Ledezla 10 Mg/ 20 Mg/ 30 Mg Film Kaplı Tablet Tedavi Başlangiç Paketi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEDEZLA 10 mg/20 mg/30 mg film kaplı tablet tedavi başlangıç paketi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

10 mg film kaplı tablet

Her bir film kaplı tablet 10 mg apremilast içerir.

20 mg film kaplı tablet

Her bir film kaplı tablet 20 mg apremilast içerir.

30 mg film kaplı tablet

Her bir film kaplı tablet 30 mg apremilast içerir.

Yardımcı madde(ler):

10 mg film kaplı tablet

Her bir film kaplı tablet 60 mg laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içerir.

20 mg film kaplı tablet

Her bir film kaplı tablet 120 mg laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içerir.

30 mg film kaplı tablet

Her bir film kaplı tablet 180 mg laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

10 mg film kaplı tablet

Film kaplı tablet

Hızlı salım yapan, bir yüzünde “d”, diğer yüzünde “10” baskılı, elmas şeklinde pembe renkli film kaplı tablet

20 mg film kaplı tablet

Film kaplı tablet

Hızlı salım yapan, bir yüzünde “d”, diğer yüzünde “20” baskılı, elmas şeklinde turuncu renkli film kaplı tablet

1 / 21

30 mg film kaplı tablet

Film kaplı tablet

Hızlı salım yapan, bir yüzünde “d”, diğer yüzünde “30” baskılı, elmas şeklinde bej re

nkl4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Psöriatik artrit

Apremilast, tek başına veya Hastalığı Modifiye Edici Antiromatizmal İlaçlarla (DMARD'lar) kombinasyon halinde, önceki DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren veya tolere edemeyenyetişkin hastalarda aktif psöriatik artrit (PsA) tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

Psöriazis

Apremilast, siklosporin, metotreksat veya psoralen ve ultraviyole-A ışığı (PUVA) dahil olmak üzere diğer sistemik tedavilere yanıt vermeyen, söz konusu tedavilere karşı kontrendikasyonuveya intoleransı bulunan yetişkin hastalarda orta ve şiddetli kronik plak tipi psöriazisin

tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, psoriyazis veya psöriatik artrit tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Apremilastın önerilen dozu yemek kısıtlaması olmaksızın yaklaşık 12 saat arayla sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez oral yoldan alman 30 mg'dır. Aşağıdaki Tablo l'degösterildiği şekilde bir başlangıç titrasyon programı gerekmektedir. Başlangıç titrasyonundansonra başka bir titrasyon gerekli değildir.

Tablo 1: Doz titrasyonu programı

1. Gün 2. Gün 3. Gün 4. Gün 5. Gün 6. Gün ve Sonrası Sabah Sabah Akşam Sabah Akşam Sabah Akşam Sabah Akşam Sabah Akşam 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Hastalar bir dozu atlarsa, bir sonraki doz mümkün olan en kısa zamanda alınmalıdır. Bir sonraki dozları için zaman yaklaşmışsa atlanan doz alınmamalı ve sonraki doz normal zamanındaalınmalıdır.

Pivotal çalışmalar sırasında en fazla iyileşme tedavinin ilk 24 haftası içinde gözlenmiştir. Bir hasta 24 haftadan sonra terapötik fayda kanıtı göstermezse tedavi yeniden değerlendirilmelidir.Hastanın tedaviye yanıtı düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

LEDEZLA ağızdan kullanım içindir.

LEDEZLA film kaplı tabletler aç veya tok kamına bütün olarak yutulmalıdır.

2 / 21

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Apremilast dozu ciddi böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault denklemi ile hesaplanandakikada 30 mL'den az kreatinin klirensi) olan hastalarda günde bir kez 30 mg'a azaltılmalıdır.Bu grup hastalarda başlangıç doz titrasyonu için apremilastın sadece Tablo l'de listelenenSABAH programı kullanılarak titre edilmesi ve AKŞAM dozlarının atlanması önerilir (bkz.bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm

5.2).

Pediyatrik popülasyon:

0-18 yaş arasındaki çocuklarda apremilastın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonu için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşın duyarlılık geliştiği durumlarda.

• Gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İshal. Bulantı ve Kusma

Pazarlama sonrası apremilast kullanımı ile ilişkili şiddetli ishal, bulantı ve kusma raporlan alınmıştır. Çoğu olay tedavinin ilk birkaç haftası içinde meydana gelmiştir. Bazı durumlardahastalar hastaneye yatınlmıştır. 65 yaş veya üzerindeki hastalar komplikasyonlar açısındandaha yüksek risk taşıyabilir. Hastalarda şiddetli ishal, bulantı veya kusma gelişirse apremilast

ile tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Psikiyatrik bozukluklar

Apremilast kullanımı uykusuzluk ve depresyon gibi psikiyatrik bozuklukların artma riski ile ilişkilidir Depresyon öyküsü olan veya olmayan hastalarda intihar da dahil olmak üzere intihardüşüncesi ve davranışı gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar öncesine ait veya mevcutpsikiyatrik semptomlar bildirirlerse ya da psikiyatrik olaylara neden olması olası diğer tıbbiürünlerle eşzamanlı tedavi yapılması planlanıyorsa apremilast ile tedaviye başlamanın veyadevam etmenin riskleri ve faydalan dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Hastalara vebakıcılanna davranış veya ruh halinde herhangi bir değişikliği veya herhangi bir intihardüşüncesini reçete yazan hekimlerine bildirmeleri söylenmelidir. Hastaların yeni veyakötüleşen psikiyatrik semptomlardan muzdarip olması veya intihar düşüncesi ya da intihargirişimi tespit edildiği durumlarda apremilast ile tedavinin bırakılması önerilir.

3 / 21

Şiddetli böbrek yetmezliği

Apremilast dozu, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 30 mg'a düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Zayıf hastalar

Tedavinin başlangıcında olması gerekenden zayıf hastaların vücut ağırlıkları düzenli olarak izlenmelidir. Açıklanmayan ve k

lnik

anlamlı kilo kaybı durumunda, bu hastalar bir hekimtarafından değerlendirilmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Laktoz içeriği

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Güçlü sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzim indükleyicisi rifampisinin eşzamanlı uygulanması apremilastın sistemik maruziyetinde bir azalma ile sonuçlanmıştır, bu da apremilast etkinliğininkaybıyla sonuçlanabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 enzim indükleyicilerinin (örn. rifampisin,fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ve san kantaron) apremilast ile kullanımıönerilmemektedir. Apremilastın birden fazla rifampisin dozu ile eşzamanlı uygulanmasıapremilastın konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve maksimum serumkonsantrasyonu (Cmaks) değerlerinde sırasıyla yaklaşık

%%

43 azalma ile sonuçlanmıştır.Apremilast maruziyeti güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin) ile eşzamanlıuygulandığında azalır ve azalmış klinik yanıtla sonuçlanabilir.

