24.3 Kontrendikasyonlar

TARTADA, erlotinib veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun saptanması

TARTADA'nın lokal ileri ya da metastatik KHDAK'de birinci basamak tedavide kullanımı değerlendirilirken, hastanın EGFR mutasyon durumunun belirlenmesiönemlidir.

Doku örneğinden elde edilen tümör DNA'sını veya kan (plazma) örneğinden elde edilen dolaşımdaki serbest DNA'yı (cfDNA) kullanan, önceden belirlenmiş pozitifliklimitleri olan ve EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi konusunda faydasıkanıtlanmış, valide, sağlam, güvenilir ve duyarlı bir test uygulanmalıdır.

Eğer plazma bazlı cfDNA kullanılmış ve sonuç aktive edici mutasyonlar yönünden negatif bulunmuşsa, plazma bazlı testle yalancı negatif sonuçlar çıkması muhtemelolduğundan mümkünse doku testi de yapılmalıdır.

Sigara içenler

Sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenlere sigarayı bırakmaları önerilmelidir.Konsantrasyondaki düşüş derecesinin klinik olarak anlamlı olması beklenmektedir(bkz. Bölüm 4.2, 4.5, 5.1 ve 5.2).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için erlotinib almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı(İAH) benzeri olgular bildirilmiştir. KHDAK'deki BR.21 isimli faz III çalışmasdaciddi interstisyel akciğer hastalığı benzeri olguların görülme sıklığı plasebo veerlotinib gruplarında %0,8 olmuştur.

KHDAK için randomize kontrollü klinik çalışmaların (kontrol grubu olmaması nedeniyle faz I ve tek kollu faz II çalışmaları hariç) meta analizinde, İAH benzeriolguların insidansı erlotinib grubunda %0.9 ve kontrol grubun hastalarda %0,4olmuştur.

İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılara bazı örnekler, pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılıkpnömonisi, interstisyel pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit,pulmoner fibrozis, akut solunum sıkıntısı sendromu (ASSS), akciğer infiltrasyonu,alveolittir. Bu semptomlar, erlotinib tedavisine başladıktan birkaç gün sonra ile birkaçay arasında ortaya çıkmıştır. Eş zamanlı veya öncesindeki kemoterapi, öncesinderadyoterapi, daha önceden mevcut olan parankimal akciğer hastalığı, metastatikakciğer hastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibi karıştırıcı faktörler sıkgörülmüştür. Japonya'da yapılan çalışmalarda daha yüksek interstisyel akciğerhastalığı insidansı (%1,5 mortalite oranı ile yaklaşık olarak %5) görülmüştür.

Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçlı yeni ve/veya ilerleyici açıklanamayan

3

pulmoner semptomlar gelişenhastalarda, TARTADAtedavisitanısal

değerlendirmeler tamamlanana dek kesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa, TARTADA tedavisi kesilmeli ve gereken uygun tedaviyebaşlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Diyare, dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği:

Erlotinib kullanmakta olan hastaların yaklaşık %50'sinde diyare (bazı nadir vakalarda ölümle sonuçlanabilen) gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamid ile tedaviedilmesi gerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Klinikçalışmalarda 50 mg'lik adımlar şeklinde doz düşürülmesi yapılmıştır. 25 mg'likadımlar şeklinde doz azaltma üzerine çalışılmamıştır. Şiddetli veya inatçı diyare,bulantı, iştahsızlık ve dehidratasyon ile birlikte kusma görülmesi halinde TARTADAtedavisi kesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek için gerekli önlemler alınmalıdır(Bkz. Bölüm 4.8). Hipokalemi ve akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcülolabilen) seyrek olarak bildirilmiştir. Bazı renal yetmezlikler eşzamanlı kemoterapiuygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyareye, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlıdehidratasyona sekonder olmuştur. Daha şiddetli veya inatçı diyare vakalarında veyadehidratasyona yol açan vakalarda, özellikle kötüleştiren risk faktörü (özellikleberaber kullanılan kemoterapi ve diğer ilaçlar, semptomlar veya hastalıklar veya ileriyaş dahil diğer yatkınlık durumları) bulunan hasta gruplarında, TARTADA tedavisikesilmelidir ve hastayı intravenöz olarak yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekliönlemler alınmalıdır. Ek olarak, dehidratasyon riski bulunan hastalarda, böbrekfonksiyonları ve potasyum dahil serum elektrolitleri periyodik olarak izlenmelidir.

Hepatit, hepatik yetmezlik

TARTADA tedavisi sırasında, ölümcül de olabilen seyrek hepatik bozukluk vakaları bildirilmiştir. Karıştırıcı faktörler önceden var olan karaciğer hastalığı veya eşlik edenhepatotoksik medikasyonları içermektedir. Bu yüzden, bu hastalarda periyodikkaraciğer fonksiyon testleri düşünülmelidir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişikliklerciddi olduğunda TARTADA dozlamasına ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).TARTADA'nın ciddi hepatik disfonksiyonu olan hastalarda kullanılmasıönerilmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon

TARTADA kullanan hastalarda yaygın olmayan (bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen) şekilde görülen gastrointestinal perforasyonun gelişme riski yüksektir.Antianjiyogenik ilaçlar, kortikosteroid, NSAİİ ve/veya taksan bazlı kemoterapi ileeşzamanlı tedavi alan veya daha önceden peptik ülserasyon veya divertiküler hastalıkgeçmişi olan hastalarda risk yüksektir. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda,TARTADA tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Büllöz veya eksfoliyatif deri hastalıkları

Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi işaret eden çok seyrek vakaları içeren, bazıları ölümcül olabilen büllöz, kabartılı ve eksfolyatif deri rahatsızlıklarıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar ciddi büllöz, kabartılı ve eksfoliyatif derirahatsızlıkları geliştirirse, TARTADA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir.Büllöz ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bulunan hastalar deri enfeksiyonuna karşı testedilmeli ve lokal tedavi kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Oküler hastalıklar

Hastalarda göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde

4

ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır. Eğer ülseratifkeratit teşhis edilmişse TARTADA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Eğerkeratit teşhis edilmişse tedaviye devam edilmesinin risk-yarar değerlendirmesidikkatlice yapılmalıdır. TARTADA keratit, ülseratif keratit ve şiddetli göz kuruluğuöyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için riskfaktörüdür. TARTADA kullanımı sırasında çok seyrek korneal perforasyon veyaülserasyon vakaları bildirilmiştir. Korneal perforasyon ve ülserasyon için riskfaktörleri; kirpik değişiklikleri, keratokonkjuntivit siccayı içeren diğer okülerhastalıklar ve kontakt lens kullanımıdır. (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

CYP3A4'ün potent indükleyicileri TARTADA'nın etkililiğini azaltabilirken CYP3A4'ün potent inhibitörleri toksisitede artışa yol açabilir. Bu tip tedavi ajanlarınınbirlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5)

Diğer etkileşim şekilleri

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Proton pompası inhibitörleri, H2 antagonistleri ve antasidler gibi üst gastrointestinal sisteminpH'sını değiştiren tıbbi ürünler, erlotinibin çözünürlüğünü dolayısıylabiyoyararlanımını değiştirebilir. Bu ürünlerle birlikte kullanıldığında TARTADAdozunun artırılması, maruziyet düşüşünü telafi etmeyecektir. Erlotinibin protonpompası inhibitörleriyle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Erlotinibin, H2antagonistleri ve antasidlerle birlikte kullanımındaki etki bilinmemektedir, ancakdüşük biyoyararlanım beklenmektedir. Dolayısıyla, bu kombinasyonların birliktekullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). TARTADA tedavisi sırasındaantasid kullanımı gerekliyse, günlük TARTADA dozundan en az 4 saat önce veya 2saat sonra alınmalıdır.

Diğer

TARTADA, daha önce herhangi bir EGFR yolağı inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılmaz.

Yardımcı maddeler:

Her bir TARTADA tablet, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunlarıolan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Erlotinib ve diğer CYP substratları

Erlotinib CYP1A1'in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8'in orta derecede inhibitörü ve

in vitro

UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür.CYP1A1'in güçlü inhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYP1A1'in insan dokularındakiçok sınırlı ekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib, CYP1A2'nin orta düzey inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruziyet [EAA] %39 oranda anlamlı düzeyde artmış, öteyandan maksimum konsantrasyon (Cmaks) seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlıherhangi bir değişim bulunmamıştır. Benzer şekilde, aktif metabolite maruziyet

5

sırasıyla EAA ve Cmaks seviyeleri için yaklaşık %60 ve %48 oranında artmıştır. Söz konusu artışların klinik anlamlılığı saptanmamıştır. Siprofloksasin veya güçlüCYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin) erlotinib ile kombine edildiğinde dikkatliolunmalıdır. Erlotinib kaynaklı advers reaksiyonların gözlenmesi halinde, erlotinibindozu azaltılabilir.

Erlotinib'in ön tedavisi veya eş zamanlı uygulaması, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir, ancak midazolamın oralbiyoyararlanımını %24'e kadar azalttığı görülmüştür. Başka bir klinik çalışmada,erlotinibin eş zamanlı uygulanan CYP3A4/2C8 substratı paklitakselinfarmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Bu nedenle diğer CYP3A4substratlarının klerensi ile anlamlı etkileşimlerin olması pek mümkün değildir.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1A1'in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan tıbbi ürünlerle etkileşimlere neden olabilir. Düşük UGT1A1 ekspresyonseviyeleri bulunan veya genetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn. Gilberthastalığı) sahip olan hastalar, artmış bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilirve bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Bağırsakta CYP3A4 ile, akciğerdeCYP1A1 ile ve tümör dokusunda CYP1B1 tarafından gerçekleştirilen eksptrahepatikmetabolizma da erlotinibin metabolik klerensine ayrıca katkıda bulunmaktadır. Buenzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veyaindükleyicisi olan ilaçlarla potansiyel etkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasınınketokonazol ile inhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış birerlotinibe maruz kalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altıalan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cmaks değerinde %69'luk bir artışa yol açmıştır.Bu nedenle, erlotinib azol antifungalleri (başka deyişle ketakonazol, itrakonazol,vorikonazol) protez inhibitörleri, eritromisin veya klaritromisin gibi güçlü CYP3A4inhibitörleri ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Gerekli ise, özellikletoksisite görülüyorsa, erlotinib dozu azaltılmalıdır.

