Leusenox 2 Mg/ml Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LEUSENOX 2 mg/ml IV İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre

Steril

Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

LEUSENOX'un 1 ml'si 2 mg arsenik trioksit içerir. Her 6 ml'lik çözelti, 12 mg arsenik trioksit içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit...........................7,200 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Steril, berrak, renksiz, sulu çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LEUSENOX, yetişkin hastalarda, Pro-Miyelositik Lösemi/Retinoik-Asit-Reseptör-alfa (PML/RAR-alfa) geni varlığı ve/veya t (15; 17) translokasyon varlığı ile remisyon indüksiyonuve konsolidasyon için endikedir.

• Akut promiyelositik lösemi tanısı konmuş olan 18 yaş ve üzerindeki yeni tanı konmuş düşükila orta riskli (Lökosit sayısı < 10 x 10³/pl) hastalarda all-trans retinoik asit ile kombine yada monoterapi olarak kullanımda endikedir.

• Önceden retinoid ve kemoterapötik ajan içeren tedaviye yanıt vermeyen veya nüks gelişenakut promiyelositik lösemi olgularının tedavisinde endikedir.

LEUSENOX'a karşı diğer akut miyelojen lösemi alt tiplerinin yanıt oranı incelenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

1

LEUSENOX, akut lösemi tedavisinde, tecrübeli doktor denetimi altında uygulanmalıdır ve Bölüm 4.4'te anlatılan özel gözlem prosedürleri izlenmelidir. Aynı doz, yetişkinler ve yaşlılariçin önerilir.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta riskli akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı

LEUSENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı ve günlük olarak, tam remisyon elde edilinceye kadar verilmelidir. 60. günde tam remisyon elde edilememişse dozuygulaması sonlandırılmalıdır.

Konsolidasyon planı

LEUSENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı, haftada 5 gün verilmelidir. Tedavi, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak toplam 4 siklus boyuncasürdürülmelidir.

Relaps/refrakter akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı

LEUSENOX, tam remisyonu sağlanıncaya kadar (lösemik hücreler bulunmadan hücresel kemik iliğinde

%

5'ten daha az blast olması), günlük 0,15 mg/kg/gün sabit dozunda intravenözolarak uygulanır. Eğer tam remisyonu 50. günde sağlanamazsa, doz verilmesi kesilmelidir.

Konsolidasyon planı

Konsolidasyon tedavisine, indüksiyon tedavisinin tamamlanmasından 3-4 hafta sonra başlanmalıdır. LEUSENOX haftada 5 gün, 2 günlük aralar verilerek, bunun 5 haftatekrarlanmasıyla; 25 doz boyunca 0,15 mg/kg/gün dozunda, intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Dozun ertelenmesi, modifikasyon ve yeniden başlatılması:

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri'ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve LEUSENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda,planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; LEUSENOX ile tedaviye araverilmeli, uygun şekilde düzenlenmeli veya kesilmelidir. LEUSENOX'a bağlı gelişen bu türreaksiyonları gösteren hastalar, sadece toksik etki geçtikten sonra veya ara verilmesine nedenolan anormalliğin normale dönmesinden sonra tedaviye devam etmelidir. Bu gibi vakalardatedaviye, önceki günlük dozun % 50'si ile devam edilir. Eğer azaltılan dozda, tedaviye

2

başlanılan 7 gün içerisinde toksik olaylar oluşmazsa; günlük doz, orijinal dozun

%Uygulama şekli:

LEUSENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz katater gerekli değildir.Hastalar, yeterli gözlem sağlamak amacıyla ve hastalığın semptomlarından dolayı, tedavibaşlangıcında hastaneye yatırılmalıdır.

Tıbbi ürünü uygulamadan önce hazırlamaya ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan bütün gruplarda ve böbrek yetmezliği olan bütün gruplarda veri olmadığı için; karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırkendikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

17 yaşına kadarki çocuklarda, LEUSENOX'un etkililiği ve güvenilirliği belirlenmemiştir. 5 ile 16 yaş arasındaki çocuklar için mevcut olan veriler Bölüm 5.1'de açıklanmıştır, ancak pozolojiile ilgili herhangi bir öneri yapılamamıştır. 5 yaşının altındaki çocuklarda herhangi bir veribulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik olarak stabil olmayan APL hastaları özellikle risk altındadır ve bu durum hem hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testlerinin daha sık olmasını, hem deelektrolit ile glisemi düzeylerinin gözlenmesinin daha sık olmasını gerektirir.

3

Lökosit Aktivasyon Sendromu (APL Farklılaşma Sendromu)

:

LEUSENOX ile tedavi gören, relaps/ refrakter durumda, APL hastalarının

%

27'si; lökositoz ile birlikte görülen veya görülmeyen plevral veya perikardiyal efüzyonlar, pulmoner infiltratlar,kilo alma, dispne ve ateş ile karakterize olan APL farklılaşma sendromu veya retinoik-asit-akutpromiyelositik lösemi (RA-APL) diye isimlendirilen sendroma benzer semptomlar geçirmiştir.Bu sendrom öldürücü olabilir. Yeni tanı konmuş ve LEUSENOX ve all-trans-retinoik asit(ATRA) ile tedavi edilen APL hastalarının % 19'unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APLfarklılaşma sendromu gözlenmiştir. Sendromu işaret eden ilk belirtilerde (açıklanamayan ateş,nefes darlığı ve/veya kilo alma, anormal göğüs oskültatuar bulguları veya radyografikanormallikler), lökosit sayısına bakılmaksızın LEUSENOX tedavisi geçici olarak durdurulmalıve hemen yüksek dozda steroid (günde iki defa, intravenöz olarak 10 mg deksametazon)başlanmalıdır ve en az 3 gün boyunca veya daha uzun süre, belirti ile semptomlar gidinceyekadar devam edilmelidir. Klinik olarak gerekçelendirildiği/gerekli görüldüğü takdirde,eşzamanlı diüretik tedavisi de tavsiye edilir. Hastaların büyük çoğunluğunda, APL farklılaşmasendromu tedavisi sırasında LEUSENOX tedavisinin sonlandırılması gerekmemektedir. Belirtive semptomlar hafifledikten sonra LEUSENOX tedavisi ilk 7 gün sırasında önceki dozun %50'sinde devam ettirilebilir. Bunun ardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumundaLEUSENOX yeniden tam dozajda devam ettirilebilir. Semptomların yeniden ortaya çıkmasıdurumunda LEUSENOX önceki dozaja düşürülmelidir. Yeni tanı konmuş APL hastalarında,indüksiyon tedavisi sırasında APL farklılaşma sendromu gelişimini önlemek için, LEUSENOXuygulamasının ilk gününden indüksiyon tedavisinin son gününe kadar prednizon (indüksiyontedavisi boyunca günde 0,5 mg/kg vücut ağırlığı) uygulanabilir. LEUSENOX'dan dolayıoluşan lökosit aktivasyon sendromunun tedavisi sırasında, steroidlerin ve kemoterapininbirlikte uygulanması ile ilgili bir deneyim olmadığından, steroidler ile yapılan tedaviyekemoterapinin eklenmesi önerilmez. Pazarlama sonrası deneyimler, diğer tipte malignitelergörülen hastalarda benzer bir sendromun oluşabileceğini göstermektedir.

