Apaclot 2,5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

APACLOT 2,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir tablette;

Etkin madde

:

Apiksaban....................................................................2,5 mg

Yardımcı maddeler

:

Susuz laktoz (inek sütü kaynaklı)...............................50,25 mg

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)....................1,6 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6,1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu geçirmiş yetişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) önlenmesi.

Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA), 75 ve üzeri yaş, hipertansiyon, diyabet, semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II ve üzeri) gibi bir veya daha fazla risk faktörübulunan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemikembolizmin önlenmesi.

Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları için bkz. bölüm4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

VTE önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu

Tavsiye edilen APACLOT dozu günde iki kez oral yolla alınan 2,5 mg'dır. İlk doz operasyondan 12 ila 24 saat sonra alınmalıdır.

Hekim, bu zaman aralığı boyunca uygulama zamanına karar vermek için operasyon sonrası kanama riskleri kadar VTE profilaksisi için erken antikoagülasyonun potansiyel yararlarını dagöz önüne alabilir.

1 / 33

Kalça replasmanı operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 32 ila 38 gündür. Diz replasmanı operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 10 ila 14 gündür.

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesiDoz azaltılması:

Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda; >80 yaş, <60 kg vücut ağırlığı veya >1,5 mg/dL serum kreatinin (133 mikromol/L) kriterlerinden en az ikisi bulunanlar için tavsiye edilen APACLOTdozu günde iki kez 2,5 mg'dır.

Tedaviye uzun dönem devam edilmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

APACLOT'un akut DVT tedavisi ve PE tedavisi için önerilen dozu ilk 7 gün oral olarak gündeiki kez 10 mg ve takiben oral olarak günde iki kez 5 mg'dır. Medikal kılavuzlara göre; kısatedavi süresi (en az 3 ay) geçici risk faktörleri (örn. yakın zamanda geçirilmiş operasyon,travma, immobilizasyon) varlığında düşünülmelidir.

DVT ile PE'nin tekrarının önlenmesinde, günde iki kez 5 mg APACLOT ya da başka bir antikoagülan ile yapılan 6 aylık DVT ve PE tedavisi sonrasında, günde iki kez 2,5 mgAPACLOT başlanmalıdır. Tedavinin idamesi için günde iki kez 2,5 mg APACLOT aşağıdakitabloda belirtildiği üzere kullanılmalıdır.

Tablo 1: VTE tedavisi için doz önerisi

Doz şeması Maksimum günlük doz DVT veya PE tedavisi İlk 7 gün günde iki kez 10 mg 20 mg Takiben günde iki kez 5 mg 10 mg DVT veya PE için 6 aylık tedavinin tamamlanmasınıtakiben tekrarlayan DVTve/veya PE'nin önlenmesi Günde iki kez 2,5 mg 5 mg

Toplam tedavi süresi, tedavi yararının kanama riskine göre dikkatle değerlendirilmesinden sonra bireyselleştirilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

APACLOT yemeklerle birlikte veya tek başına, su ile alınmalıdır.

Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için APACLOT tabletler ezilip suda veya su içinde %5'lik glukoz çözeltisinde (G5W) veya elma suyu içinde süspansiyon haline getirildikten veyaelma püresi ile karıştırıldıktan hemen sonra içilebilir (bkz bölüm 5.2). Alternatif olarak,APACLOT tabletler ezilip 60 mL su veya G5W içinde süspansiyon haline getirildikten hemen

2 / 33

sonra nazogastrik bir tüp aracılığı ile verilebilir (bkz. bölüm 5.2). Ezilmiş APACLOT tabletler su, G5W, elma suyu ve elma püresi içinde 4 saate kadar stabildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir:

- Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PEtedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz.bölüm 5.2).

- >80 yaş veya vücut ağırlığı <60 kg olan ve nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) veserum kreatinin >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan hastalarda inme ve sistemikembolizmi önlemek için, bir doz azaltma gereklidir ve yukarıda açıklanmıştır. Eğer dozazaltımı için diğer kriterler (yaş, vücut ağırlığı) yok ise, doz ayarlaması gerekli değildir(bkz. bölüm 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2):

- Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PEtedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için APACLOT dikkatli kullanılmalıdır;

- Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolininönlenmesi için hastalar APACLOT'un günde iki kez 2,5 mg'lık düşük dozunu almalıdır.

Kreatinin klirensi <15 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, bu hastalarda APACLOT tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

APACLOT, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

APACLOT'un ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda APACLOT dikkatle kullanılmalıdır. Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozunayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri alanin aminotranferaz (ALT)/aspartat aminotransferaz (AST) >2 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bunedenle apiksaban bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Apiksabanbaşlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Apiksaban'ın güvenlilik ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmemiştir. Bu konuya ilişkin veri bulunmamaktadır.

3 / 33

Geriyatrik popülasyon:

VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 doz azaltılması).

Katater ablasyonu geçirecek hastalar

Katater ablasyonu geçirecek hastalar APACLOT kullanmaya devam edebilirler (bkz. bölüm

4.3, 4.4 ve 4.5)

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar:

Kardiyoversiyon gereken NVAF hastalarında apiksaban başlanabilir veya devam edilebilir.

Antikoagülanlar ile daha önce tedavi almamış hastalar için, kardiyoversiyondan önce görüntüleme yöntemi (örneğin transözofageal ekokardiyografi (TEE) veya bilgisayarlıtomografi taraması (CT)) kullanılarak sol atriyal trombüsün dışlanması, belirlenmiş tıbbikılavuzlara uygun olarak düşünülmelidir.

Apiksaban ile tedaviye başlayacak hastalar için yeterli antikoagülasyonu sağlamak amacıyla kardiyoversiyondan önce en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 5 mgapiksaban verilmelidir. (bkz. bölüm 5.1). Hastanın doz azaltma kriterlerini (bkz.

dozunazaltılması ve böbrek yetmezliği)

karşılaması durumunda en az 2,5 gün boyunca günde iki kez(toplamda 5 ardışık doz) 2,5 mg'a düşürülmelidir.

Kardiyoversiyon 5 doz apiksaban uygulanmasından önce gerekli ise, önce 10 mg'lık yükleme dozu verilmeli ve günde iki kez 5 mg ile devam edilmelidir. Eğer hastalarda doz azaltmakriterleri karşılanıyorsa günde iki kez 5 mg'lık bir yükleme dozunu günde iki kez 2,5 mg takipetmelidir (bkz. yukarıdaki yaş, vücut ağırlığı ve/veya serum kreatinin için dozun azaltılması veBöbrek yetmezliği bölümleri). Yükleme dozunun uygulanması kardiyoversiyondan en az 2 saatönce olmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Kardiyoversiyona girecek tüm hastalar için kardiyoversiyondan önce hastanın reçete edilen şekilde apiksaban aldığı teyit edilmelidir. Kardiyoversiyon yapılacak hastalarda, antikoagülantedaviye başlanması ve tedavinin süresi hakkındaki kararlar kılavuzlardaki önerilere göreverilmedir.

NVAF, akut koroner sendrom (AKS) ve/veya perkütan koroner girişim (PKG) hastalarında

AKS'li ve /veya hemostaz sağlandıktan sonra PKG geçirecek hastalarda, apiksabanın NVAF hastalarının tedavisinde önerilen dozları ile antiplatelet ajanların kombine kullanımı konusundasınırlı deneyim mevcuttur (bkz. bölüm 4.4, 5.1).

Vücut ağırlığı

VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

4 / 33

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 başındaki dozun azaltılması).

Cinsiyet

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçlardan APACLOT'a geçiş

Parenteral antikoagülan tedavisinden APACLOT tedavisine geçiş (veya tam tersi), bir sonraki planlanmış dozlamada yapılabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu ajanlar eş zamanlı uygulanmamalıdır.

K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden APACLOT'a geçiş

Hastaları K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden APACLOT'a geçirirken, varfarin veya diğer VKA tedavisi sonlandırılmalı ve uluslararası normalize oran (INR) <2 olduğundaAPACLOT tedavisine başlanmalıdır.

