Tartada 100 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TARTADA 100 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet 100 mg erlotinibe eşdeğer miktarda 109,28 mg erlotinib hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 105,24 mg (inek sütünden elde edilmektedir)

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Yuvarlak, bikonveks, sarımsı beyaz renkli, tek taraf baskılı (T 100) çentiksiz film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK):

TARTADA, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21(L858R) mutasyonu akredite bir laboratuvarda gösterilen, metastatik non-skuamöz küçükhücreli dışı akciğer kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde ve yukarıda tanımlananmutasyon ve delesyonu olan non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında birbasamak kemoterapi sonu progresyonunda ikinci basamak tedavisinde progresyona kadarkullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TARTADA tedavisi, antikanser terapilerin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Standart doz:

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri:

1

İleri veya metastatik evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan birinci basamak kemoterapi almamış hastalarda TARTADA tedavisine başlamadan önce EGFR mutasyontesti yapılmalıdır.

Önerilen günlük TARTADA dozu yemeklerden en az bir saat önce veya en az iki saat sonra alınmak üzere 150 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg'lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 substratları ve düzenleyicileri ile eş zamanlı kullanımında doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Hafif derece karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 7-9) olan hastalar karaciğerfonksiyonu yeterli olan hastalar ile karşılaştırıldığında, erlotinib atılımı benzer olmasınarağmen, karaciğer yetmezliği olan hastalarda TARTADA uygulanırken dikkatli olunmalıdır.Eğer ciddi advers olaylar gelişirse, doz azaltımı veya TARTADA'ya ara verilmesidüşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (AST/SGOT veALT/SGPT değerleri > 5 x normal üst sınır) erlotinibin güvenliliği ve etkililiğiçalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Total bilirubini normal üst limitten 3 kat yüksekolan hastalarda TARTADA kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Erlotinib'in güvenlilik ve etkililiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (serum kreatinin konsantrasyonu > 1,5 x normal üst sınır) araştırılmamıştır. Farmakokinetik çalışmalara görehafif veya orta derece böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlaması gerekmemektedir(Bkz. Bölüm 5.2). İleri derece böbrek yetmezliği hastalarında TARTADA kullanımıönerilmemektedir.

2Pediyatrik popülasyon:

TARTADA'nın güvenlilik ve etkililiği onaylı endikasyonlarda 18 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. Pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

TARTADA'nın güvenlilik ve etkililiği yaşlı hastalarda araştırılmamıştır.

Sigara içenler:

Sigara içmenin erlotinib maruziyetini %50-60 azalttığı gösterilmiştir. Halihazırda sigara içen küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında tolere edilebilen maksimumTARTADA dozu 300 mg'dır.

Sigara içmeye devam eden hastalarda, başarısız kemoterapisonrası ikinci basamak tedavide önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg doz kullanımı etkililikte artışgöstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasında karşılaştırılabilirdirancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyel akciğer hastalığı vediyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. Halihazırda sigara içen hastalara sigarayıbırakmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5, 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

TARTADA, erlotinib veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun saptanması

TARTADA'nın lokal ileri ya da metastatik KHDAK'de birinci basamak tedavide kullanımı değerlendirilirken, hastanın EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi önemlidir.

Doku örneğinden elde edilen tümör DNA'sını veya kan (plazma) örneğinden elde edilen dolaşımdaki serbest DNA'yı (cfDNA) kullanan, önceden belirlenmiş pozitiflik limitleri olanve EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi konusunda faydası kanıtlanmış, valide, sağlam,güvenilir ve duyarlı bir test uygulanmalıdır.

Eğer plazma bazlı cfDNA kullanılmış ve sonuç aktive edici mutasyonlar yönünden negatif

3

bulunmuşsa, plazma bazlı testle yalancı negatif sonuçlar çıkması muhtemel olduğundan mümkünse doku testi de yapılmalıdır.

Sigara içenler

Sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenleresigarayı bırakmaları önerilmelidir.Konsantrasyondaki düşüş derecesinin klinik olarak anlamlı olması beklenmektedir (bkz.Bölüm 4.2, 4.5, 5.1 ve 5.2).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı:

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için erlotinib almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı (İAH) benzeriolgular bildirilmiştir. KHDAK'deki BR.21 isimli çalışmada ciddi interstisyel akciğerhastalığı benzeri olguların görülme sıklığı plasebo ve erlotinib gruplarında %0,8 olmuştur.

KHDAK için randomize kontrollü klinik çalışmaların (kontrol grubu olmaması nedeniyle faz I ve tek kollu faz II çalışmaları hariç) meta analizinde, İAH benzeri olguların insidansıerlotinib grubunda %0,9 ve kontrol grubundaki hastalarda %0,4 olmuştur.

İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılara bazı örnekler, pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılık pnömonisi,interstisyel pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit, pulmoner fibrozis,akut solunum sıkıntısı sendromu (ASSS), akciğer infiltrasyonu, alveolittir. Bu semptomlar,erlotinib tedavisine başladıktan birkaç gün sonra ile birkaç ay arasında ortaya çıkmıştır. Eşzamanlı veya öncesindeki kemoterapi, öncesinde radyoterapi, daha önceden mevcut olanparankimal akciğer hastalığı, metastatik akciğer hastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibikarıştırıcıfaktörler sık görülmüştür. Japonya'da yapılan çalışmalarda daha yüksekinterstisyel akciğer hastalığı insidansı (%1,5 mortalite oranı ile yaklaşık olarak %5)görülmüştür.

Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçlı yeni ve/veya ilerleyici açıklanamayan pulmoner semptomlar gelişen hastalarda, TARTADA tedavisi tanısal değerlendirmeler tamamlananadek kesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa, TARTADA tedavisikesilmeli ve gereken uygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

4

Diyare, dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği

Erlotinib kullanmakta olan hastaların yaklaşık %50'sinde e diyare (bazı nadir vakalarda ölümle sonuçlanabilen) gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamid ile tedaviedilmesi gerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda 50mg'lik adımlar şeklinde doz düşürülmesi yapılmıştır. 25 mg'lik adımlar şeklinde dozazaltma üzerine çalışılmamıştır. Şiddetli veya inatçı diyare, bulantı, iştahsızlık vedehidratasyon ile birlikte kusma görülmesi halinde TARTADA tedavisi kesilmeli vedehidratasyonu tedavi etmek için gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).Hipokalemi ve akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) seyrek olarakbildirilmiştir. Bazı renal yetmezlikler eş zamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içe girerken,bazıları da diyareye, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı dehidratasyona sekonder olmuştur.Daha şiddetli veya inatçı diyare vakalarında veya dehidratasyona yol açan vakalarda,özellikle kötüleştiren risk faktörü (özellikle beraber kullanılan kemoterapi ve diğer ilaçlar,semptomlar veya hastalıklar veya ileri yaş dahil diğer yatkınlık durumları) bulunan hastagruplarında, TARTADA tedavisi kesilmelidir ve hastayı intravenöz olarak yoğun bir şekilderehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Ek olarak, dehidratasyon riski bulunanhastalarda, böbrek fonksiyonları ve potasyum dahil serum elektrolitleri periyodik olarakizlenmelidir.

Hepatit, hepatik yetmezlik

TARTADA tedavisi sırasında, ölümcül de olabilen seyrek hepatik bozukluk vakaları bildirilmiştir. Karıştırıcı faktörler önceden var olan karaciğer hastalığı veya eşlik edenhepatotoksik medikasyonları içermektedir. Bu yüzden, bu hastalarda periyodik karaciğerfonksiyon testleri düşünülmelidir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler ciddiolduğunda TARTADA dozlamasına ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). TARTADA'nınciddi hepatik disfonksiyonu olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon

TARTADA kullanan hastalarda yaygın olmayan (bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen) şekilde görülen gastrointestinal perforasyonun gelişme riski yüksektir. Antianjiyogenikilaçlar, kortikosteroid, NSAİİ ve/veya taksan bazlı kemoterapi ile eş zamanlı tedavi alanveya daha önceden peptik ülserasyon veya divertiküler hastalık geçmişi olan hastalarda riskyüksektir. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda, TARTADA tedavisi kalıcı olarakkesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

5

Büllöz veya eksfoliyatif deri hastalıkları

Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi işaret eden çok seyrek vakaları içeren, bazıları ölümcül olabilen büllöz, kabartılı ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar ciddi büllöz, kabartılı ve eksfoliyatif deri rahatsızlıklarıgeliştirirse, TARTADA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Büllöz ve eksfolyatifderi rahatsızlıkları bulunan hastalar deri enfeksiyonuna karşı test edilmeli ve lokal tedavikılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Oküler hastalıklar

Hastalarda göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomlarıngörülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır. Eğer ülseratif keratit teşhisedilmişse TARTADA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Eğer keratit teşhisedilmişse tedaviye devam edilmesinin risk-yarar değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır.TARTADA keratit, ülseratif keratit ve şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatlekullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür. TARTADAkullanımı sırasında çok seyrek korneal perforasyon veya ülserasyon vakaları bildirilmiştir(Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

CYP3A4'ün potent indükleyicileri TARTADA'nın etkililiğini azaltabilirken CYP3A4'ün potent inhibitörleri toksisitede artışa yol açabilir. Bu tip tedavi ajanlarının birliktekullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşim şekilleri

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Proton pompası inhibitörleri, H2 antagonistleri ve antasidler gibi üst gastrointestinal sisteminpH'sını değiştiren tıbbi ürünler, erlotinibin çözünürlüğünü dolayısıyla biyoyararlanımınıdeğiştirebilir. Bu ürünlerle birlikte kullanıldığında TARTADA dozunun artırılması,maruziyet düşüşünü telafi etmeyecektir. Erlotinibin proton pompası inhibitörleriyle birliktekullanımından kaçınılmalıdır. Erlotinibin, H2 antagonistleri ve antasidlerle birliktekullanımındaki etki bilinmemektedir, ancak düşük biyoyararlanım beklenmektedir.Dolayısıyla, bu kombinasyonların birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).TARTADA tedavisi sırasında antasid kullanımı gerekliyse, günlük TARTADA dozundan enaz 4 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır.

6

Diğer

TARTADA, daha önce herhangi bir EGFR yolağı inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılmaz.

Yardımcı maddeler:

Her bir TARTADA tablet, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların builacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Erlotinib ve diğer CYP substratları

Erlotinib CYP1A1'in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8'in orta derecede inhibitörü ve

in vitro

UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür. CYP1A1'ingüçlü inhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYP1A1'in insan dokularındaki çok sınırlıekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib, CYP1A2'nin orta düzey inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruziyet [EAA] %39 oranda anlamlı düzeyde artmış, öte yandan maksimumkonsantrasyon (Cmaks) seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir değişimbulunmamıştır. Benzer şekilde, aktif metabolite maruziyet sırasıyla EAA ve Cmaks seviyeleriiçin yaklaşık %60 ve %48 oranında artmıştır. Söz konusu artışların klinik anlamlılığısaptanmamıştır. Siprofloksasin veya güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin)erlotinib ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Erlotinib kaynaklı adversreaksiyonların gözlenmesi halinde, erlotinibin dozu azaltılabilir.

Erlotinib'in ön tedavisi veya eş zamanlı uygulaması, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir, ancak midazolamın oralbiyoyararlanımını %24'e kadar azalttığı görülmüştür. Başka bir klinik çalışmada, erlotinibineş zamanlı uygulanan CYP3A4/2C8 substratı paklitakselin farmakokinetiğini etkilemediğigösterilmiştir. Bu nedenle diğer CYP3A4 substratlarının klerensi ile anlamlı etkileşimlerinolması pek mümkün değildir.

