Ledezla 30 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini

sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEDEZLA 30 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 30 mg Apremilast içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablet 180 mg laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Hızlı salım yapan, bir yüzünde “d”, diğer yüzünde “30” baskılı, elmas şeklinde bej renkli film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Psöriatik artrit

Apremilast, tek başına veya Hastalığı Modifiye Edici Antiromatizmal İlaçlarla (DMARD'lar) kombinasyon halinde önceki DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren veya tolere edemeyenyetişkin hastalarda aktif psöriatik artritin (PsA) tedavisinde endikedir (bölüm 5.1 'e bakınız).

Psöriazis

Apremilast siklosporin, metotreksat veya psoralen ve ultraviyole-A ışığı (PUVA) dahil olmak üzere diğer sistemik tedavilere yanıt vermeyen, söz konusu tedavilere karşı kontrendikasyonuveya intoleransı bulunan yetişkin hastalarda orta ve şiddetli kronik plak tipi psöriazisin

tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, psöriazis veya psöriatik artrit tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Apremilastın önerilen dozu yemek kısıtlaması olmaksızın yaklaşık 12 saat arayla sabah ve akşam olmak üzere günde iki kez oral yoldan alınan 30 mg'dır. Aşağıdaki Tablo l'de gösterildiğişekilde bir başlangıç titrasyon programı gerekmektedir. Başlangıç titrasyonundan sonra başkabir titrasyon gerekli değildir.

Tablo : Doz titrasyonu programı 1. Gün 2. Gün 3. Gün 4. Gün 5. Gün 6. Gün ve sonrası Sabah Sabah Akşam Sabah Akşam Sabah Akşam Sabah Akşam Sabah Akşam

1 / 16

10 mg

10 mg

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

20 mg

20 mg

30 mg

30 mg

30 mg

Hastalar bir dozu atlarsa, bir sonraki doz mümkün olan en kısa zamanda alınmalıdır. Bir sonraki dozları için zaman yaklaşmışsa atlanan doz alınmamalı ve sonraki doz normal zamanındaalınmalıdır.

Pivotal çalışmalar sırasında en fazla iyileşme tedavinin ilk 24 haftası içinde gözlenmiştir. Bir hasta 24 haftadan sonra terapötik fayda kanıtı göstermezse tedavi yeniden değerlendirilmelidir.Hastanın tedaviye yanıtı düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

LEDEZLA ağızdan kullanım içindir.

LEDEZLA film kaplı tabletler aç veya tok kamına bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Apremilast dozu ciddi böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault denklemi ile hesaplanandakikada 30 mL'den az kreatinin klirensi) olan hastalarda günde bir kez 30 mg'a azaltılmalıdır.Bu grup hastalarda başlangıç doz titrasyonu için apremilastın sadece Tablo 1'de listelenenSABAH programı kullanılarak titre edilmesi ve AKŞAM dozlarının atlanması önerilir (bölüm5.2'ye bakınız).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bölüm 5.2'ye bakınız).

Pediyatrik popülasyon:

0-18 yaş arasındaki çocuklarda apremilastın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonu için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bölto 4.8 ve 5.2'ye bakınız).

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.l'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşın duyarlılık geliştiği durumlarda.

• Gebelikte (bölto 4.6'ya bakınız) kontrendikedir.

Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

İshal. Bulantı ve Kusma

Pazarlama sonrası apremilast kullanımı ile ilişkili şiddetli ishal, bulantı ve kusma raporlan alınmıştır. Çoğu olay tedavinin ilk birkaç haftası içinde meydana gelmiştir. B^;ı durumlardahastalar hastaneye yatınlmıştır. 65 yaş veya üzerindeki hastalar komplikasyonlar açısındandaha yüksek risk taşıyabilir. Hastalarda şiddetli ishal, bulantı veya kusma gelişirse apremilastile tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Psikiyatrik bozukluklar

Apremilast kullanımı, uykusuzluk ve depresyon gibi psikiyatrik bozukluklann artma riski ile ilişkilidir. Depresyon öytosü olan veya olmayan hastalarda intihar da dahil olmak üzere intihardüşüncesi ve davranışı gözlemlenmiştir (bölüm 4.8'e bakınız). Hastalar öncesine ait veya

2 / 16

mevcut psikiyatrik semptomlar bildirirlerse ya da psikiyatrik olaylara neden olması olası diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi yapılması planlanıyorsa apremilast ile tedaviye başlamanınveya devam etmenin riskleri ve faydalan dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Hastalara vebakıcılanna davranış veya ruh halinde herhangi bir değişikliği veya herhangi bir intihardüşüncesini reçete yazan hekimlerine bildirmeleri söylenmelidir. Hastalann yeni veyakötüleşen psikiyatrik semptomlardan muzdarip olması veya intihar düşüncesi ya da intihargirişimi tespit edildiği durumlarda apremilast ile tedavinin bırakılması önerilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği

Apremilast dozu, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde bir kez 30 mg'a düşürülmelidir (bölüm 4.2 ve 5.2'ye bakınız).

Zayıf hastalar

Tedavinin başlangıcında olması gerekenden zayıf hastalann vücut ağırlıklan düzenli olarak izlenmelidir. Açıklanmayan ve klinik

anlamlı

kilo kaybı durumunda bu hastalar bir hekimtarafından değerlendirilmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Güçlü sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzim indükleyicisi rifampisinin eşzamanlı uygulanması apremilastın sistemik maruziyetinde bir azalma ile sonuçlanmıştır, bu da apremilast etkinliğininkaybıyla sonuçlanabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 enzim indükleyicilerinin (örn., rifampisin,fenobarbital, karbamazepin, fenitoin ve san kantaron) apremilast ile kullanımıönerilmemektedir. Apremilastın birden fazla rifampisin dozu ile eşzamanlı uygulanmasıapremilastın konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (EAA) ve maksimum serumkonsantrasyonu (Cmaks) değerlerinde sırasıyla yaklaşık %72 ve %43 azalma ilesonuçlanmıştır. Apremilast maruziyeti güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn., rifampisin) ileeşzamanlı uygulandığında azalır ve azalmış klinik yanıtla sonuçlanabilir.