APACLOT'dan VKA tedavisine geçiş

Hastaları APACLOT'dan VKA tedavisine geçirirken, VKA tedavisini başlattıktan sonra en az 2 gün boyunca APACLOT uygulamasına devam edilmelidir. APACLOT'u 2 gün boyuncaVKA tedavisiyle eş zamanlı uyguladıktan sonra APACLOT'un sonraki planlanan dozunuuygulamadan önce INR ölçülmeli ve INR >2 olana kadar APACLOT ve VKA tedavisini eşzamanlı uygulamaya devam edilmelidir.

Atlanan doz

Eğer bir doz atlanırsa, hasta APACLOT'u hemen almalı ve sonrasında önceden olduğu gibi günde iki kez almaya devam etmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin bileşen veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırıduyarlılık.

• Klinik olarak anlamlı aktif kanama.

• Koagülopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı. (bkz.bölüm 5.2).

• Mevcut veya yakın dönemde oluşmuş gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olanmalign neoplazm, yakın dönemde gelişen beyin yaralanması veya spinal yaralanma, yakındönemde geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yakın dönemde geçirilmişintrakraniyal hemoraji, bilinen veya şüphelenilen özofajiyal varis, arteriyovenözmalformasyon, vasküler anevrizma veya majör intraspinal veya intraserebral vasküleranomaliler gibi lezyon veya belirgin majör kanama riski olan durumlar.

• Fraksiyone olmamış heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin,vb.), heparin türevleri (fondaparinuks, vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban,dabigatran, vb.) gibi diğer herhangi bir antikoagülan ile birlikte kullanım (bu tedavilerdenAPACLOT'a veya APACLOT'dan bu tedavilere geçiş durumları (bkz. bölüm 4.2),fraksiyone olmamış heparinin, gerekli dozlarda bir merkezi venöz veya arteriyel kateterin

5 / 33

idamesini sağlamak için verildiği durumlar veya fraksiyone olmamış heparinin atriyal fibrilasyon için katater ablasyonu sırasında verilmesi dışında (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, APACLOT kullanan hastalar da kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalardaAPACLOT'un dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse APACLOTkullanımı durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).

APACLOT ile tedavi maruziyetinin rutin izlenmesi gerekmese de; kalibre edilmiş kantitatif bir anti-Faktör Xa miktar tayini, APACLOT maruziyeti bilgisinin faydalı olabileceği, doz aşımıveya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesi gibi istisnai durumlarda yararlı olabilir (bkz.bölüm 5.1).

Apiksabanın anti-faktör Xa aktivitesini tersine çeviren bir ajan mevcuttur.

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Artmış kanama riski nedeniyle, herhangi bir başka antikoagülan ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Apiksaban'ın antitrombosit ajanlarla eş zamanlı kullanımı kanama riskini arttırır (bkz. bölüm 4.5).

Hastalara, selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRIs), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya asetil salisilik asiti de içeren non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar(NSAİİ) eş zamanlı uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Cerrahi bir işlemin ardından, diğer trombosit agregasyon inhibitörlerinin apiksaban ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5).

Atriyal fibrilasyonu olan ve mono veya dual antitrombosit tedavisi gereken hastalarda, bu tedavi apiksaban ile birleştirilmeden önce potansiyel yararlar, potansiyel risklere karşı dikkatlişekilde değerlendirilmelidir.

Atriyal fibrilasyonu olan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada; ASA'nın eş zamanlı kullanımı, apiksaban ile majör kanama riskini yılda %1,8'den yılda %3,4'e arttırmıştır ve varfarin ilekanama riskini yılda %2,7'den yılda %4,6'ya arttırmıştır. Bu klinik çalışmada, eş zamanlı dualantitrombosit tedavisinin kullanımı kısıtlı olmuştur (%2,1) (bkz. bölüm 5.1).

AKS'si olan ve / veya PKG uygulanan, bir P2Y12 inhibitörü (ASA ile birlikte veya hariç) ve bir oral antikoagülan ile (apiksaban veya VKA) tedavi süreci planlanmış atriyal fibrilasyonhastaları 6 ay boyunca bir klinik çalışmaya dahil edilmiştir. ASA'nın birlikte kullanılması,ISTH (Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği) majör veya CRNM (klinik olarak anlamlı

6 / 33

non-majör) kanama riskini apiksaban ile tedavi edilen hastalarda yıllık %16.4'den %33.1'e yükseltmiştir (bkz bölüm 5.1).

ASA veya ASA ile klopidogrel kombinasyonu alan, birden fazla kardiyak ve kardiyak olmayan komorbidite ile karakterize yüksek riskli post akut koroner sendromlu olup atriyal fibrilasyonuolmayan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada, plaseboya (yılda %2,04) kıyasla apiksaban (yılda%5,13) için ISTH majör kanama riskinde anlamlı bir artış bildirilmiştir.

Akut iskemik inme tedavisinde trombolitik ajanların kullanımı

APACLOT uygulanan hastalarda akut iskemik inmenin tedavisi için trombolitik ajanların kullanımı ile ilgili deneyim oldukça sınırlıdır (bkz. bölüm 4.5).

Prostetik kalp kapağı bulunan hastalar

Atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, prostetik kalp kapağı bulunan hastalarda apiksaban'ın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle bu grup için apiksaban kullanımı tavsiyeedilmez.

Antifosfolipid sendromu

Tromboz öyküsü olan ve antifosfolipid sendromu (APS) tanısı almış hastalarda apiksabanın da dahil olduğu Non-Vitamin K Oral Antikoagülan (NOAK) ajanlar ile tedavi önerilmez. Özellikleüçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2 glikoprotein Iantikorları için) olan hastalarda NOAK tedavisi, K vitamini antagonisti ile tedaviye kıyaslarekürren trombotik olaylarda artış ile ilişkilendirilebilir.

Cerrahi ve invaziv prosedürler

APACLOT, orta veya yüksek kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 48 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, klinik olarak anlamlıkanama olasılığının göz ardı edilemediği veya kanama riskinin kabul edilemez olduğugirişimleri içerir.

APACLOT, düşük kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 24 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, söz konusu herhangi bir kanamanın minimumdüzeyde olmasının, kritik bölgede olmamasının veya kolaylıkla kontrol altına alınmasınınbeklendiği girişimleri içerir.

Cerrahi veya invaziv prosedürler ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış dikkate alınarak uygun tedbirler alınmalıdır. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendirilmelidir.

İnvaziv veya cerrahi müdahale sonrası, klinik durumun uygun olduğu ve uygun hemeostazın sağlanabildiği en yakın zamanda APACLOT'a tekrar başlanmalıdır (kardiyoversiyon için bkz.bölüm 4.2).

Atrial fibrilasyon için katater ablasyonu geçirecek hastalarda APACLOT tedavisinin kesilmesi gerekmez (bkz. bölüm 4.2, 4.3, ve 4.5).

7 / 33

Geçici olarak sonlandırma

Aktif kanama, elektif cerrahi veya invaziv prosedürler için APACLOT dahil antikoagülanların sonlandırılması, hastalarda yüksek tromboz riski oluşturur. Tedaviye ara verilmesindenkaçınılmalıdır ve herhangi bir nedenle APACLOT ile antikoagülasyonun geçici olaraksonlandırılması gerekiyorsa, mümkün olan en kısa sürede tedavi tekrar başlatılmalıdır.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon

Nöroaksiyel anestezi (spinal/epidural anestezi) veya spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların engellenmesi için antitrombotik ajanlar ile tedavi edilmişhastalar uzun süreli veya kalıcı paraliziye neden olabilecek epidural ya da spinal hematomgelişme riski altındadır. Bu olaylara ilişkin risk, epidural kateterlerin post operatif kullanımıveya hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı ile artabilir. İlk APACLOTdozundan en az 5 saat önce, epidural kateterler çıkartılmalıdır. Travmatik veya tekrarlananepidural ya da spinal ponksiyon ile de risk artabilir. Hastalar nörolojik bozukluk belirti vesemptomları açısından (ör. bacaklarda uyuşukluk veya zayıflık, bağırsak veya mesanedisfonksiyonu) sıklıkla izlenmelidir. Eğer nörolojik bozukluk görülürse, acilen tanı koyulmasıve tedaviye başlanması gerekir. Nöroaksiyel girişim öncesi hekim, antikoagüle edilmişhastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda olası yararlar ile risklerideğerlendirmelidir.

