Josei 30 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JOSEİ 30 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Ulipristal asetat 30 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen) 225 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz-hemen hemen beyaz, yuvarlak tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Korunmasız cinsel ilişki ya da kontraseptif yöntem hatası sonrasında 120 saat (5 gün) içerisinde acil kontrasepsiyonda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Tedavi şekli, korunmasız cinsel ilişki ya da kontraseptif yöntem hatası sonrasında mümkün olan en kısa sürede, ancak 120 saati (5 gün) geçirmemek kaydıyla, oral yolla alınan bir adet tablettir.

Kullanıcı, JOSEİ alımından sonra 3 saat içerisinde kusarsa başka bir tablet almalıdır.

Kadının adet dönemi gecikmişse veya gebelik belirtileri mevcutsa, JOSEİ kullanılmadan önce gebelik olasılığı ekarte edilmelidir.

1

JOSEİ, adet döngüsü sırasında herhangi bir zamanda alınabilir.

Uygulama şekli:

JOSEİ, bir bardak su ile, aç ya da tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek Yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer Yetmezliği:

Spesifik çalışma bulunmamasından dolayı, karaciğer yetmezliği olan hastalarda JOSEİ için spesifik doz ayarlamaları yapılamaz.

Şiddetli Karaciğer Yetmezliği:

Spesifik çalışma bulunmamasından dolayı, şiddetli karaciğer yetmezliğinde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Ergenlik öncesi çocuklarda acil kontraseptif yöntemler gerekmeyeceğinden JOSEİ endikasyonu bulunmamaktadır.

Ergenler: JOSEİ, ergenler dahil olmak üzere çocuk doğurma çağındaki her kadın için uygundur. 18 yaş ve üzerindeki yetişkin kadınlara kıyasla güvenlilik ve etkililik açısındanherhangi bir fark saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına dair özel bir bilgi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta JOSEİ kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

JOSEİ'nin etkisi ovülasyon inhibisyonu veya geciktirmesidir (bkz. Bölüm 5.1). Ovülasyon gerçekleşmişse, JOSEİ etki göstermez. Ovülasyon zamanı tahmin edilemez ve bu nedenleJOSEİ korunmasız cinsel ilişkiyi takiben en kısa sürede alınmalıdır.

2

Levonorgestrel içeren bir acil kontraseptifle eşzamanlı kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

JOSEİ ile acil kontrasepsiyon, nadiren uygulanması gereken bir yöntemdir. Hiçbir şekilde normal bir kontraseptif yöntemin yerini alamaz. Böyle bir durumda kadınlara düzenli bir doğumkontrol yöntemi önerilmelidir.

Korunmasız cinsel ilişkiden 120 saat (5 gün) sonra alınan JOSEİ etkililiği hakkında veri bulunmamaktadır.

Kapsayıcı olmayan kısıtlı verilere göre, vücut ağırlığı veya vücut kitle indeksi (VKİ) arttıkça JOSEİ etkililiği azalabilir (bkz. Bölüm 5.1). Tüm kadınlarda, kadının VKİ veya vücut ağırlığınabakılmaksızın korunmasız cinsel ilişkiyi takiben mümkün olan en kısa sürede acilkontrasepsiyon uygulanmalıdır.

JOSEİ her durumda gebeliği önlemez.

Şüphe duyuluyorsa, bir sonraki menstrüel periyot 7 günden fazla bir süre gecikmişse, tahmini adet tarihinde herhangi bir anormallik gözlenirse veya gebelik semptomları görülürse, birgebelik testi yapılmalıdır. JOSEİ ile tedaviden sonra gebe kalınırsa, tüm gebelik durumları içinde geçerli olduğu gibi, bir dış gebelik olasılığı değerlendirilmelidir. Dış gebelik, rahimkanamasına rağmen devam edebilir. JOSEİ alırken gebe kalan kadınlar doktorlarınabaşvurmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Ulipristal asetat alımından sonra, bazen, menstrüel periyotlara beklenenden birkaç gün erken veya geç girilebilir. Kadınların yaklaşık %7'sinde, menstrüel periyotlara beklenen zamandan 7gün ve hatta daha erken girilmiştir. Kadınların yaklaşık %18,5'inde 7 günden daha fazla sürenbir gecikme ortaya çıkmıştır; %4'ünde ise bu gecikme 20 günden daha uzun sürmüştür.