Klinik çalışmalarda, apremilast topikal tedavi (kortikosteroidler, kafranlı şampuan ve salisilik asit kafa derisi preparatlan dahil) ve UVB fototerapisi ile eşzamanlı olarak uygulanmıştır.

Ketokonazol ve apremilast arasında klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi olmamıştır. Apremilast, ketokonazol gibi potent bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulanabilir.

Psöriatik artrit hastalarında apremilast ve metotreksat arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi yoktur. Apremilast metotreksat ile birlikte uygulanabilir.

Apremilast ve etinil östradiol ve norgestimat içeren oral kontraseptifler arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi olmamıştır. Apremilast oral kontraseptiflerle birlikte uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Çocuklarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

4 / 21

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedaviye başlamadan önce hastanın gebe olup olmadığı mutlaka kontrol edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında gebeliği önlemek için etkili bir doğumkontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda apremilast kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır.

Apremilast gebelik sırasında kontrendikedir. Apremilastın gebelik üzerindeki etkileri halihazırda önerilen en yüksek insan dozundan daha yüksek dozlarda fareler ve maymunlardaembriyofetal kaybı ve farelerde azalmış fetüs ağırlığı ve gecikmiş kemikleşmeyi içermiştir.Klinik maruziyetin 1.3 katı maruziyetle hayvanlarda bu tip etkiler gözlenmemiştir(bkz. bölüm

5.3) .

Laktasyon dönemi

Apremilast laktasyondaki farelerin sütünde tespit edilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Apremilastın ya da metabolitlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilenbebekler için risk dışlanamaz, bu nedenle apremilast emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda fertilite verisi yoktur. Farelerde yürütülen hayvan çalışmalarında

kl4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Apremilastın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bir etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

PsA ve PSOR'da apremilastm en yaygın bildirilen yan etkileri, ishal (%15.7) ve mide bulantısı (%13.9) dahil olmak üzere gastrointestinal (GI) bozukluklardır. En sık bildirilen diğer yanetkiler arasında üst solunum yolu enfeksiyonları (%8.4), baş ağrısı (%7.9) ve gerilim tipi başa^sı (%7.2) yer alır ve çoğunlukla hafif ila orta şiddettedir.

Gastrointestinal yan etkiler genellikle tedavinin ilk 2 haftasında meydana gelir ve genellikle 4 hafta içinde düzelir.

Aşın duyarlılık reaksiyonlan apremilast klinik çalışmalannda nadiren gözlenmiştir (bkz. bölüm

4.3) .

Apremilast ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 2'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır.

5 / 21

Advers ilaç reaksiyonları apremilast klinik geliştirme programından veriler temelinde belirlenmiştir. Advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları psöriatik artritte yürütülen dört Faz IIIçalışmanın (n=1945) veya psöriaziste yürütülen iki Faz III çalışmanın (n=1184) apremilastkollarında bildirilenlerdir (Tablo 2'de her iki veri havuzuna ait en yüksek sıklıkgösterilmektedir).

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Tablo 2. Psöriatik artrit (PsA), psöriazisdeki (PSOR) advers reaksiyonların özeti

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygm Üst solunum yolu enfeksiyonua Yaygm Bronşit Nazofarenjit* Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygm olmayan Aşın duyarlılık Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygm İştah azalması* Psikiyatrik hastalıklar Yaygm Uykusuzluk Depresyon Yaygın olmayan İntihar düşüncesi ve davranışı# Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygm Baş ağnsı* Yaygm Migren* Gerilim tipi baş ağnsı* Solunum, göğüs bozukluları vemediastinal hastakklar Yaygm Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygm İshal* Bulantı* Yaygm Kusma* Dispepsi Sık bağırsak hareketleri Üst kann ağnsı* Gastrointestinal reflü hastalığı Yaygm olmayan Gastrointestinal hemoraji Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygm olmayan Döküntü Ürtiker Bilinmiyor Anjiyoödem

6 / 21

Kas-iskelet bozukluklar ı, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın Sırt ağrısı* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Yaygın Yorgunluk Araştırmalar Yaygın olmayan Kilo kaybı

* Bu advers reaksiyonlardan en az birinin ciddi olduğu bildirilmiştir.

Secili advers reaksiyonların tanımı

Psikolo jik bozukluklar

#Klinik çalışmalıda ve pazarlama sonrası deneyimde, yaygın olmayan intihar düşüncesi ve davranışı vakaları şekilde bildirilirken, pazarlama sonrasında gerçekleştirilmiş intiharbildirilmiştir. Hastalara ve bakıcılarına herhangi bir intihar düşüncesini hekimlerinebildirmeleri söylenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Kilo kaybı

Hasta kilosu Minik çalışmalarda rutin olarak ölçülmüştür. Apremilast ile 52 haftaya kadar tedavi edilen hastalarda ortalama gözlenen kilo kaybı 1,99 kg'dır. Apremilast alan hastalarıntoplamda %14.3'ünde %5-10 arası kilo kaybı gözlenirken, %5.7'sinde %10'dan fazla kilokaybı gözlenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde kilo kaybına bağlı aşikar klinik sonuçlargelişmemiştir. Apremilast ile tedavi edilen hastaların toplamda

%

0,1'i, azalmış kilo adversreaksiyonu nedeniyle ilacı bırakmıştır.