İntratekal veya epidural kateterlerle apiksaban uygulaması deneyimi bulunmamaktadır. Böyle bir ihtiyaç durumunda ve apiksaban'ın genel farmakokinetik özelliklerine dayanarak;apiksaban'ın son dozu ile kateterin çıkarılması arasında 20-30 saatlik bir zaman aralığı (ör. 2 xyarı ömür) geçmelidir ve kateterin çıkarılmasından önce en az bir doz atlanmalıdır. Sonrakiapiksaban dozu, kateter çıkarıldıktan en az 5 saat sonra verilmelidir. Diğer antikoagülanilaçlarla olduğu gibi; nöroaksiyal blok ile deneyim sınırlıdır ve nöroaksiyal blok olduğundaapiksaban kullanılırken çok dikkatli olunması önerilmektedir.

Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek PE'li hastalarda apiksaban'ın güvenliliği ve etkililiği bilinmediğindenfraksiyone olmamış heparine alternatif olarak apiksaban önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanseri olan hastalar hem VTE hemde kanama olayları açısından yüksek risk altında olabilirler. Apiksabanın, kanser hastalarında DVT veya PE tedavisinde kullanılmasıdüşünüldüğünde, elde edilecek yararlar risklere karşı dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir(bkz bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalardaki sınırlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda apiksaban'ın plazma konsantrasyonunun arttığınıgöstermektedir. Bu durum kanama riskinde artışa yol açabilir.

8 / 33

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT vePE önlenmesi için APACLOT dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2)

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-29 mL/dk) olan hastalarda veserum kreatinin düzeyi >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan ve beraberinde yaş >80 olması veyavücut ağırlığı <60 kg olan hastalarda APACLOT günde iki kez 2,5 mg'lık düşük dozadüşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Kreatinin klirensi <15 mL/dk olan ve diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, apiksaban bu hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı hastalar

Yaş artışı hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Ayrıca, yaşlı hastalarda potansiyel yüksek kanama riski nedeniyle, APACLOT ve asetil salisilik asit (ASA) eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (<60 kg) hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda APACLOT kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

APACLOT şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

APACLOT, hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child Pugh A veya B) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST >2xNÜS) veya total bilirubin >1,5xNÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle apiksaban bu popülasyonda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Apiksaban başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşim

Azol-antimikotikleri (ör.ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteazinhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarlasistemik tedavi alan hastalarda apiksaban kullanımı önerilmemektedir. Bu tıbbi ürünlerapiksaban maruziyetini 2 kat arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ek faktörler mevcudiyetinde (ör.şiddetli böbrek yetmezliği ) bu oran daha da fazla artabilir.

9 / 33

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri ile etkileşim

Apiksaban'ın, hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort (Hypericum perforatum)) ile eş zamanlıkullanımı apiksaban maruziyetinde yaklaşık %50 oranında azalmaya neden olabilir. Atriyalfibrilasyonu olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; apiksaban'ın tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında, hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile apiksaban'ınbirlikte uygulanması sonucunda azalmış etkililik ve daha yüksek kanama riski gözlenmiştir.CYP3A4 ve P-gp'nin güçlü indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalardaaşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.5):

- Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE'nin önlenmesi, nonvalvüler atriyalfibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayanDVT ve PE önlenmesi için APACLOT dikkatli kullanılmalıdır;

- DVT tedavisi ve PE tedavisi için etkililik değişebileceğinden APACLOTkullanılmamalıdır.

Kalça kırığı operasyonu

Apiksaban, etkililik ve güvenliliğinin araştırılması amacıyla, kalça kırığı cerrahisine giren hastalardaki klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, apiksaban bu hastalardatavsiye edilmemektedir.

Laboratuvar parametreleri

Beklendiği gibi pıhtılaşma testleri [ör. protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)] apiksaban'ın etki mekanizması tarafından etkilenir. Beklenenterapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksekderecede değişkenlik göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

APACLOT laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile apiksaban'ın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban Eğri Altında Kalan Alan (EAA)'ında 2kat artış ve ortalama apiksaban Cmaks değerinde 1,6 kat artışa neden olmuştur.

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olanilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda apiksaban kullanımı önerilmemektedir. (bkz. bölüm4.4).

Hem CYP3A4, hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. amiodaron, klaritromisin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil) apiksabanplazma konsantrasyonlarını daha az yükseltmeleri beklenir. Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin

10 / 33

güçlü inhibitörleri olmayan ajanlar ile birlikte uygulandığında apiksaban için doz ayarlaması gerekli değildir. Örneğin, orta derece CYP3A4 ve zayıf P-gp inhibitörü olarak görülmekte olandiltiazem (günde bir kez 360 mg), ortalama apiksaban EAA değerinde 1,4 kat ve ortalama Cmaksdeğerinde 1,3 kat artışa neden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü olup CYP3A4'ü inhibe etmeyennaproksen (500 mg, tek doz), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 katve 1,6 kat artışa neden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olanklaritromisin (500 mg, günde iki kez), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla1,6 kat ve 1,3 kat artışa neden olmuştur.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile apiksaban'ın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %54 ve %42 oranındaazalmaya neden olmuştur. Apiksaban'ın diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri (ör.fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John's Wort) ile eş zamanlı kullanımı daapiksaban plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eş zamanlı tedavi süresinceapiksaban dozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak hem CYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetliindükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda; elektif kalça veya diz replasmanıoperasyonunda VTE önlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme vesistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban dikkatlekullanılmalıdır.

Hem CYP3A4 hem de P-gp'nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda etkililik değişebileceğinden DVT ve PE tedavisi için apiksaban önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri; SSRI/SNRI'lar ve NSAİİ'ler

Açık bir santral venöz veya arteriyel kateteri korumak için gerekli dozlarda fraksiyone olmayanheparin (UFH) verildiğinde veya atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasında UFHverildiği durumlar gibi antikoagülan tedaviye geçiş yapılması gereken haller dışında artmışkanama riskine bağlı olarak, başka herhangi bir antikoagülan ile birlikte tedavi kontrendikedir(bkz. bölüm 4.3).

Enoksaparinin (40 mg tek doz) apiksaban (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti-Faktör Xa aktivitesi üzerinde aditif bir etki görülmüştür.

Apiksaban günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farmakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir.

Apiksaban olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mgkombinasyonu veya prasugrel (60 mg'lık dozu takip eden günde 1 kez 10 mg) ile uygulananapiksaban ile kanama zamanında önemli bir artış veya trombosit agregasyonunda daha fazlainhibisyon görülmemiştir. Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR ve aPTT) artışlar, tek başınaapiksaban'ın etkileriyle tutarlı olmuştur.

11 / 33

P-gp'nin bir inhibitörü olan naproksen (500 mg), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerinde apiksabaniçin benzer artışlar görülmüştür. Naproksenin, araşidonik asit tarafından indüklenen trombositagregasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir ve apiksaban ile naproksenin eş zamanlıuygulamasını takiben kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama tespit edilmemiştir.

Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar apiksaban ile birlikte verildiğinde daha belirgin farmakodinamik cevap veren kişiler olabilir. SSRI/SNRI'lar, NSAİİ'ler, ASA'lar ve/veyaP2Y12 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavide apiksaban dikkatli kullanılmalıdır, çünkü bu tıbbiürünler tipik olarak kanama riskini artırırlar (bkz. bölüm 4.4).