JOSEİ gebelik döneminde kullanıma uygun değildir ve gebe olduğu bilinen veya böyle bir durumdan şüphelenilen kadınlar tarafından kullanılmamalıdır. Bununla beraber, JOSEİ mevcutgebeliği sonlandırmaz (bkz. Bölüm 4.6).

JOSEİ sonrası doğum kontrolü

JOSEİ acil kontraseptif olup korunmasız cinsel ilişki sonrası gebelik riskini azaltır ancak sonraki cinsel ilişkiler için doğum kontrolü koruması sağlamaz. Bu nedenle, acil kontrasepsiyonuygulamasından sonra, bir sonraki menstrüel periyot başlayana kadar gerçekleştirilen cinselilişkilerde emniyetli bir bariyer yöntemiyle korunma sağlanmalıdır.

3

Düzenli kullanılan normal bir hormonal kontrasepsiyonla eşzamanlı kullanımı kontrendikasyon teşkil etmese de, JOSEİ ilgili ajanın kontraseptif etkisini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).Dolayısıyla, bir doğum kontrol yöntemine başlanmak veya devam etmek isteniyorsa, bu JOSEİkullanımından sonra yapılabilir, ancak bir sonraki menstrüel periyot başlayana kadar güvenilirbir bariyer yöntemiyle korunma sağlanması önerilmelidir.

Özel Popülasyonlar

Etkileşim olasılığından dolayı, JOSEİ'nin CYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı kullanılması tavsiye edilmemektedir (örneğin barbitüratlar (primidon, fenobarbital) fenitoin, fosfenitoin,karbamazepin, okskarbazepin,

Hypericum perforatum

(St. John's wort-sarı kantaron) içerenbitkisel ürünler, rifampisin, rifabutin, griseofulvin, efavirenz, nevirapin, uzun süreli ritonavirkullanımı).

Oral glukokortikosteroid ile tedavi edilen şiddetli astım rahatsızlığı bulunan kadınlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

JOSEİ laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim biçimleri

Başka tıbbi ürünlerin ulipristal asetatı etkileme potansiyeli:

Ulipristal asetat,

in vitro

ortamda CYP3A4 aracılığıyla metabolize olur.

-

CYP3A4 inhibitörleri:

İn vivo

deneylerden alınan sonuçlar, ulipristal asetatın kuvvetli ve orta kuvvetli birer CYP3A4 inhibitörüyle birlikte uygulanması sonucunda ulipristal asetat Cmaks ve EAA değerlerininsırasıyla maksimum 2 ve 5,9 kat arttığını göstermektedir. CYP3A4 inhibitörlerinin kliniksonuçlara yol açabilecek bir etki sergilemelerinin muhtemel olmadığı görülmektedir.

Daha uzun bir süre boyunca uygulandığında CYP3A4 inhibitörü ritonavir de CYP3A4 üzerinde indükleyici bir etki sergileyebilir. Bu gibi durumlarda, ritonavir, ulipristal asetatın plazmakonsantrasyonlarını düşürebilir. Dolayısıyla eşzamanlı kullanılmaları önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.4). Enzim indüksiyonunun etkisi yavaş yavaş kaybolur ve bir kadın enzimindükleyicisi geçen 4 hafta içerisinde bırakmış olsa dahi ulipristal asetatın plazmakonsantrasyonları üzerinde etki görülebilir.

