Simvakol 20 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Lipid Metabolizması İlaçları » Yağ Metabolizması İlaçları » HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri » Simvastatin

KISA URUN BILGISI

1. beşeri TIBBI URUNUN ADI

SİMVAKOL 20 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Simvastatin 20 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz 137.40 mg
Kroskarmelloz sodyum 4.00 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Oval, bombeli, pembe renkli, film kaplı ve bir yüzü çentikli tabletler. Çentiğin amacı tabletin kırılmasını kolaylaştırmaktır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terap6tik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere cevabın (örn; egzersiz, kilo verme) yetersiz kaldığı durumlarda diyete ilave olarak, karma dislipidemi veya primer hiperkolesteroleminin tedavisi.
Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (LDL aferezi) ilave olarak veya bu gibi tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolesteroleminin tedavisi.

Kardivovasküler koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesi ve diğer kardiyoprotektİf tedavilere ilave olarak, kolesterol seviyeleri normal veya yükselmiş olan, aşikar diabetes mellitusu veya aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, kardiyovasküler mortalİte ve morbiditenin azaltılması.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doz aralığı akşamlan tekli doz şeklinde oral yolla verilen 5-80 mg/gün'dür. Gerekirse, dozaj ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılarak tek doz şeklinde akşamlan verilen maksimum günlük 80 mg doza ulaşılmalıdır. 80 mg dozu sadece ciddi hiperkolesterolemisi olup kardiyovasküler komplikasyonlar için yüksek risk taşıyan ve daha düşük dozlar ile tedavi hedeflerine ulaşamamış hastalarda tedavi yararları potansiyel risklerden fazla olduğu zaman tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Hiperkolesterolemi

Hasta standart bir kolesterol düşürücü diyete başlatılmak ve SİMVAKOL tedavisi sırasında bu diyete devam etmelidir. Klasik başlangıç dozu akşamları tek doz şeklinde verilen günde 10-20 mg'dir. LDL-Kolesterolde (LDL-C) büyük bir düşüşe ihtiyaç duyan hastalar (%45'den fazla) akşamlan tek doz şeklinde verilen günde 20-40 mg ile tedaviye başlayabilir. Gerekirse, doz ayarlamaları yukanda belirtilen şekilde yapılmalıdır.

Homozieot ailesel hiperkolesterolemi

Kontrollü bir klinik çalışmanın sonuçlarma göre, tavsiye edilen doz, akşamlan 40 mg/gün ya da 3 doza bölünen 20 mg, 20 mg ve akşam 40 mg'lık doz olmak üzere 80 mg/gün SİMVAKOL'dur.
SİMVAKOL bu hastalarda, lipid-düşürücü diğer tedavilere (örneğin, LDL aferezi) ek olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler koruma

Koroner kalp hastalığı (KKH) (hiperlipideminin eşlik ettiği veya etmediği KKH) için yüksek risk taşıyan hastalarda klasik doz akşamları tek doz şeklinde verilen günde 20-40 mg'dir. İlaç tedavisine diyet ve egzersizle eş zamanlı başlanabilir. Gerekirse, dozaj ayarlamalan yukarıda belirtilen şekilde yapılmalıdır.

Eşzamanlı tedaviler

SİMVAKOL tek başına veya safra asidi sekestranlan ile birlikte kullanılabilir. Doz safra asidi sekestranı uygulanmadan en az 2 saat önce veya en az 4 saat sonra alınmalıdır.
SİMVAKOL ile birlikte siklosporin, danazol, gemfıbrozil veya diğer fıbratlan (fenofıbrat hariç) alan hastalarda, SİMVAKOL'ün dozu günde 10 mg'yi aşmamalıdır. SİMVAKOL ile birlikte amiodaron veya verapamil alan hastalarda, SİMVAKOL'ün dozu günde 20 mg'yi aşmamalıdır. SİMVAKOL ile birlikte diltiazem veya amlodipin alan hastalarda SİMVAKOL'ün dozu günde 40 mg'ı aşmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5.).

Uygulama şekli;

Ağızdan kullanım içindir.
SİMVAKOL, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktar su ile yutularak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamalına ihtiyaç yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) olan hastalara günde 10 mg'yi aşan dozlann verilmesi dikkatle değerlendirilmeli ve gerekiyorsa, dikkatle verilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda (erkekler: Tarmer evresi

II

ve üzeri ve kızlar; menarştan sonra en az bir yıl geçmiş) tavsiye edilen klasik başlangıç dozu günde bir kez akşamlan verilen 10 mg'dir. Çocuklar ve adolesanlara, siravastatin tedavisine başlamadan önce standart bir kolesterol düşürücü tedavi uygulanmalı ve simvastatin tedavisi süresince bu diyete devam edilmelidir.
Tavsiye edilen doz aralığı günde 10-40 mg'dir; tavsiye edilen en yüksek doz günde 40 mg'dir. Dozlar, pediyatrik tedavi kılavuzlarında yer alan tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Doz ayarlamaları 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır.
Simvastatin, 10 yaşmdan küçük hastalarda ya da menarş öncesi kız çocuklarda incelenmemiştir. Bu nedenle, çocuklarda simvastatin kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

SİMVAKOL'ün içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Ak:tif karaciğer hastalığı ya da serum transaminazlarmda açıklanamayan kalıcı yükselme. Gebelik ve laktasyon (bkz. bölüm 4.6)
Güçlü sitokrom (CYP) 3A4 inhibitörleri (itrakonazol, ketokonozol, flukonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (öm., nelfınavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon) ile kullanımı (bkz. bölüm 4,5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mivopati/Rabdomivoliz