Diğer trombositagregasyon inhibitör ajanları (GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, dipiridamol, dekstran veya sülfinpirazon gibi) veya trombolitik ajanlar ile birlikte kullanımı konusundasınırlı deneyim mevcuttur. Bu ajanların kanama riskini arttırdığından apiksaban ile birliktekullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer eş zamanlı tedaviler

Apiksaban, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında klinik önem taşıyan farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg apiksaban'ın 100 mgatenolol ile birlikte kullanımının apiksaban farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı biretkisi olmamıştır. İki ilacın birlikte uygulanmasını takiben, ortalama apiksaban EAA ve Cmaksdeğerleri tek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla %15 ve %18 azalmıştır. 10 mg apiksaban 40mg famotidin ile kullanımının apikasban EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Apiksaban'ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İn vitro

apiksaban çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC50 >45 ^M) aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etki görülmemiş ve hastalardagörülen plazma konsantrasyonlarının pik plazma konsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazlaolduğu durumlarda CYP2C19 (IC50>20 ^M) aktivitesi üzerinde zayıf inhibe edici etki tespitedilmiştir. Apiksaban, 20 ^M'ye kadar olan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6,CYP3A4/5'i indüklememiştir. Bu nedenle, apiksaban'ın bu enzimler tarafından metabolizeedilen ilaçların metabolik klirensini etkilemesi beklenmez. Apiksaban belirgin bir P-gpinhibitörü değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi apiksaban digoksin, naproksen veya atenololün farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Digoksin: apiksaban (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp substratı olan digoksinin (günde bir kez 0,25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir. Yaniapiksaban P-gp aracılı substrat taşınmasını etkilememektedir.

Naproksen: Tek doz apiksaban (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAİİ olan naproksenin (500 mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaks değerleri üzerinde biretkisi yoktur.

12 / 33

Atenolol: apiksaban (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-blokör olan atenololün (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Aktif kömür

Aktif kömür uygulaması apiksaban maruziyetini azaltır (bkz. bölüm 4.9).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, apiksaban tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Önlem olarak APACLOT'un gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercih edilir. Apiksaban'ın gebelikte kullanımına ilişkin veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Apiksaban'ın veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, apiksaban'ın sütle atıldığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3).Emzirme dönemindeki çocuklarda risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya apiksaban ile tedavinin kesilmesine ya da hiç başlanmamasına karar verilmelidir. Bu karar verilirken emzirmenin çocuk açısından yararıve tedavinin anne için gerekliliği konuları göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Apiksaban uygulanan hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

APACLOT'un araç veya makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur veya önemsiz düzeydedir.

13 / 33

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Apiksaban'ın güvenliliği, 21.000'den fazla hastayı içeren 7 Faz III çalışmasında araştırılmıştır: VTE önlenmesi çalışmalarında 5.000'den fazla hasta, NVAF çalışmalarında 11.000'den fazlahasta ve VTE tedavisi çalışmalarında 4.000'den fazla hasta; ortalama total maruziyet sırasıyla20 gün, 1,7 yıl ve 221 gündür.(bkz. bölüm 5.1)

Yaygın olarak görülen yan etkiler hemoraji, kontüzyon, epistaksis ve hematom olmuştur. Yan etki profili aşağıda endikasyon bazında verilmiştir.

VTE önlenmesi çalışmalarında toplamda, günde iki kez apiksaban 2,5 mg ile tedavi edilen hastaların %11'inde advers reaksiyon görülmüştür. Apiksaban ile görülen kanama ile bağlantılıyan etkilerin genel insidansı apiksaban ile enoksaparinin karşılaştırıldığı çalışmalarda %10olmuştur.

NVAF çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanamayla ilişkili advers reaksiyonların genel insidansı, apiksaban karşı varfarin çalışmasında %24,3 ve apiksaban'a karşı asetil salisilik asitçalışmasında %9,6 olmuştur.

Apiksaban'a karşı varfarin çalışmasında, apiksaban ile ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama dahil) insidansı yılda %0,76 olmuştur.apiksaban ile ISTH majör intraoküler kanama insidansı yılda %0,18 olmuştur.

VTE tedavisi çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı, apiksaban'a karşı enoksaparin/varfarin çalışmasında %15,6 ve apiksaban'a karşıplasebo çalışmasında %13,3 olmuştur (bkz. bölüm 5.1).

Yan etkilerin listesi

Sistem organ sınıfı başlıkları altında ve aşağıdaki sıklıklara göre sıralanan yan etkiler:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Tablo 2: Yan etki tablosu

Sistem organ sınıfı	Elektif kalça veya diz replasmanıoperasyonugeçirmiş yetişkinhastalardaVTE'ninönlenmesi	Bir veya daha fazla risk faktörübulunan NVAF'lıyetişkin hastalarda inme ve sistemikembolizminönlenmesi	DVT ve PE tedavisi, vetekrarlayanDVT ve PE'ninönlenmesi(VTE tedavisi)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi	Yaygın	Yaygın	Yaygın

14 / 33

Trombositopeni	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Aşırı duyarlılık, alerjik ödem ve anafilaksi	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kaşıntı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan*
Anjiyoödem	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları
Beyin hemorajisi^	Bilinmiyor	Yaygın olmayan	Seyrek
Göz hastalıkları
Gözde kanama (konjunktival hemoraji dahil)	Seyrek	Yaygın	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar
Hemoraji, hematom	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Hipotansiyon (prosedürel hipotansiyon dahil)	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
İntra-abdominal hemoraji	Bilinmiyor	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Epistaksis	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
Hemoptizi	Seyrek	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Solunum yolu hemorajisi	Bilinmiyor	Seyrek	Seyrek
Gastrointestinal hastalıklar
Bulantı	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Gastrointestinal hemoraji	Yaygın Olmayan	Yaygın	Yaygın
Hemoroidal hemoraji	Bilinmiyor	Yaygın Olmayan	Yaygın olmayan
Ağız hemorajisi	Bilinmiyor	Yaygın olmayan	Yaygın
Hematokezya	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan	Yaygın Olmayan
Rektal hemoraji, dişeti kanaması (jinjival kanama)	Seyrek	Yaygın	Yaygın
Retroperitoneal hemoraji	Bilinmiyor	Seyrek	Bilinmiyor
Hepato-biliyer hastalıklar
Anormal karaciğer fonksiyon testleri, aspartataminotransferazda artış, kanalkalin fosfatazında artış, kanbilirubin düzeyinde artış	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Gamma-glutamiltransferazda artış	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın

15 / 33

Alanin aminotransferazda artış Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın Deri ve deri altı doku hastalıkları Deri döküntüsü Bilinmiyor Yaygın olmayan Yaygın Alopesi Seyrek Yaygın olmayan Yaygın olmayan Eritem multiforme Bilinmiyor Çok seyrek Bilinmiyor Kutanöz vaskülit Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları Kas hemorajisi Seyrek Seyrek Yaygın olmayan Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri Yaygın olmayan Yaygın Yaygın Üreme sistemi ve meme hastalıkları Anormal vajinal hemoraji, ürogenital hemoraji Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Uygulama bölgesinde kanama Bilinmiyor Yaygın olmayan Yaygın olmayan Araştırmalar Gizli kan pozitif Bilinmiyor Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaralanma ve zehirlenme Cerrahi ve tıbbi prosedürler Kontüzyon Yaygın Yaygın Yaygın Prosedür sonrası hemoraji (prosedür sonrasıhematom,yara kanaması,damar giriş bölgesihematomu ve kateter bölgesihematomu dahil), yarasızıntısı, kesi bölgesikanaması (kesi bölgesihematomu dahil), operatifkanama Yaygın olmayan Yaygın olmayan Yaygın olmayan Travmatik hemoraji Bilinmiyor Yaygın olmayan Yaygın olmayan

*CV185057 çalışmasında (uzun dönem VTE koruması) genel kaşıntı ortaya çıkmamıştır. t“Beyin kanaması” terimi tüm intrakraniyal ve intraspinal hemorajileri (yani hemorajik inmeveya putamen, serebral, intraventriküler veya subdural hemorajiler) kapsar.