4

-

CYP3A4 indükleyicileri:

İn vivoHypericum perforatum

(St. John's wort-sarı kantaron) içeren bitkisel ürünler,rifampisin, rifabutin, griseofulvin, efavirenz ve nevirapin) eşzamanlı uygulanması ulipristalasetat plazma konsantrasyonlarını düşürür ve JOSEİ etkililiğinde bir azalmaya yol açabilir.Geçen 4 hafta içinde enzim indükleyici ilaç kullanan kadınlar için JOSEİ önerilmemektedir(bkz. Bölüm 4.4) ve hormonal olmayan acil kontrasepsiyon (örneğin bakırlı rahim içi araçlar)düşünülmelidir.

-

GastrikpH'ı etkileyen tıbbi ürünler:

Ulipristal asetatın (10 mg film kaplı tablet) proton pompası inhibitörü esomeprazolle (6 gün boyunca günde 20 mg) birlikte uygulanması sonucunda, yaklaşık %65 oranında daha düşük birortalama Cmaks, gecikmiş bir tmaks (0,75 saat olan medyan 1,0 saat olmuştur) ve %13 daha yüksekbir ortalama EAA değeri kaydedilmiştir. Acil kontrasepsiyon olarak tatbik edilen tek-dozulipristal asetat uygulaması için bu etkileşimin klinik anlamı bilinmemektedir.

-

Ulipristal asetat'ın başka tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli :

İn vitro

veriler, ulipristal asetat ve onun aktif metabolitinin klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'ü istatistiksel açıdan anlamlıdüzeyde inhibe etmediğini göstermektedir. Tek-doz uygulamasından sonra ulipristal asetatveya onun aktif metabolitinin CYP1A2 ve CYP3A4'ü indüklemesi muhtemel değildir.Dolayısıyla, ulipristal asetat uygulamasının bu enzimlerce metabolize olan tıbbi ürünlerinklirensini değiştirmesi beklenmemektedir.

-

P-glikoprotein (P-gp) substratları:

İn vitroin vivo

bulgular kesin ve net bir kanaate varmak için yeterli değildir. P-gb substratlarının klinikherhangi bir sonuca yol açmaları pek muhtemel değildir.

5

-

Hormonal kontraseptifler:

Ulipristal asetat, progesteron reseptörüne yüksek afiniteyle bağlandığı için, progesteron-içeren tıbbi ürünlerin işlev göstermelerini engelleyebilir:

- Kombine hormonal kontraseptifler ve sadece progesteron içeren kontrasepsiyonunkontraseptif etkisi azalabilir.

- Ulipristal asetatın levonorgestrel içeren acil kontrasepsiyonla eşzamanlı kullanılmasıtavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Prepubertal yaştaki çocuklarda acil kontrasepsiyon endikasyonunda ulipristal asetat kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır.

Çocuklarda herhangi bir özel ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Menapoz sonrası yaşlılarda acil kontrasepsiyon endikasyonunda ulipristal asetat kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyonda herhangi bir özel ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

JOSEİ'nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılması ile ilgili herhangi bir sakınca yoktur.

Düzenli kullanılan normal bir hormonal kontrasepsiyonla eşzamanlı kullanımı kontrendikasyon teşkil etmese de, JOSEİ ilgili ajanın kontraseptif etkisini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).Dolayısıyla, bir doğum kontrol yöntemine başlanmak veya devam etmek isteniyorsa, bu JOSEİkullanımından sonra yapılabilir, ancak bir sonraki menstrüel periyot başlayana kadar güvenilirbir bariyer yöntemiyle korunma sağlanması önerilmelidir.

Gebelik dönemi

JOSEİ gebelik sırasında kullanım için tasarlanmamıştır, gebelik şüphesi veya mevcut bir

6

gebelik durumu olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

JOSEİ, mevcut gebeliği sonlandırmaz.