Elektrokardiyogram (EKG) Anormallikleri

Arsenik trioksit, QT aralığının uzamasına ve tam atriyoventriküler bloğa neden olabilir. QT uzaması, ölümcül olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir.Antrasiklinler ile yapılan önceki tedavi, QT uzama riskini artırabilir. Torsade de pointes riski;QT uzamasının büyüklüğü, Sınıf Ia ve III antiaritmikler (ör. kinidin, amiodaron, sotalol,dofetilid), antipsikotikler (ör. tiyoridazin), antidepressanlar (ör. amitriptilin), bazı makrolitler

4

(ör. eritromisin), bazı antihistaminikler (ör. terfenadin ve astemizol), bazı kinolon antibiyotikleri (ör. sparfloksasin) ve QT aralığını uzatan diğer bazı ilaçlar (ör. sisaprid) gibi QTaralığını uzatan tıbbi ilaçların birlikte uygulanması, Torsade de pointes öyküsü, QT aralıkuzamasının önceden var olması, konjestif kalp yetmezliği, amfoterisin B, potasyum tüketicidiüretiklerin uygulanması ve hipokalemi veya hipomagnezemiye yol açan diğer durumlar ileilişkilidir. Klinik çalışmalarda, relaps/ refrakter durumda, LEUSENOX ile tedavi görenhastaların

%

40'ı, 500 milisaniyeden büyük en az bir düzeltilmiş QT (QTc) aralık uzamasıtecrübe etmişlerdir. QTc uzaması; LEUSENOX infüzyonundan sonra 1 ile 5 hafta arasındagözlemiş ve LEUSENOX infüzyonundan sonraki 8 haftanın sonunda esas değerine dönmüştür.Bir hasta (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün alan), relaps APL içinarsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, asemptomatik torsade de pointes geçirmiştir.Yeni tanı konmuş APL hastalarının % 15,6'sında, ATRA ile kombinasyon halinde arseniktrioksit kullanımında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1 “Yeni tanı konmuş, yüksekrisk altında olmayan APL hastaları”). Yeni tanı konmuş bir hastada indüksiyon tedavisinin 3.gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisisonlandırılmıştır.

EKG ve Elektrolit Gözlem Önerileri

LEUSENOX ile tedaviye başlamadan önce, 12-lead EKG uygulanmalı ve serum elektrolitleri (potasyum, kalsiyum ve magnezyum) ile kreatinin değerlendirilmelidir; önceden bulunanelektrolit anormallikleri düzeltilmeli ve eğer mümkünse, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbiürünler kesilmelidir. Torsade de pointes risk faktörüne veya QTc uzaması risk faktörüne sahiphastalar, sürekli kardiyak gözlem (EKG) ile gözlenmelidir. 500 milisaniye'den daha büyükQTc'ler için düzeltici ölçümler tamamlanmış olmalı ve LEUSENOX kullanılmasıdüşünülmeden önce seri EKG'ler ile QTc'ler yeniden değerlendirilmelidir. LEUSENOX iletedavi sırasında potasyum konsantrasyonları 4 mEq/L'den yüksek olmalı ve magnezyumkonsantrasyonları 1,8 mg/dL'nin üzerinde olmalıdır. Mutlak QT aralık değeri 500milisaniye'den daha büyük bir değere ulaşan hastalar, yeniden değerlendirilmeli ve bir aradabulunan risk faktörlerini düzeltmek için acil önlemler alınmalı; eğer risk faktörleri varsa,LEUSENOX tedavisinin sürdürülüp sürdürülmeyeceği risk/yarar açısındandeğerlendirilmelidir. Eğer senkop, hızlı veya düzensiz kalp atışları gelişirse; hasta hastaneyeyatırılmalı ve sürekli gözlenmelidir, serum elektrolitleri değerlendirilmeli ve LEUSENOXtedavisi; QTc aralığı 460 milisaniye altına gerileyinceye, elektrolit anormallikleri düzelinceyeve senkop, düzensiz kalp atışları düzelinceye kadar geçici olarak kesilmelidir. İyileşmenin

5

sağlanmasının ardından tedavi, önceki günlük dozun

%

50'si ile devam ettirilmelidir. Tedaviye azaltılmış dozda yeniden başlanmasından sonraki 7 gün içinde QTc uzaması tekrarlamadığıtakdirde, LEUSENOX tedavisi ikinci bir hafta boyunca 0,11 mg/kg vücut ağırlığı dozdauygulanabilir. Herhangi bir uzama olmazsa, günlük doz orijinal dozun % 100'üne kadar geriyükseltilebilir. İnfüzyon sırasında, QTc aralığı üzerine LEUSENOX'un etkisi ile ilgili veriyoktur. Elektrokardiyogramlar haftada iki defa yapılmalı ve indüksiyon ile konsolidasyonsırasında klinik olarak stabil olmayan hastalar için daha sık olarak yapılmalıdır.