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, APACLOT herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkili olabilir ve bunlar post-hemorajikanemiye neden olabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet kanama yeri ve derecesi veyakapsamına göre değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

16 / 33

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Apiksaban doz aşımı daha yüksek kanama riskine neden olabilir. Hemorajik komplikasyonlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kanamanın kaynağı incelenmelidir. Cerrahi hemostaz, tazedonmuş plazma transfüzyonu veya faktör Xa inhibitörleri için tersine çevirme ajanı uygulamasıgibi uygun bir tedaviye başlanması düşünülmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 3 ila 7 gün arasında 50 mg'a kadar olan dozlarda (7 gün süresince günde iki kez (bid) 25 mg veya 3 gün süresince günde bir kez (od) 50 mg) oral yolla kullanılanapiksaban'ın sağlıklı gönüllülerde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 20 mg apiksaban kullanımından 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulaması, ortalama Apiksaban EAA değerini sırasıyla %50 ve %27 azaltmıştır ve Cmaks üzerinde etkigöstermemiştir. Apiksaban tek başına uygulandığında 13,4 saat olan ortalama yarılanma ömrü,apiksaban'dan 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulanması ardından sırasıyla 5,3 saate ve 4,9saate düşmüştür. Bu nedenle, apiksaban doz aşımının veya yanlışlıkla kullanımının tedavisindeaktif kömür uygulanması yararlı olabilir.

Hayatı tehdit edici veya kontrol altına alınamayan kanamadan dolayı, antikoagülasyonu tersine çevirme gerekliliği olduğu durumlar için faktör Xa inhibitörlerinin etkisini tersine çeviren birajan mevcuttur (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca protrombin kompleks konsantratları (PCC) veyarekombinant faktör VIIa uygulanması da düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde 4-faktörlü birPCC'nin 30 dakikalık infüzyonunun sonunda, trombin üretim tayinindeki değişikliklerlegösterilen apiksaban'ın farmakodinamik etkilerinin tersine döndüğü görülmüştür veinfüzyonun başlamasından sonra 4 saat içinde başlangıç değerlerine ulaşılmıştır. Ancakapiksaban alan kişilerde 4-faktörlü PCC ürünleri kullanımının kanamayı geri çevirebileceğinedair klinik deneyim bulunmamaktadır. Henüz apiksaban alan hastalarda rekombinant faktörVIIa kullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Kanamanın düzelme derecesine görefaktör VIIa ile tekrar doz ayarlaması ve titrasyon düşünülebilir.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir.

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, oral yoldan tek doz apiksaban 5 mg uygulandığında hemodiyaliz apiksaban'ın EAA'ını %14 oranında düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizinapiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri

17 / 33

ATC kodu: B01AF02

Etki mekanizması

Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III'e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbestve pıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. Apiksaban'ın trombositagregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombositagregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibe ederek, Apiksaban trombinüretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde Apiksaban'ın kullanıldığı kliniköncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiğigösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Apiksaban'ın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INRve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır.Beklenen terapötik dozlarda, bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyükoranda değişkenlik gösterir. Apiksaban'ın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için butestlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasındatrombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.

Apiksaban, birden fazla ticari anti-Faktör Xa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-Faktör Xa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılıkgösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testiiçin mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-Faktör Xa aktivitesi Apiksaban plazmakonsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, Apiksaban pik plazmakonsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-Faktör Xaaktivitesi arasındaki ilişki geniş bir Apiksaban doz aralığında doğrusaldır.

Aşağıdaki tablo her endikasyon için beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. Kalça veya diz replasman operasyonunu takiben VTE'ninönlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,6 kattan daha azbir dalgalanma olduğunu göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi içinapiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az birdalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veya tekrarlayan DVT ve PEönlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattan daha azbir dalgalanma göstermiştir.

18 / 33

Tablo 3. Beklenen apiksaban kararlı durum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi

Apiksaban Cmaks (ng/mL) Apiksaban Cmin (ng/mL) Apiksaban anti-Faktör XaaktivitesiMaks (IU/mL) Apiksaban anti-Faktör XaaktivitesiMin (IU/mL) Medyan [5., 95. persentil ] VTE'nin önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu Günde iki kez 2,5 mg 77 [41- 146] 51 [23- 109] 1,3 [0,67- 2,4] 0,84 [0,37- 1,8] İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi: NVAF Günde iki kez 2,5 mg * 123 [69- 221] 79 [34- 162] 1,8 [1- 3,3] 1,2 [0,51- 2,4] Günde iki kez 5 mg 171[91- 321] 103 [41- 230] 2,6 [1,4- 4,8] 1,5 [0,61- 3,4] DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi) Günde iki kez 2,5 mg 67 [30- 153] 32 [11- 90] 1 [0,46- 2,5] 0,49 [0,17-1,4] Günde iki kez 5 mg 132 [59- 302] 63 [22- 177] 2,1 [0,91- 5,2] 1 [0,33- 2,9] Günde iki kez 10 mg 251 [111- 572] 120 [41- 335] 4,2 [1,8- 10,8] 1,9 [0,64- 5,8 ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine

dayanmaktaydı.

Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceğiistisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

VTE önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu

Apiksaban klinik programı, elektif kalça veya diz replasmanı geçiren yetişkin hastaları içeren geniş bir popülasyonda VTE'nin engellenmesinde apiksabanın etkililik ve güvenliliğinibelirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Toplam 8.464 hasta, günde iki kez oral 2,5 mg apiksaban(4,236 hasta) veya günde bir kez 40 mg enoksaparin (4.228 hasta) alacak şekilde, iki pivotal,çift-kör ve çok uluslu çalışmada randomize edilmiştir. Bu toplam sayıya, 75 yaş veya üzeri

1.262 hasta (apiksaban grubunda 618 hasta), düşük vücut ağırlığı olan 1.004 hasta (apiksaban

2

grubunda 499 hasta) (<60 kg), BMI >33 kg/m olan 1495 hasta (apiksaban grubunda 743 hasta) ve orta derece böbrek yetmezliği olan 415 hasta (apiksaban grubunda 203 hasta) dahildir.

ADVANCE-3 çalışmasına elektif kalça replasmanı geçiren 5.407 hasta ve ADVANCE-2 çalışmasına elektif diz replasmanı geçiren 3.057 hasta alınmıştır. Gönüllüler, günde iki kez oralyolla verilen apiksaban 2,5 mg (po bid) veya günde bir kez subkütan uygulanan 40 mgenoksaparin (sc od) almışlardır. İlk apiksaban dozu operasyondan 12 ila 24 saat sonra verilirkenenoksaparin operasyondan 9 ila 15 saat önce başlanmıştır. Hem apiksaban hem de enoksaparin

19 / 33

ADVANCE-3 çalışmasında 32-38 gün ve ADVANCE-2 çalışmasında 10-14 gün süreyle verilmiştir.

ADVANCE-2 ve ADVANCE-3 çalışmalarında (8.464 hasta) çalışılan popülasyondaki hastaların medikal hikayelerine dayanarak, hastaların %46'sı hipertansiyon, %10'uhiperlipidemi, %9'u diyabet ve %8'i koroner arter hastasıydı.

VTE/tüm nedenlere bağlı ölümlerin bir bileşimi olan primer sonlanım noktasında ve proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE-ilişkili ölümün bir bileşimi olan Majör VTE sonlanımnoktasında apiksaban enoksaparine kıyasla hem elektif kalça hem de diz replasmanı geçirenhastalarda istatistiksel olarak daha üstün azalma sağlamıştır (bkz. tablo 4).

Tablo 4: Pivotal faz III çalışmalarda etkinlik sonuçları.

Çalışma ADVANCE-3 (kalça) ADVANCE-2 (diz) Çalışma tedavisi Doz Tedavi süresi Apiksaban 2,5 mg pobid 35 ± 3 gün Enoksaparin 40 mg sc od35 ± 3 gün p-değeri Apiksaban 2,5 mg pobid 12 ± 2 gün Enoksapari n 40 mg sc od 12 ± 2 gün p-değeri Toplam VTE/tüm nedenlere bağlı ölüm Olay/gönüllü sayısıOlay Hızı 27/1949 %1,39 74/1917 %3,86 <0,0001 147/976 %15,06 243/997 %24,37 <0,0001 Bağıl Risk %95 GA 0,36 (0,22, 0,54) 0,62 (0,51, 0,74) Maj ör VTE Olay/gönüllü sayısıOlay Hızı 10/2199 %0,45 25/2195 %1,14 0,0107 13/1195 %1,09 26/1199 %2,17 0,0373 Bağıl Risk %95 GA 0,40 (0,15, 0,8) 0,5 (0,26, 0,97)

Majör kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama kompoziti (CRNM), ve tüm kanamaları içeren güvenlilik sonlanım noktalarında 40 mg enoksaparin ile tedavi edilenhastalara kıyasla apiksaban 2,5 mg ile tedavi edilenlerde benzer oranlar görülmüştür (tablo 5).Tüm kanama kriterleri operasyon bölgesi kanamasını içermiştir.