JOSEİ alımından sonra bazen gebelik görülebilir. Hiçbir teratojenik potansiyel gözlemlenmemiş olmasına rağmen, hayvanlardan elde edilen veriler, üreme toksisitesiaçısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik döneminde JOSEİ maruziyeti ile ilgili kısıtlıinsan verileri herhangi bir güvenlik sorunu ortaya çıkarmamıştır.

Laktasyon dönemi

Ulipristal asetat anne sütünden atılmaktadır (bkz. Bölüm 5.2) Yenidoğanlar ve infantlardaki etkisi çalışılmamıştır. Emzirilen çocuklardaki risk göz ardı edilemez. JOSEİ alımından sonrakien az 1 hafta boyunca emzirme işleminin gerçekleştirilmemesi önerilmektedir. Bu süre boyuncalaktasyonun stimüle edilmesi açısından sütün sağılıp atılması tavsiye edilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Acil kontrasepsiyon için ulipristal asetat tedavisini takiben doğurganlığın hızlı bir şekilde geri dönmesi muhtemeldir. Kadınlara bir sonraki adet dönemine kadar sonraki tüm cinsel ilişkieylemleri için güvenilir bir bariyer yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

JOSEİ, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde az veya orta düzeyde etki gösterebilir.

JOSEİ alımından sonra hafif ila orta şiddette baş dönmesi yaygın görülür; somnolans ve bulanık görme olgularıyla yaygın olmayan bir sıklıkta karşılaşılır; dikkat bozukluğu nadiren raporedilmiştir. Hasta bu tür belirtiler yaşadığı takdirde araç ve makine kullanmaması konusundabilgilendirilmelidir. (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

En yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, bulantı, karın ağrısı ve dismenore olmuştur. Ulipristal asetatın güvenliliği klinik gelişim programında 4718 kadında incelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

7

Yaygın olmayan: İnfluenza

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Döküntü, ürtiker, anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları**

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah bozuklukları

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Duygu durumu bozuklukları
Yaygın olmayan: Duygusal bozukluklar, anksiyete, insomnia, hiperaktivite bozukluğu, libido değişimleri

Seyrek: Oryantasyon bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: Somnolans, migren
Seyrek: Tremor, dikkat bozukluğu, tat almada bozukluk, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozuklukları

Seyrek: Gözlerde anormal hisler, oküler hiperemi, fotofobi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Boğaz kuruluğu

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Mide bulantısı*, karın ağrısı*, karında rahatsızlık hissi, kusma*

Yaygın olmayan: İshal, ağız kuruluğu, dispepsi, flatulans

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Akne, cilt lezyonu, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, sırt ağrısı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

8

Yaygın: Dismenore, pelvik ağrı, meme hassasiyeti

Yaygın olmayan: Menoraji, vajinal akıntı, menstrüel bozukluk, metroraji, vajinit, ateş basması, premenstrüel sendrom

Seyrek: Genital kaşıntı, over kist rüptürü, vulvovajinal ağrı, az miktarda ve kısa süreli adet kanaması*, disparoni

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Keyifsizlik, ateş, üşüme Seyrek: Susuzluk hissi

*Teşhis edilmemiş gebelikle (veya ilgili komplikasyonlar) alakalı bir belirti olabilir **Spontan raporlamadan kaynaklanan advers reaksiyon

Ergenler: Çalışmalarda ve ruhsat sonrası çalışmalarda 18 yaş altındaki kadınlarda gözlenen güvenlilik profili faz III programındaki yetişkinlerin güvenlik profiline benzerdir (bkz. Bölüm4.2).

Pazarlama sonrası deneyim: Pazarlama sonrası deneyim sırasında spontan olarak bildirilen advers reaksiyonların sıklığı ve tabiatı faz III programı sırasında anlatılan güvenlilik profilinebenzerdir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

Faz III çalışmasında yer alan kadınların çoğunluğu (%74,6), bir sonraki menstruel periyotlarına beklenen zamanda veya ± 7 gün içerisinde girerken; kadınların %6,8'i menstruel periyotlarınabeklenen zamanın 7 gün öncesinden daha erken girmiştir; kadınların %18,5'i ise, beklenen adetkanaması başlangıcının 7 gün sonrasından daha geç bir zamanda menstruel periyotlarınagirmiştir. Bu gecikme, kadınların %4'ünde 20 günden daha uzun bir süreye tekabül etmiştir.