Klinik çalışmalarda, apremilast topikal tedavi (kortikosteroidler, katranlı şampuan ve salisilik asit kafa derisi preparatları dahil) ve UVB fototerapisi ile eşzamanlı olarak uygulanmıştır.Ketokonazol ve apremilast arasında klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi olmamıştır.Apremilast ketokonazol gibi potent bir CYP3A4 inhibitöm ile birlikte uygulanabilir.

Psöriatik artrit hastalarında apremilast ve metotreksat arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi yoktur. Apremilast metotreksat ile birlikte uygulanabilir.

Apremilast ve etinil östradiol ve norgestimat içeren oral kontraseptifler arasında farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi olmamıştır. Apremilast oral kontraseptiflerle birlikte uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedaviye başlamadan önce hastanın gebe olup olmadığı mutlaka kontrol edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında gebeliği önlemek için etkili bir doğum

3 / 16

kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda apremilast kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır.

Apremilast gebelik sırasında kontrendikedir. Apremilastın gebelik üzerindeki etkileri halihazırda önerilen en yüksek insan dozundan daha yüksek dozlarda fareler ve maymunlardaembriyofetal kaybı ve farelerde azalmış fetüs ağırlığı ve gecikmiş kemikleşmeyi içermiştir.Klinik maruziyetin 1.3 katı maruziyetle hayvanlarda bu tip etkiler gözlenmemiştir (bölüm 5.3'ebakınız).

Laktasyon dönemi

Apremilast laktasyondaki farelerin sütünde tespit edilmiştir (bölüm 5.3'e bakınız). Apremilastın ya da metabolitlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.Emzirilen bebekler için risk dışlanamaz, bu nedenle apremilast emziren annelerdekullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda fertilite verisi yoktur. Farelerde yürütülen hayvan çalışmalarında klinik maruziyetin 3 katı maruziyet düzeylerinde erkeklerde ve

kl4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Apremilastın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bir etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

PsA ve PSOR'da apremilastın en yaygın bildirilen yan etkileri, ishal (%15.7) ve mide bulantısı (%13.9) dahil olmak üzere gastrointestinal (GI) bozukluklardır. En sık bildirilen diğer yanetkiler arasında üst solunum yolu enfeksiyonları (%8.4), baş ağrısı (%7.9) ve gerilim tipi başağrısı (%7.2) yer alır ve çoğunlukla hafif ila orta şiddettedir.

Gastrointestinal yan etkiler genellikle tedavinin ilk 2 haftasında meydana gelir ve genellikle 4 hafta içinde düzelir.

Aşın duyarlılık reaksiyonlan apremilast

kl

inik çalışmalannda nadiren gözlenmiştir (bölüm 4.3'e bakınız).

Apremilast ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 2'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır.

Advers ilaç reaksiyonlan apremilast klin

ik

geliştirme programından veriler temelinde belirlenmiştir. Advers ilaç reaksiyonlarının sıklıklan psöriatik artritte yürütülen dört Faz IIIçalışmanın (n=1945) veya psöriaziste yürütülen iki Faz III çalışmanın (n=1184s)) apremilastkollarında bildirilenlerdir (Tablo 2'de her iki veri havuzuna ait en yüksek sıklıkgösterilmektedir).

Advers ilaç reaksiyonlan aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) olarak sınıflandınlır.

4 / 16

Tablo 2. Psöriatik artrit ve/veya psöriazisteki advers reaksiyonların özeti

Sistem Organ Sınıfı Sıklık Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Bronşit Nazofarenjit* Bağışıklıkhastabkları Yaygın olmayan Aşın duyarlılık Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın İştah azalması * Psikiyatrik hastakklar Yaygın Uykusuzluk Depresyon Yaygın olmayan İntihar düşüncesi ve davranışı# Sinir sistemi hastabkları Çok yaygın Baş agnsı* Yaygın Gerilim tipi baş agnsı* Migren* Solunum, göğüs bozukluklarımediastinal hastalıklar Yaygın Öksürük Gastrointestinal hastalıklar Çok Yaygın İshal* Bulantı* Yaygın Kusma* Dispepsi Sık bağırsak hareketleri Üst karın ağnsı*Gastrointestinal reflü hastalığı Yaygın olmayan Gastrointestinal hemoraji Deri ve deri altı doku hastabkları Yaygın olmayan Döküntü Ürtiker Bilinmiyor Anjiyoödem Kas-iskelet bozukluklarıbağ doku ve kemikhastabkları Yaygın Sırt ağnsı* Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastakklar Yaygın Yorgunluk Araştırmalar Yaygın olmayan Kilo kaybı

*Bu advers reaksiyonlardan en az biri ciddi olarak bildirilmiştir.

Secili advers reaksiyonların tanımı

Psikolojik bozukluklar

#Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, yaygın olmayan intihar düşüncesi ve davranışı vakaları bildirilirken, pazarlama sonrasında gerçekleştirilmiş intihar bildirilmiştir.Hastalara ve bakıcılarına herhangi bir intihar düşüncesini hekimlerine bildirmelerisöylenmelidir (bölüm 4.4'e bakınız).

Kilo kaybı

Hasta kilosu klinik çalışmalarda rutin olarak ölçülmüştür. Apremilast ile 52 haftaya kadar tedavi edilen hastalarda ortalama gözlenen kilo kaybı 1.99 kg'dır. Apremilast alan hastaların toplamda%14.3'tode %5-10 arası kilo kaybı gözlenirken, %5.7'sinde %10'dan fazla kilo kaybıgözlenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde kilo kaybına bağlı aşikar klinik sonuçlar gelişmemiştir.

5 / 16

Apremilast ile tedavi edilen hastaların toplamda %0.1'i azalmış kilo advers reaksiyonu nedeniyle ilacı bırakmıştır.

Tedavinin başlangıcında zayıf olan hastalar için bölüm 4.4'teki ilave uyarıya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Pazarlama sonrası deneyime göre 65 yaş ve üstündeki hastalar şiddetli ishal, bulantı ve kusma komplikasyonları açısından daha yüksek risk taşıyabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan psöriatik artritli veya psöriazisli hastalarda apremilastın güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Psöriatik artrit veya psöriazis klinik çalışmalarında, hafif böbrek yetersizliği olan hastalarda gözlenen güvenlilik profili normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalardakine benzerdir.