CYP3A4 aktivitesinin güçlü indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürürler. Bir klinik çalışmadaerlotinib ve güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (7 gün süreyle, ağızdangünde 1 kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı medyan erlotinib EAA seviyelerinde%69'luk düşüşe ile sonuçlanmıştır. Rifampisinin 450 mg tek erlotinib dozu ileeşzamanlı uygulaması, erlotinibe ortalama maruziyeti seviyesini (EAA) rifampisintedavisi olmaksızın uygulanan tek doz 150 mg erlotinib dozu ile gözlenen seviyenin%57,5'i ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle, TARTADA'nın CYP3A4 indükleyicileriyleeş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır. TARTADA'nın rifampisin gibi güçlü birCYP3A4 indükleyicisi ile eşzamanlı uygulanması gerektiği hastalarda güvenlilik(böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve serum elektrolitleri dahil) yakından izlenerekdozda 300 mg'a kadar artış yapılması değerlendirilmelidir ve 2 haftadan uzun süreyleiyi tolere edilmesi halinde, yakın güvenlilik izlemesi ile 450 mg'a kadar bir artış dahayapılması dikkate alınabilir. Örneğin fenitoin, karbamazepin, barbitüratlar veya St.John's Wort

(hypericum perforratum)

gibi diğer indükleyicilerle de maruziyet

6

düzeyinde azalma oluşabilir. Söz konusu etkin maddeler erlotinib ile kombine edildiğinde dikkat edilmelidir. Mümkün olduğu zamanlarda güçlü CYP3A4indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Erlotinib ve kumarin türevi antikoagülanlar

TARTADA alan hastalarda yükselmiş Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR -International Normalized Ratio) ve bazı durumlarda öldürücü bulunmuş kanama olgularına sebep olan varfarin dahil kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimlerbildirilmiştir. Kumarin türevi antikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalarprotrombin zamanı veya INR değişiklikleri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Erlotinib ve statinler

TARTADA ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

Erlotinib ve sigara içenler

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasının sonuçları sigara kullananlarda erlotinib uygulaması sonrasında EAA, Cve plazma konsantrasyonunda sigarakullanmayanlara kıyasla 24 saatte sırasıyla anlamlı 2 ,8-, 1,5- ve 9 katı azalmaolduğunu göstermiştir. Bu nedenle halihazırda sigara içmekte olan hastalarTARTADA ile tedavi başlatılmadan önce mümkün olan en kısa sürede sigarayıbırakmaları için teşvik edilmelidir, çünkü aksi takdirde plazma erlotinibkonsantrasyonları azalmaktadır.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında, 300 mg'lık yüksek erlotinib dozunun fayda gösterdiğinedair herhangi bir kanıt göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozlarıarasında karşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalardadöküntü, interstisyel akciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur(bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve 5.2).

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (ör<. siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve /veyaeliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, ör. MSS toksisitesiaçısından neler olduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Erlotinib ve pH değiştiren tıbbi ürünler

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Üst sindirim kanalının pH'sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünü ve buna bağlıolarak biyoyararlanımını değiştirebilir. Erlotinibin bir proton pompası inhibitörü olanomeprazol ile birlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimumkonsantrasyonunu [C] sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. Tve yarı ömründeherhangi bir değişiklik olmamıştır. Erlotinib ve bir H2-reseptör antagonisti olanranitidinin 300 mg'ı ile beraber kullanılması, erlotinibe maruziyeti [EAA] ve C'ısırasıyla %33 ve %54 oranında azaltmıştır. Bu tip ajanlarla eşzamanlı uygulandığındaerlotinibin dozunun arttırılmasının maruziyetteki bu kaybı telafi etmesi pek mümkündeğildir. Bununla birlikte, erlotinib 150 mg günde iki kere, ranitidinden 2 saat önceveya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinib ^maruziyeti[EAA] ve Csırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azalmıştır. Antasitlerinerlotinib emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak emilim bozularak plazmaseviyelerinde düşüşe yol açabilir. Özet olarak, erlotinibin proton pompası inhibitörleri

7

ile kombinasyonundan kaçınılmalıdır. TARTADA ile tedavi sırasında antasitlerin kullanımı düşünülüyorsa, bu ilaçların TARTADA'nın günlük dozundan en az 4 saatönce veya 2 saat sonra alınması gerekir.

Ranitidin kullanımı düşünülüyorsa, ayrı saatlere bölünerek kullanılmalı, başka deyişle TARTADA, ranitidin dozu alınmadan en az 2 saat önce veya alındıktan 10 saat sonraalınmalıdır.

Erlotinib ve Gemsitabin

Bir Faz Ib çalışmada, gemsitabinin erlotinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokinetiği üzerinde anlamlıherhangi bir etkisine rastlanmamıştır.

Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAA0-48 değerinde %10,6'lıkbir artışa yol açmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinikaçıdan önemli olduğu düşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatinmaruziyetini artıran, böbrek yetmezliği gibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinibfarmakokinetiği üzerine karboplatin veya paklitakselin anlamlı etkisibulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ilebirlikte uygulanan erlotinib çalışmasında, erlotinib EAA'sı istatistiksel olarak anlamlıderecede artmaktadır ve Cmaks düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabinfarmakokinetiği üzerinde erlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim,proteazomdan EGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinikçalışmalarla desteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARTADA'nın 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların TARTADA kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinin

8

tamamlanmasından sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TARTADA kullanımı ile ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenisite veya abnormal parturisyon ileilgili bir sonuç göstermemiştir. Buna karşın, gebelik üzerinde olası bir advers olay,tavşan ve sıçanlarda artan embriyo/fetal letalite görüldüğünden (bkz. Bölüm 5.3),gözardı edilememektedir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. TARTADAkesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlardatedavi, ancak anne için beklenen faydaların, fetüs için doğabilecek risklerden dahaüstün olması halinde sürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TARTADA'nın süt üretimindeki etkisini veya anne sütünde bulunmasını değerlendiren herhangi birçalışma yapılmamıştır. Bebek için potansiyel zarar bilinmediğinden, annelerTARTADA kullanırken ve son dozu aldıktan en az 2 hafta sonraya kadaremzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğugösterildiğinden fertilite üzerine advers etkiler göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Erlotinibin güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg erlotinib monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150 mg erlotinibalan 300 hastanın verilerine dayanmaktadır.

Erlotinib ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü - Ortak ToksisiteKriterleri (NCI-CTC) Derecesine göre Tablo 1'de özetlenmektedir. Listelenenistenmeyen etkiler erlotinib ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna göre daha sık(>%3) ve erlotinib grubunda hastaların en az %10'unda ortaya çıkan adversreaksiyonlardır. Diğer klinik çalışmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 2'deözetlenmektedir.

Klinik araştırmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şuterimler kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan(>1/1,000, <1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre

9

sunulmaktadır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (TARTADA, monoterapi olarak kullanılır.)

EGFR Mutasyonlu Hastaların Birinci Basamak Tedavisi

154 hastada gerçekleştirilen açık etiketli, randomize, Faz III ML20650 çalışmasında EGFR aktive edici mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamaktedavisinde erlotinibin güvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda yenigüvenlilik sinyalleri gözlenmemiştir.

ML20650 çalışmasında erlotinib ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyare olmuştur (sırasıyla %80 ve %57), çoğu Evre 1/2'dir ve girişimolmadan yönetilebilmiştir. Evre 3 döküntü ve diyare, hastaların sırasıyla %9'u ve%4'ünde görülmüştür. Evre 4 döküntü veya diyare görülmemiştir. Hem döküntü hemde diyare, hastaların %1'inde erlotinibin bırakılmasına neden olmuştur. Döküntü vediyare için doz modifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar), sırasıyla hastaların%11'i ve %7'sinde gerekli olmuştur.

İkinci ve İleri Basamak Tedavi

Randomize, çift-kör bir çalışmada (BR.21; erlotinib ikinci seçenek tedavi olarak uygulanmıştır), döküntü (%75) ve diyare (%54) en yaygın rapor edilen adversreaksiyonlar olmuştur. Çoğu şiddet açısından evre 1 veya evre 2 düzeyinde olmuş vemüdahaleye gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Evre 3/4 döküntü ve diyare erlotinibile tedavi edilen hastaların sırasıyla %9'unda ve %6'sında ortaya çıkmıştır ve her birihastaların %1'inin çalışmadan ayrılması ile sonuçlanmıştır. Döküntü ve diyare içinhastaların sırasıyla %6 ve %1'inde doz düşüşüne ihtiyaç olmuştur. BR.21çalışmasında, döküntünün başlamasına kadar geçen medyan süre 8 gün ve diyareninbaşlamasına kadar geçen medyan süre 12 gün olarak bulunmuştur.

Genel olarak, döküntü gün ışığı alan bölgelerde ortaya çıkabilen veya kötüleşebilen hafif veya orta şiddette eritematöz ve papulopustüler döküntü olarak kendini bellietmektedir. Gün ışığına maruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya güneşkoruyucu preparat (örn. mineral içeren) kullanımı önerilebilir.

Tablo 1: BR.21 (Erlotinib ile tedavi) ve PA.3 (Erlotinib+gemsitabin ile tedavi) çalışmalarında hastaların %>10'unda görülen ve plasebo grubuna göre_daha sık (> 3%) görülen yan etkiler___

Erlotinib (BR.21) N = 485 Erlotinib (PA.3) N = 259 Sıklık kategorisi ve en yüksekinsidans NCI-CTC Evresi Tüm Evreler 3 4 Tüm Evreler 3 4 MedDRA Tercih edilen terimi % % % % % %

10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon*	24	4	0	31	3	<1	çok yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Anoreksiya	52	8	1	-	-	-	çok yaygın
Kilo azalması	-	-	-	39	2	0	çok yaygın
Göz hastalıkları
Kuru göz sendromu	12	0	0	-	-	-	çok yaygın
Konjuktivit	12	<1	0	-	-	-	çok yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	-	-	-	19	2	0	çok yaygın
Depresyon
Sinir sistemi hastalıkları
Nöropati	-	-	-	13	1	<1	çok yaygın
Baş ağrısı	-	-	-	15	<1	0	çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Dispne	41	17	11	-	-	-	çok yaygın
Öksürük	33	4	0	16	0	0	çok yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare**	54	6	<1	48	5	<1	çok yaygın
Bulantı	33	3	0	-	-	-	çok yaygın
Kusma	23	2	<1	-	-	-	çok yaygın
Stomatit	17	<1	0	22	<1	0	çok yaygın
Karın ağrısı	11	2	<1	-	-	-	çok yaygın
Dispepsi	-	-	-	17	<1	0	çok yaygın
Flatulans	-	-	-	13	0	0	çok yaygın

