,8 mg/mL (480 mg doz için) olacaktır.

Uygulama

29

Bkz. Bölüm 4.2.

Seyreltilmiş PREVYMIS çözeltisi 0,2 mikron veya 0,22 mikron polietersülfon (PES) in-line (hat içi) steril bir filtre ile uygulanmalıdır.

Geçimli intravenöz çözeltiler ve diğer tıbbi ürünler

PREVYMIS infüzyonluk konsantre çözelti, %0,9 sodyum klorür ve %5 dekstroz çözeltileriyle geçimlidir.

PREVYMIS, aşağıda listelenenler dışındaki tıbbi ürünler ve seyreltici kombinasyonlarıyla birlikte aynı intravenöz hattan (ya da kanülden) uygulanmamalıdır.

PREVYMIS ve tıbbi ürünler* %0,9 sodyum klorürle hazırlandığında geçimli olan tıbbi ürünlerin listesi

• Ampisilin sodyum

• Ampisilin sodyum/sulbaktam sodyum

• Antitimosit globülin

• Kaspofungin

• Daptomisin

• Fentanil sitrat

• Flukonazol

• İnsan insülini

• Magnezyum sülfat

• Metotreksat

• Mikafungin

• Birlikte uygulamanın geçimliliğini teyit etmek için reçete bilgisine bakınız.

PREVYMIS ve tıbbi ürünler* %5 dekstrozla hazırlandığında geçimli olan tıbbi ürünlerin listesi

• Amfoterisin B (lipit kompleksi)^

• Anidulafungin

• Sefazolin sodyum

• Seftarolin

• Seftriakson sodyum

• Doripenem

• Famotidin

• Folik asit

• Gansiklovir sodyum

• Hidrokortizon sodyum süksinat

• Morfin sülfat

• Norepinefrin bitartrat

• Pantoprazol sodyum

• Potasyum klorür

• Potasyum fosfat

• Takrolimus

• Telavansin

• Tigesiklin

30
* Birlikte uygulamanın geçimliliğini teyit etmek için reçete bilgisine bakınız.

^ Amfoterisin B (lipit kompleksi) PREVYMIS ile geçimlidir. Ancak, Amfoterisin B (lipozomal) geçimsizdir (bkz. Bölüm 6.2).

Geçimli intravenöz torbalar ve infüzyon seti malzemeleri

PREVYMIS aşağıdaki intravenöz torbalar ve infüzyon seti malzeme ile geçimlidir. Aşağıda listelenmeyen intravenöz torbalar ve infüzyon seti malzemeleri kullanılmamalıdır.

İntravenöz torba malzemeleri

Polivinil klorür (PVC), etilen vinil asetat (EVA) ve polyolefin (polipropilen ve poletilen)

İnfüzyon seti malzemeleri

PVC, polietilen (PE), polibutadien (PBD), silikon kauçuk (SR), stiren-butadien kopolimer (SBC), stiren-butadien-stiren kopolimer (SBS), polistiren (PS)

Plastikleştiriciler

Tris (2-etilhekzil) trimelitat (TOTM), bütil benzil ftalat (BBP)

Kateterler

Radyoopak poliüretan

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad. No: 199 Levent 199 Ofis Bloğu Kat: 1334394 Levent-İstanbul

8. RUHSAT NUMARALARI

2020/14

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.01.2020 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

31