Diğer statinler gibi simvastatin de zaman zaman normal üst limitin (ULN) on kat üzerindeki kreatin kinaz (CK) seviyesi ile birlikte kas ağrısı, dokunmaya karşı duyarlılık ya da güçsüzlük olarak kendini gösteren miyopatiye neden olmaktadır, Miyopati bazen, miyoglobinüriye sekonder olarak ortaya çıkan akut böbrek yetmezliği ile ya da akut böbrek yetmezliği olmaksızın rabdomiyoliz formunu almakta ve nadiren ölümler meydana gelmektedir. Miyopati riski, plazmadaki HMG-KoA redüktaz inhibitör etkinliğinin yüksek seviyeleri ile artmaktadır.
Diğer statinlerde olduğu gibi, miyopati/rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. En az dört yıl boyunca tedavi edilen 41,413 hastanın 24,747'sinİn (yaklaşık

%

60) simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışma veri tabanında, miyopati insidansı 20, 40 ve 80 mg/gün dozlarında sırasıyla yaklaşık % 0.03, % 0.08 ve % 0.61'dir, Bu çalışmalarda, hastalar dikkatli şekilde izlenmiş ve etkileşime giren bazı tıbbi ürünler hariç tutulmuştur.
Miyokard enfarktüsü (MI) öyküsü olan hastalann günde 80 mg simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada (ortalama takip süresi 6.7 yıl), miyopati insidansı yaklaşık %1.0 iken, günde 20 mg alan hastalarda %0.02'ydi. Bu miyopati olgularının yaklaşık yansı tedavinin ilk yılında ortaya çıkmıştır. Tedavinin sonraki her yılında miyopati insidansı yaklaşık %0.1'di. (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Kreatin kinaz (CK) ölçümü

Ağır bir egzersizden sonra veya olası CK artışına neden olabilecek mantıklı bir alternatif sebebin varlığında CK artışını değerlendirmek zor olduğundan CK ölçümü yapılmamalıdır.
Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 x ULN) sonuçları doğrulamak için 5 ila 7 gün sonra tekrar ölçüm yapılmalıdır.

Tedaviden önce

Simvastatin ile tedaviye başlayan veya simvastatin dozu artırılan tüm hastalar miyopati riskine karşı uyanimahdır ve açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı hissetmeleri durumunda hemen rapor etmeleri tavsiye edilmelidir.
Önceden rabdomiyolize zemin hazırlayan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Referans taban değeri belirlemek için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CK seviyeleri ölçülmelidir:
-Yaşlılık (>65 yaş)
- Kadın cinsiyet -Böbrek yetmezliği
-Kontrol altına alınamayan hipotiroid hastalığı
-Bireysel veya ailesel geçmişte kalıtsal kas hastalığı olması
-Daha önceden bir fıbrat veya statine karşı musküler toksisite oluşumu
-Aşırı alkol
Bu tür durumlarda olası faydaları dikkate alınarak tedavinin riskleri değerlendirilmelidir. Klinik monitorizasyon önerilmektedir. Eğer hasta daha önceden bir fibrat veya statine karşı bir kas bozukluğu yaşamışsa, bu sınıfın farklı bir üyesiyle tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 ULN) tedaviye başlanılmamalıdır.

Tedavi sırasında

Bir statinle tedavi sırasında eğer hastada kas ağrısı, zayıflığı veya kramp oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer zorlu bİr egzersiz yapılmamışsa ve değerier belirgin olarak yüksek çıktıysa (>5 ULN) tedavi durdurulmalıdır. Eğer kas semptomlan şiddetli ise ve günlük hayatta sıkıntı oluşturuyorsa CK seviyeleri <5 ULN bile olsa tedaviye devam edilmemesi düşünülmelidir. Başka herhangi bir nedenden dolayı miyopatİden şüpheleniliyorsa tedaviye devam edilmemelidir.
Eğer semptomlar düzelir ve CK seviyeleri normale dönerse, statinlere tekrar başlanması veya en düşük dozlarda alternatif bir statin verilmesine başlanması yakın gözlem altında düşünülebilir.
80 mg dozuna çıkanlan hastalarda yüksek miyopati oranı gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Periyodik CK ölçümleri, subklinik miyopati olgularını saptamakta olduğundan bu ölçümlerin yapılması tavsiye edilir. Ancak bu tip takibin miyopatiyi önleyeceği garantisi yoktur.
Önceden bilinen büyük bir ameliyattan birkaç gün önce veya herhangi bir ciddi cerrahi veya operasyon durumu öncesinde simvastatin tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

liaç etkileşimleri nedeniyle oluşan miyopati riskinin azaltdması için önlemler (bkz. bölüm

4.5).