Klinik çalışmalarda orta şiddette veya şiddetli böbrek yetersizliği olan psöriatik artritli veya psöriazisli hastalarda apremilastın güvenliliği değerlendirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

('www.titck.gov.tr4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Apremilast sağlıklı gönüllülerde 4.5 gün boyunca 100 mg'lık (50 mg BID olarak verilen) maksimum toplam günlük dozda doz kısıtlayıcı toksisite kanıtı görülmeksizin araştırılmıştır.Bir doz aşımı durumunda hastanın advers etki bulgu ve belirtileri açısından izlenmesi ve uygunsemptomatik tedavinin başlatılması önerilir. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyicibakım tavsiye edilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamk özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immünosüpresantlar

ATC kodu: L04AA32

Etki Mekanizması

Bir oral küçük moleküllü fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörü olan apremilast bir pro-inflamatuar ve anti-inflamata^ mediyatör ağını düzenlemek üzere intraselüler olarak iş görür. PDE4, siklik adenozin monofosfata (cAMP) özgü bir PDE'dir ve inflamatuar hücrelerdekibaskın olan PDE'dir. PDE4 inhibisyonu intraselüler cAMP düzeylerini artırır, bu da TNF-a,IL-23, IL-17 ve diğer inflamatuar sitokinlerin ortaya çıkmasını düzenleyerek inflamatuar yanıtıazaltır. Siklik AMP aynı zamanda IL-10 gibi anti-infl^ata^ sitokinlerin düzeylerini dedüzenler. Bu pro-inflamatuar ve anti-infl^ata^ mediyatörlerin psöriatik artrit ve psöriazisteişe karıştıkları gösterilmiştir.

Farmakodinamik Etkiler

6 / 16

Psöriatik artritli hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda, apremilast IL-1a, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-lfi, MMP-3 ve TNF-a'nın plazma protein düzeylerini tamamen inhibe etmemekle birlikte önemli ölçüde düzenlemiştir. Apremilast ile 40 haftalık tedaviden sonra IL-17 ve IL-23'ün plazma protein düzeylerinde bir azalma ve IL-10'da bir artış görülmüştür. Psöriazislihastalarda yürütülen klinik çalışmalarda apremilast lezyonlu deri epidermal kalınlığı,inflamatuar hücre infiltrasyonu ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (İNOS), IL-12/IL-23p40,IL-17A, IL-22 ve IL-8 için olanlar dahil pro-inflamatuar genlerin ekspresyonunu azaltmıştır.

50 mg BID'e varan dozlarda uygulanan apremilast sağlıklı gönüllülerde QT aralığını uzatmamıştır.

Klinik çalışmalar

Psöriatik Artrit

Apremilastın güvenliliği ve etkililiği, küçük moleküllü veya biyolojik DMARD'larla önceki tedaviye rağmen aktif psöriatik artritli (>3 şiş eklem ve >3 hassas eklem) yetişkin hastalardabenzer tasarıma sahip 3 çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (PALACE1, PALACE 2 ve PALACE 3 Çalışmaları) değerlendirilmiştir. Toplamda 1493 hasta randomizeedilmiş ve plasebo, apremilast 20 mg ya da apremilast 30 mg ile günde iki kez oral yolla tedaviedilmiştir.

Bu çalışmalardaki hastalar en az 6 aylık psöriatik artrit tanısına sahipti. PALACE 3'te ayrıca niteleyici bir psöriazis deri lezyonu da (en az 2 cm çapında) gerekliydi. Apremilast küçükmoleküllü DMARD'lann stabil dozları ile kombinasyon halinde (%65.2) veya monoterapi(%34.8) olarak kullanılmıştır. Hastalar şunlann biri veya daha fazlası ile kombinasyon halindeapremilast almıştır: metotreksat (MTX, < 25 mg/hafta, %54.5), sülfasalazin (SSZ, < 2 g/gün,%9.0) ve leflunomid (LEF; < 20 mg/gün, %7.4). TNF blokerleri dahil olmak üzere biyolojikDMARD'larla eşzamanlı tedaviye izin verilmemiştir. Simetrik poliartrit (%62.0), asimetrikoligoartrit (%26.9), distal interfalangeal (DIP) eklem artriti (%6.2), artritis mutilans (%2.7) vebaskın olarak spondilit (%2.1) dahil her bir psöriatik artrit alt tipindeki hastalar bu 3 çalışmayakaydedilmiştir. Önceden mevcut entezopati (%63) veya daktilit (%42) görülen hastalarkaydedilmiştir. Hastaların toplamda %76.4'ü daha önce sadece küçük moleküllü DMARD'larlatedavi edilirken, hastaların %22.4'ü daha önce biyolojik DMARD'larla tedavi edilmişti (bunların%7.8'inde önceki biyolojik DMARD ile terapötik başarısızlık vardı). Medyan psöriatik artrithastalık süresi 5 yıldı.

Çalışma tasarımına dayalı olarak, hassas ve şiş eklem sayımlan 16. haftada en az %20 iyileşme göstermemiş hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. Yanıt vermeyenler olarak kabuledilen plasebo hastalan 1:1 oranında körlenmiş bir şekilde ya günde iki kez apremilast 20 mg yada günde iki kez 30 mg'a yeniden randomize edilmiştir. 24. Haftada, tüm geri kalan plasebo iletedavi edilen hastalar ya apremilast 20 ya da 30 mg BID'ye geçirilmiştir. 52 haftalık tedavidensonra hastalar PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalannın uzun vadeli uzatılmasıkapsamında açık etiketli apremilast 20 mg veya 30 mg'a 5 yıla varan toplam tedavi süresince(260 hafta) devam edebilmiştir.

Birincil sonlanım noktası 16. haftada Amerikan Romatoloji Demeği (ACR) 20 yanıtını elde eden hastalann yüzdesiydi.

Apremilast ile tedavi 16. haftada plaseboya kıyasla ACR 20 yanıt kriterleri ile değerlendirilen psöriatik artrit bulgu ve semptomlannda anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır. 16. Haftada gündeiki kez 30 mg apremilast için ACR 20/50/70 elde eden hastalann oranı (PALACE 1, PALACE 2ve PALACE 3 Çalışmalanndaki yanıtlar ve PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalaniçin birleştirilmiş veriler) Tablo 3'te gösterilmektedir. ACR 20/50/70 yanıtlan 24. haftada devametmiştir.

Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilast tedavisine randomize edilmiş hastalar arasında ACR 20/50/70 yanıt oranlan birleştirilmiş PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 Çalışmalannda 52.haftaya kadar korunmuştur (Şekil 1).

7 / 16

Tablo 3. 16. Haftada PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmaları ve

PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 BİRLEŞTİRİLMİŞ Na Plasebo Apremilast Plasebo Apremilast Plasebo Apremilast Plasebo Apremilast ± 30 mg BID ± 30 mg BID ± 30 mg BID ± 30 mg BID DMARD ± DMARD ± DMARD ± DMARD ± 2 II G\ 00 DMARD N=159 DMARD N=169 DMARD N=496 DMARD N=168 N=162 N=167 N=497 ACR 20a 16. Hafta %19.0 %38.11 %18.9 %32.12 %18.3 %40.71 %18.8 %37.01 ACR 50 16. Hafta %6.0 %16.12 %5.0 %10.5 %8.3 %15.0 %6.5 %13.91 ACR 70 16. Hafta %1.2 %4.2 %0.6 %1.2 %2.4 %3.6 %1.4 %3.0

* Plaseboya karşı apremilast için p<0.01 ** Plaseboya karşı apremilast için p<0.001aN randomize edilen ve tedavi gören hastaların sayısıdır.

Şekil 1 PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalarının birleştirilmiş analizinde 52. Haftaya kadarverenlerin (NRI²)

Calısm.ı Haftası

gözlenmiştir. Artritis mutilans ve baskın spondilit alt tipleri görülen hastalann sayısı anlamlı değerlendirilebilmek için çok küçüktü.

PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3'te Hastalık Aktivitesi Ölçeği (DAS) 28 C-reaktif protein (CRP) ve modifiye psöriatik artrit yanıt kriterlerine (PsARC) elde eden hastalannoranındaki iyileşmeler 16. haftada plaseboya kıyasla apremilast grubunda daha yüksekti(nominal p-değeri arasıyla p<0.0017, p<0.0004). Bu iyileşmeler 24. haftada devam etmiştir.Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleri apremilast tedavisini sürdüren hastalararasında DAS28(CRP) skoru ve PsARC yanıtı 52. haftaya kadar korunmuştur.

16 ve 24. haftalarda apremilast ile tedavi edilen hastalarda psöriazis artritin periferik aktivite özelliğine ilişkin parametrelerde (örn., şiş eklem sayısı, ağnlı/hassas eklem sayısı, daktilit veentezit) ve psöriazisin deri bulgulannda iyileşmeler görülmüştür. Çalışmanın başlangıcındarandomize edildikleri apremilast tedavisini sürdüren hastalarda bu iyileşmeler 52. haftaya kadarkorunmuştur.

Açık etiketli uzatma çalışmalannda 5 yıla varan tedavi boyunca psöriazisin deri bulgulannda ve aynı periferik aktivite parametrelerindeki klinik yanıtlar korunmuştur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilişkili yasam kalitesi

Apremilast ile tedavi edilen hastalar PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalannda ve birleştirilmiş çalışmalarda 16. haftada plaseboya kıyasla sağlık değerlendirme anketininengellilik indeksinde (HAQ-DI) başlangıca göre değişiklik değerlendirildiğinde fizikselfonksiyonda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir. HAQ-DI skorlarındakiiyileşme 24. haftada devam etmiştir.

Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilast tedavisine randomize edilmiş hastalar arasında, PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalımın açık etiketli fazının birleştirilmişanalizinde 52. haftadaki HAQ-DI skorda başlangıca göre değişiklik günde iki kez 30 mg

apremilast grubunda -0.333 idi.

PALACE 1, PALACE 2 ve PALACE 3 çalışmalannda, 16 ve 24. haftalarda plaseboya kıyasla apremilast ile tedavi edilen hastalarda Kısa Form Sağlık Anketi versiyon 2'nin (SF-36v2)fiziksel işlevsellik (PF) domeninde ve Fonksiyonel Kronik Hastalık Tedavisi Değeriendirmesi-Yorgunluk (FACIT-yorgunluk) skorlannda başlangıca göre değişiklikte sağlıkla ilişkili yaşamkalitesinde anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir. Çalışmanın başlangıcında randomize edildikleriapremilast tedavisini sürdüren hastalar arasında fiziksel fonksiyon ve FACIT- yorgunluktakiiyileşme 52. haftaya kadar korunmuştur.

HAQ-DI ve SF36v2PF domeni ve FACIT-yor^mluk skorlan ile değerlendirildiğinde iyileşmiş fiziksel fonksiyon açık etiketli uzatma çalışmalannda 5 yıllık tedavi boyunca korunmuştur.

Psöriazis

Apremilastın güvenliliği ve etkililiği, orta şiddette ila şiddetli plak psöriazisli, (> %10 vücut yüzey alanı (BSA) tutulumu görülen, Psöriazis Alan ve Ciddiyet İndeks (PASI) skoru > 12 olan,statik Hekim Genel Değerlendirmesi (sPGA) > 3 (orta şiddette veya şiddetli) ve fototerapi yada sistemik tedaviye aday toplamda 1257 hastanın kaydedildiği iki çok merkezli, randomize,çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 Çalışmalan)değerlendirilmiştir.