Hepatoksisite (derece 3 veya daha şiddetli)

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 63,2'sinde, LEUSENOX'un ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasındaderece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler LEUSENOX'a,ATRA'ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır. Ulusal Kanser EnstitüsüOrtak Toksisite Kriterlerine göre derece 3 veya daha şiddetli hepatoksisite görüldüğü takdirde,LEUSENOX tedavisi planlanan tedavi sonundan önce durdurulmalıdır. Bilirubin ve/veyaSGOT ve/veya alkali fosfataz düzeyleri normal üst limitin 4 katının altına düşer düşmez,LEUSENOX tedavisi ilk 7 gün boyunca önceki dozun % 50'sinde uygulanmalıdır. Bununardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda LEUSENOX yeniden tam dozajdadevam ettirilmelidir. Hepatotoksisite tekrar ortaya çıktığında, LEUSENOX kalıcı olarakkesilmelidir.

Dozun ertelenmesi ve modifikasyonu

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri'ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve LEUSENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda,planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; LEUSENOX ile tedaviye kısasüreliğine ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Laboratuvar Testleri:

Hastanın hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testleri yanında elektrolit ve glisemi düzeyleri, haftada en az iki kere gözlenmelidir. Klinik olarak stabil olmayan hastalardaise daha sık olmak üzere; indüksiyon fazı boyunca ve konsolidasyon fazı sırasında haftada enaz bir kez gözlenmelidir.

6

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse;ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir.

Diyaliz hastalarında LEUSENOX kullanımı araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Bütün karaciğer yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; karaciğer yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlamasıgerekliyse; ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek içinyeterli değildir.

Yaşlı hastalar

Yaşlı popülasyonda LEUSENOX kullanımı üzerine sınırlı sayıda klinik veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkat edilmesi gerekir.

Hiperlökositoz

LEUSENOX ile tedavi, bazı relaps/ refrakter APL hastalarda hiperlökositoz oluşması (>10 x 10³/^L) ile ilişkilendirilebilir. Başlangıçtaki beyaz kan hücre sayısı (WBC) ile hiperlökositozgelişimi arasında bir ilişki görülmediği gibi, esas WBC sayısı ve pik WBC sayısı arasında birilişki de görülmemektedir. Hiperlökositoz asla ek bir kemoterapi ile tedavi edilmez veLEUSENOX tedavisine devam edilerek çözülür. Konsolidasyon sırasında WBC sayısı,indüksiyon tedavisi sırasındaki kadar yüksek olmayıp, < 10 x 10³/^L'dir. Konsolidasyonsırasında sadece bir hastada WBC sayısı 22 x 10³/^L olmuştur. Yirmi relaps/ refrakter APLhasta (% 50) lökositoz geçirmiştir; fakat tüm hastalarda WBC sayısı, kemik iliği remisyonunakadar azalmış veya normale dönmüştür ve sitotoksik kemoterapi veya lökoferez gerekmemiştir.Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında74 hastanın 35'inde (% 47) lökositoz gelişmiştir (bkz. bölüm 5.1 “Yeni tanı konmuş, yüksekrisk altında olmayan APL hastaları”). Ancak bütün olguların yönetimi hidroksiüre tedavisi ilebaşarıyla gerçekleşmiştir. Tedavinin başlatılmasından sonra sürekli lökositoz gelişen hastalarahidroksiüre verilmelidir. Hidroksiüre, lökosit sayısını <10 x 10³/pl düzeyinde tutacak şekildebelirli bir dozda devam ettirilmeli ve bunun ardından azaltılarak kesilmelidir.

7

Tablo 1. Hidroksiüre uygulamasının başlatılması için tavsiye:

WBC (Lökosit) Hidroksiüre 10 - 50 x l03/gl 500 mg, günde 4 kez > 50 x 103/gl 1000 mg, günde 4 kez

İkincil primer malignitelerin gelişimi

LEUSENOX'un etkin maddesi, arsenik trioksit, bir insan kanserojenidir. İkincil primer malignitelerin gelişimi açısından hastalar izlenmelidir.

Ensefalopati

Arsenik trioksit tedavisi ile ensefalopati vakaları bildirilmiştir. Vitamin B1 eksikliği olan hastalarda arsenik trioksit tedavisinden sonra Wernicke ensefalopatisi rapor edilmiştir. B1eksikliği riski olan hastalar, arsenik trioksit'e başlanmasından sonra ensefalopati belirti vesemptomları açısından yakından izlenmelidir. Bazı vakalar B1 vitamini takviyesiyledüzeltilmiştir.

Bu tıbbi ürün her 10 ml'de 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” kabul edilmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

LEUSENOX ve diğer terapötik tıbbi ürünler arasında yürütülen farmakokinetik etkileşim üzerine resmi bir değerlendirme yoktur.

QT/QTc aralığının uzaması, hipokalemi veya hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler

Arsenik trioksit ile tedavi sırasında QT/QTc uzaması beklenmektedir; ayrıca torsade de pointes ve tam kalp bloğu bildirilmiştir. Diüretikler ve amfoterisin B gibi hipokalemi veyahipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünleri almış veya almakta olan hastalar, dahafazla torsade de pointes riski altındadır. Makrolit antibiyotikleri, antipsikotik tiyoridazin veyahipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler gibi QT/QTc aralığınıuzattığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile LEUSENOX birlikte kullanıldığında dikkat edilmesiönerilmektedir. QT uzatan tıbbi ajanlar hakkındaki ek bilgi, Bölüm 4.4.'te verilmektedir.