Simvastatin ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (itrakonazol, ketakonazol, flukonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn., nelfınavir), nefazodon) ve gemfıbrozil, siklosporin ve danazol ile birlikte kullanımında miyopati ve rabdomiyoliz riski belirgin olarak artar (bkz. bölüm 4.2).
Aynı zamanda diğer fıbratlarla birlikte veya amiodaron veya verapamil ile birlikte yüksek dozda simvastatin kullanımı ile de miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.2 ve
4.5). Aynı zamanda diltiazem ile birlikte 80 mg simvastatin kullanıldığmda riskte hafif bir artış görülmüştür. Statinlerle birlikte fusidik asit kullanıldığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. bölüm 4.5).
Sonuçta CYP3A4 inhibitörleri ile ilgili olarak, itrakonazol, ketakonazol, flukonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (öm., nelfmavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile birlikte simvastatinin kullanımı kontrendikedir. (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Eğer itrakonazol, ketakonazol, flukonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi sonlandınlamıyorsa bu tedavi sırasında simvastatine ara verilmelidir. Ayrıca simvastatinin bazı diğer, daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (siklosporin, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). Greyfurt suyu ile birlikte simvastatin alımmdan kaçınılmalıdır.
Siklosporin, danazol veya gemfıbrozil ile birlikte simvastatin alan hastalarda simvastatin dozu günde 10 mg'ı geçmemelidir. Faydaları, olası risklerden fazla olmadıkça simvastatinin gemfıbrozil ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Günde 10 mg simvastatinin diğer fıbratlarla (fenofıbrat hariç), siklosporin veya danazol ile birlikte kullanımının faydaları oluşabilecek potansiyel risklere karşı dikkatlice değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabildiğinden fenotıbrat ile birlikte reçetelendirildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Klinik faydaları artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 20 mg/gün'den yüksek dozlarda simvastatinin amiadoron veya verapamil ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm
4.2 ve 4.5).
Klinik faydaları artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, günde 40 mg'den yüksek dozlarda simvastatinin dihiazem veya amlodipin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm
4.2 ve 4.5).
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarının (>l g/gün) birlikte kullanımı nadir miyopati/rabdomiyoliz olgulanyla ilişkili bulunmuştur; bu ajanlardan her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilmektedir.
Simvastatin ile birlikte niasinin lipid değiştirici dozlarını (>1 g/gün) veya niasin içeren ürünleri birlikte kullanmayı düşünen hekimler potansiyel faydaları ve riskleri karşılaştırmalı ve özellikle de, her bir ilacın dozunun yükseltildiği tedavinin ilk aylarında hastaları kaslarda ağrı, hassasiyet veya güçsüzlük semptom ve bulgulan yönünden dikkatle izlemelidir.
Devam eden klinik çalışmanın ara analizinde, bağımsız güveni i lİk komitesi simvastatin 40 mg ve nikotinik asit/laropropitant 200 mg/40 mg alan Çinli hastalarda beklenenden daha yüksek sıklıkta miyopati tanımlamıştır. Bundan dolayı, Çinli hastalan özellikle 40 mg ya da daha yüksek dozlarda simvastatinle niasinin (nikotinik asit) lipid düzenleyici dozlanyla birarada (> 1 g/gün) ya da niasin içeren ürünlerle tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Diğer Asyalı hastalarda simvastatinin niasinin lipid düzenleyici dozlarıyla birlikte veya niasin içeren ürünler uygulandığında tedavisinin (>1 g/gün) miyopati için artmış riskte olup olmadığı bilinmemektedir.
Kombinasyonun gerekli olduğu kanıtlanırsa, fusidik asit ve simvastatini birlikte alan hastalar yakından gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.5). Simvastatin tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülebilir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik çalışmalarda simvastatin alan az sayıda erişkin hastanın serum transaminazlarmda kalıcı artışlar (ULN'nin 3 katından fazlasına kadar) meydana gelmiştir. Bu hastalarda ilaç tedavisi durdurulduğunda ya da kesildiğinde, transaminaz seviyeleri genellikle yavaş şekilde tedavi öncesi seviyelere düşmüştür.
Tedaviye başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin ölçülmesi ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğunda tekrarlanması tavsiye edilmektedir. 80 mg doza titre edilen hastalar, tedavinin ilk yılı için titrasyondan önce, 80 mg doza titrasyondan 3 ay sonra ve ardmdan periyodik olarak (örneğin, yılda iki kez) ilave test yaptırmalıdır. Transaminaz seviyelerinde artış meydana gelen hastalar, bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi ile izlenmeli ve sonrasında anormal lik(ler) normale dönene kadar sık yapılan karaciğer fonksiyon testleri ile izlenmelidir. AST ya da ALT'de ULN'nin 3 katı veya daha fazla kalıcı artış olursa, SİMVAKOL ile yapılan tedavinin kesilmesi tavsiye edilir.
Fazla miktarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda ilaç dikkatli kullanılmalıdır.
Lipid-düşürücü diğer ajanlarla olduğu gibi, simvastatin tedavisini takiben serum transaminaz seviyelerinde orta dereceli (ULN'nin 3 katından az) yükselmeler bildirilmiştir. Bu değişimler, simvastatin tedavisinin başlamasından hemen sonra ortaya çıkmış, çoğunlukla geçici olmuş, beraberinde herhangi bir semptom oluşmamış ve tedavinin durdurulmasını gerektirmemiştir.

İnterstisvel akciğer hastalısı

Bazı statinler ile, Özellikle uzun süren tedavide istisnai olarak interstisyel akciğer hastalığı olgulan bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Başvuru semptomları dispne, balgam üretmeyen öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Hastada interstisyel akciğer hastalığından kuşkulanılırsa statin tedavisi kesilmelidir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanım (10-J 7 yaş)

Simvastatinin heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşlan arasında yatan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, adolesan erkek ve menarştan sonra en az bir yıl geçmiş kız çocuklarda yapılan kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Simvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genel olarak plasebo ile tedavi edilen hastalardakİne benzer bir istenmeyen etki profili görülmüştür. 40 mg'ın üzerindeki dozlar bu popülasyonda incelenmemiştir. Bu sınırlı kontrollü çalışmada, adolesan erkeklerde veya kızlarda büjfüme veya cinsel olgunlaşma üzerinde saptanabilen bir etki veya kızlarda menstrüel siklus uzunluğu üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1.) Adolesan kızlara simvastatin tedavisi sırasında uygun doğum kontrol yöntemleri hakkında bilgi verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6). 18 yaşından küçük hastalarda, 48 haftadan uzun tedavi sürelerinin etkinliği ve güvenilirliği incelenmemiştir ve fiziksel, zihinsel ve cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun vadeli etkiler bilinmemektedir. Simvastatin 10 yaşından küçük hastalarda veya püberteye girmemiş çocuklarda ve menarş-öncesi kızlarda çalışılmamıştır.