7

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1A1'in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan tıbbi ürünlerle etkileşimlere neden olabilir. Düşük UGT1A1 ekspresyon seviyeleri bulunanveya genetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn. Gilbert hastalığı) sahip olan hastalar,artmış bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalar dikkatle tedaviedilmelidir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Bağırsakta CYP3A4 ile, akciğerde CYP1A1ile ve tümör dokusunda CYP1B1 tarafından gerçekleştirilen ekstrahepatik metabolizma daerlotinibin metabolik klerensine ayrıca katkıda bulunmaktadır. Bu enzimler tarafındanmetabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyeletkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasının ketokonazol ileinhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruzkalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altı alan]) ve yalnızcaerlotinibe kıyasla Cmaks değerinde %69'luk bir artışa yol açmıştır. Bu nedenle, erlotinib azolantifungalleri (başka deyişle ketakonazol, itrakonazol, vorikonazol) protez inhibitörleri,eritromisin veya klaritromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine edildiğindedikkatli olunmalıdır. Gerekli ise, özellikle toksisite görülüyorsa, erlotinib dozuazaltılmalıdır.

CYP3A4 aktivitesinin güçlü indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını artırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürürler. Bir klinik çalışmada erlotinib vegüçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (7 gün süreyle, ağızdan günde 1 kez 600mg) eş zamanlı kullanımı medyan erlotinib EAA seviyelerinde %69'luk düşüş ilesonuçlanmıştır. Rifampisinin 450 mg tek erlotinib dozu ile eş zamanlı uygulaması,erlotinibe ortalama maruziyeti (EAA) rifampisin tedavisi olmaksızın uygulanan tek doz 150mg erlotinib dozu ile gözlenen seviyenin %57,5'i ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle,TARTADA'nın CYP3A4 indükleyicileriyle eş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır.TARTADA'nın rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ile eş zamanlı uygulanmasıgerektiği hastalarda güvenlilik (böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve serum elektrolitleridahil) yakından izlenerek dozda 300 mg'a kadar artış yapılması değerlendirilmelidir ve 2haftadan uzun süreyle iyi tolere edilmesi halinde, yakın güvenlilik izlemesi ile 450 mg'a

8

kadar bir artış daha yapılması dikkate alınabilir. Örneğin fenitoin, karbamazepin, barbitüratlar veya St. John's Wort

(hypericum perforratum)

gibi diğer indükleyicilerle demaruziyetdüzeyinde azalma oluşabilir. Söz konusu etkin maddeler erlotinib ile kombineedildiğinde dikkat edilmelidir. Mümkün olduğu zamanlarda güçlü CYP3A4 indükleyiciaktivitesi bulunmayan alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Erlotinib ve kumarin türevi antikoagülanlar

TARTARADA alan hastalarda yükselmiş Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR -International Normalized Ratio) ve bazı durumlarda öldürücü bulunmuş kanama olgularına sebep olan varfarin dahil kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimler bildirilmiştir.Kumarin türevi antikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombin zamanı veya INRdeğişiklikleri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Erlotinib ve statinler

TARTADA ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

Erlotinib ve sigara içenler

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasının sonuçları sigara kullananlarda erlotinib uygulaması sonrasında EAAinf, Cmaks ve plazma konsantrasyonunda sigara kullanmayanlarakıyasla 24 saatte sırasıyla anlamlı 2,8-, 1,5- ve 9 katı azalma olduğunu göstermiştir. Bunedenle halihazırda sigara içmekte olan hastalar TARTADA ile tedavi başlatılmadan öncemümkün olan en kısa sürede sigarayı bırakmaları için teşvik edilmelidir, çünkü aksi takdirdeplazma erlotinib konsantrasyonları azalmaktadır.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında, 300 mg'lık yüksek erlotinib dozunun fayda gösterdiğine dairherhangi bir kanıt göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda

döküntü, interstisyel akciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve 5.2).

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri

(ör:siklosporin ve verapamil) ile eş zamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve /veya

9

eliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, ör. MSS toksisitesi açısından neler olduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Erlotinib ve pH değiştiren tıbbi ürünler

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Üst sindirim kanalının pH'sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünü ve buna bağlı olarakbiyoyararlanımını değiştirebilir. Erlotinibin bir proton pompası inhibitörü olan omeprazol ilebirlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [Cmaks]sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. Tmaks ve yarı ömründe herhangi bir değişiklik olmamıştır.Erlotinib ve bir H2-reseptör antagonisti olan ranitidinin 300 mg'ı ile beraber kullanılması,erlotinibe maruziyeti [EAA] ve Cmaks'ı sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltmıştır. Bu tipajanlarla eş zamanlı uygulandığında erlotinib dozunun artırılmasının maruziyetteki bu kaybıtelafi etmesi pek mümkün değildir. Bununla birlikte, erlotinib 150 mg günde iki kere,ranitidinden 2 saat önce veya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinibmaruziyeti [EAA] ve Cmaks sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azalmıştır. Antasitlerinerlotinib emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak emilim bozularak plazmaseviyelerinde düşüşe yol açabilir. Özet olarak, erlotinibin proton pompası inhibitörleri ilekombinasyonundan kaçınılmalıdır. TARTADA ile tedavi sırasında antasitlerin kullanımıdüşünülüyorsa, bu ilaçların TARTADA'nın günlük dozundan en az 4 saat önce veya 2 saatsonra alınması gerekir. Ranitidin kullanımı düşünülüyorsa, ayrı saatlere bölünerekkullanılmalı, başka deyişle TARTADA, ranitidin dozu alınmadan en az 2 saat önce veyaalındıktan 10 saat sonra alınmalıdır.

Erlotinib ve Gemsitabin

Bir Faz Ib çalışmada, gemsitabinin erlotinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisinerastlanmamıştır.

Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAA0-48 değerinde %10,6'lık bir artışa yolaçmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinik açıdan önemli olduğudüşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetini artıran, böbrek yetmezliğigibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinib farmakokinetiği üzerine karboplatin veya

10

paklitakselin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile birlikte uygulananerlotinib çalışmasında, erlotinib EAA'sı istatistiksel olarak anlamlı derecede artmaktadır veCmaks düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabin farmakokinetiği üzerindeerlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim, proteazomdanEGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinik çalışmalarladesteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARTADA'nın 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların TARTADA kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinintamamlanmasından sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli doğum kontrol yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TARTADA kullanımı ile ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenisite veya abnormal parturisyon ile ilgili bir sonuç

11

göstermemiştir. Buna karşın, gebelik üzerinde olası bir advers olay, tavşan ve sıçanlarda artan embriyo/fetal letalite görüldüğünden (bkz. Bölüm 5.3), göz ardı edilememektedir.İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. TARTADA kesinlikle gerekli olmadıkçagebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi, ancak anne için beklenenfaydaların, fetüs için doğabilecek risklerden daha üstün olması halinde sürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ERLOTİNİB'in süt üretimindeki etkisini veya anne sütünde bulunmasını değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır.Bebek için potansiyel zarar bilinmediğinden, anneler TARTADA kullanırken ve son dozualdıktan en az 2 hafta sonraya kadar emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğinden fertilite üzerineadvers etkiler göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Erlotinibin güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg erlotinib monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150 mg erlotinib alan 300hastanın verilerine dayanmaktadır.

Erlotinib ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü - Ortak Toksisite Kriterleri (NCI-CTC) Derecesine göre Tablo 1'de özetlenmektedir. Listelenen istenmeyen etkiler erlotinibile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna göre daha sık (>%3) ve erlotinib grubundahastaların en az %10'unda ortaya çıkan advers reaksiyonlardır. Diğer klinik çalışmalardaortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 2'de özetlenmektedir.

12

Klinik araştırmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şu terimlerkullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000,<1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

(TARTADA, monoterapi olarak kullanılır.)

EGFR Mutasyonlu Hastaların Birinci Basamak Tedavisi

154 hastada gerçekleştirilen açık etiketli, randomize, Faz III ML20650 çalışmasında EGFR aktive edici mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde erlotinibingüvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda yeni güvenlilik sinyallerigözlenmemiştir.

ML20650 çalışmasında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyare olmuştur (sırasıyla %80 ve %57), çoğu Evre 1/2'dir ve girişim olmadanyönetilebilmiştir. Evre 3 döküntü ve diyare, hastaların sırasıyla %9'u ve %4'ündegörülmüştür. Evre 4 döküntü veya diyare görülmemiştir. Hem döküntü hem de diyare,hastaların %1'inde erlotinibin bırakılmasına neden olmuştur.

Döküntü ve diyare için doz modifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar), sırasıyla hastaların %11'i ve %7'sinde gerekli olmuştur.

İkinci ve İleri Basamak Tedavi

Randomize, çift-kör bir çalışmada (BR.21; erlotinib ikinci seçenek tedavi olarak uygulanmıştır), döküntü (%75) ve diyare (%54) en yaygın rapor edilen advers reaksiyonlarolmuştur. Çoğu şiddet açısından evre 1 veya evre 2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerekkalmaksızın düzelmişlerdir. Evre 3/4 döküntü ve diyare erlotinibin ile tedavi edilenhastaların sırasıyla %9'unda ve %6'sında ortaya çıkmıştır ve her biri hastaların %1'inin

çalışmadan ayrılması ile sonuçlanmıştır. Döküntü ve diyare için hastaların sırasıyla %6 ve

13

%1'inde doz düşüşüne ihtiyaç olmuştur. BR.21 çalışmasında, döküntünün başlamasına kadar geçen medyan süre 8 gün ve diyarenin başlamasına kadar geçen medyan süre 12 gün olarakbulunmuştur.

Genel olarak, döküntü gün ışığı alan bölgelerde ortaya çıkabilen veya kötüleşebilen hafif veya orta şiddette eritematöz ve papulopustüler döküntü olarak kendini belli etmektedir.Gün ışığına maruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya güneş koruyucu preparat(örn. mineral içeren) kullanımı önerilebilir.

Tablo 1: BR.21 (Erlotinib ile tedavi) ve PA.3 (Erlotinib+gemsitabin ile tedavi) çalışmalarında hastaların %>10'unda görülen ve plasebo grubuna göre dahasık (> 3%) görülen yan etkiler

Erlotinib (BR.21) Erlotinib (PA.3) Sıklık N = 485 N = 259 kategorisi ve Tüm Tüm en yüksek insidans NCI-CTC Evresi Evreler 3 4 Evreler 3 4 MedDRA Tercih edilen terimi % % % % % % Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar çok yaygın Enfeksiyon* 24 4 0 31 3 <1 Metabolizma ve beslenme hastalıkları çok yaygın Anoreksiya 52 8 1 - - - çok yaygın Kilo azalması - - - 39 2 0 Göz hastalıkları Kuru göz sendromu 12 0 0 - - - çok yaygın Konjuktivit 12 <1 0 - - - çok yaygın Psikiyatrik hastalıklar - - - 19 2 0 çok yaygın