20 / 33

Tablo 5: Pivotal faz III çalışmalarında kanama sonuçları*

ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apiksaban 2,5 mg po bid35 ± 3 gün Enoksaparin 40 mg sc od35 ± 3 gün Apiksaban 2,5 mg po bid12 ± 2 gün Enoksaparin 40 mg sc od12 ± 2 gün Tedavi edilenlerin tamamı n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 Tedavi Süreci Majör 22 (%0,8) 18 (%0,7) 9 (%0,6) 14 (%0,9) Fatal 0 0 0 0 Majör + CRNM 129 (%4,8) 134 (%5,0) 53 (%3,5) 72 (%4,8) Tümü 313 (%11,7) 334 (%12,6) 104 (%6,9) 126 (%8,4) Operasyon sonrası tedavi süreci Majör 9 (%0,3) 11 (%0,4) 4 (%0,3) 9 (%0,6) Fatal 0 0 0 0 Majör + CRNM 96 (%3,6) 115 (%4,3) 41 (%2,7) 56 (%3,7) Tümü 261 (%9,8) 293 (%11) 89 (%5,9) 103 (%6,8)

* tüm kanama kriterleri ameliyat bölgesi kanamasını içermektedir 1 2

Enoksaparinin ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon öncesi)

Apiksabanın ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon sonrası)

Kanama, anemi ve transaminaz düzeylerinde anormallik (ör. alanin aminotransferaz düzeyleri) gibi advers reaksiyonların toplam insidansı, elektif kalça ve diz replasmanı operasyonu geçirenhastalarda yapılan Faz II ve faz III çalışmalarda enoksaparin alan hastalara kıyasla apiksabanalan hastalarda sayısal olarak daha düşüktür.

Diz replasmanı operasyonunda öngörülen tedavi süresi boyunca enoksaparin kolunda gözlenmemesine karşın, apiksaban kolunda 4 PE vakası saptanmıştır. Bu yüksek PE sayısı içinbir açıklama verilememektedir.

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi

Klinik programda (ARISTOTLE: apiksaban'a karşı varfarin, AVERROES: apiksaban'a karşıASA), 11.927 hasta apiksaban'a randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomizeedilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki riskfaktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizminönlenmesinde apiksaban'ın etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:

• geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA)

• yaşın >75 olması

• hipertansiyon

• diabetes mellitus

• semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf >II)

ARISTOTLE çalışması

ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 hasta günde iki kez 5 mg apiksaban (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%4,7], bkz. bölüm 4.2) veya varfarin (hedef INR aralığı 2,03,0) ile çift kör olarak randomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı

21 / 33

uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,1, ortalama CHADS2 skoru 2,1 olmuştur, hastaların %18,9'unda geçirilmiş inme veya GİA vardır.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük eldeetmiştir (bkz. tablo 6).

Tablo 6: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda etkililik sonuçları

Apiksaban N=9,120n (%/yıl) Varfarin N=9,081n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm 212 (1,27) 265 (1,6) 0,79 (0,66- 0,95) 0,0114 İnme İskemik veya belirlenmemiş 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74- 1,13) Hemorajik 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35- 0,75) Sistemik embolizm 15 (0,09) 17 (0,1) 0,87 (0,44- 1,75)

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yüzdesi (INR 2- 3) %66 olmuştur.

Apiksaban, merkezi TTR'nin farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından varfarine kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR'nin en yüksek '/Tlük bölümündeiçinde varfarine karşı apiksaban için tehlike oranı 0,73 (%95 GA, 0,38, 1,40) olmuştur.

Çalışmada ikincil sonlanım noktaları olan majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm, toplam Tip I hatayı kontrol etmek için önceden belirlenmiş bir hiyerarşik test etme stratejisiyle testedilmiştir. Hem majör kanama hem de tüm nedenlere bağlı ölümün kilit sekonder sonlanımnoktalarında istatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır (bkz. tablo 7). INR'nin terapötikaralıkta daha iyi tutulduğu durumlarda, apiksaban'ın varfarine göre tüm nedenlere bağlı ölümile ilişkili faydasında göreceli azalma görülür.

Tablo 7: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda sekonder sonlanım noktaları

Apiksaban N=9,088n (%/yıl) Varfarin N=9,052n (%/yıl) Tehlike Oranı (%95 GA) P-Değeri Kanama Sonuçları Majör* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,6- 0,8) <0,0001 Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) İntrakraniyal 52 (0,33) 122 (0,80) Majör + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61- 0,75) <0,0001 Tümü 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68- 0,75) <0,0001 Diğer sonlanım noktaları

22 / 33

Tüm nedenlere bağlı ölüm	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80- 1,00)	0,0465
Miyokard enfarktüsü	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66- 1,17)
* ISTH kriterleriyle tanım	anan majör kanama.

ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,8 ve varfarin için %2,6 olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkililik bulguları, çalışmada incelenengenel popülasyona ilişkin birincil etkililik bulgularıyla tutarlı olmuştur.

ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama) insidansı Apiksaban ile %0,76/yıl ve varfarin ile %0,86/yıl olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için majör kanama bulguları, çalışmadaincelenen genel popülasyona ilişkin sonuçlarla tutarlı olmuştur.

AVERROES çalışması

AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta günde iki kez apiksaban 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%6,4],bkz. bölüm 4.2) veya ASA tedavisine randomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararına göregünde bir kez 81 mg (%64), 162 mg (%26,9), 243 mg (%2,1) veya 324 mg (%6,6) dozdaverilmiştir. Hastalara ortalama 14 ay boyunca çalışma etkin maddesi uygulanmıştır. Ortalamayaş 69,9, ortalama CHADS2 skoru 2,0 olmuştur ve hastaların %13,6'sında geçirilmiş inme veyaGİA vardır.

AVERROES çalışmasında VKA tedavisine uygun olmama açısından yaygın nedenler; istenen aralıklarda INR'lerin elde edilememesi/olası olmaması (%42,6), hastaların VKA tedavisinireddetmeleri (%37,4), CHADS2 skorunun 1 olması ve hekimin VKA tedavisini önermemesi(%21,3), hastanın VKA uygulama talimatına bağlı kalacağına güvenilmemesi (% 15,0) ve acildoz değişimi durumunda hastaya ulaşılmasında güçlük olması/güçlük olmasının beklenmesini(%11,7) içermiştir.

Uygun bir güvenlilik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik embolizmin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağımsız veri izleme kurulunun önerisi üzerineerken sonlandırılmıştır.

AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,5 ve ASA için %1,3 olmuştur.

23 / 33

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında ASA'ya kıyasla istatistikselanlamlı üstünlük elde etmiştir (bkz. tablo 8).

Tablo 8: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda önemli etkililik sonuçları

Apiksaban N=2,807n (%/yıl) ASA N=2,791n (%/yıl) Tehlike Oranı (%95 GA) P-değeri İnme veya sistemik embolizm* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32- 0,62) <0,0001 İnme İskemik veya belirlenmemiş 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31- 0,63) Hemorajik 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24- 1,88) Sistemik embolizm 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03- 0,68) İnme, sistemik embolizm, MI veya vasküler ölüm*^ 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53- 0,83) 0,003 Miyokard enfarktüsü 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50- 1,48) Vasküler Ölüm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65- 1,17) Tüm nedenlere bağlı ölümf 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62- 1,02) 0,068

Çalışmadaki genel tip I hatanın kontrolü için tasarlanmış sıralı test stratejisiyle test edilmiştir. ^ İkincil sonlanım noktası.

Apiksaban ve ASA arasında majör kanama insidansında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (bkz. tablo 9).