Tedavinin başlangıcında zayıf olan hastalar için bölüm 4.4'teki ilave uyarıya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Pazarlama sonrası deneyime göre 65 yaş ve üstündeki hastalar şiddetli ishal, bulantı ve kusma komplikasyonları açısından daha yüksek risk taşıyabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan psöriatik artritli veya psöriazisli hastalarda apremilastm güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Psöriatik artrit veya psöriazis klinik çalışmalarında, hafif böbrek yetersizliği olan hastalarda gözlenen güvenlilik profili normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalardakine benzerdir. Klinikçalışmalarda orta şiddette veya şiddetli böbrek yetersizliği olan psöriatik artritli veya psöriazislihastalarda apremilastm güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

7 / 21

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Apremilast sağlıklı gönüllülerde 4,5 gün boyunca 100 mg'lık (50 mg BID olarak verilen) maksimum toplam günlük dozda doz kısıtlayıcı toksisite kanıtı görülmeksizin araştırılmıştır.Bir doz aşımı durumunda hastanın advers etki bulgu ve belirtileri açısından izlenmesi ve uygunsemptomatik tedavinin başlatılması önerilir. Doz aşımı durumunda semptomatik vedestekle^ci bakım tavsiye edilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosüpresantlar

ATC kodu: L04AA32

Etki mekanizması

Bir oral küçük moleküllü fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörü olan apremilast bir pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar mediyatör ağını düzenlemek üzere intraselüler olarak iş görür. PDE4, siklikadenozin monofosfata (cAMP) özgü bir PDE'dir ve inflamatuar hücrelerdeki baskın olanPDE'dir. PDE4 inhibisyonu intraselüler cAMP düzeylerini artırır, bu da TNF-a, IL-23, IL-17ve diğer inflamatuar sitokinlerin ortaya çıkmasını düzenleyerek inflamatuar yanıtı azaltır. SiklikAMP aynı zamanda IL-10 gibi anti-infl^ata^ sitokinlerin düzeylerini de düzenler. Bu pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar mediyatörlerin psöriatik artrit ve psöriaziste işe karıştıklarıgösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Psöriatik artritli hastalarda yürütülen klin

ik

çalışmalarda, apremilast EL-1a, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-lfl, MMP-3 ve TNF-a'nın plazma protein düzeylerini tamamen inhibe etmemekle birlikte önemli ölçüde düzenlemiştir. Apremilast ile 40 haftalık tedaviden sonra IL-17 ve IL-23'ün plazma protein düzeylerinde bir azalma ve IL-10'da bir artış görülmüştür. Psöriazislihastalarda yürütülen klinik çalışmalarda apremilast lezyonlu deri epidermal kalınlığı,inflamatuar hücre infiltrasyonu ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (İNOS), IL-12/IL-23p40,IL-17A, IL-22 ve IL-8 için olular dahil pro-inflamatarc genlerin ekspresyonunu azaltmıştır.50 mg BID'e varan dozlarda uygulanan apremilast sağlıklı gönüllülerde QT aralığınıuzatmamıştır.

Klinik çalışmalarPsöriatik artrit

Apremilastın güvenliliği ve etkililiği, küçük moleküllü veya biyolojik DMARD'larla önceki tedaviye rağmen aktif psöriatik artritli (>3 şiş eklem ve >3 hassas eklem) yetişkin hastalardabenzer tasarıma sahip 3 çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada(PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 Çalışmaları) değerlendirilmiştir. Toplamda 1493 hasta

8 / 21

randomize edilmiş ve plasebo, apremilast 20 mg ya da apremilast 30 mg ile günde iki kez oral yolla tedavi edilmiştir.

Bu çalışmalardaki hastalar en az 6 aylık psöriatik artrit tanısına sahipti. PALACE 3'te ayrıca niteleyici bir psöriazis deri lezyonu da (en az 2 cm çapında) gerekliydi. Apremilast küçükmoleküllü DMARD'lann stabil dozları ile kombinasyon halinde (%65,2) veya monoterapi(%34,8) olarak kullanılmıştır. Hastalar şunlann biri veya daha fazlası ile kombinasyon halindeapremilast almıştır: metotreksat (MTX, < 25 mg/hafta, %54,5), sülfasalazin (SSZ, < 2 g/gün,%9,0) ve leflunomid (LEF; < 20 mg/gün, %7,4). TNF blokerleri dahil olmak üzere biyolojikDMARD'larla eşzamanlı tedaviye izin verilmemiştir. Simetrik poliartrit (%62,0), asimetrikoligoartrit (%26,9), distal interfalangeal (DIP) eklem artriti (%6,2), artritis mutilans (%2,7) vebaskın olarak spondilit (%2,1) dahil her bir psöriatik artrit alt tipindeki hastalar bu 3 çalışmayakaydedilmiştir. Önceden mevcut entezopati (%63) veya daktilit (%42) görülen hastalarkaydedilmiştir. Hastaların toplamda %76,4'ü daha önce sadece küçük moleküllü DMARD'larlatedavi edilirken, hastaların %22,4'ü daha önce biyolojik DMARD'larla tedavi edilmişti(bunların %7,8'inde önceki biyolojik DMARD ile terapötik başarısızlık vardı). Medyanpsöriatik artrit hastalık süresi 5 yıldı.

Çalışma tasarımına dayalı olarak, hassas ve şiş eklem sayımlan 16. haftada en az %20 iyileşme göstermemiş hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. Yanıt vermeyenler olarakkabul edilen plasebo hastaları 1:1 oranında körlenmiş bir şekilde ya günde iki kez apremilast20 mg ya da günde iki kez 30 mg'a yeniden randomize edilmiştir. 24. haftada, tüm geri kalanplasebo ile tedavi edilen hastalar ya apremilast 20 ya da 30 mg BID'ye geçirilmiştir. 52 haftalıktedaviden sonra hastalar PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalarının uzun vadeliuzatılması kapsamında açık etiketli apremilast 20 mg veya 30 mg'a 5 yıla varan toplam tedavisüresince (260 hafta) devam edebilmiştir.

Birincil sonlamın noktası 16. haftada Amerikan Romatoloji Demeği (ACR) 20 yanıtını elde eden hastaların yüzdesiydi.

Apremilast ile tedavi 16. haftada plaseboya kıyasla ACR 20 yanıt kriterleri ile değerlendirilen psöriatik artrit bulgu ve semptomlarında anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır. 16. haftadagünde iki kez 30 mg apremilast için ACR 20/50/70 elde eden hastaların oranı (PALACE 1,PALACE 2 ve PALACE 3 Çalışmalarındaki yanıtlar ve PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE3 çalışmaları için birleştirilmiş veriler) Tablo 3'te gösterilmektedir. ACR 20/50/70 yanıtlan 24.haftada devam etmiştir.

Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilast tedavisine randomize edilmiş hastalar arasında ACR 20/50/70 yanıt oranlan birleştirilmiş PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3çalışmalannda 52. haftaya kadar korunmuştur (Şekil 1).