11

Erlotinib (BR.21) N = 485 Erlotinib(PA.) N = 259 Sıklık kategorisi ve NCI-CTC Evresi Tüm Evreler 3 4 Tüm Evreler 3 4 en yüksek insidans MedDRA Tercih edilen terimi % % % % % % Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü*** 75 8 <1 69 5 0 çok yaygın Kaşıntı 13 <1 0 - - - çok yaygın Kuru cilt 12 0 0 - - - çok yaygın Alopesi - - - 14 0 0 çok yaygın Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar Yorgunluk 52 14 4 73 14 2 çok yaygın Pireksi - - - 36 3 0 çok yaygın Titreme - - - 12 0 0 çok yaygın

*Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içermektedir. ** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir. *** Dermatit akneiform dahil döküntü - Eşik altında kalan yüzdeye denk gelir.

Tablo 2: Sıklığa Göre Advers Etkilerin Özeti

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100 ila<1/10)	Yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100)	Seyrek (>1/10,000ila <1/1,000)	Çok seyrek (<1/10,000)
Göz hastalıkları		- Keratit - Konjunktivit1	- Kirpik değişiklikleri2		- Kornealperforasyonlar - Kornealülserasyon - Üveit
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıkları		- Epistaksis	- İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)3
Gastrointestinal hastalıkları	Diyare7	- Gastrointestinal kanama4,7	- Gastrointestinal perforasyonlar7
Hepato-biliyer hastalıkları	- Karaciğer fonksiyontestleri anormallikleri5			- Karaciğer yetmezliği6
Deri ve deri altı doku hastalıkları	- Döküntü	- Alopesi - Cilt kuruluğu1 - Paronişi - Folikülit - Akne/akneyebenzerdermatit - Deri çatlakları	- Hirşutizm - Kaş değişiklikleri - Tırnak kırılması vekaybı -Hiperpigmentasyon gibi hafif derireaksiyonları	- Palmar plantareritrodisestezisendromu	- Stevens-Johnson sendromu /Toksikepidermal nekroliz

12

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmelerigerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: [email protected], tel: 0 800 314 00 08;faks: 0 312 218 35 99).""

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Sağlıklı kişilerde 1000 mg'a varan ve kanser hastalarında 1600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, dozuygulamasının henüz birkaç gün sonrasından itibaren kötü tolere edilmiştir. Buçalışmaların verilerine dayanarak, önerilen dozun üzerinde diyare, döküntü ve olasıkaraciğer transaminazları yükselmesi gibi şiddetli advers olaylar ortaya çıkabilir.

Yönetim:

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, TARTADA kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaç, protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01XE03

Etki mekanizması:

Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HER1 olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR'ninintrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 reseptörünormal hücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışımodellerde, EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ilesonlanmaktadır.

EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFRaracılı sinyalleri engelleyen güçlü etkisi, EGFR'nin mutant kinaz bölgesindeki ATPbağlayan bölgesine erlotinibin sıkıca bağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalin

13

engellenmesi nedeniyle, hücre çoğalması durmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücre ölümü başlamaktadır. EGFR'yi aktive eden bu mutasyonların ekspresyonununtetiklendiği fare modellerinde tümör regresyonu gözlenmiştir.

Klinik etkililik

- EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak TARTADAuygulaması):

EGFR aktive eden mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde erlotinib ilacının etkinliği faz III, randomize, açık etiketli çalışmadagösterilmiştir (ML20650, EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ilerievre (evre IIIB ve IV) KHDAK olan, daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapiveya sistemik antitümör tedavisi almamış, EGFR tirozin kinaz bölgesindemutasyonları (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 mutasyonu) bulunan beyaz ırktanhastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar günlük erlotinib 150 mg veya dört döngüplatin bazlı ikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Birincil sonlanım noktası, araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olan çalışmaya ait etkililik sonuçları Tablo 4'te verilmektedir.

Şekil 1: ML20650 (EURTAC) çalışmasında araştırmacı tarafından

değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrisi (Nisan 2012 kesimli)

PFS

Vaka savısı 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Tedaviden yana geçen ay Kemoterapi 87 52 21 6 5 3 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Erlotinib 86 69 62 «3 33 25 19 14 8 6 4 3 2 1 0 Randomize tedavi Erlotinib

HR: Risk oranı, GA: Güven aralığı, PFS: Progresyonsuz sağkalım

14

Tablo 3: ML20650 (EURTAC) çalışmasında erlotinibin kemoterapi ile karşılaştırmalı etkililik sonuçları

