Allopre 5 G İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ALLOPRE 5 g infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril, Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 5 g treosulfan içerir.

Sulandırıldıktan sonra 1 ml çözelti 50 mg treosulfan içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti hazırlamak için tozBeyaz, kristalimsi topak veya toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ALLOPRE, aktif tedavi seçeneklerini tüketmiş relaps veya metastatik epitelyal over kanser hastalarında endikedir.

Erişkinlerin malign ve nonmalign hastalıklarında, 1 aydan büyük pediyatrik hastaların malign hastalıklarında allojenik kök hücre nakli öncesi fludarabin ile kombine olarak hazırlıkrejiminde kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Over kanseri

Monoterapi olarak kullanıldığında treosulfanın dozajı 5-8 g/m²'dir.

Daha önce miyelosupresif ajanlarla tedavi veya radyoterapi ve azalmış performans durumu gibi risk faktörlerinin mevcut olduğu hastalarda doz 6 g/m2'ye veya daha düşük bir dozaindirilmelidir.

Tedavi 3-4 haftada bir tekrarlanmalıdır.

Sisplatin ile kombinasyonda treosulfan 5 g/m2 dozunda uygulanmalı ve tedavi kürleri 3-4 haftada bir tekrarlanmalıdır.

Sayfa 1 /24

Tedavi süresi

Genellikle treosulfan ile 6 tedavi kürü verilmektedir.

Progresif hastalık durumunda ve/veya tolere edilemeyen advers olayların varlığında tedavi durdurulmalıdır.

Doz değişikliği

Eğer treosulfan uygulandıktan sonra beyaz kan hücre sayısı 1,000/pTnin altına düşerse ve/veya trombosit sayısı 25,000/pTnin altına düşerse sonraki doz 1 g/m² azaltılmalıdır.

Üç hafta sonra beyaz kan hücre sayısı 3,500/gTden az ise veya trombosit sayısı 100,000/gTden düşükse tedavi verilmemelidir. Bir hafta sonra kan sayımı tekrarlanmalıdır vehematolojik parametreler tatminkar ise tedavi yeniden başlatılabilir.

Eğer bundan sonra değerlerde hala bir değişiklik olmazsa treosulfan dozu monoterapi durumunda 6 g/m2'ye ve sisplatin ile kombinasyonda 3 g/m2'ye düşürülmelidir.

Eğer tedavi sırasında beyaz kan hücre sayısı 3,500/pTnin altına düşmezse ve/veya trombosit sayısı 100,000/pTnin altına inmezse, sonraki tedavi küründe doz 1 g/m2 arttırılabilir.

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Treosulfan, hazırlayıcı tedavi ve takiben allojenik HKHT (hematopoetik kök hücre transplantasyonu) konusunda deneyimli bir hekim gözetiminde uygulanmalıdır.

Malign hastalığı olan yetişkinler

Treosulfan, fludarabin ile kombinasyon halinde verilir.

Tavsiye edilen uygulama dozu ve planı şöyledir:

• Treosulfan günde 10 g/m2 vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (O.gün) öncepeşpeşe üç gün (-4, -3, -2.günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplamtreosulfan dozu 30 g/m2'dir;

• Fludarabin günde 30 mg/m2 VYA kök hücre infüzyonundan (O.gün) önce peşpeşe beş gün (6, -5, -4, -3, -2.günler) 0.5 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam fludarabindozu 150 mg/m2'dir;

• Treosulfan -4, -3, -2.günlerde fludarabinden önce uygulanmalıdır (FT10 rejimi).

Non-malign hastalığı olan yetişkinler

Treosulfan, tiyotepa ile birlikte veya tiyotepa olmadan, fludarabin ile kombine verilir.

Önerilen doz ve uygulama takvimi şöyledir:

• Treosulfan günde 14 g/m2 vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (0.gün) öncepeşpeşe üç gün (-6, -5, -4.günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplamtreosulfan dozu 42 g/m2'dir;

• Fludarabin günde 30 mg/m2 VYA kök hücre infüzyonundan (0.gün) önce peşpeşe beş gün (7, -6, -5, -4, -3.günler) 0.5 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam fludarabindozu 150 mg/m2'dir;

• Treosulfan -6, -5, -4.günlerde fludarabinden önce uygulanmalıdır (FT14 rejimi).

Sayfa 2 /24

• Tiyotepa 5 mg/kg, günde iki kez; kök hücre infüzyonundan (O.gün) önce -2.günde 2-4 saat boyunca iki intravenöz infüzyon olarak verilir.

Uygulama şekli:

Over kanseri

Treosulfan 15-30 dakika boyunca intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır.

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Treosulfan iki saatlik infüzyon şeklinde intravenöz kullanım içindir.

Tıbbi ürün hazırlanmadan veya uygulanmadan önce alınması gereken önlemler

Uygulanmadan önce tıbbi ürünün sulandırılmasına ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.Treosulfanı hazırlarken ve uygularken ürüne solunum yoluyla maruz kalım, ciltle teması veyamuköz membranlarla temasından kaçınılmalıdır. Hamile personelin sitotoksik ürünlerleteması önlenmelidir.

Ekstravazasyonu önlemek için intravenöz uygulama güvenli bir teknik kullanılarak yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Over kanseri

Yaşlı hastalar ve böbrek hastalığı olan hastalar:

Treosulfan böbrekler yoluyla atılır. Kan sayımları yaşlı hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle izlenmeli ve doz uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Treosulfan'ın over kanserinde çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimiGeriyatrik popülasyon:

Yaşlı popülasyonun herhangi bir alt grubunda doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede fonksiyon bozukluğu için doz ayarlaması gerekmez ancak treosulfan ağır fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon

Treosulfan, tiyotepa ile birlikte (yoğunlaştırılmış rejim; FT10-14TT rejimi) veya tiyotepa olmaksızın (FT10-14 rejimi), fludarabin ile kombinasyon halinde uygulanır.

Önerilen doz ve uygulama takvimi şöyledir:

• Treosulfan günde 10-14 g/m² vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (O.gün) önce peşpeşe üç gün (-6, -5, -4.günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplamtreosulfan dozu 30-42 g/m2'dir;

Sayfa 3 /24
Treosulfan dozu hastanın VYA'sına göre aşağıda belirtilen şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2):

Vücut yüzey alanı (m2)	Treosulfan dozu (g/m2)
< 0.5	10.0
> 0.5 - 1.0	12.0
> 1.0	14.0

• Fludarabin günde 30 mg/m² VYA kök hücre infüzyonundan (O.gün) önce peşpeşe beş gün (7, -6, -5, -4, -3.günler) 0.5 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam fludarabindozu 150 mg/m2'dir;

• Treosulfan fludarabinden önce uygulanmalıdır;

• Tiyotepa (yoğunlaştırılmış rejim günde iki kez 5 mg/kg), kök hücre infüzyonundan (O.gün)önce -2.günde 2-4 saat boyunca iki intravenöz infüzyon olarak verilir.

1 aylıktan küçük çocuklarda treosulfanın etkinliği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye aşırı duyarlılık.

Şiddetli ve devam eden kemik iliği depresyonu.

Emzirme

Kontrol altında olmayan aktif enfeksiyon hastalığı Ağır eş zamanlı kalp, akciğer, karaciğer ve böbrek hastalığıFanconi anemisi ve diğer DNA kırığı onarım bozukluklarıHamilelik (bkz. Bölüm 4.6)

Canlı aşı uygulanması

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Over kanseri

Enfeksiyon riski

Enfeksiyonların (mikotik, viral, bakteriyel) riski artar.