8

Hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen tıbbi ürünler

Hepatotoksik etkiler, arsenik trioksit tedavisi sırasında ortaya çıkabilir. Arsenik trioksitin hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasıdurumunda dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Diğer antilösemik tıbbi ürünler

Diğer antilösemik tıbbi ürünlerin etkinliği üzerine, LEUSENOX'un etkisi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

LEUSENOX ile tedavi sırasında hepatotoksik etkiler oluşabildiği için, hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler ile LEUSENOX birlikte kullanıldığında dikkatedilmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda LEUSENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda, etkileşim çalışmaları üzerine veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan hem erkekler hem de kadınlar, LEUSENOX ile tedavi boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

LEUSENOX'un gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

9

LEUSENOX, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarında, arsenik trioksidin embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Eğer butıbbi ürün hamilelik sırasında kullanılacaksa veya bu ürünü alırken hasta hamile kalırsa, hastafetüsteki potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Arsenik trioksit, anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Emen çocuklarda LEUSENOX'dan dolayı ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle, uygulama öncesinde ve uygulamaboyunca emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

LEUSENOX ile yürütülen, klinik veya klinik olmayan fertilite çalışmaları bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LEUSENOX'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır veya önemsiz düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda relaps/ refrakter APL hastaların

%

37'sinde, CTC derecesi 3 ve 4 olan ilgili advers reaksiyonlar oluşmuştur. En sık bildirilen reaksiyonlar; hiperglisemi, hipokalemi,nötropeni ve alanin amino transferaz (ALT)'da artıştır. Hematolojik değerlendirmelerdebelirtildiği üzere, relaps/ refrakter APL hastalarının % 50'sinde lökositoz oluşmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar yaygın (% 1-10) olup, relaps/ refrakter popülasyon için beklenmedik bir durum değildir. Arsenik trioksit ile ilişkili bu advers reaksiyonlar arasında şunlarbulunmaktadır: APL farklılaşma sendromu (3), lökositoz (3), uzamış QT aralığı (4, 1 tanesitorsade de pointes'li), atriyal fibrilasyon/ atriyal flutter (1), hiperglisemi (2) ve hemoraji,enfeksiyonlar, ağrı, diyare, bulantı ile ilişkili bir çeşit ciddi advers reaksiyonlar.

Genelde, tedaviye bağlı olarak meydana gelen advers reaksiyonlar zamanla azalma eğilimindedir; bu, relaps/ refrakter APL hastalarında altta yatan hastalığın düzelmesiyle ilişkiliolabilir. Hastalar konsalidasyon ve idame tedavisinde, indüksiyondakine nazaran, daha aztoksisite ile tolere etme eğilimindedirler. Bu, muhtemelen, tedavi kürünün başlangıcında

10

kontrol edilemeyen hastalık sürecinin yan etkilerinin ve semptomlar ile ölümü kontrol etmek için gerekli çok sayıda ilacın birlikte kullanımının çelişmesine bağlıdır.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında all-trans retinoik asit (ATRA) + kemoterapi ile ATRA + arsenik trioksitin karşılaştırıldığı çok merkezli bir faz 3 non-inferiorite çalışmasında (Çalışma APL0406; bkz. bölüm 5.1), arsenik trioksit ile tedavi edilenhastalarda hepatik toksisite, trombositopeni, nötropeni ve QTc uzamasını içeren ciddi adversreaksiyonlar gözlenmiştir.

Advers reaksiyonların listelenmiş özeti

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, yeni tanı konmuş hastaların dahil edildiği APL0406 çalışmasında veya refrakter/relaps APL'si olan hastaların dahil edildiği klinik çalışmalarda ve/veyapazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir. İstenmeyen etkiler, sistem organ ve sıklığı terimsitemi olan MedDRA ile ve refrakter/relaps APL'si olan 52 hastada Arsenik trioksit klinikçalışmaları boyunca elde edilen sıklıklara göre aşağıda Tablo 2'de listelenmiştir. Sıklıklar şunagöre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Tüm dereceler Derece>3 Herpes zoster Yaygın Bilinmiyor Sepsis Bilinmiyor Bilinmiyor Pnömoni Kan ve lenf sistemi hastalıkları Bilinmiyor Bilinmiyor Febril nötropeni Yaygın Yaygın Lökositoz Yaygın Yaygın Nötropeni Yaygın Yaygın Pansitopeni Yaygın Yaygın Trombositopeni Yaygın Yaygın Anemi Yaygın Bilinmiyor Lökopeni Bilinmiyor Bilinmiyor Lenfopeni Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor Bilinmiyor Hiperglisemi Çok yaygın Çok yaygın Hipokalemi Çok yaygın Çok yaygın

11

Hipomagnezemi Çok yaygın Yaygın Hipernatremi Yaygın Yaygın Ketoasidozis Yaygın Yaygın Hipermagnezemi Yaygın Bilinmiyor Dehidratasyon Bilinmiyor Bilinmiyor Sıvı retansiyonu Psikiyatrik hastalıklar Bilinmiyor Bilinmiyor Konfüzyonel durum Sinir Sistemi hastalıkları Bilinmiyor Bilinmiyor Parestezi Çok yaygın Yaygın Sersemlik hissi Çok yaygın Bilinmiyor Baş ağrısı Çok yaygın Bilinmiyor Konvülsiyon Yaygın Bilinmiyor Ensefalopati, Wernicke ensefalopati Göz hastalıkları Bilinmiyor Bilinmiyor Bulanık görme Kardiyak hastalıklar Yaygın Bilinmiyor Taşikardi Çok yaygın Yaygın Perikardiyal efüzyon Yaygın Yaygın Ventriküler ekstrasistol Yaygın Bilinmiyor Kalp yetmezliği Bilinmiyor Bilinmiyor Ventriküler taşikardi Vasküler hastalıklar Bilinmiyor Bilinmiyor Vaskülit Yaygın Yaygın Hipotansiyon Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Yaygın Bilinmiyor Diferansiyasyon sendromu Çok yaygın Çok yaygın Dispne Çok yaygın Yaygın Hipoksi Yaygın Yaygın Plevral efüzyon Yaygın Yaygın Plöritik ağrı Yaygın Yaygın Pulmoner alveoler hemoraji Yaygın Yaygın Pnömonit Gastrointestinal hastalıklar Bilinmiyor Bilinmiyor Diyare Çok yaygın Yaygın Kusma Çok yaygın Bilinmiyor Bulantı Çok yaygın Bilinmiyor Abdominal ağrı Deri ve deri-altı doku hastalıkları Yaygın Yaygın Prürit (kaşıntı) Çok yaygın Bilinmiyor Kızarıklık Çok yaygın Bilinmiyor Eritem Yaygın Yaygın Yüzde ödem Yaygın Bilinmiyor