Kadınların küçük bir kısmı (%8,7), yaklaşık 2,4 gün süren bir intermenstruel kanama rapor etmiştir. Vakaların çoğunda (%88,2), bu kanama, lekelenme olarak görülmüştür. Faz IIIçalışmasında ulipristal asetat verilen kadınların sadece %0,4'ünde ağır intermenstrual kanamarapor edilmiştir.

Faz III çalışmalarında, 82 kadın çalışmaya bir kereden daha fazla katıldı ve dolayısıyla bir adet ulipristal asetat dozundan daha fazlasını aldı (73 kadın iki kere, 9 kadın ise üç kere katıldı).Advers olayların insidansı ve şiddeti, regl süresi veya hacminde değişim veya intermenstrualkanama insidansı açısından bu deneklerde hiçbir güvenlilik farklılığı görülmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

9

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ulipristal asetatın doz aşımına ilişkin deneyim sınırlıdır. 200 mg'a kadar olan tek dozlar, sınırlı sayıda deneğe uygulanmış ve herhangi bir güvenlilik endişesine yol açmamıştır. Bu tür yüksekdozlar iyi tolere edilmiştir, ancak bu kadınlarda adet döngüsü kısalmıştır (uterin kanamabeklenenden 2-3 gün önce başlamıştır) ve bazı kadınlarda, kanama süresi uzamakla berabermiktarı fazla değildir (leke tarzında). Antidotu bulunmamakta, semptomatik tedaviyapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seks Hormonları ve Genital Sistem Modülatörleri, Acil Kontraseptifler ATC kodu: G03AD02

Ulipristal asetat, insan progesteron reseptörüne yüksek-afiniteli bağlanma yoluyla işlev gösteren, oral olarak aktif, sentetik bir progesteron reseptörü modülatörüdür.

Acil kontrasepsiyon için kullanıldığında etki mekanizması, LH artışını baskılayarak, ovülasyonun inhibisyonu veya geciktirilmesini sağlamaktır. Farmakodinamik verilere göre,ovülasyonun olması beklenen tarihten (LH yükselmek üzereyken) biraz önce alınsa dahi,ulipristal asetat vakaların yüzde 78,6 kadarında foliküler ruptürü en az 5 gün kadar geciktirebilir(p<0,005, levonorgestrel ve plaseboya karşı) (bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Ovülasyonun önlenmesi1,§
	Plasebo	Levonorgestrel	Ulipristal asetat
	n=50	n=48	n=34
LH artışı öncesi tedavi	n=16	n=12	n=8
		%25,0	%100
	%10,0		p<0,005*
LH artışı sonrasında	n=10	n=14	n=14
ama LH pikinden önce		%14,3	%78,6
tedavi	%10,0	AD|	p<0,005*

10

LH piki sonrası tedavi	n=24	n=22		n=12
	%4,2	%9,1		%8,3
		ADf		AD*

1: Brache ve ark, Contraception 2013

§: geç foliküler faz tedavisinden 5 gün sonra ruptüre olmayan baskın folikülün varlığı *: levonorgestrele kıyaslaAD: istatistiksel anlamı yokf: plaseboya kıyasla

Ulipristal asetatın glukokortikoid reseptörüne yönelik afinitesi de yüksektir ve

in vivo

ortamda, hayvanlarda, antiglukokortikoid etkiler gözlemlenmiştir. Ancak, insanlarda, 10 mg günlükdozda tekrarlanan uygulamadan sonra dahi bu gibi etkiler gözlemlenmemiştir. Androjenreseptörüne afinitesi minimum düzeydedir ve insan östrojen veya mineralokortikoidreseptörleri için afinite göstermez.