Hematolojik etkiler ve kan sayımı takibi

Treosulfanın doz sınırlayıcı yan etkisi, genellikle geri dönüşlü olan miyelosupresyondur. Miyelosupresyon lökositlerde ve trombositlerde düşüş ve hemoglobinde azalma ile kendinigösterir. Lökositler ve trombositler genellikle 28 gün sonra başlangıç düzeylerine geri döner.

Kemik iliği fonksiyonunun inhibisyonu kümülatif olduğundan, kan sayımı üçüncü tedavi küründen itibaren daha kısa aralıklarla takip edilmelidir.

Treosulfan kemik iliği fonksiyonunu baskılayan diğer tedavi formlarıyla (örn., radyoterapi) kombine kullanılırsa bu özellikle önemlidir.

Malignite riski

Oral treosulfan dozlarıyla uzun dönemli tedavi sırasında sekiz hastada (553 hastanın %1.4'ü) akut non-lenfositik lösemi gelişmiştir. Risk treosulfanın kümülatif dozuna bağlı olarak

Sayfa 4 /24

değişmiştir. İlave olarak miyelom, miyeloproliferatif bozukluk ve miyelodisplastik sendromun tekil vakaları raporlanmıştır.

Kardiyak toksisite

Bir kardiyomiyopati vakasının treosulfan ile ilişkili olduğu tamamen dışlanamamaktadır.

Pulmoner toksisite

Eğer alerjik alveolit veya pulmoner fibroz gelişirse treosulfan kalıcı olarak kesilmelidir.

Sistit riski

Muhtemel hemorajik sistit gelişimi nedeniyle hastalara intravenöz infüzyondan sonra 24 saate kadar daha fazla sıvı tüketmeleri söylenmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Treosulfan böbrekler yoluyla atıldığından, kan sayımları böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle izlenmeli ve doz uygun şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Canlı aşılar ile birlikte kullanım

Sitostatik tedavi canlı aşıların kullanıldığı bağışıklamadan sonra yaygın enfeksiyon riskini arttırabilir. Bu nedenle, treosulfan alan hastalarda canlı aşılar kullanılmamalıdır.

Ekstravazasyon

İnfüzyon sırasında hatasız bir teknik kullanılmasına dikkat edilmelidir çünkü treosulfan çözeltisinin civardaki dokuya ekstravazasyonu sonucunda ağrılı enflamatuvar reaksiyonlarmeydana gelebilir.

Gebeliğin önlenmesi

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden sonraki ilk 6 ay boyunca etkili bir doğum-kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi Miyelosupresyon

Pansitopeni ile birlikte derin miyelosupresyon treosulfana dayalı hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Bu nedenle, hematopoetik sistem toparlanıncayakadar kan hücre sayılarının sık aralıklarla izlenmesi önerilir.

Şiddetli nötropeni fazları sırasında (nötropenik periyodun medyan süresi yetişkinlerde 1417.5 gün ve pediyatrik hastalarda 21-24 gündür) enfeksiyon riski artar. Dolayısıyla profilaktik veya ampirik antienfektif tedavi (bakteriyel, viral, fungal) düşünülmelidir. Büyüme faktörleri(G-CSF, GM-CSF), trombosit ve/veya kırmızı kan hücresi desteği endike olan şekildeverilmelidir.

Sekonder maligniteler

Sekonder maligniteler allojenik HKHT'den sonra uzun süre hayatta kalan hastalarda iyi bilinen komplikasyonlardır. Treosulfanın bunların ortaya çıkmasına ne derece katkıdabulunduğu bilinmemektedir. Olası bir ikinci bir malignite oluşması riski hastayaaçıklanmalıdır. İnsan verileri esas alınarak treosulfan Uluslararası Kanser AraştırmalarıAjansı (IARC) tarafından bir insan karsinojeni olarak sınıflandırılmıştır.

Sayfa 5 /24

Mukozit

Oral mukozit (yüksek şiddet derecesi dahil) treosulfana dayalı hazırlık ve takiben allojenik HKHT'den sonra çok yaygın bir istenmeyen etkidir (bkz. Bölüm 4.8). Mukozit profilaksisininkullanımı (örn., topikal antimikrobiyaller, bariyer koruyucular, buz ve yeterli ağız hijyeni)önerilir.

Aşılar

Canlı zayıflatılmış aşılarının eş zamanlı kullanımı önerilmez.

Fertilite

Treosulfan fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Dolayısıyla, treosulfan tedavisi alan erkeklere tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve treosulfan tedavisinebağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerinin dondurularaksaklanması konusunda hekim tavsiyesi almaları önerilir.

Premenopozal hastalarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomları yaygın biçimde görülmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Pediyatrik popülasyon

Nöbetler

Primer immün yetmezlikleri olan bebeklerde (< 4 aylık) fludarabin veya siklofosfamid ile kombine olarak treosulfan ile hazırlık tedavisinden sonra nöbetlere dair tekil raporlaralınmıştır. Bu nedenle, 4 aylık veya daha büyük bebekler nörolojik advers reaksiyon belirtileriaçısından izlenmelidir. Bunların nedeninin treosulfan olduğu kanıtlanamamışsa da, 1 yaşındanküçük çocuklarda klonazepam profilaksisi düşünülebilir.

Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları

Treosulfana dayalı hazırlık tedavisi alan pediyatrik hastalarda yaş ile solunum toksisitesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır.

Bir yaşından küçük çocuklarda (esas olarak malign olmayan hastalıklar, özellikle immün yetmezlikleri olanlar) III/IV. derece solunum toksisitesi daha fazla ortaya çıkmıştır; bununmuhtemel nedenihazırlık tedavisine başlanmadan önce mevcut olan akciğer

enfeksiyonlarıdır.

Bebek bezi dermatiti

Treosulfanın idrarla atılması nedeniyle küçük çocuklarda bebek bezi dermatiti görülebilir. Bu nedenle her bir treosulfan infüzyonundan sonra bebek bezleri sık sık, 6-8 saatte birdeğiştirilmelidir.

Ekstravazasyon

Treosulfan tahriş edici madde olarak kabul edilir. İntravenöz uygulama güvenli bir teknik kullanılarak yapılmalıdır. Ekstravazasyondan şüphelenilmesi halinde genel güvenlik tedbirleriuygulanmalıdır. Hiçbir spesifik önlemin önerilebilir nitelikte olduğu kanıtlanmamıştır.

Sayfa 6 /24

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir hastada ibuprofen/klorokinin etkisi eş zamanlı treosulfan uygulandığında azalmıştır.

Yüksek doz kemoterapide treosulfanın hiçbir etkileşimi gözlenmemiştir.

Detaylı

in vitro

çalışmalar treosulfanın yüksek plazma konsantrasyonları ile CYP3A4, CYP2C19 veya P-gp substratları arasında potansiyel etkileşimleri tamamen dışlamamıştır. Bunedenle, terapötik indeksi dar CYP3A4, CYP2C19 veya P-gp substratları olan tıbbi ürünlertreosulfan tedavisi sırasında verilmemelidir.