Bu çalışmalar 32. haftaya kadar benzer tasanma sahiptir. Her iki çalışmada da hastalar 2:1 oranında 16 hafta boyunca apremilast 30 mg BID veya plaseboya (plasebo kontrollü faz)randomize edilmiş ve 16-32. haftalar arası tüm hastalar apremilast 30 mg BID (idame fazı)almıştır. Randomize Tedavinin Geri Çekilme Fazı sırasında (32-52. haftalar) orijinal olarakapremilasta randomize edilmiş, PASI skorlannda %75 azalma (PASI-75) (ESTEEM 1) veyaPASI skorlannda %50 azalma (PASI-50) (ESTEEM 2) elde etmiş hastalar 32. haftada yenidenplasebo veya apremilast 30 mg BID'ye randomize edilmiştir. Plaseboya yeniden randomizeedilmiş ve 32. haftada PASI-75 yanıtını (ESTEEM 1) kaybetmiş veya PASI iyileşmesinin

9 / 16

%50'sini kaybetmiş hastalar (ESTEEM 2) apremilast 30 mg BID ile yeniden tedavi edilmiştir. 32. Haftaya kadar belirlenen PASI yanıtına ulaşmamış veya başlangıçta plaseboya randomizeedilmiş hastalar, 52. haftaya kadar apremilast tedavisinde kalmıştır. Çalışmalarda yüz,koltukaltı ve kasıkta düşük potensli topikal kortikosteroid, katranlı şampuan ve/veya salisilikasit saç derisi preparatlarmın kullanılmasına izin verilmiştir. Buna ilaveten, 32. haftada,ESTEEM l'de PASI-75 yanıtı veya ESTEEM 2'de PASI-50 yanıtı elde etmemiş deneklerinapremilast 30 mg BID tedavisine ek olarak topikal psöriazis tedavileri ve/veya fototerapikulla

nm

alarına izin verilmiştir.

52 haftalık tedaviden sonra hastalar ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 çalışmalarının uzun vadeli uzatma çalışmalarıyla 5 yıla kadar toplam tedavi süresi boyunca (260 hafta) açık etiketliapremilast 30 mg kullanmaya devam edebilmiştir.

Her iki çalışmada da birincil sonlanım noktası 16. haftada PASI-75 elde eden hastaların oranıdır. Majör ikincil sonlanım noktası 16. haftada temiz (0) ya da neredeyse temiz (1) sPGA skoru eldeetmiş hastaların oranıdır.

Ortalama başlangıç PASI skoru 19.07 (medyan 16.80) olup, başlangıçta sPGA skoru 3 (orta şiddette) ve 4 (şiddetli) olan hastaların oranı %25.19'luk ortalama BYA tutulumu (medyan%21.0) ile sırasıyla %70.0 ve %o29.8 idi. Tüm hastaların yaklaşık %30'u psöriazis tedavisi içindaha önce fototerapi ve %54'ü daha önce konvansiyonel sistemik ve/veya biyolojik tedavigörmüş olup (tedavi başarısızlıkları dahil), %37'si daha önce konvansiyonel sistemik tedavi ve%30'u daha önce biyolojik tedavi görmüştü. Hastaların yaklaşık üçte biri daha önce fototerapi,konvansiyonel sistemik veya biyolojik tedavi görmemişti. Hastaların toplamda %18'i psöriatikartrit öyküsüne sahipti.

PASI-50, -75 ve -90 gutları elde eden ve sPGA skoru temiz (0) veya neredeyse temiz (1) olan hastaların oranı aşağıdaki Tablo 4'te sunuta^tadır. Apremilast ile tedavi plaseboya kıyasla 16.haftada PASI-75 yanıtına sahip hastaların oranı ile gösterildiği üzere orta şiddette ila şiddetliplak tipi psöriaziste anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. 16. Haftada sPGA, PASI- 50 ve PASI-90 yanıtlan ile ölçülen klinik iyileşme gösterilmiştir. Buna ilaveten apremilast kaşıntı, tırnakhastalığı, saç derisi tutulumu ve yaşam kalitesi ölçümleri dahil olmak üzere çeşitli psöriazisbulgulannda tedavi faydası göstermiştir.

Tablo 4. ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 çalışmalarında 16. haftadaki klnLOCFb) ___

EST] EEM 1 ESTEEM 2 Plasebo 30 mg BID APR3 Plasebo 30 mg BID APR3 N 282 562 137 274 PASIc, n (%) 15 (5.3) 186 (33.1) 8 (5.8) 79 (28.8) sPGAd Temiz veya Neredeyse Temiz, n (%) 11 (3.9) 122 (21.7) 6 (4.4) 56 (20.4) PASI 50, n (%) 48 (17.0) 330 (58.7) 27 (19.7) 152 (55.5) PASI 90, n (%) 1 (0.4) 55 (9.8) 2 (1.5) 24 (8.8) Yüzde Değişildik BYAe (%) -6.9 -47.8 -6.1 -48.4 ortalama ± SD ±38.95 ±38.48 ±47.57 ±40.78 Kaşıntı VAS'ında değişiklik1' -7.3 -31.5 -12.2 -33.5 (mm), ortalama±SD ±27.08 ±32.43 ±30.94 ±35.46 DLQI'da değişiklik'. -2.1 -6.6 -2.8 -6.7 ortalama±SD ±5.69 ±6.66 ±7.22 ±6.95 SF-36 MCS'de değişiklik4, -1.02 2.39 0.00 2.58 ortalama±SD ±9.161 ±9.504 ±10.498 ±10.129

^b LOCF = İleri Taşınan Son Gözlem ^c PASI = Psöriazis Psöriazis Alan ve Ciddiyet İndeksi^d sPGA = Statik Hekim Genel Değerlendirmesi^e BSA = Vücut Yüzey Alanı

^fVS = Görsel Analog Ölçek; o = en iyi, 100 = en kötü ^g DLQI = Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi; o = en iyi, 30 = en kötü

^h SF-36 MCS = Medikal Sonuç Çalışması Kısa Form 36-Maddeli Sağlık Anketi, Ruhsal Bileşen Özeti

Apremilastın klin

ikklik

faydası aynı zamanda önceki psöriazis ilacıkullanımı ve önceki psöriazis tedavilerine verilen yanıta bakılmaksızın gösterilmiştir. Tüm kiloaralıklarında benzer yanıt oranlan gözlenmiştir.

Apremilasta yanıt, 2. hafta itibariyle plaseboya kıyasla PASI, deride rahatsızlık/ağn ve kaşıntı dahil psöriazis bulgu ve semptomlannda anlamlı olarak daha fazla iyileşmelerle hızlıydı.Genelde PASI yanıtlan 16. hafta itibariyle elde edilmiş ve 32. haftaya kadar devam etmiştir.Her iki çalışmada da PASI'da başlangıca göre ortalama yüzde iyileşme 32. Haftada apremilastayeniden randomize edilmiş hastalar için Randomize Tedaviden Çekilme Fazı sırasında stabilkalmıştır (Tablo 5).