12

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji Çok yaygın Yaygın Artralji Yaygın Yaygın Kemik ağrısı Yaygın Yaygın Böbrek ve idrar hastalıkları Böbrek yetmezliği Yaygın Bilinmiyor Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Pireksi (ateş) Çok yaygın Yaygın Ağrı Çok yaygın Yaygın Yorgunluk Çok yaygın Bilinmiyor Ödem Çok yaygın Bilinmiyor Göğüs ağrısı Yaygın Yaygın Titreme Yaygın Bilinmiyor Araştırmalar Artmış alanin aminotransferaz (ALT) Çok yaygın Yaygın Artmış aspartat aminotransferaz (AST) Çok yaygın Yaygın Elektrokardiyogram QT uzaması Çok yaygın Yaygın Hiperbilirubinemi Yaygın Yaygın Artmış kan kreatinin Yaygın Bilinmiyor Kiloda artış Yaygın Bilinmiyor Artmış gama-glutamiltransferaz (GGT)* Bilinmiyor* Bilinmiyor

*CALGB çalışması C9710'da kontrol kolunda hiç kimsede bulunmamasına karşı, Arsenik trioksit konsolidasyon döngüsü (döngü 1 ve döngü 2) alan 200 hastanın haricinde, GGT'siartmış derece >3 olan 2 vaka bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması Farklılaşma sendromu

Arsenik trioksit tedavisi sırasında APL çalışmalarındaki relaps durumunda 52 hastanın 14'ünde, lökositozlu veya lökositoz olmadan; ateş, dispne, kilo alma, pulmoner infiltrat veplevral ya da perikardiyal efüzyonlarla karakterize APL farklılaşma sendromunun bir veya dahafazla semptomu vardır (bkz. bölüm 4.4). İndüksiyon sırasında 27 hastada lökositoz (WBC >10x 10³/^L) vardır ve bunlardan 4'ünün değeri 100.000/^L'nin üzerindedir. Çalışmada başlangıçbeyaz kan hücre sayısı (WBC), lökositoz gelişimi ile ilişkili değildir ve konsolidasyon tedavisisırasında WBC sayısı indüksiyondaki kadar yüksek değildir. Bu çalışmalarda, lökositozkemoterapötik tıbbi ürünler ile tedavi edilmemiştir. Beyaz kan hücre sayısını düşürmek içinkullanılan tıbbi ürünler, zaman zaman lökositozla ilgili toksisiteyi alevlendirmekte olup; etkilibir standart yaklaşım kanıtlanmamıştır. WBC sayısını düşürmek için kemoterapötik tıbbiürünler ile tedaviyi takiben; insani amaçlı ilaca erken erişim programındaki bir hasta, lökositoza

13

bağlı olan serebral infarkttan ölmüştür. Sadece seçilen vakalarda müdahale edilerek, yaklaşımın gözlem şeklinde olması önerilmektedir.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının

%

19'unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Hemoraji ile ilgili Dissemine (Yaygın) İntravasküler Koagülasyon (DIC) nedeniyle pivotal çalışmalardaki relaps durumda mortalite çok yaygın (> % 10) olup; literatürde bildirilen erkenölümle örtüşmektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde, Arsenik trioksit ile tedavi edilen APL haricindeki malignitelerde de retinoik asit sendromu gibi bir farklılaşma sendromu rapor edilmiştir.

QT aralığı uzaması

Arsenik trioksit QT aralığı uzamasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4). QT uzaması, öldürücü olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Torsade de pointes riski; QTuzamasının derecesi, QT uzatan tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması, torsade de pointes öyküsüolanlar, önceden QT aralığı uzaması olanlar, konjestif kalp yetmezliği, potasyum atıcıdiüretiklerin kullanılması veya hipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olan diğer koşullarile ilişkilidir. Relaps APL'nin arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, bir hastada(amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün kullanan) asemptomatik torsadede pointes gelişmiştir. QT uzamasına dair başka kanıt olmasa da, bu kişi konsolidasyona tabitutulmuştur.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının % 15,6'sında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTcuzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

Periferal nöropati

Parestezi/disestezi ile karakterize olan periferal nöropati yaygındır ve ortamdaki arseniğin iyi bilinen bir etkisidir. Sadece relaps/ refrakter APL'si olan hastalardan sadece ikisi bu yan etkidendolayı tedaviyi bırakmış ve bunlardan biri, bir sonraki protokolde, ilave Arsenik trioksit almayadevam etmiştir. Relaps/ refrakter APL hastaların % 44'ü nöropati ile ilişkilendirilebilensemptomlar geliştirmiştir; bunların çoğu, hafif-orta dereceli ve Arsenik trioksit tedavisininkesilmesine bağlı olarak geri dönüşümlü olmuştur.

Hepatoksisite (derece 3-4)

14

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının

%

63,2'sinde, Arsenik trioksitin ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasındaderece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler Arsenik trioksite,ATRA'ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Hematolojik ve gastrointestinal toksisite

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, gastrointestinal toksisite, derece 3-4 nötropeni ve derece 3 veya 4 trombositopeni meydana gelmiş; ancak bunlar ATRAile kombinasyon halinde Arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda ATRA + kemoterapi iletedavi edilenlere kıyasla 2,2 kat daha az sıklıkta görülmüştür (bkz. bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr;[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Eğer ciddi akut arsenik toksisitesini akla getiren semptomlar (ör. konvülziyonlar, kas zayıflığı ve konfüzyon) görülüyorsa; LEUSENOX hemen kesilmeli ve günde 1 g veya daha az (<1 g)olan günlük dozdaki penisilamin ile şelat oluşturucu tedavi düşünülebilir. Penisilamin ile tedavisüresi, üriner arsenik laboratuvar değerleri göz önünde bulundurularak değerlendirilmelidir.Oral yolla ilaç kullanamayan hastalar için; hayatı tehdit edici toksisite hemen giderilene kadar,her 4 saatte bir intramüsküler olarak 3 mg/kg dozunda dimerkaprol uygulanması düşünülebilir.Daha sonra, günde <1 g olmak üzere, günlük dozda penisilamin verilebilir. Koagülopativarlığında, 5 gün boyunca her 8 saatte bir 350 mg/m² veya 10 mg/kg şelat oluşturucu ajanDimerkaptosüksinik Asit Süksimerinin (DCI) oral olarak uygulanması ve sonra 2 hafta boyuncaher 12 saatte bir uygulanması önerilir.