Erlotinib Kemoterapi Risk Oranı (95% GA) p-değeri Önceden planlanmışara analiz(%35 OSmatürite)(n=153) Kesim tarihi: Ağu2010 n=77 n=76 Birincil sonlanım noktası: Progresyonsuz Sağkalım(PFS, ay olarak medyan)*Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen ** Bağımsız inceleme ** 9.4 10.4 5,2 5,4 0,42 [0,27-0,64] 0,47 [0,27-0,78] p<0,0001 p=0,003 En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR) %54,5 %10,5 p<0,0001 Genel Sağkalım (OS) (ay) 22,9 18,8 0,80 [0,47-1,37] p=0,4170 Araştırma amaçlı analiz (%40 OS matürite) (n=173) Kesim tarihi: Oca2011 n=86 n=87 PFS (ay olarak medyan), Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen 9,7 5,2 0,37 [0,27-0,54] p<0,0001 En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR) %58,1 %14,9 p<0,0001 OS (ay) 19,3 19,5 1,04 [0,65-1,68] p=0,8702 Güncellenmi ş analiz(%62 OSmatürite) (n=173) Kesim tarihi: Nisan2012 n=86 n=87 PFS (ay olarak medyan) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] p<0,0001 OS*** (ay) 22,9 20,8 0,93 [0,64-1,36] p=0,7149

CR=komple yanıt; PR=kısmi yanıt * Hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskinde %58'lik bir düşüş gözlemlenmiştir ** Araştırmacı ve IRC arasındaki genel uyum oranı %70'tir. *** Kemoterapi kolundaki hastaların daha sonra bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi alan %82'si ve bu hastaların 2'si dışında tümünün daha sonra erlotinib kullanması ile yüksek bir çapraz geçiş oranı gözlemlenmiştir.

- En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHDAK tedavisi (monoterapi olarak erlotinib uygulaması):

İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak erlotinib ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (BR.21) gösterilmiştir. Bu çalışmadayer alan 731 hastada en az bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veyametastatik KHDAK vardır. Hastalar günde bir kere oral olarak erlotinib 150 mg veyaplasebo almak üzere 2:1 oranında randomize edilmişlerdir. Çalışma son noktaları:genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım (PFS), yanıt oranı, yanıt süresi, akciğerkanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispne ve ağrı) kötüleşmesine dek geçen süre vegüvenliktir. Birincil sonlanım noktası sağkalımdır.

Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi

15

erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu (PS) 2 olup, yüzde dokuzunda başlangıç ECOG PS üçtür.Erlotinib ve plasebo grubundaki hastaların sırasıyla %93 ve 92 kadarı daha önceplatin içeren rejim ve sırasıyla %36 ve 37 kadarı taksan tedavisi almıştır.

Erlotinib grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0,73 (%95 GA, 0,60 - 0,87) (p =0,001) olarak saptanmıştır. 12.ayda yaşayan hastaların oranıerlotinib ve plasebo grupları için sırasıyla %31,2 ve 21,5 olarak saptanmıştır. Medyangenel sağkalım erlotinib grubunda 6,7 ay iken (%95 GA, 5,5 - 7,8 ay) plasebogrubunda 4,7 aydır (%95 GA, 4,1 - 6,3 ay).

Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım üzerine erlotinib etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu (ECOG)2-3 (HR = 0,77, %95 GA, 0,6-1,0) veya 0-1 (HR = 0,73, %95 GA, 0,6-0,9),erkek (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-0,9) veya kadın (HR = 0,80, %95 GA, 0,6-1,1), < 65yaş (HR = 0,75, %95 GA, 0,6-0,9) veya daha yaşlı hastalar (HR = 0,79, %95 GA, 0,61,0), daha önce bir rejim alan hastalar (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-1,0) veya daha öncebirden fazla rejim alan (HR = 0,75, %95 GA, 0,6-1,0), beyazlar (HR = 0,79, %95 GA,0,6-1,0) veya Asyalı hastalar (HR = 0,61, %95 GA, 0,4-1,0), adenokarsinomu olanlar(HR = 0,71, %95 GA, 0,6-0,9) veya skuamöz hücreli karsinomu olanlar (HR = 0,67,%95 GA, 0,5-0,9). Şu hastalarda ise benzer değildir: diğer histolojileri olanlar (HR1,04, %95 GA, 0,7-1,5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar (HR = 0,92, %95 GA,0,7-1,2) veya tanıda hastalığı evre < IV olanlar (HR = 0,65, %95 GA, 0,5-0,8). Dahaönce hiç sigara içmemiş olan hastalar, şu anda veya eskiden sigara içenlere nazaran(HR = 0,87, %95 GA, 0,71-1,05) erlotinibden daha fazla fayda sağlamıştır (sağkalımHR = 0,42, %95 GA, 0,28-0,64).

EGFR ekspresyon durumu bilinen hastaların %45 kadarında, EGFR pozitif tümörleri olanların tehlike oranı 0,68 (% 95 GA, 0,49-0,94) ve EGFR-negatif tümörü olanlarıntehlike oranı 0,93 (% 95 GA, 0,63-1,36) olarak saptanmıştır (EGFR pharmDx kitkullanılan IHC ile tanımlanmıştır ve yüzde ondan az boyalı tümör hücresi EGFRnegatif olarak tanımlanmıştır. Kalan %55 hastanın EGFR ekspresyon durumubilinmemektedir ve HR 0,77 (%95 GA, 0,61-0,98) olarak saptanmıştır.

Erlotinib grubunda ortalama PFS 9,7 haftadır (%95 GA, 8,4 - 12,4 hafta) ve plasebo grubunda 8,0 haftadır (%95 GA, 7,9 - 8,1 hafta).