14

Depresyon
Sinir sistemi hastalıkları
Nöropati		-	-	-	13	1	<1	çok yaygın
Baş ağrısı		-	-	-	15	<1	0	çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları
ve mediastinal hastalıklar
Dispne		41	17	11	-	-	-	çok yaygın
Öksürük		33	4	0	16	0	0	çok yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare**		54	6	<1	48	5	<1	çok yaygın
Bulantı		33	3	0	-	-	-	çok yaygın
Kusma		23	2	<1	-	-	-	çok yaygın
Stomatit		17	<1	0	22	<1	0	çok yaygın
Karın ağrısı		11	2	<1	-	-	-	çok yaygın
Dispepsi		-	-	-	17	<1	0	çok yaygın
Flatulans		-	-	-	13	0	0	çok yaygın
		Erlotinib		(BR.21)	Erlotinib		(PA.3)	Sıklık
		N = 485			N = 259			kategorisi ve
		Tüm			Tüm			en yüksek
								insidans
NCI-CTC Evresi		Evreler	3	4	Evreler	3	4
MedDRA Tercih	edilen
terimi		%	%	%	%	%	%
Deri ve deri altı	doku
hastalıkları
Döküntü***		75	8	<1	69	5	0	çok yaygın
Kaşıntı		13	<1	0	-		-	çok yaygın
Kuru cilt		12	0	0	-		-	çok yaygın
Alopesi		-	-	-	14	0	0	çok yaygın
Genel bozukluklar	ve
uygulama bölgesine ilişkin
hastalıklar
Yorgunluk		52	14		73	14	2	çok yaygın

15

Pireksi - - 4 36 3 0 çok yaygın Titreme - - - 12 0 0 çok yaygın -

* Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içermektedir. ** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir. *** Dermatit akneiform dahil döküntü - Eşik altında kalan yüzdeye denk gelir.

Tablo 2: Sıklığa Göre Advers Etkilerin Özeti

Sistem organ sınıfı Çok yaygın (>1/10) Yaygın (>1/100 ila <1/10) Yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100) Seyrek (>1/10,000ila <1/1,000) Çok seyrek (<1/10,000) Göz hastalıkları - Keratit - Konjunktivit1 - Kirpik değişiklikleri2 - Kornealperforasyonlar - Kornealülserasyon - Üveit Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar - Epistaksis - İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)3 Gastrointestinal hastalıklar Diyare7 - Gastrointestinal kanama47 - Gastrointestinal perforasyonlar7 Hepato-biliyer hastalıklar - Karaciğer fonksiyontestleri anormallikleri5 - Karaciğer yetmezliği6 Deri ve deri altı doku hastalıkları - Döküntü - Alopesi - Cilt kuruluğu1 - Paronişi - Folikülit - Akne/akneyebenzerdermatit - Hirşutizm - Kaş değişiklikleri - Tırnak kırılması vekaybı -Hiperpigmentasyon gibi hafif derireaksiyonları -Palmar plantar eritrodisestezi sendromu - Stevens-Johnson sendromu /Toksikepidermal nekroliz - Deri çatlakları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları - Böbrek yetmezliği - Nefrit - Proteinüri

1 PA.3 klinik çalışmasında. 2 Kirpiklerin uzaması, anormal uzaması ve kalınlaşmasını içerir. 3 KHDAK veya diğer gelişmiş solid tümörlerin tedavisinde erlotinib kullanan hastaların fatalitesini içerir. Japonya'daki hastalarda daha

16

yüksek insidans görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

⁴ Klinik çalışmalarda, bazı olaylar aynı zamanda varfarin kullanımıyla, bazılarıysa aynı zamanda NSAİİ kullanımıyla ilişkilendirilmiştir(bkz. Bölüm 4.5).

⁵ Alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubin yükselmesi dahildir. Bu olaylar, PA.3 klinik çalışmasındaçok yaygındır ve BR.21 klinik çalışmasında yaygındır. Görülen olaylar genellikle hafif ila orta ciddiliktedir, geçicidir veya karaciğermetastazıyla ilişkilidir.

⁶ Fataliteler dahildir. Altta yatan faktörler, önceden var olan karaciğer hastalığı veya aynı zamanda hepatotoksik ilaç kullanımınıiçermektedir. (bkz. Bölüm 4.4).

⁷ Fataliteler dahildir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Sağlıklı kişilerde 1000 mg'a varan ve kanser hastalarında 1600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, dozuygulamasının henüz birkaç gün sonrasından itibaren kötü tolere edilmiştir. Bu çalışmalarınverilerine dayanarak, önerilen dozun üzerinde diyare, döküntü ve olası karaciğertransaminazları yükselmesi gibi şiddetli advers olaylar ortaya çıkabilir.

Yönetim

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, TARTADA kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaç, protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01XE03

Etki mekanizması:

Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HER1 olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR'nin

17

intrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 reseptörü normal hücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışı modellerde,EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ile sonlanmaktadır.

EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFR aracılı sinyalleriengelleyen güçlü etkisi, EGFR'nin mutant kinaz bölgesindeki ATP bağlayan bölgesineerlotinibin sıkıca bağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalin engellenmesi nedeniyle,hücre çoğalması durmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücre ölümü başlamaktadır.EGFR'yi aktive eden bu mutasyonların ekspresyonunun tetiklendiği fare modellerindetümör regresyonu gözlenmiştir.

Klinik etkililik:

- EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak ERLOTİNİB uygulaması):

EGFR aktive eden mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde erlotinib ilacının etkinliği faz III, randomize, açık etiketli çalışmada gösterilmiştir(ML20650, EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ileri evre (evre IIIB ve IV)KHDAK olan, daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapi veya sistemik antitümörtedavisi almamış, EGFR tirozin kinaz bölgesinde mutasyonları (ekson 19 delesyonu veyaekson 21 mutasyonu) bulunan beyaz ırktan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar günlükerlotinib 150 mg veya dört döngü platin bazlı ikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranındarandomize edilmişlerdir.

Birincil sonlanım noktası, araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olan çalışmaya ait etkililik sonuçları Tablo 4'te verilmektedir.

Şekil 1: ML20650 (EURTAC) çalışmasında araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrisi (Nisan 2012 kesimli)18

HR=0,34

.»