9 / 21

Tablo 3. 16. haftada PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmaları ve birleştirilmiş çalışmalarda ACR yanıtlarına sahip hastaların oranı

PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 BİRLEŞTİRİLMİŞ N! Plasebo Apremilas Plasebo +/- DMARD N=159 Apremilas Plasebo +/- DMARD N=169 Apremilas Plasebo +/- DMARD N=496 Apremilas t 30 mg BID- DMARD N=168 t 30 mg BID +/- DMARD N=167 t 30 mg BID- DMARD N=497 +/- DMAR D N=168 t 30 mg BID +/-DMARDN=162 ACR 20a 16. Hafta % 19 % 38,1** % 18,9 % 32,1* % 18,3 % 40,7** % 18,8 % 37** ACR 50 16. Hafta % 6 % 16,1* % 5 % 10,5 % 8,3 % 15 % 6.5 % 13,9** ACR 70 16. Hafta % 1,2 % 4,2 % 0,6 % 1,2 % 2,4 % 3,6 % 1,4 % 3 ,01. **plaseboya karşı apremilast için p < 0,001. a N randomize edilen ve tedavi gören hasta sayısıdır.

Şekil 1 PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalarının birleştirilmiş analizinde 52. Haftaya kadar ACR 20/50/70 yanıtı verenlerin oranı (NRI *)

Sonlanım

noktası n/m(%) n/m(%) n/m(%) n/m(%) ACR 20 184/497 (37) 196/497 (39,4) 222/497 (44,7) 209/497 (42,1) ACR 50 69/497 (13,9) 93/497 (18,7) 102/497 (20,5) 90/497 (18,1) ACR 70 15/497 (3) 33/497 (6,6) 44/497 (8,9) 38/497 (7,6)

*NRI: Yanıt vermeyen. Zaman noktasından önce ayrılan ve zaman noktasında yanıt durumunun kesin olarak belirlenmesi için yeterli veriye sahip olmayan denekler yanıt vermeyenler olaraksayılmaktadır.

Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilasta randomize edilmiş 497 hasta içerisinden 375 hasta (%75) 52. haftada halen bu tedaviye devam etmekteydi. Bu hastalarda 52. haftadaki ACR20/50/70 yanıtlan sırasıyla %57, %25 ve %11 'di. Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilastarandomize edilen 497 hasta arasında 375 hasta (%75) uzun vadeli uzatma çalışmalanna girmişolup, bunlardan 221 hasta (%59) 260. haftada halen bu tedaviyi almaktaydı. ACR yanıtlan uzunvadeli açık etiketli uzatma çalışmalannda 5 yıla kadar korunmuştur.

Apremilast ile tedavi edilen grupta gözlenen yanıtlar, MTX dahil eşzamanlı DMARD kullanan ve kullanmayan hastalarda benzerdi. Daha önce DMARD'lar veya biyolojiklerle ile tedaviedilmiş apremilast alan hastalar 16. haftada, plasebo alan hastalardan daha yüksek ACR 20yanıtı elde etmiştir.

DİP dahil farklı psöriatik artrit alt tiplerinin görüldüğü hastalarda benzer ACR yanıtlan gözlenmiştir. Artritis mutilans ve baskın spondilit alt tipleri görülen hastalann sayısı anlamlıdeğerlendirilebilmek için çok küçüktü.

PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3'te Hastalık Aktivitesi Ölçeği (DAS) 28 C-reaktif protein (CRP) ve modifiye psöriatik artrit yanıt kriterlerine (PsARC) elde eden hastalannoranındaki iyileşmeler 16. haftada plaseboya kıyasla apremilast grubunda daha yüksekti(nominal p-değeri sırasıyla p<0.0017, p<0.0004). Bu iyileşmeler 24. haftada devam etmiştir.Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri apremilast tedavisini sürdüren hastalararasında DAS28(CRP) skoru ve PsARC yanıtı 52. haftaya kadar korunmuştur.

16 ve 24. haftalarda apremilast ile tedavi edilen hastalarda psöriazis artritin periferik aktivite özelliğine ilişkin parametrelerde (örn., şiş eklem sayısı, ağnlı/hassas eklem sayısı, daktilit veentezit) ve psöriazisin deri bulgulannda iyileşmeler görülmüştür. Çalışmanın başlangıcındarandomize edildikleri apremilast tedavisini sürdüren hastalarda bu iyileşmeler 52. haftaya kadarkorunmuştur.

Açık etiketli uzatma çalışmalannda 5 yıla varan tedavi boyunca psöriazisin deri bulgulannda ve aynı periferik aktivite parametrelerindeki klinik yanıtlar korunmuştur.

11 / 21

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yasam kalitesi

Apremilast ile tedavi edilen hastalar PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalarında ve birleştirilmiş çalışmalarda 16. haftada plaseboya kıyasla sağlık değerlendirme anketininengellilik indeksinde (HAQ-DI) başlangıca göre değişiklik değerlendirildiğinde fizikselfo^siyonda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir. HAQ-DI skorlarındakiiyileşme 24. haftada devam etmiştir.

Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilast tedavisine randomize edilmiş hastalar arasında, PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalarının açık etiketli fazının birleştirilmişanalizinde 52. haftadaki HAQ-DI skorunda başlangıca göre değişiklik günde iki kez 30 mg

apremilast grubunda -0,333 idi.

PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalarında, 16 ve 24. haftalarda plaseboya kıyasla apremilast ile tedavi edilen hastalıda fosa Form Sağlık Anketi versiyon 2'nin (SF-36v2)fiziksel işlevsellik (PF) domeninde ve Fonksiyonel Kronik Hastalık Tedavisi Değerlendirmesi- Yorgunluk (FACIT-yorgunluk) skorlarında başlangıca göre değişiklikte sağlıkla ilişkiliyaşam kalitesinde anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir. Çalışmanm başlangıcında randomizeedildikleri apremilast tedavisini sürdüren hastalar arasında fiziksel fonksiyon ve FACIT-yorgunluktaki iyileşme 52. haftaya kadar korunmuştur.

HAQ-DI ve SF36v2PF domeni ve FACIT-yorgunluk skorları ile değerlendirildiğinde iyileşmiş fiziksel fonksiyon açık etiketli uzatma çalışmalarında 5 yıllık tedavi boyunca korunmuştur.