Treosulfanın fludarabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel aktif kadınlar ve erkekler tedavi süresince ve tedavinin ardından 6 aya kadar etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Treosulfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). Treosulfan gebelik döneminde uygulandığıtakdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. ALLOPRE gebelikdöneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İnsanlarda Treosulfan ile elde edilen deneyimegöre, tüm alkilleyici ajanlar mutajenik potansiyele sahiptir. Eğer tedavi sırasında veyasonrasında gebelik meydana gelirse, genetik danışmanlık olasılığı düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Treosulfanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu ürün emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Treosulfan kadınlarda ve erkeklerde fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle erkekler tedaviden önce spermlerinin dondurularak saklanması konusundahekim tavsiyesi almalıdır.

Hazırlık rejimlerinde kullanılan diğer alkilleyici ajanlar için de bilindiği gibi, treosulfan premenopozal kadınlarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomlarınayol açabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Treosulfan araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede etkiye sahiptir. Treosulfanın bulantı, kusma veya baş dönmesi gibi belirli advers reaksiyonlarının bu işlevlerietkileme olasılığı vardır.

Sayfa 7 /24

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Over kanseri

En sık bildirilen istenmeyen etkiler miyelosupresyon ve gastrointestinal şikayetlerdir. Bu olaylar genellikle hafiftir ve treosulfan tedavisinden sonra düzelir. Kemik iliği supresyonutreosulfanın doz sınırlayıcı etkisidir.

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Derin miyelosupresyon/pansitopeni hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Kan hücre sayıları HKHT'den sonra genellikle normale döner.

Treosulfana dayalı hazırlık rejimini takiben allojenik HKHT sonrasında en yaygın biçimde gözlenen advers reaksiyonlar (yetişkinler/pediyatrik hastalar) enfeksiyonlar (%13.1/%11.4),gastrointestinal bozukluklar (bulantı [%39.5/%30.7], stomatit [%36.0/%69.3], kusma[22.5%/43.2%], diyare [%15.6/%33.0], abdominal ağrı [%10.4/%17]), yorgunluk(%15.1/%2.3), febril nötropeni (% 11.3/% 1.1), ödem (%7.8/%0), döküntü (%7.2/%12.5) vealanin transaminaz (ALT [%5.1/%9.1]), aspartat transaminaz (AST [%4.4/%8.0]), gama-glutamil transferaz (yGT [%3.7/%2.3]) ve bilirübin (%18.8/%5.7) yükselmelerini içerir.

Advers etkiler tablosu Sıklık

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Over kanseri

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Organ Sınıfı Sıklık Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Enfeksiyonlar (mikotik, viral, bakteriyel) Çok seyrek: Sepsis Neoplazmlar, benign, malign ve Yaygın olmayan: tanımlanmamış (kistler ve Tedaviye bağlı sekonder maligniteler (akut non- polipler dahil) lenfositik lösemi, miyelodisplastik sendrom, miyelom, miyeloproliferatif bozukluk) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın: Miyelosupresyon (lökositopeni, trombositopeni, anemi) Seyrek: Pansitopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Alerjik reaksiyonlar

Sayfa 8 /24

Endokrin hastalıklar Çok seyrek: Addison hastalığı Metabolizma ve beslenme bozuklukları Çok seyrek: Hipoglisemi Sinir sistemi hastalıkları Çok seyrek: Parestezi Kardiyak hastalıklar Çok seyrek: Kardiyomiyopati Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları Çok seyrek: Pulmoner fibroz, alveolit, pnömoni Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Kusma, bulantı Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Saç dökülmesi (genellikle hafif), bronz deri pigmentasyonu Çok seyrek: Skleroderma, psoriazisin tetiklenmesi, eritem, ürtiker Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok seyrek: Hemorajik sistit Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki durumlar Çok seyrek: Grip benzeri şikayetler, lokal ağrılı enflamatuvar reaksiyonlar (ekstravazasyondurumunda)

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Yetişkinler

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonların sıklıkları treosulfan ile fludarabin kombinasyonunun yetişkin hastalarda allojenik HKHT'den önce hazırlık tedavisi olarakaraştırıldığı 5 klinik çalışmadan (toplam 564 hastayı içeren) alınmıştır. Treosulfan arka arkaya3 gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.

Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar / Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*	Çok yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal) YaygınBilinmiyorBilinmiyor Septik şokc	Yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal), sepsisa Bilinmiyor Septik şokc
Neoplazmlar, benign, malign ve	Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite	Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci

Sayfa 9 /24

tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)*		malignite
Kan ve lenf sistemi hastalıkları*	Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni, febril nötropeni	Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni, febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları*	Yaygın Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	YaygınYaygın olmayanBilinmiyor Asidozb, glukoz tolerans bozukluğu, elektrolit dengesizliği	Yaygın İştah azalması Yaygın olmayan Hiperglisemi Bilinmiyor Asidozb, glukoz tolerans bozukluğu, elektrolitdengesizliği
Psikiyatrik bozukluklar	YaygınYaygın olmayanBilinmiyor Ajitasyon	Seyrek Konfüzyon hali
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayanBilinmiyor Ensefalopati, intrakranyal kanama, ekstrapiramidal bozukluk, senkop,parestezi	Seyrek Baş ağrısı, Periferik duysal nöropati Bilinmiyor Ensefalopati, intrakranyal kanama, senkop
Göz hastalıkları	Bilinmiyor Göz kuruluğu
Kardiyak hastalıklar*	Yaygın Kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi) Bilinmiyor Kardiyak arrest, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, perikardiyalefüzyon	Yaygın olmayan Kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon, sinüsaritmisi) Bilinmiyor Kardiyak arrest, miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar	Yaygın Hipertansiyon, yüz ve boyunda kızarıklık, kızarma Yaygın olmayan Hematom, hipotansiyon Bilinmiyor Emboli, kanama	Yaygın olmayan Hipertansiyon Bilinmiyor Emboli, kanama
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları	Yaygın Dispne, burun kanaması	Yaygın olmayan Dispne, plevra efüzyonu,

Sayfa 10 /24

	Yaygın olmayan Pnömonit, plevra efüzyonu, farenks veya larenks enflamasyonu, öksürük,laringeal ağrı, hıçkırık Bilinmiyor Orofaringeal ağrı, hipoksi, disfoni	farenks veya larenks enflamasyonu Seyrek Burun kanaması, pnömonit Bilinmiyor Hipoksi
Gastrointestinal bozukluklar*	Çok yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı Yaygın Ağız bölgesinde ağrı, gastrit, dispepsi, konstipasyon, disfaji Yaygın olmayan Ağızda kanama, abdominaldistansiyon, özofageal veyagastrointestinal ağrı, ağız kuruluğu Bilinmiyor Gastrointestinal kanama, nötropenik kolit, özofajit, anal enflamasyon,ağızda ülserleşme	Yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, abdominal ağrı Yaygın olmayan Kusma, ağız bölgesinde ağrı, disfaji, ağızda kanama,özofageal veyagastrointestinal ağrı Bilinmiyor Gastrointestinal kanama, nötropenik kolit
Hepatobiliyer hastalıklar*	Yaygın olmayan Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatotoksisite Bilinmiyor Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, hepatik ağrı	Seyrek Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatotoksisite Bilinmiyor Karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın Makulo-papüler döküntü, purpura, eritem, palmar-plantar eritrodisestezisendromu, kaşıntı, saç dökülmesi Yaygın olmayanBilinmiyor Yaygın eritem, dermatit, deri nekrozu veya ülseri, deridehiperpigmentasyond, cilt kuruluğu	Yaygın olmayan Makulo-papüler döküntü, purpura, eritem Bilinmiyor Deri nekrozu
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları	Yaygın Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, eklem ağrısı, kas ağrısı Bilinmiyor Kas güçsüzlüğü	Seyrek Ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları	Yaygın Akut böbrek hasarı, hematüri Bilinmiyor Böbrek yetmezliği, sistitc, dizüri	Yaygın olmayan Akut böbrek hasarı, hematüri
Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki	Çok yaygın Astenik durumlar (yorgunluk, asteni,	Yaygın Yorgunluk