Objektif yanıt oranı, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri'ne (RECIST) göre erlotinib grubunda %8,9 olarak saptanmıştır (%95 GA, 6,4 - 12,0). İlk 330 hastamerkezi olarak değerlendirilmiştir (yanıt oranı %6,2); 401 hasta araştırmacı tarafındandeğerlendirilmiştir (yanıt oranı %11,2).

Medyan yanıt süresi 34,3 hafta olup, 9,7 ila 57,6+ hafta arasındadır. Tam yanıt, kısmi yanıt veya stabil hastalık yaşayan hasta oranı sırasıyla erlotinib ve plasebo gruplarında%44,0 ve 27,5 olarak saptanmıştır (p = 0,004).

Erlotinib için sağkalım faydası, (RECIST'e göre) nesnel tümör yanıtı elde etmeyen hastalarda da gözlenmiştir. Bunun kanıtı, en iyi yanıtı stabil hastalık veya progresifhastalık olan hastalar arasında ölüm için HR'nin 0,82 (%95 GA, 0,68 - 0,99)olmasıyla ortaya konmuştur.

Erlotinib, plaseboya nazaran semptomlar üzerinde de fayda göstermiş olup öksürük,

16

dispne ve ağrının kötüleşmesi için geçen süre anlamlı derecede uzamıştır.

Lokal ileri veya metastatik, sigara içen (yılda ortalama 38 paket) KHDAK hastalarında kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide iki erlotinib dozunun karşılaştırıldığı (300mg'a karşılık 150 mg) çift-kör, randomize Faz III çalışmada (MO22162,CURRENTS), 300 mg doz progresyonsuz sağkalım faydası göstermemiştir (sırasıyla7 hafta ve 6,86 hafta).

Sekonder sonlanım noktalarının tümü primer sonlanım noktalarıyla tutarlıdır ve günde 300 mg ve 150 mg erlotinib ile tedavi edilen hastalar arasında sağkalım farkıgörülmemiştir (HR 1,03, %95 GA 0,80 - 1,32). Güvenlik verileri, 300 mg ve 150 mgdozları arasında karşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalardadöküntü, interstisyel akciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg dozla herhangi bir yarar görülmediğinigöstermiştir.

CURRENT çalışmasındaki hastalar EGFR mutasyon durumuna göre seçilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

:

Oral uygulama sonrasında erlotinib ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Normal sağlıklı gönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık%59'luk bir biyoyararlanım elde edilmiştir. Bir oral doz sonrasındaki biyoyararlanım,yiyeceklerle birlikte arttırılabilir.

Dağılım

:

Erlotinib, 232 L'lik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral erlotinib dozu almakta olan 4 hastada (3'üküçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDAK), biri de larinks kanserli) yapılan birçalışmada, tedavinin 9. günündeki cerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri,tümördeki erlotinib konsantrasyonlarının ortalama 1,185 ng/g doku olduğunu ortayakoymuştur. Bu da kararlı durumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genelortalamasının %63'üne karşılık gelmektedir (%5-161 aralığı). Primer aktifmetabolitler ortalama 160 ng/g doku konsantrasyonlarında tespit edilmiş olup budeğer de kararlı durumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının %113'lükgenel ortalamasına denk gelmektedir (%88-130). Plazma protein bağlanması yaklaşıkolarak %95'tir. Erlotinib serum albumine ve alfa-1 asit glikoproteine (AAG)bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokrom enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.CYP4A4'ün bağırsaktaki, CYP1A1'in akciğerdeki, CYP1B1'in tümör dokusundakiekstrahepatik metabolizması erlotinibin metabolik klerensine potansiyel olarak yardımeder.

17

Tespit edilen 3 ana metabolik yol mevcuttur: 1) yan zincirlerden biri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon; 2) asetilen kısmınınoksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3) fenil-asetilen kısmınınaromatik hidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan OSI420 ve OSI 413 primer metabolitleri preklinik

in vitroin vivo

tümörmodellerindeki erlotinib ile karşılaştırılabilir etkiye sahiptir. Bunlar plazmadaerlotinibin <%10'u oranında mevcut bulunup, erlotinib ile benzer farmakokinetikgösterirler.

Eliminasyon

:

Erlotinib büyük oranda metabolitleri halinde birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına (yaklaşık %9) karşılıkgelir. Tek ajan olarak erlotinib verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetikanalizi, 36,2 saatlik ortalama yarı-ömürle, 4,47 L/saatlik ortalama görünen klerensortaya koymuştur. Bu nedenle, kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarınaulaşılmasının yaklaşık 7-8 gün içinde gerçekleşmesi beklenmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklenen görünür klerens ile hasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Erlotinib farmakokinetiğini değiştirenhastaya ait faktörler, serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoproteinkonsantrasyonları ve sigara kullanımının devam etmesidir. Artmış total bilirubinserum konsantrasyonları ve albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları dahayavaş hızda erlotinib klerensi ile birliktelik göstermiştir. Bu farklılıkların klinikrelevansı belli değildir. Bununla birlikte, sigara içenlerde daha hızlı bir erlotinibklerensi gözlenmiştir. Bu durum, tek bir oral doz olarak 150 mg erlotinib alan, sigaraiçmeyen ve halihazırda sigara içen sağlıklı bireylerde yapılan farmakokinetikçalışmada doğrulanmıştır. Cmaks'ın geometrik ortalaması sigara içmeyenlerde 1056ng/mL iken sigara içenlerde 689 ng/mL olmuştur ve sigara içenler için sigaraiçmeyenlere göre ortalama oran %65,2'dir (95% GA: 44,3 ila 95,9, p = 0,031). EAA0-inf için geometrik ortalama sigara içmeyenlerde 18726 ngxh/mL ve sigara içenlerde6718 ngxh/mL olmuştur ve ortalama oran %35,9'dur (95% GA: 23,7 ila 54,3, p <0,0001). C24h için geometrik ortalama sigara içmeyenlerde 288 ng/mL ve sigaraiçenlerde 34,8 ng/mL olmuştur ve ortalama oran %12,1'dir (95% GA: 4,82 ila 30,2, p= 0,0001).