Yardımcı maddeler

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün 4 mg kroskarmelloz sodyum içerir; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir uyan gerekmemektedir.
SİMVAKOL'ün boyar madde olarak içerdiği sunset sarısı FCF lak (E 122) ve azorubin (E 110) alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

Farmakodimmik etkileşimler

Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü ilaçlarla etkileşim:

Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, fıbratlar ile birlikte kullanımda artmaktadır. Ek olarak gemfibrozil ile birlikte kullanımında farmakokinetik etkileşim oluşmakta ve simvastatinin plazma seviyelerinde artış meydana gelmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4). Simvastatin ve fenofıbrat birlikte verildiğinde miyopati riskinin her bİr ilacın tek başına oluşturduğu riskin toplamından fazla olduğuna dair bir kanıt yoktur. Diğer fıbratlarla ilgili yeterli farmakokinetik ve farmakovijilans verisi mevcut değildir. Niasinin lİpid düzenleyici dozları (günde 1 g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Farmakokinetik etkileşimler

Etkileşime giren ilaçlarla ilgİlİ reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda Özetlenmiştir (daha fazla detaylı bilgi için bölüm 4.2,4.3 ve 4.4'e bakınız).

Artan miyopati/rabdomiyoliz riski ile İlişkili ilaç etkileşimleri

_

Etkileşime giren ajanlar

Reçeteleme tavsiyeleri

Potent CYP3A4 inhibitörieri İtrakonazol Ketokonazol Flukonazol Posakonazol Eritromisin Klaritromisin Telitromisin HIV proteaz inhibitörieri (örn., nelfinavir) Nefazodon	Simvastatin ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
Gemfibrozil	Kaçınılmalıdır, ancak kullanılması gerekiyorsa günlük simvastatin dozu 10 mg'ı geçmemeli
Siklosporin Danazol Diğer fibratlar (fenofıbrat hariç)	Günlük simvastatin dozu 10 mg'ı geçmemeli
Amiodaron Verapamil	Günlük simvastatin dozu 20 mg'ı geçmemeli
Diltiazem	Günlük simvastatin dozu 40 mg'ı geçmemeli
	7

Hastalar yakından izlenmelidir. Simvastain tedavisinin geçici olarak durdurulması

düşünülebilir.

_

Çok miktarda greyfurt suyundan kaçmılmalı

Pişer Hacların simvastatine etkileriCYP3A4'ün dahil olduğu etkileşimler

Simvastatin bir P450 3A4 substratıdır. Güçlü P450 3A4 inhibitörieri, simvastatin tedavisi sırasmda plazmada HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin konsantrasyonunu artırarak miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırırlar. Bu inhibitör!er, itrakonazol, ketakonozol, flukonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörieri (örn., nelfınavir) ve nefazodondur.
İtrakanozolle birlikte uygulanması, simvastatin aside (aktif beta-hidroksiasit metaboliti) maruz kalımı 10 kattan fazla artırır. Telitromisin, simvastatin aside maruz kalımı 11 kat artırmıştır.
Bu nedenle itrakonazol, ketakonazol, flukonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörieri (öm., nelfınavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile kombine kullanım kontrendikedir. Eğer itrakonazol, ketakonazol, flukonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin ve telitromisin tedavisi sonlandırılamıyorsa bu tedavi sırasında simvastatine ara verilmelidir. Aynca simvastatinin bazı diğer daha az güçlü CYP3A4 inhibitörieri (siklosporin, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Siklosporin

Özellikle yüksek dozlarda simvastatin siklosporinlerle birlikte uygulandığında miyopati/rabdomiyoliz riski artar (bkz, bölüm 4.2 ve 4,4), Bu nedenle siklosporin alan hastalarda simvastatin dozu günde 10 mg'ı geçmemelidir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamış olsa da, siklosporinin HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin EAA (Eğri Altındaki Alan)'smı artırdığı gösterilmiştir. Simvastatin asit EAA'smda artışın kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olması muhtemeldir.

Danazoi

Özellikle yüksek dozlarda simvastatin, danazolle birlikte uygulandığında miyopati/ rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Gemfibrozil

Muhtemelen glukoronidasyon yolağının inhibisyonuna bağlı olarak, gemfibrozil simvastatin asidin EAA'sını 1-9 kat artırır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Amiodaron

Yüksek dozlarda simvastatin amiodaron ile birlikte uygulandığında miyopati/ rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Kl

inik

bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alan hastaların %6'sında miyopati rapor edilmiştir. Bu nedenle, klinik fayda miyopati ve rabdomiyoliz riskinde artışa üstün gelmedikçe, eş zamanlı olarak amiodaron atan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg'yi aşmamalıdır.

Kalsiyum kanal blokerleri Verapamil

40 veya 80 mg simvastatin ile birlikte verapamil alan hastalarda miyopati riski artar (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin verapamil ile birlikte uygulandığmda muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin aside maruz kalımda 2-3 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararlan, miyopati/rabdomiyoliz riskinde artışa üstün gelmedikçe verapamil alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Diltiazem

80 mg simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanması miyopati riskini arttırır (bkz. bölüm 4.4). 40 mg simvastatin ile birlikte diltiazem alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıyla simvastatin aside maruz kalımda 2.7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararlan, miyopati/rabdomiyoliz riskinde artışa üstün gelmedikçe diltiazem alan hastalarda simvastatin dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.