Tablo 5. 0. Haftada APR 30

BID'yeedilmişBID'ye yenidenedilmiş deneklerdekikalıcılığı

Zaman Noktası ESTEEM 1 ESTEEM 2 32. Haftada PASI-75 elde eden hastalar 32. Haftada PASI-50 elde eden hastalar PASI'da başlangıca göre Yüzde Değişiklik (%) ± SDa 16. Hafta -77.7i20.30 -69.7t24.23 32. Hafta -88i8.30 -76.7i13.42 52. Hafta -80.5±12.60 -74.4Ü8.91 DLQI'da başlangıca göre değişiklik, ortalam^SD3 16. Hafta -8.3t6.26 -7.8i6.41 32. Hafta -8.9±6.68 -7,7 i 5,92 52. Hafta -7.8i5.75 -7,5 i 6,27 Saç Derisi Psöriazisi PGA'sı (ScPGA) 0 veya 1olan gönüllülerin oranı, n/N (%)b 16. Hafta 40/48 (83.3) 21/37 (56.8) 32. Hafta 39/48 (81.3) 27/37 (73.0) 52. Hafta 35/48 (72.9) 20/37 (54.1)

a Değerlendirilen çalışma haftasında başlangıç değeri ve başlangıç sonrası değere sahip 32. haftada APR 30 BID'ye yeniden randomize edilmiş denekleri içerir.

^b N, 32. haftada APR 30 BID'ye yeniden randomize edilmiş başlangıçta orta şiddette veya daha fazla saç derisi psöriazisi olan deneklere dayanmaktadır. Verileri eksik denekler yanıtvermeyenler olarak sayılmıştır.

ESTEEM 1 Çalışmasında, 32. haftada apremilasta yeniden randomize edilmiş hastaların yaklaşık %61'i 52. haftada PASI-75 yanıtına sahipti. Randomize Tedaviden Geri Çekilme Fazı sırasında 32.haftada plaseboya yeniden randomize edilmiş en azından PASI-75 yanıtına sahip hastalardan%11.7'si 52. haftada PASI-75 yanıtı veren hastalardı. Plaseboya yeniden randomize edilmiş hastalararasında PASI-75 yanıtı kaybına kadar geçen medyan süre 5.1 haftaydı.

ESTEEM 2 Çalışmasında, 32. haftada apremilasta yeniden randomize edilmiş hastaların yaklaşık %80.3'ü 52. haftada PASI-50 yanıtına sahipti. 32. Haftada plaseboya yeniden randomize edilmiş enaz PASI-50 yanıtına sahip hastalardan %24.2'si 52. haftada PASI-50 yanıtı veren hastalardı. 32. ⁴

Hafta PASI iyileşmelerinde %50 kayba kadar geçen medyan süre 12.4 haftaydı.

32. Haftada randomize tedaviden geri çekilme sonrasında, ESTEEM 1 Çalışmasındaki hastaların yaklaşık %70'i ve ESTEEM 2 Çalışmasındaki hastaların %65.6'sı apremilasttedavisinin yeniden başlatılmasından sonra PASI-75 (ESTEEM 1) veya PASI-50 (ESTEEM 2)yanıtlarım yeniden kazanmıştır. Çalışma tasarımından dolayı yeniden tedavinin süresi değişkenolup, 2.6 ile 22.1

hafta

arasında değişmiştir.

ESTEEM 1 Çalışmasında, çalışmanın başlangıcında apremilasta randomize edilmiş 32. haftada PASI-75 yanıtı elde etmemiş hastaların, 32 ve 52. haftalar arasında eşzamanlı topikal tedavilerve/veya UVB fototerapisi kullanmalarına izin verilmiştir. Bu hastalardan %12'si 52. haftadaapremilast artı topikal tedavi ve/veya fototerapi ile PASI-75 yanıtı elde etmiştir.

ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 Çalışmalarında, 16. haftada plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla apremilast alan hastalarda Tırnak Psöriazis Şiddet İndeksinde (NAPSI) başlangıca göreortalama değişiklik yüzdesi ile ölçüldüğü üzere tırnak psöriazisinde anlamlı iyileşmeler(azalmalar) gözlenmiştir (sırasıyla p<0.0001 ve p=0.0052). Apremilast ile tedavi edilmeyedevam eden hastalarda 32. haftada tırnak psöriazisinde ilave iyileşmeler gözlenmiştir.ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 Çalışmalarında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla apremilastalan hastalarda 16. haftada Saç Derisi Psöriazisi Hekimin Genel Değerlendirmesi (ScPGA)temiz (0) ya da minimum (1) skoru elde etmiş hastaların oranı ile ölçüldüğü üzere en az ortaşiddette (>3) saç derisi psöriazisinde anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir, iyileşmeler Apremilastayeniden randomize edilmiş deneklerde 32. haftadan 52. haftaya genellikle korunmuştur (Tablo5).

ESTEEM 1 ve ESTEEM 2 Çalışmalarında, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla apremilast alan hastalarda Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI) ve SF-36v2MCS ile ölçülen yaşamkalitesinde anlamlı iyileşmeler görülmüştür (Tablo 4). DLQI'daki iyileşmeler 32. haftadaapremilasta yeniden randomize edilmiş deneklerde 52. haftaya kadar korunmuştur (Tablo 5).Buna ilaveten, ESTEEM 1 Çalışmasında, plaseboya kıyasla apremilast alan hastalarda İşKısıtlamaları Anketinde (WLQ-25) anlamlı itleşme elde edilmiştir.

Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilasta randomize edilmiş 832 hasta arasında 443 hasta (%53) ESTEEM 1 ve ESTEEM 2'nin açık etiketli uzatma çalışmalarına girmiş olup, bunlardan115 hasta (%26) 260. haftada halen tedavi görmekteydi. ESTEEM 1 ve ESTEEM 2çalışmalarının açık etiketli uzatmasında apremilasta devam eden hastalar için PASI skoru,etkilenmiş BSA, kaşıntı, tırnak ve yaşam kalitesi ölçümlerinde iyileşmeler genellikle 5 yılakadar korunmuştur.