Korunmasız cinsel ilişkiyi veya kontraseptif yöntem hatasını takip eden 0 ile 72 saat arasında acil kontrasepsiyon uygulanan kadınlarda gerçekleştirilen bağımsız, randomize, kontrollü ikiadet çalışmadan alınan sonuçlar (bkz. Tablo 2), ulipristal asetatın acil kontrasepsiyondakietkililiğinin, levonorgestrelin etkililiğinden daha düşük nitelikte olmadığını göstermiştir. İkiçalışmadan elde edilen veriler meta-analiz yoluyla birleştirildiğinde, levonorgestrele kıyaslaulipristal asetat kullanımı neticesinde oluşan gebelik riskinin istatistiksel açıdan anlamlıdüzeyde daha düşük olduğu saptanmıştır (p = 0,046).

Tablo 2 Randomize kontrollü deney Korunmasız cinsel ilişkiyi veya kontraseptif yöntem hatasını takip eden72 saat içerisinde görülen gebelik oranı(%)1 Levonorgestrele kıyasla ulipristal asetat için gebelikriski tehlike oranı [%95 GA] Ulipristal asetat Levonorgestrel HRA2914-507 0,91 (7/773) 1,68 (13/773) 0,50 [0,18-1,24] HRA2914-513 1,78 (15/844) 2,59 (22/852) 0,68 [0,35-1,31] Meta-analiz 1,36 (22/1617) 2,15 (35/1625) 0,58 [0,33-0,99]

1.Glasier et al., Lancet 2010

Yapılan bu iki çalışma, korunmasız cinsel ilişkiyi takip eden 120 saat içerisinde JOSEİ ile elde edilen etkililik verilerini sunmaktadır. Korunmasız cinsel ilişkiyi takip eden 48 ile 120 saatarasında acil kontrasepsiyon için başvuran ve ulipristal asetat verilen kadınların katıldığı biraçık-etiketli klinik çalışmada, %2,1 oranında bir gebelik oranı (26/1241) gözlemlenmiştir. Öteyandan, yine yukarıda anlatılan ikinci karşılaştırma çalışması, korunmasız cinsel ilişkiyi takipeden 72 ile 120 saat arasında ulipristal asetat verilen ve hiçbirisinde gebelik gözlemlenmeyen

11

100 kadınla ilgili verileri göstermektedir.

Klinik çalışmalardan elde edilen kapsayıcı olmayan kısıtlı verilere göre, vücut ağırlığı veya VKİ arttıkça ulipristal asetatın kontraseptif etkisi azalabilir (bkz. Bölüm 4.4). Ulipristral asetatlayapılan aşağıdaki dört klinik çalışmanın meta analizinde daha sonra korunmasız cinsel ilişkiyaşayan kadınlar dahil edilmemiştir.

VKİ (kg/m2)	Az kilolu 0 - 18,5	Normal 18,5-25	Fazla kilolu 25-30	Obez 30-
N total	128	1866	699	467
N gebelik	0	23	9	12
Gebelik oranı	%0,00	% 1,23	%1,29	%2,57
Güven aralığı	0,00 - 2,84	0,78 - 1,84	0,59 - 2,43	1,34 - 4,45

17 yaş ve altındaki ergenlerde ulipristal asetat etkililik ve güvenliliğini değerlendiren ruhsat sonrası gözlemsel çalışmada 18 yaş ve üzerindeki yetişkin kadınların etkililik ve güvenlilikprofiline kıyasla herhangi bir farklılık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik Özellikleri:

Genel Özellikler

Emilim:

30 mg'lık tek dozun oral yolla uygulanmasından sonra, ulipristal asetat hızla emilir ve ilaç alımından yaklaşık 1 saat (0,5 ilâ 2,0 saat) sonra 176 ± 89 ng/mL'lik bir pik plazmakonsantrasyonu ortaya çıkar ve EAAo.® değeri, 556 ± 260 ng.saat/mL'ye karşılık gelir.