Şiddetli akut arsenik doz aşımı olan hastalar için diyaliz dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar

15

ATC kodu: L01XX27

Etki mekanizması:

Arsenik trioksitin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Arsenik trioksit,

in-vitro

olarak NB4 insan promiyelositik lösemi hücrelerinde, apoptozun karakteristik özellikleri olan;morfolojik değişikliklere ve deoksiribonükleik asit (DNA) fragmantasyonuna neden olur.Arsenik trioksit aynı zamanda füzyon protein pro-miyelositik lösemi/retinoik asit reseptör-alfa(PML/RAR-alfa) degredasyonuna veya hasarına neden olur.

Klinik çalışmalar:

Yeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastaları

All-trans-retinoik asit (ATRA) ile kombinasyon halinde uygulanan Arsenik trioksitin etkililiğinin ve güvenliliğinin ATRA + kemoterapi (örn. idarubisin ve mitoksantron) etkililiğive güvenliliği ile karşılaştırıldığı kontrollü, randomize non-inferiorite bir Faz 3 klinikçalışmasında (Çalışma APL0406), Arsenik trioksit, yeni tanı konmuş düşük ila orta riskteAPL'si olan 77 hastada araştırılmıştır. Lösemik hücrelerde RT-PCR veya mikro noktalarlaişaretlenmiş PML nükleer dağılım ile t(15;17) veya PML-RARa varlığı konfirme edilen yenitanı konmuş APL'si olan hastalar dahil edilmiştir. t(11;17) (PLZF/RARa) gibi varyanttranslokasyonları olan hastada herhangi bir veri mevcut değildir. Anlamlı aritmi, EKGanomalileri (konjenital uzun QT sendromu, anlamlı ventriküler ya da atriyal taşiaritmi,dinlenme esnasında klinik olarak anlamlı bradikardi (kalp atım hızı dakikada 50'den daha az),EKG taramasında QTc > 450 milisaniye, sağ dal bloku ve sol ön hemiblok, bifasiküler blok)veya nöropatisi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. ATRA + Arsenik trioksit tedavigrubundaki hastalar, CR'ye kadar günlük 45 mg/m² oral ATRA ve günlük 0,15 mg/kg ivArsenik trioksit almıştır. Konsolidasyon sırasında, ATRA aynı dozda 2 hafta uygulamalı, 2hafta uygulamasız periyotlarla toplam 7 siklus boyunca, LEUSENOX ise aynı dozda haftanın5 günü, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak 4 siklus boyunca uygulanmıştır. ATRA+ kemoterapi tedavi grubundaki hastalar CR'ye kadar 2, 4, 6 ve 8. günde 12mg/m² iv idarubisinve günlük 45 mg/m² oral ATRA almıştır. Konsolidasyon sırasında hastalar ilk 15 gün boyunca1 ila 4. günde günlük 5 mg/m² idarubisin ve günlük 45 mg/m² ATRA almış, bunun ardından 15gün boyunca 1 ila 5. günlerde 10 mg/m² iv mitoksantron ve günlük 45 mg/m² ATRA almış veson olarak, 15 gün boyunca tek doz 12 mg/m² idarubisin ve günlük 45 mg/m² ATRA almıştır.Konsolidasyonun her bir kürü bir önceki kürün hematolojik iyileşmesi gerçekleştiğinde(nötrofil sayısının> 1,5 x 10⁹/L ve trombositlerin >100 x 10⁹/L olması olarak tanımlanmaktadır)

16

başlatılmıştır. ATRA + kemoterapi tedavi grubundaki hastalar aynı zamanda 2 yıl boyunca, günlük oral 50mg/m² 6-merkaptopürin, haftalık intramüsküler 15mg/m² metotreksat ve 3 aydabir olmak üzere 15 gün boyunca günlük 45 mg/m² ATRA içeren idame tedavisi almıştır.

Temel etkililik bulguları aşağıdaki Tablo 3'te özetlenmektedir:

Tablo 3

Sonlanım noktası ATRA + Arsenik trioksit(n = 77) [%] ATRA + Kemoterapi(n = 79) [%] Güven aralığı (CI) P değeri 2 yıllık olaysız sağkalım (EFS) 97 86 Farka ait % 95 CI, 2-22yüzdelik nokta Eşit etkililik için p<0,001 ATRA+Arsenik trioksit'inüstünlüğü için p = 0,02 Hematolojik tam remisyon(HCR) 100 95 p = 0,12 2 yıllık genel sağkalım (OS) 99 91 p = 0,02 2 yıllık hastalıksızsağkalım (DFS) 97 90 p = 0,11 2 yıllık kümülatif relaps insidansı (CIR) 1 6 p = 0,24

APL = akut promiyelositik lösemi; ATRA = all-trans-retinoik asit

Relaps/ refrakter APL

Arsenik trioksit; karşılaştırmalı olmayan, tek-kollu, açık etiketli iki çalışmada, öncesinde antrasiklin ve retinoid rejimi ile tedavi gören 52 APL'li hastada araştırılmıştır. Biri tekaraştırmacı ile yapılan klinik çalışma (n=12) ve diğeri ise çok merkezli, 9-merkezli çalışmadır(n=40). İlk çalışmada hastalar, Arsenik trioksitten ortalama 0,16 mg/kg/gün dozda (0,06-0,20mg/kg/gün aralığında) alırken; çok merkezli çalışmadaki hastalar, 0,15 mg/kg/gün'lük sabitdozda almışlardır. Arsenik trioksit; maksimum 60 gün olmak üzere, kemik iliği lösemikhücrelerden arınıncaya kadar, 1-2 saat üzerinde intravenöz olarak uygulanmıştır. Tamremisyonu olan hastalar, 5 haftalık döngü üzerinden 25 ilave doz için, Arsenik trioksit ile

17

konsalidasyon tedavisi almışlardır. Konsalidasyon tedavisi; tek merkezli çalışmada indüksiyondan 6 hafta (3-8 hafta aralığında) sonra, çok merkezli çalışmada ise 4 hafta (3-6 haftaaralığında) sonra başlamıştır. Tam remisyon (CR); kemik iliğinde görülebilir lösemikhücrelerin yokluğu ve platelet ile beyaz kan hücrelerinin periferal iyileşme olarak tanımlanır.