Tablo 9: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda kanama olayları

Apiksaban N=2,798n (%/yıl) ASA N=2,780n (%/yıl) Tehlike oranı (%95 GA) P-değeri Majör* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96- 2,45) 0,0716 Fatal, n 5 (0,16) 5 (0,16) İntrakraniyal, n 11 (0,34) 11 (0,35) Majör + CRNM'f 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07- 1,78) 0,0144 Tümü 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10- 1,53) 0,0017

*ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. ^ Klinik olarak anlamlı non-majör

AKS'li ve/veya PKG geçiren NVAF hastaları

Açık etiketli, randomize, kontrollü 2'ye 2 faktoriyel olarak dizayn edilmiş olan AUGUSTUS çalışmasına, AKS'li (%43) ve/veya PKG geçirmiş 4614 NVAF hastası alınmıştır. Tüm hastalarlokal tedavi standardına göre bir P2Y12 inhibitörü (klopidogrel %90,3) almışlardır.

Hastalar AKS ve/veya PKG sonrası 14 güne kadar ya günde 2 kere 5 mg apiksabana (doz azaltılması kriterlerinden 2 veya daha fazlasını karşılıyor ise günde 2 kere 2,5 mg; toplamda%4,2 düşük doz aldı) ya da VKA'ya ve ASA'ya (günde 2 kere 81 mg) ya da plaseboya

24 / 33

randomize edilmişlerdir. Ortalama yaş 69,9'dur. Randomize edilen hastaların %94'ünün CHA2DS2-VASC skoru >2 ve %47'sinin HAS-BLED skoru >3'dür. VKA'ya randomizeedilmiş hastaların terapötik alanda kalma süresi s (TTR) (INR 2-3) %56'dır (%32'si TTRaltında %12'si TTR üstündedir).

AUGUSTUS çalışmasının primer objektifi güvenliliği değerlendirmektir. Primer sonlanım noktası ISTH majör veya CRNM kanamadır. Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında 6. aydaprimer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, apiksaban kolundave VKA kolunda sırasıyla 241 (%10,5) ve 332 (%14,7) hastada görülmüştür (HR = 0,69, % 95GA: 0,58, 0,82; non-inferiorite için 2 taraflı p <0.0001 ve süperiorite için p <0.0001). VKA içinTTR'nin alt grupları kullanılarak yapılan ilave analizler en yüksek kanama oranının, TTR'ninen düşük çeyreği ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Kanama oranı, apiksaban ve en yüksek TTRçeyreği arasında benzerlik göstermiştir.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH maj ör veya CRNM kanama, ASA kolu ve plasebo kolunda sırasıyla 367 (%16,1) ve 204 (%9,0)hastada görülmüştür (HR = 1,88, % 95 GA: 1,58, 2,23; 2 taraflı p <0,0001).

Özellikle apiksaban ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 157 (%13,7) ve 84 (%7,4) hastada görülmüştür. VKA ile tedavi görenhastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 208 (%18,5)ve122 (%10,8) hastada görülmüştür.

Diğer tedavi etkileri çalışmanın sekonder objektifi olarak kompozit sonlanım noktaları ile değerlendirilmiştir.

Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 541 (%23,5) ve 632 (%27,4) hastada görülmüştür.Ölüm veya iskemik olay(inme,miyokard enfarktüsü,stenttrombozuveyaacil

revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, apiksaban veVKAkolunda sırasıyla170

(%7,4) ve 182 (%7,9) hastada görülmüştür.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 604 (%26,2) ve 569 (%24,7) hastada görülmüştür.Ölüm veya iskemik olay(inme,miyokard enfarktüsü,stenttrombozuveyaacil

revaskülarizasyon) kompozit sonlanımnoktası, ASA ve plasebokolunda sırasıyla163 (%7,1)

ve 189 (%8,2) hastada görülmüştür.

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Açık etiketli, çok merkezli EMANATE çalışması daha önce oral antikoagülan kullanmamış ya da 48 saatten az bir süre tedavi görmüş ve NVAF için kardiyoversiyon uygulanması planlanan1.500 hastayı içermektedir. Kardiyovasküler olayların önlenmesi için hastalar, apiksaban ya daheparin ve/veya VKA içim 1:1 randomize edilmiştir. Daha önce kardiyoversiyon yapılmasıgerekli ise elektriksel ve/veya farmakolojik kardiyoversiyon uygulaması en az 5 doz günde 2

25 / 33

kere 5 mg (veya seçilen hastalarda günde iki kez 2,5 mg (bkz. bölüm 4.2)) apiksaban sonrası veya 10 mg'lık yükleme dozundan (veya seçilen hastalarda 5 mg'lık yükleme dozundan (bkz.bölüm 4.2)) en az 2 saat sonra gerçekleştirilmiştir. Apiksaban grubunda 342 hasta yüklemedozu (331 hasta 10 mg ve 11 hasta 5 mg doz) almıştır.

Apiksaban grubunda (n=753) hiç inme gözlenmezken (%0); heparin ve/veya VKA grubunda (%74,8; n=747; RR 0,00,% 95 GA 0,00; 0,64) ise inme 6 (%0,8) hastada görülmüştür. Tümnedenlere bağlı ölüm, apiksaban gurubunda 2 (%0,27) ve heparin ve/veya VKA grubunda 1(%0,13) hastada görülmüştür. Hiçbir sistemik embolizm olayı bildirilmemiştinMajor kanama ve CRNM kanama apiksaban grubunda sırasıyla 3 (%0,41) ve 11 (%1,5) hastadagörülürken heparin ve/veya VKA grubunda 6 (%0,83) ve 13 (%1,8) hastada görülmüştür.

Bu deneysel çalışma, kardiyoversiyon uygulanmasında apiksaban ve heparin ve/veya VKA tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVTve PE'nin önlenmesi (VTE tedavisi)

Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin / varfarine karşı apiksaban, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı apiksaban), apiksaban'ın DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTEve/veya PE için 6-12 aylık antikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE'ninönlenmesi (AMPLIFY-EXT) için uzatılmış tedavinin etkililik ve güvenliliğini göstermek üzeredizayn edilmiştir. Her iki çalışma da semptomatik proksimal DVT veya semptomatik PE'si olanhastalarda randomize, paralel grup, çift-kör, çok uluslu çalışmalardı. Tüm kilit güvenlilik veetkililik sonlanım noktaları bağımsız körlenmiş bir komite tarafından değerlendirilmiştir.

AMPLIFY çalışması

AMPLIFY çalışmasında toplam 5.395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral apiksaban'ı takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral apiksaban tedavisine veya en az 5 gün boyuncagünde iki kez subkutan 1 mg/kg enoksaparin (INR>2 olana kadar) ve 6 ay boyunca oral varfarin(hedef INR aralığı 2-3) tedavisine randomize edilmiştir.

Ortalama yaş 56,9'dur ve hastaların %89,8'inde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki (INR 2,0-3,0) ortalama zaman yüzdesi 60,9'dur. Apiksaban, tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde, değişikmerkez TTR seviyelerinde azalma göstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekteenoksaparin/varfarine kıyasla apiksaban'ın relatif riski 0,79'dur (%95 GA, 0,39, 1,61).

Çalışmada, apiksaban'ın tekrarlayan semptomatik VTE (ölümcül olmayan DVT veya ölümcül olmayan PE) veya VTE-ilişkili ölüm kombine primer sonlanım noktasında etkisininenoksaparin/varfarine göre non-inferior olduğu gösterilmiştir (bkz tablo 10).

26 / 33

Tablo 10: AMPLIFY çalışmasının etkililik sonuçları

Apiksaban N=2.609n (%) Enoksaparin/V arfarin N=2.635 n (%) Rölatif risk (%95 GA) VTE veya VTE-ilişkili ölüm 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,6- 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1) 23 (0,9) VTE-ilişkili ölüm 12 (0,4) 15 (0,6) VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm 84(3,2) 104 (4) 0,82 (0,61- 1,08) VTE veya KV-ilişkili ölüm 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57- 1,11) VTE, VTE-ilişkili ölüm, veya majör kanama 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47- 0,83)

*Enoksaparin /varfarine kıyasla non-inferior (P<0,0001)

Apiksaban'ın VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0,9; %95 GA (0,5, 1,6)] veya DVT [Rölatif risk 0,8; %95 GA (0,5, 1,3)] tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililikyaş, cinsiyet, vücut-kütle indeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü, DVTtrombozunun yeri, ve geçmişte parenteral heparin kullanan alt gruplarda genelde tutarlıydı.Primer güvenlilik sonlanım noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer güvenlilik sonlanımnoktasında apikasaban, enoksaparin/varfarine göre istatistiksel olarak üstündür [Rölatif risk0,31; %95 GA (0,17- 0,55), p değeri <0,0001] (bkz. tablo 11).