Ulipristal asetatın aç halde uygulanmasına kıyasla, çok yağlı bir kahvaltıyla beraber uygulanması, ortalama Cmaks'ın yaklaşık %45 daha düşük olmasına, geç bir Tmaks'a (0,75 saatilâ 3 saat'lik bir medyandan) ve ortalama EAAo-® değerinin %25 daha fazla olmasına yolaçmıştır. Aktif mono-demetile metaboliti için de benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Dağılım:

Ulipristal asetat, albümin, alfa-l-asit glikoproteini ve yüksek yoğunluklu lipoproteinin de dahil olduğu plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanır (> %98).

Ulipristal asetat, lipofilik bileşendir ve günlük ortalama 13,35 mcg (0-24 saat), 2,16 mcg (24-

12

48 saat), 1,06 mcg (48-72 saat), 0,58 mcg (72-96 saat) ve 0,31 mcg (96-120 saat) kadar atılım sergileyerek, anne sütüne dağılır.

İn vitro

verilere göre, ulipristal asetat intestinal seviyede BCRP (Meme Kanseri Direnç Proteini) taşıyıcılarının inhibitörü olabilir. Ulipristal asetatın BCRP üzerindeki etkilerininherhangi bir klinik sonuç vermesi beklenmemektedir.

Ulipristal asetat, OATP1B1 veya OATP1B3'ün substratı değildir.

Biyotransformasyon:

Ulipristal asetat, mono-demetile, di-demetile ve hidroksile metabolitlere yaygın metabolize olur. Mono-demetile metaboliti farmakolojik açıdan aktiftir.

İn vitro

ortamda elde edilenveriler, bu metabolizasyona esas olarak CYP3A4'ün, daha düşük oranlarda ise CYP1A2 veCYP2A6'nın aracılık ettiğini göstermektedir.

Eliminasyon:

30 mg'lık tek dozdan sonra ulipristal asetatın plazmadaki terminal yarı-ömrünün 32,4 ± 6,3 saat olduğu ve ortalama oral klirensinin (CL/F) 76,8 ± 64,0 L/saat olduğu tahmin edilmektedir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyonları bozuk olan kadınlarda ulipristal asetatla hiçbir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel farmakoloji, tekrarlanan-doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmaları temelinde elde edilen klinik-dışı veriler, insanlara yönelik hiçbir özel tehlikenin bulunmadığını göstermektedir.Genel toksisite çalışmalarında görülen birçok bulgu, progesteronun ve glukokortikoidreseptörlerinin bir modülatörü olarak sahip olduğu etki mekanizmasıyla ilişkiliydi ve bubulgulara göre, antiprogesteron etkinliği, terapötik seviyelere yakın maruziyet düzeylerindegözlemlendi.

İnsan ve hayvan farmakokinetik verilerindeki yetersizlikten dolayı, üreme toksisitesine ilişkin bilgiler sınırlıdır. Ulipristal asetat, etki mekanizmasına bağlı olarak ratlarda, tavşanlarda (1mg/kg'dan fazla olan tekrarlanan dozlarda) ve maymunlarda bir embriyoletal etki gösterir.

13

İnsan embriyosuna yönelik emniyeti bilinmemektedir. Hayvan türlerinde gestasyonu sürdürmeye yetecek düşüklükteki dozlarda, hiçbir teratojenik potansiyel gözlemlenmemiştir.Ulipristal asetatla (sıçan ve farelerde) yapılan karsinojenisite çalışmalarına göre karsinojeniketkisi bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilen)

Povidon K30 Kroskarmelloz sodyumSodyum stearil fumaratPolietilen glikol 6000

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, Alüminyum folyo - PVC/PE/PVDC (şeffaf) blister ambalajda, 1 tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ad : Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Adres : Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156

Sancaktepe / İSTANBUL

14

: (0216)398 10 63 : (0216)419 27 80

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2022/552

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

15