Amlodipin

80 mg simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte amlodipin alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatin aside maruz kalımda 1.6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskinde artışa üstün gelmedikçe amlodipin alan hastalarda simvastatin dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.

Niasin

Niasinin lipid düşürücü dozları (günde 1 g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyoliz olgulanyla ilişkili olmuştur. Bir farmakokinetik çalışmasında, uzun salimli 2 g niasinin tekli dozunun 20 mg simvastatin ile birlikte uygulanması simvastatin ve simvastatin asidinin EAA'sında ve simvastatin asidinin plazma konsantrasyonlarında hafif bir artışa yol açmıştır.

Fusidik asit

Fusidik asit, simvastatin dahil statinlerle birlikte uygulandığında miyopati riski artabilir. Rabdomiyoliz, simvastatin ile izole vakalarda rapor edilmiştir. Simvastatin tedavisinin geçici olarak askıya alınması düşünülebilir. Eğer gerekli olduğu kanıtlanırsa simvastatin ve flısidik asidi birlikte alan hastalar yakından gözlemienmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Greyfurt suyu

Greyfurt suyu CYP450 3A4'ü inhibe eder. Fazla miktarda (1 litreden fazla) greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alımı simvastatin aside maruz kalımda 7 kat artışa yol açar. Sabahları 240 mİ greyfurt suyu alımı ve akşam simvastatin alımı da 1.9 kat artışla sonuçlanmıştır. Simvastatin tedavisi sırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır.

Kolşisin

Kolşisin ile simvastatinin birlikte uygulanması sırasında miyopati bildirilmiştir; ancak veriler sınırlıdır.

Rifampisin

Rifampisin P450 3A4'ün bir indükleyicisi olduğundan, simvastatin ile birlikte uzun süreli rifampisin tedavisi (Öm., tüberküloz tedavisi) alan hastalann plazma kolesterol seviyeleri takip edilmelidir. Lipid düzeylerinde tatminkar bir azalma sağlamak için simvastatin dozunda uygun ayarlama gerekebilir. Sağlıklı gönüllülerle yürütülen bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin asidinin plazma konsantrasyon (EAA) eş zamanlı rifampisin uygulanmasıyla %93 oranında azalmıştır.

Simvastatimn diğer ilaçların farmakokinetisine olan etkilen

Simvastatinin CYP450 3A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin sitokrom CYP450 3A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesi beklenmez.

Oral antikoagülanlar

Biri sağlıklı gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 2040 mg/kg/gün simvastatin, kumarin türevi antikoagülanların etkisini orta derecede güçlendirmiştir. Uluslararası Normalize Oran (INR) olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde başlangıçta 1.7 den 1.8'e ve ve hastalarda 2.6'dan 3.4'e artmıştır. Çok seyrek INR yükselme vakaları rapor edilmiştir. Kumarin alan hastalarda simvastatin tedavisine başlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeteri sıklıkta protrombin zamanı ölçümü yapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin alan hastalar için genelde uygulanan aralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer simvastatin dozu değiştirilir veya sona erdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatin tedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir lipid bozukluğundan dolayı SİMVAKOL kullaıunak durumunda kalan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir kontrasepsiyon kullanmalan önerilmelidir. Gebe kalmaya çalışan kadınlarda SİMVAKOL tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Eğer gebelik meydana gelmişse SİMVAKOL tedavisi hemen sonlandınimalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda güvenlilik gösterilmemiştir. Simvastatin ile gebe kadınlarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine rahim içi maruz kalımdan sonra nadir konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Bununla birlikte, simvastatin veya yapısal olarak ona çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörüne gebeliğin ilk trİmesterinde maruz kalan ve 200 gebeliğin prospektif olarak izlendiği bir analizde, konjenital anomalilerin insi dansı genel popülasyondaki insidansla kıyaslanabilir bulunmuştur. Analizdeki gebelik sayısı, toplumdaki insidansa göre konjenital anomalilerde 2.5 kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterlidir.
Simvastatin veya yapısal olarak çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünü alan hastalardan doğan bebeklerde konjenital anomali insidansının genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamasına karşın, annenin simvastatin ile tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncülü olan mevalonatın fetal düzeylerini azaltabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik döneminde lipid düşürücü tıbbi ürünlerin olağan şekilde bırakılması, primer hiperkolesterolemiyle ilişkili uzun vadedeki risk üzerinde çok az etki yaratır. Bu nedenlerle, SİMVAKOL gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. SİMVAKOL tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı belirleninceye kadar ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.3.).