Sayfa 11 /24

durumlar letarji) Yaygın Ödem, pireksie, üşüme Yaygın olmayan Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ağrı Bilinmiyor Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, üşüme hissi Seyrek Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ödem, pireksie Araştırmalar Çok yaygın Bilirübin artışı Yaygın Transaminazlarda (ALT/AST) yükselme, yGT artışı, kanda alkalinfosfataz artışı, C-reaktif proteinartışı, kilo kaybı, kilo artışı Bilinmiyor Kanda kreatinin düzeyinde artış, kanda laktat dehidrojenaz (LDH)düzeyinde artış Yaygın Bilirübin artışı, transaminazlarda (ALT/AST)yükselme, yGT artışı Yaygın olmayanBilinmiyor Kanda LDH artışı

* Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız

^a Klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon ile birlikte derece 3 veya 4 nötropeni (mutlak nötrofil sayısı [ANC] < 1.0 x 10⁹/L) ve sepsis

^b Asidoz, plazmada treosulfan aktivasyonu/kesilerek küçük bölümlere ayrılmasına bağlı olarak metan sülfonik asit açığa çıkmasının bir sonucu olabilir

^c Treosulfana dayalı hazırlık tedavisinden sonra diğer kaynaklardan elde edilen vaka raporları (> 2)

^d Bronz pigmentasyon

^e ANC < 1.0 x 10⁹/L olarak tanımlanan nötropeni yokluğunda ateş

Seçili advers reaksiyonların tarifi

Enfeksiyonlar

Enfeksiyonların toplam insidansı %13.1'di (74/564). En sık görülen enfeksiyon türü akciğer enfeksiyonuydu (12/74[%16.2]). Patojenler bakterileri(örn.,

Staphylococcus,

Enterococcus, Corynebacterium),

virüsleri (örn., sitomegalovirüs [CMV], Epstein-Barr virüsü [EBV], herpes) ve mantarları (örn., Candida) içermiştir. Enfeksiyon oranı -4. günden -2.günekadar günde 10 g/m² treosulfan doz rejimiyle tedavi edilen hastalarda en düşüktü (%7.7).

Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve _polipler dahil)

564 yetişkin hastadan 1'inde (%0.2) ikinci bir malignite (meme kanseri) gelişmiştir. Treosulfana dayalı hazırlık rejiminden sonra az sayıda ikinci malignite vakası başkaaraştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Solid tümörleri olan hastalarda oral treosulfanınklasik dozlarıyla uzun süreli tedaviden sonra 553 hastanın %1.4'ünde akut miyeloid lösemigözlenmiştir.

Sayfa 12 /24

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kan hastalıkları 564 yetişkin hastadan 67'sinde (% 11.9) gözlenmiştir. En sık görülen advers reaksiyon febril nötropeniydi (% 11.3). En düşük insidans -4.günden -2.güne kadar uygulanangünde 10 g/m² doz rejimiyle kaydedilmiştir (%4.1).

Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi 10 g/m2 treosulfan dozuyla 14 (12, 20) gün ve 14 g/m2 treosulfan dozuyla 17.5 (14, 21) gündü.

Kardiyak hastalıklar

25 hastada (%4.4) kardiyak hastalıklar gözlenmiştir. En sık raporlanan advers reaksiyonlar atriyal fibrilasyon (%1.2), sinüs taşikardisi (%0.9), supraventriküler taşikardi (%0.4) veventriküler ekstrasistolü (%0.4) içeren kardiyak aritmilerdi. Kardiyak arrest, kalp yetmezliğive miyokard enfarktüsünün tekli vakaları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıkların en düşük sıklığı-4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m2 doz rejimiyle gözlenmiştir (%2.7).

Gastrointestinal bozukluklar

Gastrointestinal hastalıklar 357 hastada (%63.3) gözlenmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%39.5), stomatit (%36), kusma (%22.5), diyare (% 15.6) ve abdominalağrıydı (%10.4). Bu advers reaksiyonların en düşük sıklıkları -4.günden -2.güne kadaruygulanan günde 10 g/m2 doz rejimiyle görülmüştür (sırasıyla %20.4, %30.3, %13.1, %5.0 ve%5.5).

Hepatobiliyer hastalıklar

Veno-oklüzif karaciğer hastalığının (VOH) toplam insidansı %0.9'du (5/564). VOH yalnızca günde 14 g/m2 doz rejimiyle meydana gelmiştir. Bu vakaların hiçbiri ölümle sonuçlanmamışveya hayati tehlikeye yol açmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonlar malign veya non-malign hastalıkları olan pediyatrik hastalara treosulfanın fludarabin ile birlikte (ve çoğunlukla ilave olarak tiyotepaile) allojenik HKHT'den önce hazırlık tedavisi olarak uygulandığı toplam 88 hastayı içereniki klinik çalışmadan elde edilmiştir (medyan yaş 8 [aralık 0-17 yaş]). Treosulfan arka arkayaüç gün 10-14 g/m2 VYA doz aralığında uygulanmıştır.

Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar / Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*	Çok yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal)	Yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal)
Neoplazmlar, benign, malign ve tanımlanmamış (kistler vepolipler dahil)*	Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite a	Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite a
Kan ve lenf sistemi hastalıkları*	Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni Bilinmiyor Febril nötropeni	Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni Bilinmiyor

Sayfa 13 /24

Febril nötropeni Metabolizma ve beslenme bozuklukları Bilinmiyor Alkaloz, elektrolit dengesizliği, hipomagnezemi Bilinmiyor Alkaloz Sinir sistemi hastalıkları* Bilinmiyor Baş ağrısı, parestezi, nöbet Bilinmiyor Parestezi Göz hastalıkları Bilinmiyor Konjunktiva kanaması, göz kuruluğu Vasküler hastalıklar Bilinmiyor Kapiler sızıntı sendromu, hipertansiyon, hipotansiyon Bilinmiyor Kapiler sızıntı sendromu, hipertansiyon, hipotansiyon Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları Yaygın Orofaringeal ağrı, burun kanaması Bilinmiyor Hipoksi Bilinmiyor Hipoksi Gastrointestinal hastalıklar* Çok yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, kusma, abdominalağrı Yaygın Disfaji, ağız bölgesinde ağrı Bilinmiyor Nötropenik kolit, anal enflamasyon, dispepsi, proktit,gastrointestinal ağrı,konstipasyon Çok yaygın Stomatit/mukozit, bulantı Yaygın Disfaji, diyare, kusma, abdominal ağrı Bilinmiyor Nötropenik kolit Hepatobiliyer hastalıklar Bilinmiyor Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatomegali,hepatotoksisite Bilinmiyor Veno-oklüzif karaciğer hastalığı Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın Kaşıntı Yaygın Eksfoliyatif dermatit, makulo-papuler döküntü, döküntü, eritem, cilt ağrısı, deridehiperpigmentasyonb, saçdökülmesi Bilinmiyor Deri ülseri, eritema multiforme, ürtiker, büllözdermatit, akneiform dermatit,palmar-plantar eritrodisestezisendromu, bebek bezidermatitia Yaygın Eksfoliyatif dermatit, makulo-papuler döküntü,eritem