(°o95 GA 0,23-0,49)

log-sıra P<0,0001

I

Tarceva: N=86

Medvan PFS: 10.4 av

D

0 4

Kemoteı apı: >=87

Medvan PFS: 5,1 av

Tedavıden yana geçen ay

Yaka savısı

Kemoterapi

Erlotımb

Kemoterapi

Erlotinib

Randomize tedavi

HR: Risk oranı, GA: Güven aralığı, PFS: Progresyonsuz sağkalım

Tablo 3: ML20650 (EURTAC) çalışmasında ERLOTİNİB'in kemoterapi ile

karşılaştırmalı etkililik sonuçları

		Erlotinib	Kemoterapi	Risk Oranı (95% GA)	p-değeri
Önceden planlanmışara analiz(%35 OSmatürite)(n=153) Kesim tarihi: Ağu2010		n=77	n=76
	Birincil sonlanım noktası: Progresyonsuz Sağkalım (PFS, ay olarakmedyan)* Araştırmacı tarafından değerlendirilen ** Bağımsız inceleme **	9.4 10.4	5,2 5,4	0,42 [0,27-0,64] 0,47 [0,27-0,78]	p<0,0001 p=0,003
	En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR)	%54,5	%10,5		p<0,0001
	Genel Sağkalım (OS) (ay)	22,9	18,8	0,80 [0,47-1,37]	p=0,4170
Araştırma		n=86	n=87

19

amaçlı analiz (%40 OS matürite) (n=173) Kesim tarihi: Oca2011 PFS (ay olarak medyan), Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen 9,7 5,2 0,37 [0,27-0,54] p<0,0001 En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR) %58,1 %14,9 p<0,0001 OS (ay) 19,3 19,5 1,04 [0,65-1,68] p=0,8702 Güncellenmi ş analiz(%62 OSmatürite) (n=173) Kesim tarihi: Nisan2012 n=86 n=87 PFS (ay olarak medyan) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001 OS*** (ay) 22,9 20,8 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149

CR=komple yanıt; PR=kısmi yanıt * Hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskinde %58'lik bir düşüş gözlemlenmiştir ** Araştırmacı ve IRC arasındaki genel uyum oranı %70'tir. *** Kemoterapi kolundaki hastaların daha sonra bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi alan %82'si ve bu hastaların 2'si dışında tümünün daha sonra rlotinib kullanması ile yüksek bir çapraz geçiş oranı gözlemlenmiştir.

- En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHDAK tedavisi (monoterapi olarak erlotinib uygulaması):

İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak erlotinib ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (BR.21) gösterilmiştir. Bu çalışmada yer alan 731 hastadaen az bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK vardır.Hastalar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veya plasebo almak üzere 2:1 oranındarandomize edilmişlerdir. Çalışma son noktaları: genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım(PFS), yanıt oranı, yanıt süresi, akciğer kanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispne ve ağrı)kötüleşmesine dek geçen süre ve güvenliliktir. Birincil sonlanım noktası sağkalımdır.

Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performansdurumu (PS) 2 olup, %9'undabaşlangıç ECOG PS 3'tür. Erlotinib ve plasebo grubundakihastaların sırasıyla %93 ve 92 kadarı daha önce platin içeren rejim ve sırasıyla %36 ve %37kadarı taksan tedavisi almıştır.

20

Erlotinib grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0,73 (%95 GA, 0,60 - 0,87) (p =0.001) olarak saptanmıştır. 12.ayda yaşayan hastaların oranı erlotinib veplasebo grupları için sırasıyla %31,2 ve %21,5 olarak saptanmıştır. Medyan genel sağkalımerlotinib grubunda 6.7 ay iken (%95 GA, 5,5 - 7,8 ay) plasebo grubunda 4,7 aydır (%95GA, 4,1 - 6,3 ay).

Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım

üzerine erlotinib etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu (ECOG) 2-3

(HR = 0,77, %95 GA, 0,6-1,0) veya 0-1 (HR = 0,73, %95 GA, 0,6-0,9),

erkek (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-0,9) veya kadın (HR = 0,80, %95 GA, 0,6-1,1), < 65

yaş (HR = 0,75, %95 GA, 0,6-0,9) veya daha yaşlı hastalar (HR = 0,79, %95 GA, 0,6- 1,0),

daha önce bir rejim alan hastalar (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-1,0) veya daha önce birden fazla

rejim alan (HR = 0,75, %95 GA, 0,6-1,0), beyazlar (HR = 0,79, %95 GA,

0,6-1,0) veya Asyalı hastalar (HR = 0,61, %95 GA, 0,4-1,0), adenokarsinomu olanlar (HR = 0,71, %95 GA, 0,6-0,9) veya skuamöz hücreli karsinomu olanlar (HR = 0,67,

%95 GA, 0,5-0,9). Şu hastalarda ise benzer değildir: diğer histolojileri olanlar (HR 1,04, %95 GA, 0,7-1,5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar (HR = 0,92, %95 GA, 0,7-1,2) veyatanıda hastalığı evre < IV olanlar (HR = 0,65, %95 GA, 0,5-0,8). Daha önce hiç sigaraiçmemiş olan hastalar, şu anda veya eskiden sigara içenlere nazaran (HR = 0,87, %95 GA,0,71-1,05) erlotinibden daha fazla fayda sağlamıştır (sağkalım HR = 0,42, %95 GA, 0,280,64).

EGFR ekspresyon durumu bilinen hastaların %45 kadarında, EGFR pozitif tümörleri olanların tehlike oranı 0,68 (% 95 GA, 0,49-0,94) ve EGFR-negatif tümörü olanların tehlikeoranı 0,93 (% 95 GA, 0,63-1,36) olarak saptanmıştır (EGFR pharmDx kit kullanılan IHC iletanımlanmıştır ve yüzde ondan az boyalı tümör hücresi EGFR negatif olarak tanımlanmıştır.Kalan %55 hastanın EGFR ekspresyon durumu bilinmemektedir ve HR 0,77 (%95 GA,0,61-0,98) olarak saptanmıştır.