Psöriatik artrit ve psöriazis görülen hastalarda günde iki kez 30 mg apremilastın uzun dönem güvenliliği 5 yıla varan toplam tedavi süresince değerlendirilmiştir. Apremilast ile açık etiketliuzatma çalışmalarında uzun dönemli deneyim genellikle 52 haftalık çalışmalardakine benzerolmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Apremilast yaklaşık 2.5 saatlik medyan sürede (tmaks) meydana gelen pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) eşliğinde yaklaşık %73 mutlak oral biyoyararlanım ile iyi düzeydeemilmektedir. Apremilast farmakokinetiği doğrusal olup, günlük 10 ile 100 mg doz aralığındasistemik maruziyette dozla orantılı bir artış söz konusudur. Birikim apremilast günde bir kezuygulandığında minimum ve günde iki kez uygulandığında sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %53ve psöriazisli gönüllülerde %68'dir. Gıdalarla birlikte uygulama biyoyararlanımıdeğiştirmediğinden apremilast aç veya tok kamına uygulanabilir.

12 / 16

Dağılım

Apremilastın insan plazma proteinine bağlanması yaklaşık %68'dir. Ortalama görünür dağılım hacmi (Vd) 87L olup, ekstravasküler dağılıma işaret eder.

Biyotransformasyon

Apremilast oksidasyon, hidroliz ve konjugasyon dahil yaygın olarak hem CYP aracılı hem de CYP dışı yolaklarla metabolize edilir, bu da tek bir klirens yolağının inhibisyonunun belirginilaç-ilaç etkileşimine neden olmasının muhtemel olmadığını düşündürür. Apremilastın oksidatifmetabolizmasına başlıca CYP3A4 aracılık ederken CYP1A2 ve CYP2A6'dan minör katkılarsöz konusudur. Apremilast oral uygulamayı takiben dolaşımdaki majör bileşendir. Apremilast,uygulanan ana bileşiğin sırasıyla sadece

%%

7'sinin idrar ve dışkıda geri kazanılmasıylayoğun bir metabolizmaya maruz kalır. Dolaşımdaki majör inaktif metabolit O- demetileapremilastın glukuronid konjugatıdır (M 12). Apremilastın bir CYP3A4 substratı olması iletutarlı olarak apremilast maruziyeti güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ileeşzamanlı uygulandığında azalır.

İn vitro apremilast sitokrom P450 enzimlerinin inhibitörü ya da indükleyicisi değildir. Bu nedenle CYP enzimlerinin substratlan ile birlikte uygulanan apremilastın CYP enzimleri ilemetabolize edilen etkin maddelerin klirensini ve maruziyetini etkilemesi olası değildir.

İn vitro apremilast bir P-glikoprotein substratı ve zayıf inhibitörüdür (IC50>50pM), bununla birlikte P-^ aracılığıyla klinik açıdan ilgili ilaç etkileşimlerinin meydana gelmesibeklenmemektedir.

İn vitro apremilast Organik Anyon Taşıyıcısı (OAT)1 ve OAT3, Organik Katyon Taşıyıcısı (OKT)2, Organik Anyon Taşıyıcısı Polipeptid

(OATP)1B1 VE OATP1B3 VEYA MEME KANSERI

direnç proteini (BCRP) üzerinde inhibe edici etkiye sahip değildir veya çok az etki sözkonusudur ve bu taşıyıcılar için bir substrat değildir. Bu nedenle apremilast bu taşıyıcılarınsubstratlan veya inhibitörleri ile birlikte uygulandığında klinik açıdan ilgili ilaç-ilaçetkileşimleri olası değildir.

Eliminasyon

Apremilastın plazma klirensi yaklaşık 9 saatlik bir terminal eliminasyon yanlanma ömrü ile sağlıklı kişilerde ortalama yaklaşık 10 L/saattir. Radyo-etiketli apremilastın oral yollauygulanmasını takiben radyoaktivitenin yaklaşık %58 ve %39'u sırasıyla idrar ve feçeste gerikazanılırken, radyoaktif dozun sırasıyla %3'ü ve %7'si idrar ve feçeste apremilast olarak gerikazanılmıştır.

Özel popülasyonlar:

Gerivatrik popülasvon

:

Apremilast genç ve yaşlı sağlıklı gönüllülerde araştınlmıştır. Yaşlı gönüllülerde (65 ila 85 yaş) maruziyet genç gönüllülere (18 ila 55 yaş) kıyasla apremilast için EAA'da yaklaşık %13 dahayüksek ve Cmaks'ta yaklaşık

%6

daha yüksektir. Klinik çalışmalarda 75 yaş üzerindekigönüllülerde farmakokinetik veriler sınırlıdır. Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasıgerekli değildir.

Böbrek yetmezliği

:

Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan gönüllüler ve eşleştirilmiş sağlıklı gönüllüler arasında apremilastın FK'sında anlamlı bir fark yoktur (her biri N=8). Bulgular hafif ve ortaşiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmediğini desteklemektedir.Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dakika/1.73 m2 veya CLcr < 30 mL/dakika) olanhastalarda apremilast dozu günde bir kez 30 mg'a azaltılır. 30 mg'lık tek doz apremilastuygulanan şiddetli böbrek yetmezliği olan 8 gönüllüde apremilastın EAA ve Cmaks değerlerisırasıyla yaklaşık %89 ve %42 artmıştır.

13 / 16

Karaciğer yetmezliği

:

Apremilast ve majör metaboliti M12'nin farmakokinetiği orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlamasıgerekli değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları temelinde insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamıştır.

Imm

ünotoksik

potansiyel, dermal irritasyon veya fototoksik potansiyel için kanıt yoktur.

Fertilite ve erken embrivonik gelişim

Bir erkek fare fertilite çalışmasında 1,10,25 ve 50 mg/kg/^mlük oral dozlarda apremilast erkek fertilitesi üzerinde bir etkiye yol açmamıştır; erkek fertilitesi için advers etki gözlenmeyendüzey (NOAEL) 50 mg/kg/günden fazladır (klinik manıziyetin 3 katı).

10, 20 ,40 ve 80 mg/kg/^ılük oral dozaj larla birleştirilmiş bir dişi fare fertilitesi ve embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında 20 mg/kg/gün ve üzerinde östrus sikluslarda uzama ve çiftleşmeye kadar geçen sürede artış gözlenmiştir; buna rağmen farelerin tümü çiftleşmiş vegebelik oranlan etkilenmemiştir. Dişi fertilitesi için advers etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 10mg/kg/^mdür (klinik maruziyetin 1.0 katı).