Sayfa 14 /24

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları Bilinmiyor Ekstremitelerde ağrı Böbrek ve üriner sistem hastalıkları Bilinmiyor Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği, nonenfektif sistit Bilinmiyor Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği Üreme sistemi ve meme hastalıkları Bilinmiyor Skrotal eritem Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindekidurumlar Çok yaygın Pireksic Bilinmiyor Üşüme, yorgunluk, ağrı Tetkikler Yaygın Transaminazlarda (ALT/AST) yükselme, bilirübin artışı Bilinmiyor yGT artışı Yaygın Bilirübin artışı Yaygın olmayanBilinmiyor yGT artışı

* Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız

^a Treosulfana dayalı hazırlık tedavisinden sonra diğer kaynaklardan elde edilen vaka raporları (> 1)

^b Bronz pigmentasyon

^c ANC < 1.0 x 10⁹/L olarak tanımlanan nötropeni yokluğunda ateş

Seçili advers reaksiyonların tarifi

Enfeksiyonlar

88 pediyatrik hastada enfeksiyonların toplam insidansı %11.4'dü (10/88) ve yetişkin hastalardaki insidans ile benzerdi. Enfeksiyon sıklığı 12-17 yaş arası pediyatrik yaş grubunda(6/35 [%17.1]) daha küçük çocuklara kıyasla daha yüksekti (4/53 [%7.5]).

Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve _polipler dahil)

Treosulfana dayalı hazırlık tedavisinden sonra ikinci bir maligniteye ilişkin beş vaka (miyelodisplastik sendrom, akut lenfoblastik lösemi, Ewing sarkomu) başka araştırmacılartarafından raporlanmıştır. Beş pediyatrik hastanın tümü primer immün yetmezlikler yanineoplazi riski zaten artmış olan hastalıklar için allojenik HKHT almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi malign hastalıkları olan pediyatrik hastalarda 21 (16, 26) gün ve non-malign hastalıkları olan hastalarda 24 (17, 26) gündü.

Sinir sistemi hastalıkları

88 pediyatrik hastadan 1'inde ensefalit enfeksiyonu kapsamında nöbet bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikleri olan çocuklarda yürütülen, araştırmacı tarafından başlatılan birçalışmadan alınan bir rapor treosulfana dayalı diğer hazırlık rejimlerinden sonra meydanagelen 4 nöbet vakasını listelemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Sayfa 15 /24

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Treosulfanın esas toksik etkisi derin miyeloablasyon ve pansitopenidir. Ek olarak asidoz, deri toksisitesi, bulantı, kusma ve gastrit ortaya çıkabilir. Hematopoetik kök hücretransplantasyonu yokluğunda, önerilen treosulfan dozu doz aşımı teşkil edecektir. Treosulfandoz aşımının spesifik hiçbir antidotu bilinmemektedir. Hematolojik durum yakından izlenmelive yoğun destekleyici önlemler tıbben endike olan şekilde alınmalıdır.

Uzun süreli veya aşırı terapötik dozlar, nadiren geri dönüşü olmayan kemik iliği depresyonu ile sonuçlanabilir. Tıbbi ürün geri çekilmeli ve kan transfüzyonu ile birlikte genel destekleyiciönlemler uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar, alkil sülfonatlar ATC kodu: L01 AB02

Etki mekanizması

Treosulfan hematopoetik öncül hücrelerde sitotoksik aktiviteye sahip çift fonksiyonlu bir alkilleyici ajanın bir ön ilacıdır. Treosulfanın aktivitesi bir monoepoksit ara maddesine ve L-diepoksibütana spontan dönüşüme bağlıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Oluşan epoksitler deoksiribonükleik asidin (DNA) nükleofilik merkezlerini alkiller ve kök hücrelerin tüketiminden ve antineoplastik etkilerden sorumlu olduğu düşünülen DNA çaprazbağlarını indükler.

İlk önce oluşan monoepoksidin

in vivo

koşullarda DNA'nın nükleofilik bir merkezini alkilleyebildiği önemlidir. Bu alkilasyon ikinci epoksit halkası oluşmadan önce bileşiğikimyasal reaksiyonla bu merkeze sabitler.

Farmakodinamik etkiler

Treosulfan geniş kapsamlı antineoplastik ve antilösemik aktiviteye sahiptir. Antineoplastik aktivite transplantasyon yapılmış fare ve sıçanlarda lenfomalar/lösemiler, sarkomalar vehepatomlar, insan tümör zenograftları, insan tümör biyopsileri ve hücre dizilerine karşıgösterilmiştir. Treosulfan intraperitoneal, intravenöz ve ayrıca oral yolla uygulandığında

invivo

etkilidir.

Treosülfanın immünosupresif etkileri, ilkel ve kararlı progenitör hücrelere, T ve NK hücrelerine karşı toksisitesine, primer ve sekonder lenfatik organların hücreselliğininazalmasına ve Graft-versus-Host-Hastalığı'nın (GvHD) gelişiminden önce gelen ve ilgili olan'sitokin fırtınası' üzerindeki önleyici etkisine bağlanır ve venooklusif hastalığın patogenezindeyer alır.

Sayfa 16 /24

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Over Kanseri

Sisplatin ile kombinasyonda treosulfanın klinik etkinliği büyük bir randomize klinik çalışmada over kanserli hastalarda gösterilmiştir. Toplam 519 hasta sisplatin (70 mg/m²) ilebirlikte treosulfan (5 g/m2; PT rejimi) veya siklofosfamid (1 g/m2; PC rejimi) almak üzererandomize edilmiştir.

Her iki rejim 4 haftalık aralıklarla verilmiştir. Medyan 5 yıl takipten sonra, 366 hasta (PC: 179; PT: 187) etkinlik ve 290 hasta (PC: 135; PT: 155) güvenlilik yönündendeğerlendirilebilmiştir.

Progresyona kadar geçen medyan süre (primer sonlanım noktası) sisplatin/treosulfan kombinasyonuyla daha uzun olmuştur (20.6 aya karşı 15.1 ay); ancak bu fark istatistikselolarak anlamlı değildi (P = 0.3).

Her iki tedavi rejimi arasında yanıt oranları bakımından farklar saptanmamıştır.

Genel sağkalım tedavi kolları arasında farklı bulunmamıştır (29.4 aya karşı 33.5 ay; P = 0.8). PC kolunda anlamlı olarak daha fazla saç dökülmesi gözlenirken (P = 0.0001), PT kolundadaha fazla lökositopeni gözlenmiştir (P = 0.01). Treosulfan içeren rejimle tedavi edilenhastalarda yaşam kalitesi daha iyiydi.

Treosulfan monoterapisinin (5 - 7 g/m2; 4 haftada bir) intravenöz uygulanmasının etkinliği ilerlemiş over kanseri olan, daha önce tedavi almış 88 hastada (etkinlik yönünden 80'ideğerlendirilebilmiştir) yürütülen bir faz II çalışmada gösterilmiştir. İki tam yanıt ve 13 kısmiyanıt saptanmış ve objektif yanıt oranı %19 bulunmuştur. Yanıt veren hastalarda medyansağkalım süresi 41 aydı. Hastaların %34'ünde hastalık stabildi ve medyan sağkalım süresi 18aydı.

Primer tedaviden sonraki 12 ayda progresif hastalık sergileyen 48 kadında %19'luk yanıt oranı ve %31'inde stabil hastalığa ulaşılabilmiştir. Toksik yan etkiler seyrek görülmüş ve ortaşiddette olmuştur. Yaşamı tehdit eden miyelosupresyon, tedaviye dirençli emezis ve saçdökülmesi gözlenmemiştir.