Laktasyon

Simvastatinin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden ve emzirilen bebeklerdeki ciddi istenmeyen reaksiyon potansiyelinden dolayı, simvastatin alan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SİMVAKOL'ün araç ve makine kullanımı üzerinde ihmal edilebilir etkisi vardır ya da hiç etkisi yoktur. Ancak pazarlama sonrası deneyimlerde araç ve makine kullanımı esnasında nadiren baş dönmesi rapor edildiği göz önünde bulımdurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar sırasında ve/veya pazarlama sonrası deneyimde rapor edilen istenmeyen etkilerin sıklığı insidans oranlannm büyüklüğüne göre, uzun süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda HPS ve 4S dahil olmak üzere 20,536 ve 4,444 hastada değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). HPS için miyalji, serum transaminazlarmdaki ve CK'daki artışlar gibi yalnızca ciddi istenmeyen etkiler bildirilmiştir. 4S için aşağıda belirtilen istenmeyen etkilerin hepsi rapor edilmiştir. Bu çalışmalarda simvastatinin insidans oranı plasebodan az ise veya benzerse ve mantıklı olarak benzer nedensel ilişkisi olan spontan vakalar rapor edilmişse bu istenmeyen etkiler "seyrek" olarak nitelendirilmiştir.
HPS'ye (bkz. bölüm 5.1) 2,.536 hasta dahil olmuş ve 40 mg/kg/gün simvastatin (n=10,269) veya plasebo (n= 10,267) ile tedavi edilen hastalarda, simvastatin 40 mg ve plasebo ile tedavi edilen hastaların güvenlilik profilleri bu 5 yıllık çalışmanın ortalamasında karşılaştırılabilir olarak bulunmuştur. Yan etkilere bağlı olarak çalışmayı sonlandırma oranı (simvastatin 40 mg ile tedavi edilen hastalarda %4.8 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5.1) olarak bulunmuştur. Miyopati insidansı simvastatin 40 mg ile tedavi edilen hastalarda <%0.1'dir. Transaminazlarda yükselme (>3 x ULN tekrarlı testlerle saptanmıştır) simvastatin 40 mg ile tedavi edilen hastalarda %0.21 (n=21) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0.09 (n=9)'dur.
Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Anemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Uykusuzluk Bilinmiyor: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağnsı, parestezi, baş dönmesi, periferal nöropati Çok seyrek: Hafıza bozukluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Konstipasyon, abdominal ağrı, flatulans, dispepsi, diyare, bulantı, kusma, pankreatit

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit / sarılık
Çok seyrek: Karaciğer bozukluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Döküntü, prurit, alopesi

Kas-iskelet, bağ doku bozuklukları ve kemik hastalıkları

Seyrek: Miyopati*(miyozit dahil), akut böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği rabdomiyoliz (bkz. bölüm 4.4), miyalji, kas Itramplan
*Klinik bir çalışmada miyopati simvastatin 80 mg/gün tedavisi alan hastalarda 20 m/gün alan hastalara kıyasla yaygın şekilde görülmüştür (sırasıyla %1.0 ve %0.02).

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Asteni
Nadir olarak aşağıda belirtilen vakaları içeren aşın duyarlılık sendromu gözlenmiştir: anjiyoödem, lupus-benzeri sendrom, romatizmal polimiyalji, dermatomiyozit, vaskülit, trombositopeni, eozonofılli, ESR artışı, artrit ve artr^ılji, ürtiker, fotosensitivite, ateş, sıcak basması, dispne ve halsizlik.

Araştırmalar

Seyrek: Serum transaminazlannda artış (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz,

y-

glutamil transpeptidaz) (bkz. bölüm 4.4), alkalin fosfataz artışı; serum CK seviyesinde artış (bkz. bölüm 4.4).
Bazı statinlerle aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir:
Uykusuzluk ve kabusları içeren uyku bozuklukları,
Cinsel fonksiyon bozukluğu,
Hafıza kaybı.
Özellikle uzun süreli tedavide istisnai interstisyel akciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4).
Çocuklar ve adolesanlar (10-17 yaş arası)
48 haftalık kontrollü bir çalışmada 10-17 yaş arasındaki heterozigot ailesel hiperkolesterolemiU erkekler ve en az 1 yıl menarş sonrası kızlar (n=175) plasebo ve simvastatin ile (10-40 mg/gün) tedavi edildiğinde her iki grupta da güvenilirlik ve tolerabilite profilinin benzer olduğu gözlenmiştir. 1 yıllık tedavi sonrasıyla ilgili yeterli veri şu an için bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar simvastatin ile birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; alınan maksimum doz 3.6 g'dır. Tüm hastalar, sekel olmaksızın iyileşmiştir. Doz aşımının tedavisine ilişkin hiçbir spesifik bilgi yoktur. Aşırı doz durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi uygularmialıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Famıakoterapötik grubu: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu: ClOAAOl
İnaktif bir lakton olan simvastatin, oral yoldan alındıktan sonra karaciğerde beta hidroksiasit formuna hidrolize olur ve bu metabolit HMG-KoA redüktazı (3 hidroksi-3 metilglutaril KoA redüktaz) inhibe etme potansiyeline sahiptir. Bu enzim HMG-KoA'mn mevalonata dönüşümünü katalizleyerek, kolesterol biyosentezinde ilk ve hız kısıtlayıcı bir basamak olan HMG-KoA'nın mevalonata dönüşümünü katalize eder.
Simvastatinin hem normal hem de yükselmiş LDL-C konsantrasyonunu düşürdüğü gösterilmiştir. LDL çok düşük dansiteli protein (VLDL)'den oluşur ve öncelikli olarak yüksek afiniteli LDL reseptörleri tarafından katabolize edilir. Simvastatinin LDL düşürücü etki mekanizması, hem VLDL-kolesterol (VLDL-C) konsantrasyonunun azalmasını hem de LDL-C üretiminin azalması ve katabolizmasmın artışına yol açan, LDL reseptörlerinin indüksiyonunu içerir. Apolipoprotein B de simvastatin tedavisi sırasında önemli ölçüde düşer. Simvastatin ek olarak, HDL-C'yi orta derecede artınr ve plazma TG'sini düşürür. Bu değişiklikler sonucunda total/ HDL-C oranı ve LDL-C/ HDL-C oranı azalır.