Erlotinib grubunda ortalama PFS 9,7 haftadır (%95 GA, 8,4 - 12,4 hafta) ve plasebo grubunda 8,0 haftadır (%95 GA, 7,9 - 8,1 hafta).

Objektif yanıt oranı, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri'ne (RECIST) göre erlotinib grubunda %8,9 olarak saptanmıştır (%95 GA, 6,4 - 12,0). İlk 330 hasta merkeziolarak değerlendirilmiştir (yanıt oranı %6,2);401 hasta araştırmacı tarafından

21

değerlendirilmiştir (yanıt oranı %11,2).

Medyan yanıt süresi 34,3 hafta olup, 9,7 ila 57,6+ hafta arasındadır. Tam yanıt, kısmi yanıt veya stabil hastalık yaşayan hasta oranı sırasıyla erlotinib ve plasebo gruplarında %44,0 ve%27,5 olarak saptanmıştır (p = 0,004).

Erlotinib için sağkalım faydası, (RECIST'e göre) nesnel tümör yanıtı elde etmeyen hastalarda da gözlenmiştir. Bunun kanıtı, en iyi yanıtı stabil hastalık veya progresif hastalıkolan hastalar arasında ölüm için HR'nin 0,82 (%95 GA, 0,68 - 0,99) olmasıyla ortayakonmuştur.

Erlotinib, plaseboya nazaran semptomlar üzerinde de fayda göstermiş olup öksürük, dispne ve ağrının kötüleşmesi için geçen süre anlamlı derecede uzamıştır.

Lokal ileri veya metastatik, sigara içen (yılda ortalama 38 paket) KHDAK hastalarında kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide iki erlotinib dozunun karşılaştırıldığı (300 mg'akarşılık 150 mg) çift-kör, randomize Faz III çalışmada (MO22162, CURRENTS), 300 mgdoz progresyonsuz sağkalım faydası göstermemiştir (sırasıyla 7 hafta ve 6,86 hafta).

Sekonder sonlanım noktalarının tümü primer sonlanım noktalarıyla tutarlıdır ve günde 300 mg ve 150 mg erlotinib ile tedavi edilen hastalar arasında sağkalım farkı görülmemiştir(HR 1,03, %95 GA 0,80 - 1,32). Güvenlik verileri, 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü, interstisyelakciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur. CURRENTSçalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ilekarşılaştırıldığında 300 mg dozla herhangi bir yarar görülmediğini göstermiştir.

CURRENT çalışmasındaki hastalar EGFR mutasyon durumuna göre seçilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:
Oral uygulama sonrasında erlotinib ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Normal sağlıklı gönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık%59'luk bir biyoyararlanım elde edilmiştir. Bir oral doz sonrasındaki biyoyararlanım,yiyeceklerle birlikte arttırılabilir.

22

Dağılım

:

Erlotinib, 232 L'lik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral erlotinib dozu almakta olan 4 hastada (3'ü küçük hücreli dışıakciğer kanserli [KHDAK], biri de larinks kanserli) yapılan bir çalışmada, tedavinin 9.günündeki cerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri, tümördeki erlotinibkonsantrasyonlarının ortalama 1,185 ng/g doku olduğunu ortaya koymuştur. Bu da kararlıdurumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genel ortalamasının %63'üne karşılıkgelmektedir. (%5-161 aralığı). Primer aktif metabolitler ortalama 160 ng/g dokukonsantrasyonlarında tespit edilmiş olup bu değer de kararlı durumda gözlenen dorukplazma konsantrasyonlarının %113'lük genel ortalamasına denk gelmektedir (%88-130).Plazma protein bağlanması yaklaşık olarak %95'tir. Erlotinib serum albumine ve alfa-1 asitglikoproteine (AAG) bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokrom enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir. CYP4A4'ünbağırsaktaki, CYP1A1'in akciğerdeki, CYP1B1'in tümör dokusundaki ekstrahepatikmetabolizması erlotinibin metabolik klerensine potansiyel olarak yardım eder.

Tespit edilen 3 ana metabolik yol mevcuttur: 1) yan zincirlerden biri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon; 2) asetilen kısmının oksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3) fenil-asetilen kısmınınaromatik hidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan OSI 420 veOSI 413 primer metabolitleri preklinik

in vitroin vivo

tümör modellerindekierlotinib ile karşılaştırılabilir etkiye sahiptir. Bunlar plazmada erlotinibin <%10'u oranındamevcut bulunup, erlotinib ile benzer farmakokinetik gösterirler.

Eliminasyon

:

Erlotinib büyük oranda metabolitleri halinde birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına (yaklaşık %9) karşılık gelir. Tekajan olarak erlotinib verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetik analizi, 36,2saatlik ortalama yarı-ömürle, 4,47 L/saatlik ortalama görünen klerens ortaya koymuştur. Bunedenle, kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarına ulaşılmasının yaklaşık 7-8 güniçinde gerçekleşmesi beklenmektedir.

23

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklenen görünür klerens ile hasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Erlotinib farmakokinetiğini değiştiren hastaya aitfaktörler, serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları vesigara kullanımının devam etmesidir. Artmış total bilirubin serum konsantrasyonları vealbümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları daha yavaş hızda erlotinib klerensi ilebirliktelik göstermiştir. Bu farklılıkların klinik relevansı belli değildir. Bununla birlikte,sigara içenlerde daha hızlı bir erlotinib klerensi gözlenmiştir. Bu durum, tek bir oral dozolarak 150 mg erlotinib alan, sigara içmeyen ve halihazırda sigara içen sağlıklı bireylerdeyapılan farmakokinetik çalışmada doğrulanmıştır. Cmaks'ın geometrik ortalaması sigaraiçmeyenlerde 1056 ng/mL iken sigara içenlerde 689 ng/mL olmuştur ve sigara içenler içinsigara içmeyenlere göre ortalama oran %65,2'dir (95% GA: 44,3 ila 95,9, p = 0,031). EAAo-inf için geometrik ortalama sigara içmeyenlerde 18726 ngxh/mL ve sigara içenlerde 6718ngxh/mL olmuştur ve ortalama oran %35,9'dur (95% GA: 23,7 ila 54,3, p < 0,0001). C24hiçin geometrik ortalama sigara içmeyenlerde 288 ng/mL ve sigara içenlerde 34,8 ng/mLolmuştur ve ortalama oran %12,1'dir (95% GA: 4,82 ila 30,2, p = 0,0001).