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Referans niteliğindeki faz III çalışmada, akut miyeloid lösemi (AML) veya miyelodisplastik sendromu (MDS) olan ve daha ileri yaş (> 50 yaş) veya komorbiditeler (hematopoetik hücretransplantasyonu komorbidite indeksi [HCT-CI] skoru >2) nedeniyle standart hazırlıktedavileri için artmış risk taşıyan yetişkin hastalar 3 x 10 g/m2 treosulfan ile birlikte fludarabin(FT10; n = 220) içeren bir hazırlık rejimi veya intravenöz busulfan (toplam doz 6.4 mg/kg) ilebirlikte fludarabin (FB2; n = 240) rejimini takiben allojenik HKHT almak üzere randomizeedilmiştir. Hastaların %64'ünde AML ve %36'sında MDS mevcuttu. Hastaların medyan yaşı60'dı (aralık 31-70 yaş); hastaların %25'i 65 yaş üzeriydi.

Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası 2 yıl sonra olaysız sağkalımdı (EFS). Olaylar hastalık relapsı, greft yetmezliği veya ölüm (hangisi önce gerçekleşirse) olarak tanımlanmıştır.FT10 rejiminin referans FB2'den daha geride olmadığı (non-inferiorite) istatistiksel olarakkanıtlanmıştır (Şekil 1).

Sayfa 17 /24

Şekil 1: Olaysız sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier tahminleri (Tam Analiz Seti)

M *¦* )bD « a.2 I IU-JJI JIR.İ rttfeiıLûü

Hhi * | -«**¦ - ™1|- ıı^. p . _ --F--11 111111 ¦ — 1 m>uıüan Hasta sayısı 2-w 22(1 Olaylar UHF|4 I T**) 6 E ( lıi Sansürlenenler l-JII I^K İM l'.l 24.aydaki oran (%) 50 4 r>ı d %95 GA 6İ2S. 57.5i (560.709? Tehlike oranı [a] Ö.6S %95 GA (0.47. p değeri [a] [b] 0ÛÖÛÛ i lı-l p değeri [a] [c] ı> uu5 ı 2t.h Risk altındaki hastalar 240 206 151 112 92 T4 57 4-1 25 22li IW ı+ı i2i y? s2 tâ 49 16 11 2 6 9 12 IS İN 21 24

Zaman (aylar)

^a Cox regresyon modeli kullanılarak, faktör olarak donör tipine ve katmanlar olarak risk grubu ve merkeze göre düzeltme yapılmıştır.

^b Treosulfanın busulfana kıyasla daha geride olmadığını (non-inferiorite) göstermek amacıyla yapılan testte.

^c Treosulfanın busulfana kıyasla üstünlüğünü göstermek amacıyla yapılan testte.

Önceden tanımlanmış çeşitli alt gruplarda (donör tipi, risk grubu, hastalık, yaş grubu, HCT-CI skoru, çalışmaya girişte remisyon durumu ve bu parametrelerin çeşitli kombinasyonları)2.yılda yapılan EFS analizleri sadece bir istisnayla (MDS hastalarının oluşurduğu risk grubu I;HR 1.14 [%95 GA 0.48, 2.63]) her zaman treosulfan rejiminin lehine bulunmuştur (FB2'yegöre FT10 tehlike oranı [HR] <1),.

Detaylı sonuçlar Tablo 1'de sunulmaktadır.

Tablo 1: 24.aydaki tedavi sonuçları (Tam analiz seti)

Parametre Treosulfan Busulfan Tehlike oranıb (%95 GA) P değerib Hasta sayısı 220 240 Genel sağkalıma; % (%95 GA) 71.3 (63.6, 77.6) 56.4 (48.4, 63.6) 0.61 (0.42, 0.88) 0.0082 Kümülatif relaps/progressyon insidansı; % (%95 GA) 24.6 (17.8, 31.3) 23.3 (17.6, 29.0) 0.87 (0.59, 1.30) 0.5017 Nakille ilişkili mortalitenin kümülatif insidansı; % (%95GA) 12.1 (8.1, 17.7) 28.2 (21.4, 36.5) 0.54 (0.32, 0.91) 0.0201 a Kaplan-Meier tahminlerine dayanır; b Cox regresyon modeli kullanılarak donör tipi, risk grubu ve merkeze göre düzeltme yapılmıştır

Sayfa 18 /24

GvHD sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2: Kümülatif GvHD insidansı (Tam analiz seti)

Parametre	Treosulfan	Busulfan	P değeri
Hasta sayısı	220	240
Akut GvHD, tüm Dereceler; % (%95 GA)	52.1 (45.5, 58.7)	58.8 (52.5, 65.0)	0.1276
Akut GvHD, Derece III/IV; % (%95 GA)	6.4 (3.2, 9.6)	9.6 (5.9, 13.3)	0.2099
Kronik GvHDa; % (%95 GA)	60.1 (49.8, 70.3)	60.7 (53.1, 68.4)	0.5236
Yaygın kronik GvHDa; % (%95 GA)	18.4 (12.0, 24.8)	26.1 (19.2, 33.1)	0.1099
aAllojenik HKHT'den sonra 2 yıla kadar

Non-malign hastalıkları (NMH) olan yetişkin hastalarda treosulfana dayalı hazırlık rejimine (FT14 rejimi ± tiyotepa; bkz. Bölüm 4.2) ilişkin sınırlı bilgi mevcuttur. NMH'li yetişkinhastalarda treosulfan hazırlık rejimiyle allojenik HKHT için ana endikasyonlarhemoglobinopatilerdir (örn., orak hücre hastalığı, talasemi major [TM]), primer immünyetmezlik, hemofagositik bozukluk, immün regülasyon bozukluğu ve kemik iliği yetmezliği).

Bir çalışmada NMH'li 31 hasta FT14 rejimi ve anti-timosit globulin ile tedavi edilmiştir. Hastaların yaşı 0.4 ile 30.5 arasında değişiyordu ve %29'unun HCT-CI skorları > 2'ydi. Tümhastalara greftleme yapılmıştı ve nötrofil greftlemesine kadar geçen medyan süre 21 gündü(aralık, 12-46). Öngörülen iki yıllık genel sağkalım oranı %90'dı. Klinik semptomlar velaboratuvar tetkikleriyle ölçülen tam hastalık yanıtları 28 hastada (%90) gözlenmiştir(Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).

İtalya'daki bir grup araştırmacı 60 TM hastasını (yaş aralığı 1-37; 12 yetişkin dahil) FT14 ve tiyotepa rejimiyle tedavi etmiştir. Bir hasta hariç tüm hastalara greftleme yapılmış ve bu hasta+11.gün ölmüştür; nötrofil ve trombositlerin toparlanmasına kadar geçen medyan süre 20gündü. Medyan 36 aylık takip süresiyle (aralık, 4-73), 5 yıllık genel sağkalım olasılığı %93(%95 GA %83-97) bulunmuştur. Çocuklar ve yetişkinler arasında sonuç bakımından hiçbirfark gözlenmemiştir (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).

Yetişkin hastalarda treosulfana dayalı hazırlık rejimini (n = 16) busulfana dayalı hazırlık rejimiyle (n = 81) karşılaştıran geriye dönük bir çalışma oldukça benzer sağkalım oranlarınıortaya koymuştur (%70.3 ± 15.1'e karşı %69.3 ± 5.5); bununla birlikte akut GvHD riskitreosulfan grubunda daha düşüktü (olasılık oranı 0.28; %95 GA 0.12-0.67; P = 0.004) (CaocciG et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12): 1303-1310).