Yüksek koroner kalp hastalığı riski (KKH) veya mevcut koroner kalp hastalığı

Simvastatin tedavisinin etkisi, kalp koruma çalışmasında (HPS) hiperlipidemisi olan veya olmayan ve koroner kalp hastalığı, diğer oklüzif arter hastalığı veya diabetes mellitusu olan 20,536 hastada tayin edilmiştir. Bu çalışmada ortalama 5 yıl süresince 10,269 hasta simvastatin 40 mg/gün ile ve 10,267 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta 6,793 hastanın (%33) LDL-C seviyesi 116 mg/dl'nin altında, 5,063 hastanın 116 mg/dl ile 135 mg/dl arasında ve 8,680 hastanın (%42) LDL seviyesi 135 mg/dl'nin üstündedir.
Simvastatin 40 mg/gün tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında tüm sebeplere bağlı mortaliteyi anlamlı düzeyde azaltmıştır (simvastatinle tedavi edilen hastalarda 1328 (%12.9), plasebo verilen hastalarda 1507 (%14.7); p=0.0003). Mortalitedeki bu azalma, koroner ölüm oranında %18 azalmaya (587 (%5.7)'ye karşı 707 (%6.9); p-0.0005; tam risk azaltımı %1.2) bağlı olarak gerçekleşmiştir.
Vasküler olmayan ölümlerdeki azalma istatistiksel olarak belirgin değildir. Simvastatin aynı zamanda majör koroner olayların (ölümcül olmayan MI veya KKH ölümlerini içeren birleşik bir sonlanma noktası) riskini de %27 azaltmıştır (p<0.0001). Simvastatin koroner revaskülarizasyon prosedürleri (koroner arter bypass grefti veya perkütanöz translüminal koroner anjiyoplasti dahil) ve periferik ve diğer koroner olmayan revaskülarizasyon prosedürlerine olan ihtiyacı sırasıyla %30 (p<0.0001) ve %16 (p=0.006) oranında azaltmıştır.
Simvastatin, iskemik inmedeki %30 azalma (p<0.0001) ile ilişkili olarak inme riskini %25 (p<0.0001) azaltmıştır. Ek olarak diyabet alt grubundaki hastalarda simvastatin periferik revaskülarizasyon prosedürleri (cerrahi veya anjiyoplasti), alt uzuv ampütasyonu veya bacak ülserleri dahil makrovasküler komplikasyonlarm gelişme riskini %21 azaltmıştır (p=0.0293).
Bu çalışmada incelenen her bir hasta alt grubunda (koroner hastahğı olmayan ancak serebrovasküler veya periferik arter hastalığı olanlar; erkekler ve kadmlar; çalışmaya girişte 70 yaş altı veya üzeri hastalar; hipertansiyonu olan veya olmayanlar ve özellikle de çalışmanın başında LDL kolesterolü 3.0 mmol/l'nin altında olan hastaları içerir) olay oranında orantılı azalma benzerdir.
İskandinav Simvastatin Sağkalım Çalışmasında (4S) simvastatin tedavisinin toplam mortaliteye etkisi KKH'li ve başlangıçtaki total kolesterolü 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/I) olan 4,444 hastada tayin edilmiştir. Bu çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada angina veya önceden MI olan hastalar diyet, standart bakım ile birlikte simvastatin 20-40 mg/kg/gün (n-2,221) veya plasebo (n-2,223) ile ortalama 5.4 yıl süresince tedavi edilmişlerdir. Simvastatin ölüm riskini %30 azaltmıştır (mutlak risk azaltımı %3.3). KKH'ye bağlı ölümlerin riski %42 azalmıştır (mutlak risk azaltımı %3.5). Simvastatin aynı zamanda majör koroner olayların (KKH'ye bağlı ölümler ve hastanede doğrulanan, sessiz ölümcül olmayan Ml'lar) riskini % 34 azaltmıştır. Ayrıca, simvastatin ölümcül ve ölümcül olmayan serebrovasküler olay (inme ve geçici İskemik ataklar) riskini belirgin bir şekilde (%28) azaltmıştır. Kardiyovasküler dışı mortalite grupları arasında istatsitiksel olarak belirgin bir farklılık yoktur.
Kolesterol ve Homosisteinde İlave Azaltımlann Etkinliği Çalışması (SEARCH) simvastatin 80 mg ile tedavinin (ortalama takip süresi 6.7 yıl) majör vasküler olaylar (MVO'lar; ölümcül KKH, ölümcül olmayan MI, koroner revaskülarizasyon prosedürü, ölümcül olan veya olmayan inme ya da periferik revaskülarizasyon prosedürü) üzerindeki etkisini MI öyküsü olan 12,064 hastada simvastatin 20 mg'ye göre değerlendirmiştir. İki grup arasında MVO'ların insidansı bakımından anlamlı fark yoktu: Simvastatin 20 mg (n = 1553; %25.7) ve simvastatin 80 mg (n = 1477; %24.5 ); RR 0.94, %95 GA: 0.88 - 1.01. Çalışma süresince iki grup arasında LDL-C ba

kım

ından mutlak farkın 0.35 ± 0.01 mmol/L olduğu görülmüştür. Miyopati insidansınm simvastatin 80 mg alan hastalarda yaklaşık %1.0 ve 20 mg alan hastalarda %0.02 olması dışında, güvenilirlik profillerinin iki tedavi grubunda benzer olduğu belirlenmiştir. Bu miyopati olgularının yaklaşık yarısı tedavinin ilk yılında görülmüştür. Tedavinin sonraki her bir yılında miyopati insidansınm yaklaşık %0.l olduğu gözlemlenmiştir,

Primer hiperkolesterolemi ve kombine hiperlipidemi

Hiperkolesterolemili hastalarda günde 10, 20, 40 ve 80 mg/gün dozundaki simvastatinin etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran çalışmalarda LDL-C'deki ortalama azalma sırasıyla %30, %38, %41 ve %47 olarak bulunmuştur. Kombine hiperlipidemili hastalarda yapılan çalışmalarda 40 ve 80 mg simvastatin trigliseridlerde ortalama %28 ve %33 (plasebo %2) düşüş yaparken, ortalama HDL-C'de sırasıyla %13 ve %16 (plasebo %3) artış yapmıştır.