Psöriazis

Apremilastın güvenliliği ve etkililiği, orta şiddette ila şiddetli plak psöriazisli, (> %10 vücut yüzey alanı (BSA) tutulumu görülen, Psöriazis Alan ve Ciddiyet İndeks (PASI) skoru >12 olan,statik Hekim Genel Değerlendirmesi (sPGA) > 3 (orta şiddette veya şiddetli) ve fototerapi yada sistemik tedaviye aday, toplamda 1257 hastanın kaydedildiği iki çok merkezli, randomize,çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 Çalışmaları)değerlendirilmiştir.

Bu çalışmalar 32. haftaya kadar benzer tasarıma sahiptir. Her iki çalışmada da hastalar 2:1 oranında 16 hafta boyunca apremilast 30 mg BID veya plaseboya (plasebo kontrollü faz)randomize edilmiş ve 16-32. haftalar arası tüm hastalar apremilast 30 mg BID (idame fazı)almıştır. Randomize Tedavinin Geri Çekilme Fazı sırasında (32-52. haftalar) orijinal olarakapremilasta randomize edilmiş, PASI skorlarında %75 azalma (PASI-75) (ESTEEM 1) veyaPASI skorlarında %50 azalma (PASI-50) (ESTEEM 2) elde etmiş hastalar 32. haftada yenidenplasebo veya apremilast 30 mg BID'ye randomize edilmiştir. Plaseboya yeniden randomizeedilmiş ve 32. haftada PASI-75 yanıtını (ESTEEM 1) kaybetmiş veya PASI iyileşmesinin%50'sini kaybetmiş hastalar (ESTEEM 2) apremilast 30 mg BED ile yeniden tedavi edilmiştir.32. haftaya kadar belirlenen PASI yanıtına ulaşmamış veya başlangıçta plaseboya randomizeedilmiş hastalar, 52. haftaya kadar apremilast tedavisinde kalmıştır. Çalışmalarda yüz,koltukaltı ve kasıkta düşük potensli topikal kortikosteroid, katranlı şampuan ve/veya salisilikasit saç derisi preparatlannın kullanılmasına izin verilmiştir. Buna ilaveten, 32. haftada,

12 / 21

ESTEEM l'de PASI-75 yanıtı veya ESTEEM 2'de PASI-50 yanıtı elde etmemiş deneklerin apremilast 30 mg BID tedavisine ek olarak topikal psöriazis tedavileri ve/veya fototerapikullanmalarına izin verilmiştir.

52 haftalık tedaviden sonra, hastalar ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 çalışmalarının uzun vadeli uzatma çalışmalarıyla 5 yıla kadar toplam tedavi süresi boyunca (260 hafta) açık etiketliapremilast 30 mg kullanmaya devam edebilmiştir.

Her iki çalışmada da birincil sonlanım noktası 16. haftada PASI-75 elde eden hastaların oranıdır. Majör ikincil sonlanım noktası 16. haftada temiz (0) ya da neredeyse temiz (1) sPGAskoru elde etmiş hastaların oranıdır.

Ortalama başlangıç PASI skoru 19,07 (medyan 16,80) olup, başlangıçta sPGA skoru 3 (orta şiddette) ve 4 (şiddetli) olan hastaların oranı %25,19'luk ortalama BYA tutulumu (medyan%21,0) ile sırasıyla %70,0 ve %29,8 idi. Tüm hastaların yaklaşık %30'u psöriazis tedavisi içindaha önce fototerapi ve %54'ü daha önce konvansiyonel sistemik ve/veya biyolojik tedavigörmüş olup (tedavi başarısızlıkları dahil), %37'si daha önce konvansiyonel sistemik tedavi ve%30'u daha önce biyolojik tedavi görmüştü. Hastaların yaklaşık üçte biri daha önce fototerapi,konvansiyonel sistemik veya biyolojik tedavi görmemişti. Hastaların toplamda %18'i psöriatikartrit öyküsüne sahipti.

PASI-50, -75 ve -90 yanıtlan elde eden ve sPGA skoru temiz (0) veya neredeyse temiz (1) olan hastalann oranı aşağıdaki Tablo 4'te sunulmaktadır. Apremilast ile tedavi plaseboya kıyasla 16.haftada PASI-75 yanıtına sahip hastalann oranı ile gösterildiği üzere orta şiddette ila şiddetliplak tipi psöriaziste anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. 16. haftada sPGA, PASI-50 ve PASI-90 yanıtlan ile ölçülen klinik iyileşme gösterilmiştir. Buna ilaveten apremilast kaşıntı, tırnakhastalığı, saç derisi tutulumu ve yaşam kalitesi ölçümleri dahil olmak üzere çeşitli psöriazisbulgulannda tedavi faydası göstermiştir.

Tablo 4. ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 çalışmalannda 16. haftadaki klin ik yanıt (FAS a, LOCFb)

ESTEEM 1 ESTEEM 2 Plasebo 30 me APR, günde iki kez* Plasebo 30 mg APR, günde iki kez* N 282 562 137 274 PASIC 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8) sPGAd Temiz veya Neredeyse Temiz, n (%) 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4) PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8) Yüzde Değişiklik BSAe -6,9 -47,8 -6,1 -48,4 (%) ortalama ± SD ±38,95 ±38,48 ±47,57 ± 40,78

13 / 21

Kaşıntı VAS'ında değişiklik1' (mm), ortalama±SD	-7,3 ± 27,08	-31,5 ± 32,43	-12,2 ± 30,94	-33,5 ±35,46
DLQI'da değişiklik^,	-2,1	-6,6	-2,8	-6,7
ortalama ± SD	±5,69	±6,66	±7,22	±6,95
SF-36 MCS'de değişiklik11,	-1,02	2,39	0	2,58
ortalama±SD	±9,161	±9,504	±10,498	±10,129

* Sırasıyla p=0.0042 ve p=0.0078 değerleri ile ESTEEM 2 PASI 90 ve SF-36 MCS'deki

Değişiklik haricinde plaseboya karşı apremilast için p<0.0001

^a FAS = Tam Analiz Seti

^b LOCF = İleri Taşınan Son Gözlem

^c PASI = Psöriazis Psöriazis Alan ve Ciddiyet İndeksi

^d sPGA = Statik Hekim Genel Değerlendirmesi

^e BSA = Vücut Yüzey Alanı

^f VS = Görsel Analog Ölçek; o = en iyi, 100 = en kötü

^g DLQI = Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi; o = en iyi, 30 = en kötü

^h SF-36 MCS = Medikal Sonuç Çalışması Kısa Form 36-Maddeli Sağlık Anketi, Ruhsal Bileşen

Özeti

Apremilastın klinik faydası başlangıç demografikleri ve başlangıç klinik hastalık özellikleri ile tanımlanan (psöriazis hastalığı süresi ve psöriatik artrit öyküsü olan hastalar dahil) çok sayıdaalt grup arasmda gösterilmiştir. Apremilastın klinik faydası aynı zamanda önceki psöriazis ilacıkullanımı ve önceki psöriazis tedavilerine verilen yanıta bakılmaksızın gösterilmiştir. Tüm kiloaralıklarında benzer yanıt oranlan gözlenmiştir.