Pediyatrik popülasyon

Treosulfana dayalı hazırlık rejiminin etkinliği ve güvenliliği tiyotepa ile birlikte (n = 65) veya tiyotepa olmaksızın (n = 5) treosulfan ve fludarabin içeren bir hazırlık rejimi alan akutlenfoblastik lösemi (ALL), AML, MDS veya juvenil miyelomonositik lösemisi (JMML) olan70 hastada değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Toplam 37 hasta (%52.9) 12 yaşındanküçüktü.

Hiçbir hasta primer greft yetmezliği yaşamamış ancak ALL'li bir hastada sekonder greft yetmezliği gelişmiştir. Tam donör tipi kimerizm insidansı +28.gündeki vizitte %94.2 (%90

Sayfa 19 /24

GA %87.2-98.0), +100.gündeki vizitte %91.3 (%90 GA %83.6-96.1) ve 12.aydaki vizitte %91.2 (%90 GA %82.4-96.5) olarak saptanmıştır.

12.ayda genel sağkalım %91.4'dür (%90 GA %83.9-95.5). 70 hastadan toplam 7'si (%10.0) ölmüştür; ölüm nedeni iki hastada relaps/progresyon, üç hastada transplantasyonla ilişkili birneden ve geri kalan iki hastada başka nedenlerdi. HKHT'den sonra +100.güne kadar nakilleilişkili mortalite yokluğu (birincil sonlanım noktası) oranı %98.6'dır (%90 GA %93.4-99.7)çünkü 70 hastadan biri HKHT'den sonra +100.güne kadar nakil/tedaviyle ilişkili bir nedenleölmüştür. 12.ayda nakille ilişkili mortalite oranı %2.9'dur (%90 GA %0.9 -8.9). 11 hastarelaps/progresyon yaşamıştır. Kümülatif relaps/progresyon insidansı +12.ayda %15.7'dir(%90 GA %8.6-22.9).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Treosulfan fizyolojik koşullarda (pH 7.4; 37 °C) bir monoepoksit ara maddesine ve L-diepoksibütana kendiliğinden dönüşen ve yarı ömrü 2.2 saat olan bir ön ilaçtır.

Emilim:

Treosulfanın oral emilimi mükemmeldir ve biyoyararlanımı %100'e yakındır.

İntravenöz uygulamadan sonra, pik plazma düzeylerine infüzyon süresinin sonunda ulaşılır. Yetişkin hastalarda 10, 12 veya 14 g/m² treosulfan 2 saatlik infüzyonla verildikten sonramaksimum plazma düzeyleri (ortalama ± SD) sırasıyla 306 ± 94 gg/mL, 461 ± 102 gg/mL ve494 ± 126 gg/mL'ydi.

Dağılım:

İntravenöz uygulamadan sonra treosulfan vücutta hızla dağılır; ancak treosulfanın kan-beyin bariyerinden geçişi oldukça sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.3). Yetişkin hastalarda dağılım hacmiyaklaşık 20-30 litredir. Arka arkaya üç gün boyunca önerilen günlük tedaviyle doz birikimigözlenmemiştir. Treosulfan plazma proteinlerine bağlanmaz.

Biyotransformasyon:

Fizyolojik koşullarda (pH 7.4, sıcaklık 37 °C), treosulfanın farmakolojik yönden inaktif treosulfan aktif monoepoksit ara maddesine (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoksibütan-3,4-diol-4-metan sülfonat) ve son olarak da L-diepoksibütana (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepoksibütan) spontan olarak (enzimatik olmayan biçimde) dönüşür.

100 gM'ye kadar konsantrasyonlarda, treosulfan CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4'ün aktiviteleri üzerinde

in vitroin vivo

koşullarda CYP450 aracılı potansiyel etkileşimlere katılması veya katkıda bulunması olasılığıyoktur.

Eliminasyon:

Over kanseri

İntravenöz yolla uygulanan treosulfanın (8 g/m2) ortalama (± SD) terminal yarı-ömrü (t1/2B) 1.94 ± 0.99 saattir ve değişmemiş treosulfanın kümülatif renal eliminasyonu yaklaşık %25'dir(aralık, %5-%49).

Sayfa 20 /24

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Treosulfanın plazma konsantrasyonları üssel biçimde katlanarak azalır ve iki kompartmanlı modele uyan, birinci dereceden eliminasyon süreciyle en iyi şekilde tarif edilir.

İntravenöz yolla uygulanan treosulfanın (47 g/m²'ye kadar) terminal yarı ömrü (T1/2B) yaklaşık 2 saattir. Treosulfan dozunun yaklaşık %25-40'ı 24 saat içinde idrarla değişmeden atılır veyaklaşık %90'ı uygulamadan sonraki ilk 6 saatte atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Treosulfan dozuna karşı işaretlenen grafikte eğri altında kalan alanın (EAAo-®) regresyon analizi doğrusal bir korelasyonu göstermiştir.

Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu

Ağır böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda treosulfan ile hiçbir farmakokinetik çalışması yapılmamıştır çünkü bu tür hastalara genellikle allojenik HKHT uygulanmaz.Treosulfanın yaklaşık %25-40'ı idrarla atılır; bununla birlikte treosulfanın böbrek klirensiüzerinde böbrek fonksiyonunun bir etkisi gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Basitçe VYA'ya dayanan klasik doz hesaplamaları ergenler veya yetişkinlere kıyasla düşük VYA'lı bebekler ve küçük yaştaki çocuklarda anlamlı olarak daha yüksek maruz kalıma(EAA) yol açar. Bu nedenle, pediyatrik hastalarda treosulfan dozajının VYA'ya göreayarlanması gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

Treosulfanın ortalama belirgin terminal yarı ömrü farklı yaş grupları arasında benzer bulunmuş ve 1.3 - 1.6 saat arasında değişmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alkilleyici etki mekanizması nedeniyle treosulfan, kanserojen potansiyele sahip genotoksik bir bileşik olarak karakterize edilir. Hayvanlarda treosulfan üzerinde spesifik üreme vegelişimsel toksisite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, sıçanlarda yapılan kroniktoksisite testleri sırasında spermatogenez ve yumurtalık fonksiyonu önemli ölçüdeetkilenmiştir. Yayınlanmış literatür verileri, puberte öncesi ve puberte erkek ve dişi farelerdetreosulfanın gonadotoksisitesini raporlar.

Fare ve sıçanların L-diepoksibütan (treosulfanın alkilleyici transformasyon ürünü) ile tedavisine ilişkin yayınlanmış veriler, doğurganlık, rahim-yumurtalık ve sperm gelişimindebozulma olduğunu ortaya çıkarmıştır.

Jüvenil hayvan çalışmaları

Jüvenil sıçan toksisite çalışmalarında treosulfan, fiziksel gelişmede hafif bir gecikmeye ve dişilerde biraz gecikmeli bir vajinal açılma zaman noktasına neden olmuştur. Sıçanlardatreosulfan tarafından çok düşük bir kan-beyin bariyeri penetrasyonu gözlenmiştir. Beyindokusundaki treosulfan konsantrasyonları plazmadakinden %95-98 daha düşük olmuştur.Bununla birlikte, genç sıçanların beyin dokusunda genç yetişkinlere kıyasla yaklaşık 3 katdaha yüksek maruziyet bulunmuştur.