Tablo 11: AMPLIFY çalışmasındaki kanama sonuçları

Apiksaban N=2.676n (%) Enoksaparin/V arfarin N=2.689n (%) Rölatif risk (%95 GA) Majör 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17- 0,55) Maj ör + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36- 0,55) Minör 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54- 0,7) Tümü 402 (15) 676 (25,1) 0,59 (0,53- 0,66)

Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/varfarin ile karşılaştırıldığında apiksaban grubunda genel olarak daha düşüktür. ISTH majörgastrointestinal kanama apiksaban ile tedavi edilen hastaların 6 (%0,2)'sında veenoksaparin/varfarin ile tedavi edilen hastaların 17 (%0,6)'sinde gözlenmiştir.

AMPLIFY-EXT çalışması

AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2.482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagülan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca günde iki kez 2,5 mg oral apiksaban, günde ikikez 5 mg oral apiksaban veya plasebo gruplarına randomize edilmiştir. Bunlardan 836 hasta(%33,7) AMPLIFY-EXT çalışmasına alınmadan önce AMPLIFY çalışmasına katılmıştır.

Ortalama yaş 56,7'dir ve hastaların %91,7'sinde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

27 / 33

Çalışmada apiksabanın her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm primer sonlanım noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstün bulunmuştur (bkz.tablo 12).

Tablo 12: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki etkililik sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=813) (N=829) Apiksaban 2,5 mg vs.plasebo Apiksaban 5 mg vs.plasebo n (%) Tekrarlayan VTE veya tümnedenlere bağlıölüm 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15- 0,4)* 0,19 (0,11- 0,33)* DVT** 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE** 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Tüm nedenlere bağlı ölüm 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Tekrarlayan VTE veya VTE-ilişkiliölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11- 0,33) 0,20 (0,11- 0,34) Tekrarlayan VTE veya KV-ilişkiliölüm 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10- 0,32) 0,19 (0,11- 0,33) Ölümcül olmayan DVT*** 6 (0,7) 8 (1) 53 (6,4) 0,11 (0,05- 0,26) 0,15 (0,07- 0,32) Ölümcül olmayan PE*** 8 (1) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22- 1,21) 0,27 (0,09- 0,80) VTE-ilişkili ölüm 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06- 1,37) 0,45 (0,12- 1,71)

* p değeri <0,0001

** kompozit sonlanım noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlanmıştır (örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiyse sadeceDVT raporlanmıştır).

*** Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir.

Bir VTE'nin tekrarlamasının önlenmesi için apiksaban'ın etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI), ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur.

Primer güvenlilik sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamadır. Çalışmada her iki apiksaban'ın dozu için maj ör kanama insidansı istatistiksel olarak plasebodan farklı olmamıştır.

28 / 33

Günde iki kez apiksaban'ın 2,5 mg ve plasebo tedavi grupları arasında majör + CRNM, minör ve tüm kanama insidansında istatistiksel olarak belirgin bir fark olmamıştır (bkz. tablo 13).

Tablo 13: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki kanama sonuçları

Apiksaban Apiksaban Plasebo Rölatif risk 2,5 mg (N=840 ) 5 mg (N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg vs.plasebo Apiksaban 5 mg vs.plasebo n (%) Majör 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09- 2,64) 0,25 (0,03- 2,24) Majör + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,2 (0,69, 2,10) 1,62 (0,96- 2,73) Minör 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7) 1,26 (0,91-1,75) 1,7 (1,25- 2,31) Tümü 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9) 1,24 (0,93- 1,65) 1,65 (1,26- 2,16)

ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda apiksaban ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiş, günde iki kez 2,5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastadagözlenmemiş, ve plasebo ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

10 mg'a kadar dozlarda apiksaban mutlak yararlanımı yaklaşık %50'dir. Apiksaban hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cmaks) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır.Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda apiksaban EAA veya Cmaks değerlerini etkilemez.Apiksaban besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir.

Apiksaban 10 mg'a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. Apiksaban, > 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ileazalmış biyoyararlanım gösterir.Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ %20 ve ~ %30 varyasyonkatsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi Apiksabanın maruziyet parametreleri düşük ila ortaderece değişkenlik gösterir.

10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımı sonrasıgözlenen maruziyet ile karşılaştırılabilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile 2 adet 5mg ezilmiş tablet halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cmaks ve EAA; 2 adetbütün 5 mg tablet alımı ile karşılaştırıldığında sırasıyla %21 ve %16 daha düşük bulunmuştur.Maruziyetteki azalma klinik açıdan belirgin değildir.

60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5 mg

29 / 33

apiksaban tablet alan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için de geçerlidir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

Biyotransformasyon:

3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. Apiksaban büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolizeedilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemişapiksaban insan plazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkili bileşendir ve dolaşımdaaktif metabolitler görülmez.

Eliminasyon:

Apiksaban'ın birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan apiksaban dozunun yaklaşık %25'i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. Apiksaban'ın renal atılımı toplam klirensinyaklaşık %27'sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıylaklinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. Apiksaban taşıma proteinleri, P-gp ve memekanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır.

Apiksaban'ın toplam klirensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Apiksaban farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg'a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. Apiksaban, >25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ilebiyoyararlanımda azalma gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bozulmuş renal fonksiyonun apiksaban pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, apiksaban maruziyetinde renalfonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51 - 80 mL/dk),orta (kreatinin klirensi 30 - 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15 - 29 mL/dk) böbrekyetmezliği olan hastalarda, apiksaban plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatininklirensi olan kişilere kıyasla sırasıyla %16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğininapiksaban plazma konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki üzerindebelirgin bir etkisi yoktur.

Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg apiksaban uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla apiksabanın EAA'ı

30 / 33

%36 artmıştır. Tek doz 5 mg apiksaban uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu SEBH olan hastalarda apiksaban diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekilde apiksabanEAA'ını %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksaban doz aşımı tedavisinde etkiliolması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (n = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (n = 2) 16 sağlıklıgönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, apiksaban 5 mg tek dozunun farmakokinetik vefarmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anti-faktör Xaaktivitesi ve INR'de görülen değişimler, hafif - orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ilesağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık %32 daha fazladır ve Cmaks'da herhangi bir değişiklikyoktur.

Cinsiyet:

Apiksaban maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %18 daha fazladır.

Etnik köken ve ırk:

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında apiksaban farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalçaveya diz replasmanı ameliyatı ardından apiksaban alan hastaları içeren bir popülasyon bazlıfarmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki apiksaban maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Apiksaban plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-Faktör Xa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş biraralıkta bulunan dozların (0,5 mg - 50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir. Apiksabankonsantrasyonu ve anti-faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model iletanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen iletutarlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fetal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel

31 / 33

çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler apiksaban'ın kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanamaeğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarlakarşılaştırıldığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlıolabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.

Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cmaks yaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz

Susuz laktoz (inek sütü kaynaklı)

Sodyum lauril sülfat Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat

Film kaplama:

Aquarius Prime LS Yellow BAT314205 şu bileşenleri içermektedir:

Hipromelloz

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Titanyum dioksit TriasetinDemir oksit sarı

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

APACLOT 2,5 mg Film Kaplı Tablet adlı ürünümüze ait primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf PVC/PVdC blister ve aluminyum folyo kullanılmaktadır. Blisterler karton kutulariçerisinde paketlenir. Bir kutu içinde uygun 10 veya 56 film kaplı tablet ve kullanma talimatıbirlikte sunulmaktadır.

32 / 33

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah.

Basın Ekspres Cad. No.1 34303

Küçükçekmece/İSTANBUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/96

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 03.03.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

33 / 33