Tek merkezli çalışmadaki hastalarda 1-6 ön tedavi rejimini takiben relaps oluşurken, 2 hastada da kök hücre transplantasyonunu takiben relaps oluşmuştur. Çok merkezli çalışmadakihastalarda; 1-4 ön tedavi rejimini takiben relapslar olmuştur ve 5 hastada ise kök hücretransplantasyonunu takiben relapslar vardır. Tek merkezli çalışmada ortalama yaş 33 yıldır (yaşaralığı: 9-75). Çok merkezli çalışmada ortalama yaş 40 yıldır (yaş aralığı: 5-73).

Tablo 4

Tek merkezli çalışma N=12 Çok merkezli çalışma N=40 Arsenik trioksit dozu, mg/kg/gün (Ortanca, aralık) 0.16 (0,06-0,20) 0,15 Tam remisyon 11 (% 92) 34 (% 85) Kemik iliği remisyonuna kadar süre (ortanca) 32 gün 35 gün Tam resmiyona kadar süre (ortanca) 54 gün 59 gün 18 aylık hayatta kalma % 67 % 66

Tek merkezli çalışma 2 pediyatrik hasta (< 18 yaş) içermektedir ve her ikisinde de tam remisyon sağlanmıştır. Çok merkezli çalışma 5 pediyatrik hasta (<18 yaş) içermektedir ve 3'ünde tamremisyon sağlanmıştır. 5 yaşından küçük çocuklar tedavi edilmemiştir.

Konsalidasyon sonrası izleme (follow-up) tedavisinde; tek merkezli çalışmadan 7 hasta ve çok merkezli çalışmadan 18 hasta, arsenik trioksit ile idame tedavisi almıştır. Tek merkezliçalışmadan 3 hasta ve çok merkezli çalışmadan 15 hasta, arsenik trioksit'i tamamladıktan sonrakök hücre transplantasyonu almıştır. Kaplan-Meier ortalama tam remisyon süresi; tek merkezliçalışma için 14 aydır ve çok merkezli çalışma için buna erişilememektedir. En son izlemede;tek merkezli çalışmadaki 12 hastanın 6'sı 28 aylık (25-29 ay aralığında) ortalama izleme süresiile yaşamıştır. Çok merkezli çalışmadaki 40 hastanın 27'si, 16 aylık (9-25 ay aralığında)

18

ortalama izleme süresi ile yaşamıştır. Her çalışma için 18 aylık sağkalımın Kaplan-Meier değerlendirmesi aşağıda gösterilmiştir.

100% s 1 LS3t-V-. 80% 1 'İ ..... 60% |-LU 40% Risk altında Ölümler 18-Ay _ Tek merkezli 12 6 % 67 Z J/o Çok merkezli 40 13 % 66 0% Çalışma —1—1—i—1—1—ı—1—1—r —1-1—1-*— T—'—'—1

0 e1213243033 Aylar

Normal bir genotipe dönüşmesinin sitogenetik doğrulaması ve PML/RARa'nın normale dönüşümünün Ters Transkriptaz - Polimeraz Zincir Reaksiyonu (RT-PCR) tespiti aşağıdakitabloda gösterilmiştir.

Arsenik trioksit tedavisi sonrası sitogenetik:

Tablo 5

	Tek Merkezli Pilot Çalışması Tam remisyon ile N=11	Çok Merkezli Çalışma Tam remisyon ile N=34
Konvansiyonel sitogenetik [t(15;17)] Yok	8 (% 73)	31 (% 91)
Mevcut	1 (% 9)	% 0
Değerlendirilebilir değil	2 (% 18)	3 (% 9)
PML/RARa için RT-PCR Negatif	8 (% 73)	27 (% 79)
Pozitif	3 (% 27)	4 (% 12)
Değerlendirilebilir değil	0	3 (% 9)

Yanıtlar; 6-75 yaş aralığındaki, test edilen tüm yaş gruplarında izlenmiştir. Yanıt oranı, her iki cinsiyet için de benzerdi. t( 11; 17) ve t(5; 17) kromozamal translokasyon içeren varyant APLüzerine Arsenik trioksit'in etkileri ile ilgili deneyim elde edilmemiştir.

19

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki deneyim sınırlıdır. 0,15 mg/kg/gün'lük tavsiye edilen dozda Arsenik trioksit ile tedavi edilen 18 yaş altındaki (5-16 yaş aralığındaki) 7 hastanın 5'i tam bir yanıta ulaşmıştır(bkz. bölüm 4.2)

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel özellikler

Emilim:

Arsenik trioksitin inorganik, liyofilize formu; çözelti içerisine konulduğunda, hızlıca hidrolize ürün olan arsenöz aside (As¹¹¹) dönüşür. As¹¹¹, arsenik trioksitin farmakolojik olarak aktif olanşeklidir.

Dağılım:

İhmal edilebilir düzeyde proteinlere bağlanmasıyla dokular içerisinde belirgin bir şekilde dağılma gösterdiği için As^m'ün dağılım hacmi (Vd) büyüktür (>400 L). Vd aynı zamandaağırlığa da bağlı olup, vücut ağırlığının artmasıyla artar. Toplam arsenik başlıca karaciğerde,böbrekte, kalpte ve daha az olarak da akciğer, saç ve tırnaklarda birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Arsenik trioksitin metabolizması; başlıca karaciğerde, hem arsenik trioksitin aktif türevi olan arsenöz asit (As^m)'in arsenik asite (As^V) oksidasyonunu, hem de monometilarsonik asite(MMA^V) ve dimetilarsinik asite (DMA^V) metiltransferaz aracılığıyla oksidatif metilasyonukapsamaktadır. Beş değerlikli (pentavalent) metabolitler olan MMA^V ve DMA^V'nin, plazmadaortaya çıkması yavaştır (Arsenik trioksitin ilk uygulanışından yaklaşık 10-24 saat sonra).Ancak, uzun olan yarılanma ömürleri dolayısıyla; birikme, (As^m)'ün yaptığına kıyasla, multipledozlamaya daha çok bağlıdır. Bu metabolitlerin birikme (akümülasyon) derecesi, dozlamarejimine bağlıdır. Tek doz uygulama ile karşılaştırıldığında, multiple dozlamadan sonrakibirikme yaklaşık 1,4 ila 8 katı kadardır. As^V, plazma içerisinde nispeten düşük seviyelerdebulunur.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro enzimatik çalışmalar; 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11 gibi başlıca sitokrom P450 enzimlerinin substratlarıüzerine, arsenik trioksitin inhibitör aktivitesinin bulunmadığını göstermiştir. P450 enzimlerininsubstratları olan ilaçların arsenik trioksit ile etkileşmesi beklenmemektedir.