Apremilasta yanıt, 2. hafta itibariyle plaseboya kıyasla PASI, deride rahatsızlık/ağrı ve kaşıntı dahil psöriazis bulgu ve semptomlarında anlamlı olarak daha fazla iyileşmelerle hızlıydı.Genelde PASI yanıtlan 16. hafta itibariyle elde edilmiş ve 32. haftaya kadar devam etmiştir.Her iki çalışmada da PASI'da başlangıca göre ortalama yüzde iyileşme 32. haftada apremilastayeniden randomize edilmiş hastalar için Randomize Tedaviden Çekilme Fazı sırasında stabilkalmıştır (Tablo 5).

14 / 21

Tablo 5. 0. Haftada APRBID'ye randomize edilmişhafta ilahaftada APRBID'ye yeniden randomize edilmiş deneklerdeki etkinin kalıcılığı

Sonlamın Noktası ESTEEM 1 ESTEEM 2 32. haftada PASI-75 elde eden hastalar 32. haftada PASI-50 elde eden hastalar PASI'da başlangıca göreYüzde Değişiklik(%)SDa 16. Hafta -77,7 ± 20,3 -69,7 ± 24,23 32. Hafta -88 ±8 ,3 -76,7 ± 13,42 52. Hafta -80,5 ± 12,6 -74, 418 ,91 DLQI'da başlangıca göredeğişiklik,ortalama±SDa 16. Hafta -8,3 ± 6,26 -7,8 ±6,41 32. Hafta -8,9 ±6,68 -7,7 ± 5,92 52. Hafta -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27 Saç Derisi Psöriazisi PGA'sıolan gönüllülerinoranı, n/N (%)b 16. Hafta 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) 32. Hafta 39/48 (81,3) 27/37 (73) 52. Hafta 35/48 (72,9) 20/37 (54,1)

^a Değerlendirilen çalışma haftasında başlangıç değeri ve başlangıç sonrası değere sahip 32. haftada APR 30 BID'ye yeniden randomize edilmiş denekleri içerir.

^b N, 32. haftada APR 30 BID'ye yeniden randomize edilmiş başlangıçta orta şiddette veya daha fazla saç derisi psöriazisi olan deneklere dayanmaktadır. Verileri eksik denekler yanıtvermeyenler olarak sayılmıştır

ESTEEM 1 Çalışmasında, 32. haftada apremilasta yeniden randomize edilmiş hastaların yaklaşık %61'i 52. haftada PASI-75 yanıtına sahipti. Randomize Tedaviden Geri Çekilme Fazısırasında 32. haftada plaseboya yeniden randomize edilmiş en azından PASI-75 yanıtına sahiphastalardan %11,7'si 52. haftada PASI-75 yanıtı veren hastalardı. Plaseboya yeniden randomizeedilmiş hastalar arasında PASI-75 y^ıtı kaybına kadar geçen medyan süre 5.1 haftaydı.

ESTEEM 2 Çalışmasında, 32. haftada apremilasta yeniden randomize edilmiş hastaların yaklaşık %80.3'ü 52. haftada PASI-50 yanıtına sahipti. 32. haftada plaseboya yenidenrandomize edilmiş en az PASI-50 yanıtına sahip hastalardan %24.2'si 52. haftada PASI-50yanıtı veren hastalardı. 32. hafta PASI iyileşmelerinde %50 kayba kadar geçen medyan süre12.4 haftaydı.

32. haftada randomize tedaviden geri çekilme sonrasında, ESTEEM 1 Çalışmasındaki hastaların yaklaşık %70'i ve ESTEEM 2 Çalışmasındaki hastaların %65.6'sı apremilasttedavisinin yeniden başlatılmasından sonra PASI-75 (ESTEM 1) veya PASI-50 (ESTEEM 2)yanıtlarım yeniden kazanmıştır. Çalışma tasarımından dolayı yeniden tedavinin süresi değişkenolup, 2.6 ile 22.1 haM arasında değişmiştir.

15 / 21

ESTEEM 1 Çalışmasında, çalışmanın başlangıcında apremilasta randomize edilmiş 32. haftada PASI-75 yanıtı elde etmemiş hastaların, 32 ve 52. haftalar arasında eşzamanlı topikal tedavilerve/veya UVB fototerapisi kulla

nm

alarına izin verilmiştir. Bu hastalardan %12'si 52. haftadaapremilast artı topikal tedavi ve/veya fototerapi ile PASI-75 yanıtı elde etmiştir.

ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 Çalışmalarında, 16. haftada plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla apremilast alan hastalarda Tırnak Psöriazis Şiddet İndeksinde (NAPSI) başlangıca göreortalama değişiklik yüzdesi ile ölçüldüğü üzere tırnak psöriazisinde anlamlı iyileşmeler(azalmalar) gözlenmiştir (sırasıyla p<0.0001 ve p=0.0052). Apremilast ile tedavi edilmeyedev^ eden hastalıda 32. haftada tırnak psöriazisinde ilave iyileşmeler gözlenmiştir.

ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 Çalışmalarında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla apremilast alan hastalarda 16. haftada Saç Derisi Psöriazisi Hekimin Genel Değerlendirmesi (ScPGA)temiz (0) ya da minimum (1) skoru elde etmiş hastaların oranı ile ölçüldüğü üzere en az ortaşiddette (>3) saç derisi psöriazisinde anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. İyileşmeler apremilastayeniden randomize edilmiş deneklerde 32. haftadan 52. haftaya genellikle korunmuştur (Tablo5).

ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 Çalışmalarında, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla apremilast alan hastalarda Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) ve SF-36v2MCS ile ölçülen yaşamkalitesinde anlamlı iyileşmeler görülmüştür (Tablo 4). DLQI'daki iyileşmeler 32. haftadaapremilasta yeniden randomize edilmiş deneklerde 52. haftaya kadar korunmuştur (Tablo 5).Buna ilaveten, ESTEEM 1 Çalışmasında, plaseboya kıyasla apremilast alan hastalarda İşKısıtlamaları Anketinde (WLQ-25) anlamlı itleşme elde edilmiştir.

Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilasta randomize edilmiş 832 hasta arasında 443 hasta (%53) ESTEEM 1 ve ESTEEM 2'nin açık etiketli uzatma çalışmalarına girmiş olup, bunlardan115 hasta (%26) 260. haftada halen tedavi görmekteydi. ESTEEM 1 ve ESTEEM 2çalışmalarının açık etiketli uzatmasında apremilasta devam eden hastalar için PASI skoru,etkilenmiş BSA, kaşıntı, tırnak ve yaşam kalitesi ölçümlerinde iyileşmeler genellikle 5 yılakadar korunmuştur.

Psöriatik artrit ve psöriazis görülen hastalarda günde iki kez 30 mg apremilastın uzun dönem güvenliliği 5 yıla varan toplam tedavi süresince değerlendirilmiştir. Apremilast ile açık etiketliuzatma çalışmalarında uzun dönemli deneyim genellikle 52 haftalık çalışmalardakine benzerolmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Apremilast yaklaşık 2.5 saatlik medyan sürede (tmaks) meydana gelen pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) eşliğinde yanaşık %73 mutlak oral biyoyararlanım ile iyi düzeydeemilmektedir. Apremilast farmakokinetiği doğrusal olup, günlük 10 ile 100 mg doz aralığındasistemik maruziyette dozla orantılı bir artış söz konusudur. Birikim apremilast günde bir kezuygulandığında minimum ve günde iki kez uygulandığında sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %53

16 / 21

ve psöriazisli gönüllülerde %68'dir. Gıdalarla birlikte uygulama biyoyararlanımı değiştirmediğinden apremilast aç veya tok kamına uygulanabilir.

Dağılım:

Apremilastın insan plazma proteinine bağlanması yaklaşık %68'dir. Ortalama görünür dağılım hacmi (Vd) 87L olup, ekstravasküler dağılıma işaret eder.

Biyotransformasyon:

Apremilast oksidasyon, hidroliz ve konjugasyon dahil yaygm olarak hem CYP aracılı hem de CYP dışı yolaklarla metabolize edilir, bu da tek bir klirens yolağının inhibisyonunun belirginilaç-ilaç etkileşimine neden olmasının muhtemel olmadığını düşündürür. Apremilastın oksidatifmetabolizmasına başlıca CYP3A4 aracılık ederken CYP1A2 ve CYP2A6'dan minör katkılarsöz konusudur. Apremilast oral uygulamayı takiben dolaşımdaki majör bileşendir. Apremilast,uygulanan ana bileşiğin sırasıyla sadece % 3 ve % 7'sinin idrar ve dışkıda geri kazanılmasıylayoğun bir metabolizmaya maruz kalır. Dolaşımdaki majör inaktif metabolit O-demetileapremilastın glukuronid konjugatıdır (M12). Apremilastm bir CYP3A4 substratı olması iletutarlı olarak apremilast maruziyeti güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ileeşzamanlı uygulandığında azalır.

İn vitro

apremilast sitokrom P450 enzimlerinin inhibitörü ya da indükleyicisi değildir. Bu nedenle CYP enzimlerinin substratlan ile birlikte uygulanan apremilastm CYP enzimleri ilemetabolize edilen etkin maddelerin klirensini ve maruziyetini etkilemesi olası değildir.

İn vitroklinik

açıdan ilgili ilaç etkileşimlerinin meydana gelmesi

beklenmemektedir.

İn vitro

apremilast Organik Anyon Taşıyıcısı (OAT)l ve OAT3, Organik Katyon Taşıyıcısı (OKT)2, Organik Anyon Taşıyıcısı Polipeptid (OATP)lBl ve OATP1B3 veya meme kanseridirenç proteini (BCRP) üzerinde inhibe edici etkiye sahip değildir veya çok az etki sözkonusudur ve bu taşıyıcılar için bir substrat değildir. Bu nedenle apremilast bu taşıyıcılarınsubstratlan veya inhibitörleri ile birlikte uygulandığında klinik açıdan ilgili ilaç-ilaçetkileşimleri olası değildir.

Eliminasyon:

Apremilastm plazma klirensi yaklaşık 9 saatlik bir terminal eliminasyon yanlanma ömrü ile sağlıklı kişilerde ortalama yaklaşık 10 L/saattir. Radyo-etiketli apremilastın oral yollauygulanmasını takiben radyoaktivitenin yaklaşık %58 ve %39'u sırasıyla idrar ve feçeste gerikazanılırken, radyoaktif dozun sırasıyla %3'ü ve %7'si idrar ve feçeste apremilast olarak gerikazanılmıştır.

Do ğrusallık/Do ğrusal Olmayan Durum

Veri bulunmamaktadır.

17 / 21

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler:

Gerivatrik popülasvon:

Apremilast genç ve yaşlı sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. Yaşlı gönüllülerde (65 ila 85 yaş) maruziyet genç gönüllülere (18 ila 55 yaş) kıyasla apremilast için EAA'da yaklaşık % 13 dahayüksek ve Cmaks'ta yaklaşık

%

6 daha yüksektir. Klinik çalışmalarda 75 yaş üzerindekigönüllülerde farmakokinetik veriler sınırlıdır. Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasıgerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan gönüllüler ve eşleştirilmiş sağlıklı gönüllüler arasında apremilastın FK'sında anlamlı bir fark yoktur (her biri N=8). Bulgular hafif ve ortaşiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmediğini desteklemektedir.Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dakika/1.73 m² veya CLcr < 30 mL/dakika) olanhastalarda apremilast dozu günde bir kez 30 mg'a azaltılır. 30 mg'lık tek doz apremilastuygulanan şiddetli böbrek yetmezliği olan 8 gönüllüde apremilastın EAA ve Cmaks değerlerisırasıyla yaklaşık

%89

ve %42 artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Apremilast ve majör metaboliti M12'nin farmakokinetiği orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasıgerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları temelinde insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamıştır. Immünotoksikpotansiyel, dermal irritasyon veya fototoksik potansiyel için kanıt yoktur.