Embrivo-fetal gelişim

10, 20, 40 ve 80 mg/kg/^ılük oral dozajlarla birleştirilmiş bir dişi fare fertilitesi ve embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında matemal hayvanların mutlak ve/veya nispi kalp ağırlıklan 20, 40 ve 80 mg/kg/günde artmıştır. Artmış erken rezorpsiyon sayısı ve azalmışkemikleşmiş tarsal sayısı 20, 40 ve 80 mg/kg/^mde gözlenmiştir. 40 ve 80 mg/kg/^ıdesupraoksipital kafatası kemiğinin osifikasyonunda gecikme ve azalmış fetal ağırlıklargözlenmiştir. Farede matemal ve gelişimsel NOEL 10 mg/kg/gündür (klinik maruziyetin 1.3katı).

Bir maymun embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında 20, 50, 200 ve 1000 mg/kg/^mlük oral dozajlar 50 mg/kg/gün ve üzerindeki dozajlarda prenatal kayıpta (düşük) dozla ilişkili birartışla sonuçlanmıştır; 20 mg/kg/^ıde (klinik maruziyetin 1.4 katı) prenatal kayıpta testmaddesi ile ilişkili bir etki gözlenmemiştir.

Pre-natal ve post-natal gelişim

Bir pre-natal ve post-natal çalışmada apremilast gebe dişi farelere 10, 80 ve 300 mg/kg/gün dozajlannda 6. gestasyon gününden (GG) laktasyonun 20. gününe kadar oral yollauygulanmıştır. 300 mg/kg/günde maternal vücut ağırlığı ve kilo artışında azalmalar veyavruların doğurulmasında güçlükle ilişkili bir ölüm gözlenmiştir. Yavruların doğumu ileilişkili matemal toksisitenin fiziksel belirtileri aynı zamanda 80 ve 300 mg/kg/günün her birindebir farede gözlenmiştir. >80 mg/kg/günde (klinik maruziyetin >4.0 katı) artmış pre- natal vepostnatal yavru ölümleri ve laktasyonun ilk haftası sırasında azalmış yavru vücut ağırlıklangözlenmiştir. Gebelik süresi, gestasyon periyodunun sonunda gebe farelerin sayısı, yavrudoğuran farelerin sayısı üzerinde apremilast ile ilişkili etkiler veya doğum sonrası 7. günötesinde yavrularda herhangi bir gelişimsel etkiler söz konusu değildir. Postnatal periyodun ilkhaftası sırasında gözlenen yavru gelişimsel etkileri muhtemelen apremilast ile ilişkili yavrutoksisitesi (malmış yavru kilosu ve canlılığı) ve/veya matemal bakım eksikliği (yavrulannmidesinde süt olmaması açısından daha yüksek insidans) ile ilişkilidir. Tüm gelişimsel etkilerpostnatal periyodun ilk haftası sırasında gözlenmiştir; sütten kesme öncesi ve sonrasıperiyotlann geri kalanında cinsel olgunlaşma, davranış, çiftleşme, fertilite ve uterinparametreleri dahil olmak üzere apremilastla ilişkili hiçbir etki görülmemiştir. Matemaltoksisite ve F1 jenerasyonu için faredeki NOEL 10 mg/kg/^mdür (klinik EAA'nın 1.3 katı).

14 / 16

Karsinojenisite çalışmaları

Fareler ve sıçanlarda karsinojenisite çalışmaları apremilast tedavisi ile ilişkili karsinojenisite kanıtı göstermemiştir.

Genotoksisite çalışmaları

Apremilast genotoksik değildir. Apremilast Ames analizinde mutasyonlan veya metabolik aktivasyon varlığında veya yokluğunda kültürlenmiş insan periferik kan lenfositlerinde

kromozom anomalilerini indüklememiştir. Apremilast 2000 mg/kg/^me varan dozlarda in vivo fare mikronukleus analizinde klastojenik bulunmamıştır.

Diğer çalışmalar

Immünotoksik, dermal iritasyon veya fototoksik potansiyele dair kanıta rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearatOpadry Beige 03B270010

Opadry Beige 03B270010

Hidroksipropil Metil Selüloz

Macrogol/PEG Titanyum dioksitTalk

Demir oksit kırmızı Demir oksit san

Demir oksit siyah

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf PVC/PVdC ve alüminyum folyodan oluşan blister kullanılmıştır. Blisterler karton kutular içerisine paketlenir. Bir karton kutu içerisinde 56 filmkaplı tablet ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründenartakalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

15 / 16

7. RUHSAT SAHİBİSaba İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece / İSTANBUL

Tel : 0 212 692 92 92 Faks : 0 212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2022/564

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 09.10.2022 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16 / 16
¹

olup, bunlardan 221 hasta (%59) 260. haftada halen bu '

vadeli açık etiketli uzatma çalışmalarında 5 yıla kadar korunmuştur.

Apremilast ile tedavi edilen grupta yanıtlar MTX dahil eşzamanlı DMARD kullanan

ve kullanmayan hastalarda benzerdi. Daha önce DMARD'lar veya biyolojiklerle tedavi edilmiş apremilast alan hastalar 16. haftada plasebo alan hastalardan daha yüksek ACR 20 yanıtı eldeetmiştir.

DİP dahil farklı psöriatik artrit alt tiplerinin görüldüğü hastalarda benzer ACR yanıtlan

8 / 16
²

NRI: Yanıt vermeyen. Zaman noktasından önce ayrılan ve zaman noktasında yanıt durumunun kesin bir şekilde belirlenmesi için yeterli veriye sahip olmayan denekler yanıt vermeyenlerolarak sayılmaktadır.

Başlangıçta günde iki kez 30 mg apremilasta randomize edilmiş 497 hasta içerisinden 375 hasta (%75) 52. haftada halen bu tedaviye devam etmekteydi. Bu hastalarda 52. haftadaki ACR

, %25 ve %

randomize edilen 497 hasta arasında 375 hasta (%75) uzun vadeli uzatma çalışmalarına girmiş
³

Sırasıyla p=0.0042 ve p=0.0078 değerleri ile ESTEEM 2 PASI 90 ve SF-36 MCS'deki Değişiklik haricinde plaseboya karşı apremilast için p<0.0001^a FAS = Tam Analiz Seti

10 / 16
⁴

/ 16