Sayfa 21 /24

Akut toksisite

Farelerde oral LD50 vücut ağırlığının kg'ı başına 3360 mg treosulfandır ve intravenöz LD50 vücut ağırlığının kg'ı başına >2500 mg treosulfandır.

Sıçanlarda oral LD50 vücut ağırlığının kg'ı başına 2575 mg treosulfan ve intraperitoneal LD50 vücut ağırlığının kg'ı başına > 2860 mg treosulfandır.

Subakut toksisite

Subakut bir doz (56-111 mg/kg/gün) alan maymunlarda hematopoetik sistem hasar görmüştür. Daha yüksek dozlarda (222-445 mg/kg/gün) diyare, anoreksi ve belirgin vücut ağırlığı kaybıda kaydedilmiştir.

Kronik toksisite

Treosulfanın sıçanlara yedi ay boyunca uygulanması erkek sıçanlarda spermiyogenezde azalmaya ve dişi sıçanlarda menstrüel siklus bozukluklarına yol açmıştır. Diğer tümorganlarda hiçbir değişiklik olmamıştır.

Tümörijenik ve mutajenik potansiyel

Oral treosulfan dozlarıyla uzun süreli tedavide hastaların %1.4'ünde akut non-lenfositik lösemi gözlenmiştir. Alkilleyici özellikler taşıyan diğer sitostatik ajanlarda olduğu gibitreosulfan da mutajenik potansiyele sahiptir. Bu nedenle çocuk sahibi olma potansiyelibulunan kadın hastaların tedavi süresince etkili kontrasepsiyon uygulamaları zorunludur.

Üreme toksisitesi

Treosulfan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi yönünden test edilmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda kronik toksisite testleri sırasında gecikmiş spermiyogenez ve korpora luteave folikül yokluğu saptanmıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yok

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Sulandırılmış çözeltiler

Çökelti oluşumuna neden olabileceğinden, sulandırılmış ürünü buzdolabında saklamayınız (2 - 8°C). Çökelti belirtileri gösteren çözeltiler kullanılmamalıdır.

Buzdolabında saklamayınız.

Sayfa 22 /24

Kullanım sırasında kimyasal ve fiziksel stabilite 30°C'de 12 saat için gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlama yöntemi mikrobiyolojik kontaminasyon riskini ortadankaldırmıyorsa ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmaması halinde kullanım anındakisaklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Tıbbi ürün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 mm geçmeli kapaklı, 20 mm bromobütil kauçuk tıpayla kapatılmış kalıplanmış, liyofilize edilmiş, renksiz 100 ml Tip-I cam flakon.

Flakonlar plastik shrink sleeve/taban (destek) ile giydirilmiş olabilir veya olmayabilir. Bu plastik kaplama müstahzar ile temas etmez ve sevkiyat sırasında ilave koruma sağlamaamacını taşır. Bu, tıbbi ürünün hem sağlık mesleği mensupları hem de ilaç personelitarafından güvenli uygulanmasını arttırır.

ALLOPRE 1 veya 5 flakon içeren karton kutularda takdim edilmektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ALLOPRE 100 ml enjeksiyonluk suda çözdürüldükten sonra intravenöz infüzyon için kullanılır.

Sulandırılan çözelti berrak, renksiz bir çözeltidir.

Kullanımdan önce çözeltiyi gözle kontrol ediniz. Yalnızca içerisinde partiküller bulunmayan berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Çökelti belirtileri gösteren sulandırılmış çözeltiler kullanılmamalı ve tehlikeli atıkların bertaraf edilmesine ilişkin yasal zorunluluklara uygun şekilde imha edilmelidir (bkz. aşağı).

Tek kullanımlıktır; kullanılmayan flakon içeriğini atınız.

“Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılıResmi Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır”

Tüm sitotoksik maddeler için olduğu gibi, ALLOPRE'nin hazırlanması sırasında uygun önlemler alınmalıdır.

Antineoplastik ajanların güvenli hazırlanmasına dair talimatlar:

1. Tıbbi ürünü eğitimli personel hazırlamalıdır.

2. Hazırlama işlemi özel olarak ayrılmış bir alanda yapılmıştır.

3. Uygun koruyucu gözlük, maske ve giysiler kullanılmalıdır.

4. Tıbbi ürünün kazayla gözlerle temas etmesini önlemek için tedbirler alınmalıdır. Çözeltininciltle veya gözlerle temas etmesi halinde, etkilenen bölge bol miktarda su veya normal serumfizyolojik ile yıkanmalıdır. Ciltteki geçici batma hissini yatıştırmak için tahriş etmeyen birkrem kullanılabilir. Gözler etkilenirse bir hekime başvurulmalıdır.

5. Sitotoksik preparatlar gebe olabilecek personel tarafından hazırlanmamalıdır.

Sayfa 23 /24

6. Sitotoksik ilaçların hazırlanmasında kullanılan araç-gereçlerin (enjektörler, iğneler vb.)bertaraf edilmesinde uygun önlemler alınmalı ve dikkatli olunmalıdır.

7. Çalışılan yüzey tek kullanımlık, altında plastik kaplama olan emici kağıtla kaplanmalıdır.

8. Tüm enjektörlerde ve setlerde Luer-lock bağlantılar kullanınız. Basıncı ve aerosollerin muhtemel oluşumunu en aza indirmek için büyük çaplı iğnelerin kullanımı önerilir. Aerosololuşumu hava boşaltma iğnesi kullanılarak azaltılabilir.

ALLOPRE'nin sulandırılmasına ilişkin talimatlar:

Sulandırma sırasında çözünürlük sorunlarını önlemek için aşağıdaki hususlar dikkate alınmalıdır:

1. Çözücü (enjeksiyonluk su) su banyosu kullanılarak 25 - 30 °C'ye (daha yüksek değil!)ısıtılır.

2. ALLOPRE çalkalamak suretiyle infüzyon şişesinin iç yüzeyinden dikkatle alınır.

Bu prosedür çok önemlidir çünkü tozun nemlenip yüzeye yapışması topak oluşumuna yol açar. Topaklanma meydana gelirse şişenin uzun süre sertçe çalkalanması gerekir.

3. Çift uçlu kanülün bir ucu su şişesinin kauçuk tıpasına yerleştirilir. Daha sonra ALLOPREşişesi altı üste gelecek şekilde kanülün diğer ucuna takılır. Tüm düzenek ters çevrilir ve suyunalttaki şişeye girmesi sağlanır; bu sırada şişe yavaşça çalkalanır.

Bu talimatlara uyulduğunda tüm hazırlama prosedürü 2 dakikadan daha uzun sürmeyecektir.

Sulandırılan çözeltinin her mL'si 50 mg treosulfan içerir ve renksiz berrak bir çözelti görünümüne sahiptir. Herhangi bir çökelti belirtisi gösteren çözeltiler kullanılmamalıdır.

ALLOPRE mutajenik ve karsinojenik potansiyele sahiptir. Tıbbi üründen geri kalanlar ve sulandırma ve uygulama için kullanılmış tüm materyaller tehlikeli atıkların bertarafedilmesine ilişkin mevcut yasalar dikkate alınarak antineoplastik ajanlar için geçerli olanstandart prosedürlere uygun şekilde imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ideogen İlaç Sanayi A.Ş.

Şişli / İstanbul Tel: 0212 354 64 00Faks: 0212 741 59 70

8. RUHSAT NUMARASI

2022/563

9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLENME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 24 /24