Çocuklar ve Adolesanlarda Yürütülen Klinik Çalışmalar (10 - 17 yas arası)

Çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14.1) heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (heFH) 175 hasta (99 erkek (Tanner evresi II ve üzeri) ve menarştan sonra en az bir yıl geçmiş 76 kız) 24 hafta süreyle simvastatin veya plaseboya randomize edilmiştir (ana çalışma). Çalışmaya giriş için başlangıçtaki LDL-C düzeyinin 160 -400 mg/dL olması ve ebeveynlerden birinin LDL-C düzeyinin >189 mg/dL olması gerekiyordu. Simvastatin dozajı (günde bir kez akşamları) ilk 8 haftada 10 mg, ikinci 8 haftada 20 mg ve sonraki haftalarda 40 mg'ydi. 24 haftalık bir uzatmada, 144 hasta tedaviye devam etmeyi seçmiş ve simvastatin 40 mg veya plasebo almıştır.
Simvastatin plazmadaki LDL-C, TG ve Apo B düzeylerini anlamlı olarak azaltmıştır. 48 haftaya kadar uzatma döneminin sonuçlarının, ana çalışmada gözlenenlerle benzer olduğu gözlenmiştir.
24 hafta tedaviden sonra, ulaşılan ortalama LDL-C değeri simvastatin 40 mg grubunda 124.9 mg/dL (aralık; 64.0-289.0 mg/dL) iken plasebo grubunda 207.8 mg/dLydi (aralık: 128.0-334.0 mg/dL).
24 hafta simvastatin tedavisinden sonra (günde 10, 20 mg'dan 8 hafta aralıklarla 40 mg'a kadar çıkan dozajlarla), simvastatin ortalama LDL -C'yi %36.8 (plasebo: başlangıca göre %1.1 artış), Apo B'yi %32.4 (plasebo: %0,5) ve medyan TG düzeylerini %7.9 (plasebo: %3.2) azaltmış ve ortalama HDL-C düzeylerini %8.3 (plasebo; %3.6) yükseltmiştir. Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklarda uzun vadede simvastatinin kardiyovasküler olaylara faydası bilinmemektedir.
Günde 40 mg'dan yüksek dozların güvenilirlik ve etkinliği heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklarda çalışılmamıştır. Çocuklukta uygulanan simvastatin tedavisinin erişkin çağda morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki uzun vadeli etkinliği belirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Simvastatin, güçlü bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü olan P-hidroksiaside

in vivo

olarak kolaylıkla hidrolize olan inaktif bir laktondur. Hidroliz esas olarak karaciğerde gerçekleşir; insan plazmasında hidroliz hızı çok yavaştır.
Farmakokinetik parametreler erişkinlerde incelenmiştir. Çocuklara ve adolesanlara ait farmakokinetik veriler yoktur.

Emilim:

İnsanda simvastatin iyi bir şekilde emilir ve karaciğerde büyük oranda ilk-geçiş metabolizmasına uğrar. Karaciğerdeki ekstraksiyon hepatik kan akışına bağımlıdır. Karaciğer aktif formun esas etki bölgesidir. Simvastatinin oral bir dozundan sonra beta-hidroksiasidin sistemik dolaşımdaki miktannm, dozun %5'inden daha az olduğu saptanmıştır. Aktif inhibitörlerin maksimum plazma konsantrasyonuna, simvastatin uygulandıktan yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır. Eş zamanlı gıda alımı emilimi etkilemez.
Simvastatinin tekli ve çoklu dozlarının farmakokinetiği, çoklu dozlarda tıbbi ürünün birikim yapmadığını göstermiştir.

DaŞılım:

Simvastatin ve aktif metabolitinin proteinlere bağlanma oranı % 95'den fazladır.

Bivotransformasvon:

Simvastatin CYP3A4'ün bir sübstratıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Simvastatinin insan plazmasındaki majör metabolitleri beta-hidroksiasit ve diğer dört aktif metabolittir.

Eliminasvon:

Radyoaktif simvastatinin oral bir dozu insana uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %13'ü idrarla ve %60'ı feçesle 96 saat içerisinde atılmıştır. İntravenöz yolla enjekte edildikten sonra beta-hidroksiasit metabolitinin yan-ömrü ortalama 1.9 saat olarak belirlenmiştir. İntravenöz dozun sadece ortalama %0.3'ü idrarla metabolitler şeklinde atılmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenhiik verileri

Farmakodinamik, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojeniteyi içeren klasik hayvan çalışmaları, hasta açısından, farmakolojik mekanizmadan beklenenden başka hiçbir riskin olmadığım göstermiştir. Hem sıçanda hem de tavşanda, maksimum tolere edilen dozlarda uygulanan simvastatin hiçbir fetal malformasyona yol açmamış ve fertilite, üreme fonksiyonu veya yenidoğan gelişimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monihidrat Butil hidroksianisol Askorbik asit Anhidr sitrik asit Mikrokristal selüloz PH 102 Prejelatinize nişasta Kroskarmelloz sodyum Magnezyum stearat
Film kaplama materyali no II (opadry pink 20A24556); HPMC 2910, Titanyum dioksit (El71), Hidroksipropil selüloz, Azorubine (E 122), Sarı demir oksit (E 172), Sunset sarısı FCF lak (El 10), İndigo ka

rnı in

lak (E 132)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Opak PVC/PE/PVDC-Al blister K-Utuda 28 film tablet halinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET A.Ş.
İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No: 10 34768 Ümraniye / İstanbul Tel: (0216) 633 60 00 Fax:(0216) 633 60 01 -02

8. RUHSAT NUMARASI

211/13

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.05.2007 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