Pivotal faz III KHDAK çalışmasında, halihazırda sigara içenlerde erlotinib için kararlı durum plazma konsantrasyonu 0,65 mcg/mL olmuştur ve bu değer sigarayı bırakanlardaveya hiç sigara içmemiş bireylerde görülen konsantrasyonun iki katından daha azdır (1,28mcg/mL, n=108). Bu etki ile birlikte görülen erlotinib plazma klerensinde %24'lük bir artışgözlenmiştir. Daha önce sigara içmiş olan KHDAK hastaları üzerinde yapılan faz I dozeskalasyon çalışmasında, kararlı durumdaki farmakokinetik analizleri erlotinib dozu 150mg'den maksimum tolere edilebilir doz olan 300 mg'ye artırıldığında erlotinibmaruziyetinde doz orantılı artış göstermiştir. Bu çalışmadaki halihazırda sigara içenlerdeuygulanan 300 mg dozda kararlı durum plazma konsantrasyonu 1.22 mcg/mL olmuştur(n=17) (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Populasyon farmakokinetik analizinden elde edilen sonuçlara göre bir opioid varlığının maruziyeti %11 oranında artırdığı görülmüştür.

24

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Geriyatrik populasyon:

Yaşlı hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Karaciğer bozukluğu:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir. Solid tümörleri olan ve orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9) erlotinibEAAo-t ve Cmaks geometrik ortalaması sırası ile 27000 ngxh/mL ve 805 ng/mL olmuştur vebu değerler primer karaciğer kanseri veya hepatik metastazları olanlar da dahil olmak üzerehepatik fonksiyonları yeterli olan hastalarda sırası ile 29300 ngxh/mL ve 1090 ng/mLşeklindedir. Cmaks değerinin orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalardaistatiksel olarak anlamlı derecede daha düşük olmasına karşın bu farkın klinik olarakanlamlı olmadığı düşünülmektedir. Şiddetli hepatik disfonksiyonun erlotinibfarmakokinetiği üzerindeki etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Popülasyonfarmakokinetik analizinde, total bilirubinin artmış serum konsantrasyonlarının daha düşükerlotinib klerensi hızı ile ilişkili olduğu görülmüştür.

Böbrek bozukluğu:

Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9'dan azı idrar ile atılmaktadır. Populasyon farmakokinetik analizinde, erlotinibklerensi ve kreatinin klerensi arasında klinik olarak anlamlı bir ilişki görülmemiştir ancakkreatinin klerensi 15 ml/dk'den az olan hastalar ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

En az bir hayvan türü veya çalışmada gözlenmiş olan kronik doz verilmesine bağlı etkiler kornea (atrofi, ülserasyon), deri (foliküler dejenerasyon ve enflamasyon, kızarıklık vealopesi), overler (atrofi), karaciğer (karaciğer nekrozu), böbrekler (renal papiller nekroz vetübüler dilatasyon) ve gastrointestinal sistem (mide boşalmasında gecikme ve diyare)üzerine etkileri içermiştir. Kırmızı kan hücresi parametreleri düşmüş ve beyaz kanhücreleri, öncelikle de nötrofiller artmıştır. Alanin aminotransferaz (ALT), aspartataminotransferaz (AST) ve bilirubinde tedavi ile ilişkili artışlar meydana gelmiştir. Bubulgular, klinik olarak anlamlı maruziyetlerin altındaki maruziyetlerde görülmüştür.

25

Etki mekanizmasına dayanarak, erlotinibin teratojenik olma potansiyeli bulunmaktadır. Sıçanlarda ve farelerde maksimum tolere edilebilir doz ve/veya maternal olarak toksikdozlarda yapılan reproduktif toksikoloji testlerinden elde edilen veriler reproduktif(sıçanlarda embriyotoksisite, tavşanlarda ise embriyo resorpsiyon ve fetotoksisite) vegelişimsel (yavru büyümesinde düşüş ve sıçanlarda sağkalım) toksisite göstermiştir ancakbu teratojenik değildir ve fertiliteyi olumsuz bozmamıştır. Bu bulgular klinik olarak anlamlıtüm maruziyetlerde görülmüştür.

Konvansiyonel genotoksisite çalışmalarında erlotinib negatif sonuç göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde erlotinib ile yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmaları insan terapötikmaruziyetini aşan maruziyetlere kadar negatif olmuştur (Cmaks ve/veya EAA'ya dayanarak,sırası ile 2 kata ve 10 kata kadar daha fazla).

Sıçanlarda UV irradyasyonu sonrası hafif derecede fototoksik deri reaksiyonu görülmüştür.

5. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ5.4 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)

Mikrokristalin selüloz Sodyum nişasta glikolatMagnezyum stearatHPMC

Film kaplama karışımı:

Opadry White 03F180011(Titanyumdioksit, hipromelloz, macrogol)

5.5 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

5.6 Raf ömrü

24 ay

5.7 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

26

5.8 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde, PVC-Alu blistered, 30 film kaplı tablet kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

5.9 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış/Son kullanma tarihi geçmiş ürünlerin imhası

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyallar “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

6. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

7. RUHSAT NUMARASI

2022/575

8. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

9. KÜB'NİN YENİLENME TARİHİ

27