20

Eliminasyon:

Uygulanan arsenik trioksit dozunun yaklaşık olarak %15'i, değişmeyen As¹¹¹ olarak idrar ile birlikte atılmaktadır. As^m,ün metillenmiş metabolitleri (MMA^V ve DMA^V), başlıca idrar ileatılmaktadır. As^m,ün plazma konsantrasyonu, 10-14 saatlik ortalama terminal eliminasyon yarıömrü ile bifazik şekilde pik plazma konsantrasyonunun altına düşer. 7-32 mg'lık (0,15 mg/kgolarak uygulanan) tek doz üzerinden As^m,ün toplam klerensi 49 l/s olup, renal klerensi 9 l/s'dir.Klerens, çalışılan doz aralığında uygulanan doza veya kişinin ağırlığına bağlı değildir.MMA^V ve DMA^V metabolitlerinin tahmin edilen ortalama terminal eliminasyon yarı ömürlerisırayla; 32 saat ve 70 saattir.

Böbrek Yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dk) veya orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 mL/dk) olan hastalarda, As^m,ün plazma klerensideğişmemiştir. Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dk'dan daha az) olanhastalarda As^m,ün plazma klerensi, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile kıyaslandığında% 40 daha azdır (bkz. bölüm 4.4).

MMA^V ve DMA^V'ye sistemik maruziyet, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazla olma eğilimindedir. Bunun klinik açıdan önemi bilinmemektedir; ancak artmış bir toksisitegörülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hepatoselüler karsinomalı hastalardan elde edilen farmakokinetik veri, haftada iki kez yapılan infüzyonları takiben As¹¹¹ veya As^V'ünbirikmediğini göstermiştir. AUC normalize edilmiş doz (her mg doz başına) aracılığıylabelirlenene göre karaciğer fonksiyon seviyesinin azalması ile, As¹¹¹, As^V, MMA^V veyaDMA^V'ye sistemik maruziyette artışa karşı belirgin bir eğilim elde edilmemiştir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

7-32 mg aralığındaki (0,15 mg/kg olarak uygulanan) toplam tek dozda, sistemik maruziyet (AUC) doğrusal olarak görünmektedir. As^m,ün pik plazma konsantrasyonunda bifazik şekildeazalma ev daha yavaş bir terminal eliminasyon fazını takiben hızlı bir başlangıç distribüsyonfazı ile karakterizedir. Günlük (n=6) veya haftada 2 kere olan (n=3) rejimde, 0,15 mg/kg olarak

21

uygulandıktan sonra; tek infüzyon ile kıyaslandığında, yaklaşık 2 kat As¹¹¹ biriktiği gözlenmiştir. Bu birikme, tek doz sonuçlarına göre beklenenden biraz daha çoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki arsenik trioksidin limitli sayıdaki üreme toksisite çalışması, önerilen klinik dozun 1-10 katı uygulandığında (mg/m²), embriyotoksisite ve teratojenite (nöral tüp defektleri,anoftalmi ve mikroftalmi) göstermektedir. Arsenik trioksit ile fertilite çalışmalarıyürütülmemiştir. Arsenik bileşikleri, in vivo ve in vitro olarak memeli hücrelerin morfolojiktransformasyonlarını ve kromozomal bozuklukları indükler. Resmi bir arsenik trioksitkarsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Ancak, arsenik trioksit ve diğer inorganik arsenikbileşikleri insan karsinojenleri olarak kabul edilmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit

Hidroklorik asit (pH ayarlayıcı olarak)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığı için; bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler haricinde, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

İntravenöz çözeltiler içerisinde seyreltildikten sonra LEUSENOX, 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat ve buzdolabında (2-8°C) 48 saat süresince kimyasal ve fiziksel olarakdayanıklıdır.

Mikrobiyolojik olarak değerlendirildiğinde, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanmadan önce geçerli saklama süresi ve koşulları kullanıcınınsorumluluğundadır; eğer seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullardayapılmazsa, normalde 2-8°C'de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

22

Dondurmayınız.

Seyreltilen steril ürünün saklanmasına yönelik özel tedbirler için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her bir kutuda 6 ml çözelti içeren 10 adet 10 ml'lik flakon (10 R şeffaf cam flakon) bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

LEUSENOX'un hazırlanması:

Herhangi bir koruyucu madde bulunmadığı için, LEUSENOX'un kullanımı boyunca aseptik teknik kesinlikle uygulanmalıdır.

LEUSENOX, flakondan çekildikten hemen sonra, 50 mg/ml (% 5) glukoz enjeksiyonluk çözeltisinin veya 9 mg/ml (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin 100-250 ml'si ileseyreltilmelidir. Sadece tek bir kullanım içindir. Her bir flakonun kullanılmayan kısımlarıuygun olarak atılmalıdır. Daha sonraki uygulamalar için, herhangi bir kullanılmayan kısımsaklamayınız.

LEUSENOX diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalı veya aynı intravenöz yol kullanılarak birlikte uygulanmamalıdır.

LEUSENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz bir katetergerekmemektedir.

Seyreltilen çözelti berrak ve renksiz olmalıdır. Tüm parenteral çözeltiler, partiküler madde ve uygulamadan önce renklenme açısından görsel olarak incelenmelidir. Yabancı partikül maddebulunması halinde müstahzarı kullanmayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ AŞ.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No.23 Bağcılar/ İstanbul Telefon: (0212) 410 39 50

23

Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

2022/572

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 11.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

24