Fertilite ve erken embrivonik gelişim

Bir erkek fare fertilite çalışmasında 1,10,25 ve 50 mg/kg/günlük oral dozlarda apremilast erkek fertilitesi üzerinde bir etkiye yol açmamıştır; erkek fertilitesi için advers etki gözlenmeyendüzey (NOAEL) 50 mg/kg/günden fazladır (klinik maruziyetin 3 katı).

10, 20 ,40 ve 80 mg/kg/günlük oral dozajlarla birleştirilmiş bir dişi fare fertilitesi ve embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında 20 mg/kg/gün ve üzerinde östrus sikluslarda uzama ve çiftleşmeye kadar geçen sürede artış gözlenmiştir; buna rağmen farelerin tümü çiftleşmiş vegebelik oranlan etkilenmemiştir. Dişi fertilitesi için advers etki gözlenmeyen düzey (NOEL)10 mg/kg/gündür (klinik maruziyetin 1.0 katı).

Embriyo-fetal gelişim

10, 20, 40 ve 80 mg/kg/günlük oral dozajlarla birleştirilmiş bir dişi fare fertilitesi ve embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında matemal hayvanlann mutlak ve/veya nispi kalp ağırlıklan 20, 40 ve 80 mg/kg/günde artmıştır. Artmış erken rezorpsiyon sayısı ve azalmışkemikleşmiş tarsal sayısı 20, 40 ve 80 mg/kg/günde gözlenmiştir. 40 ve 80 mg/kg/gündesupraoksipital kafatası kemiğinin osifikasyonunda gecikme ve azalmış fetal ağırlıklar

18 / 21

gözlenmiştir. Farede matemal ve gelişimsel NOEL 10 mg/kg/gündür (klinik maruziyetin 1.3 katı).

Bir maymun embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında 20, 50,200 ve 1000 mg/kg/günlük oral dozajlar 50 mg/kg/gün ve üzerindeki dozajlarda prenatal kayıpta (düşük) dozla ilişkili birartışla sonuçlanmıştır; 20 mg/kg/günde (klinik maruziyetin 1.4 katı) prenatal kayıpta testmaddesi ile ilişeli bir etki gözlenmemiştir.

Pre-natal ve post-natal gelişim

Bir pre-natal ve post-natal çalışmada apremilast gebe dişi farelere 10, 80 ve 300 mg/kg/gün dozajlarında 6. gestasyon gününden (GG) laktasyonun 20. gününe kadar oral yollauygulanmıştır. 300 mg/kg/günde matemal vücut ağırlığı ve kilo artışında azalmalar veyavruların doğurulmasmda güçlükle ilişkili bir ölüm gözlenmiştir. Yavruların doğumu ileilişkili matemal toksisitenin fiziksel belirtileri aynı zamanda 80 ve 300 mg/kg/günün her birindebir farede gözlenmiştir. >80 mg/kg/günde (klinik maruziyetin >4.0 katı) artmış pre-natal vepostnatal yavru ölümleri ve laktasyonun ilk haftası sırasında azalmış yavru vücut ağırlıklarıgözlenmiştir. Gebelik süresi, gestasyon periyodunun sonunda gebe farelerin sayısı, yavrudoğuran farelerin sayısı üzerinde apremilast ile ilişkili etkiler veya doğum sonrası 7. günötesinde yavrularda herhangi bir gelişimsel etkiler söz konusu değildir. Postnatal periyodun ilkhaftası sırasında gözlenen yavru gelişimsel etkileri muhtemelen apremilast ile ilişkili yavrutoksisitesi (azalmış yavru kilosu ve canlılığı) ve/veya matemal bakım eksikliği (yavrularınmidesinde süt olmaması açısından daha yüksek insidans) ile ilişkilidir. Tüm gelişimsel etkilerpostnatal periyodun ilk haftası sırasında gözlenmiştir; sütten kesme öncesi ve sonrasıperiyotların geri kalanında cinsel olgunlaşma, davranış, çiftleşme, fertilite ve uterinparametreleri dahil olmak üzere apremilastla ilişkili hiçbir etki görülmemiştir. Matemaltoksisite ve Fİ jenerasyonu için faredeki NOEL 10 mg/kg/gündür (klinik EAA'nın 1.3 katı).

Karsinojenisite çalışmaları

Fareler ve sıçanlarda karsinojenisite çalışmaları apremilast tedavisi ile ilişkili karsinojenisite kanıtı göstermemiştir.

Genotoksisite çalışmaları

Apremilast genotoksik değildir. Apremilast Ames analizinde mutasyonlan veya metabolik aktivasyon varlığında veya yokluğunda kültürlenmiş insan periferik kan lenfositlerindekromozom anomalilerini indüklememiştir. Apremilast 2000 mg/kg/güne varan dozlarda in

vivo

fare mikronukleus analizinde klastojenik bulunmamıştır.

Diğer çalışmalar

Immünotoksik, dermal iritasyon veya fototoksik potansiyele dair kanıta rastlanmamıştır.

19 / 21

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

10 mg film kaplı tablet

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearatOpadry Pink 03B240069

Opadry Pink 03B240069kım

ızıDemir oksit san

20 mg film kaplı tablet

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearatOpadry Orange 03B230041

Opadry Orange 03B230041kı

rmızıDemir oksit san

30 mg film kaplı tablet

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearatOpadry Beige 03B270010

Opadry Beige 03B270010

Hidroksipropil Metil Selüloz

Macrogol/PEG Titanyum dioksitTalk

Demir oksit

kım

ızı Demir oksit san

Demir oksit siyah

6.2 Geçimsizlikler

Mevcut değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanması gerekmektedir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 mg, 20 mg, 30 mg film kaplı tablet

(başlangıç paketi)

Cüzdan şeklinde tasarlanmış karton kutu içerisindeki blisterlerde uygun sayıda lOmg, 20mg ve 30mg tablet bir arada başlangıç paketi oluşturacak şekilde paketlenir. Bir kutu içinde lOmgtabletten 4 adet, 20mg tabletten 4 adet, 30mg tabletten 19 adet olacak şekilde kutuda toplamda27 tablet bulunmakta olup, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Saba ilaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basm Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece / İSTANBUL

Tel : 0 212 692 92 92 Faks : 0 212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/557

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21 / 21