Pivotal faz III KHDAK çalışmasında, halihazırda sigara içenlerde erlotinib için kararlı durum plazma konsantrasyonu 0,65 mcg/mL olmuştur ve bu değer sigarayıbırakanlarda veya hiç sigara içmemiş bireylerde görülen konsantrasyonun iki katındandaha azdır (1,28 mcg/mL, n=108). Bu etki ile birlikte görülen erlotinib plazmaklerensinde %24'lük bir artış gözlenmiştir. Daha önce sigara içmiş olan KHDAKhastaları üzerinde yapılan faz I doz eskalasyon çalışmasında, kararlı durumdakifarmakokinetik analizleri erlotinib dozu 150 mg'den maksimum tolere edilebilir dozolan 300 mg'ye artırıldığında erlotinib maruziyetinde doz orantılı artış göstermiştir.Bu çalışmadaki halihazırda sigara içenlerde uygulanan 300 mg dozda kararlı durum

18

plazma konsantrasyonu 1,22 mcg/mL olmuştur (n=17) (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Populasyon farmakokinetik analizinden elde edilen sonuçlara göre bir opioid varlığının maruziyeti %11 oranında artırdığı görülmüştür.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Geriyatrik populasyon:

Yaşlı hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Karaciğer bozukluğu:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir. Solid tümörleri olan ve orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda (Child-Pugh skoru7-9) erlotinib EAA0-t ve Cmaks geometrik ortalaması sırası ile 27000 ngxh/mL ve 805ng/mL olmuştur ve bu değerler primer karaciğer kanseri veya hepatik metastazlarıolanlar da dahil olmak üzere hepatik fonksiyonları yeterli olan hastalarda sırası ile29300 ngxh/mL ve 1090 ng/mL şeklindedir. Cmaks değerinin orta derecede hepatikfonskiyon bozukluğu olan hastalarda istatiksel olarak anlamlı derecede daha düşükolmasına karşın bu farkın klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Şiddetlihepatik disfonksiyonun erlotinib farmakokinetiği üzerindeki etkisi ile ilgili veribulunmamaktadır. Populasyon farmakokinetik analizinde, total bilirubinin artmışserum konsantrasyonlarının daha düşük erlotinib klerensi hızı ile ilişkili olduğugörülmüştür.

Böbrek bozukluğu:

Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9'dan azı idrar ile atılmaktadır. Populasyon farmakokinetik analizinde,erlotinib klerensi ve kreatinin klerensi arasında klinik olarak anlamlı bir ilişkigörülmemiştir ancak kreatinin klerensi 15 ml/dk'den az olan hastalar ile ilgili bir veribulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

En az bir hayvan türü veya çalışmada gözlenmiş olan kronik doz verilmesine bağlı etkiler kornea (atrofi, ülserasyon), deri (foliküler dejenerasyon ve enflamasyon,kızarıklık ve alopesi), overler (atrofi), karaciğer (karaciğer nekrozu), böbrekler (renalpapiller nekroz ve tübüler dilatasyon) ve gastrointestinal sistem (mide boşalmasındagecikme ve diyare) üzerine etkileri içermiştir. Kırmızı kan hücresi parametreleridüşmüş ve beyaz kan hücreleri, öncelikle de nötrofiller artmıştır. Alaninaminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve bilirubinde tedavi ileilişkili artışlar meydana gelmiştir. Bu bulgular, klinik olarak anlamlı maruziyetlerinaltındaki maruziyetlerde görülmüştür.

Etki mekanizmasına dayanarak, erlotinibin teratojenik olma potansiyeli bulunmaktadır. Sıçanlarda ve farelerde maksimum tolere edilebilir doz ve/veyamaternal olarak toksik dozlarda yapılan reproduktif toksikoloji testlerinden elde edilenveriler reproduktif (sıçanlarda embriyotoksisite, tavşanlarda ise embriyo resorpsiyonve fetotoksisite) ve gelişimsel (yavru büyümesinde düşüş ve sıçanlarda sağkalım)toksisite göstermiştir ancak bu teratojenik değildir ve fertiliteyi olumsuz bozmamıştır.Bu bulgular klinik olarak anlamlı tüm maruziyetlerde görülmüştür.

19

Konvansiyonel genotoksisite çalışmalarında erlotinib negatif sonuç göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde erlotinib ile yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmaları insanterapötik maruziyetini aşan maruziyetlere kadar negatif olmuştur (Cmaks ve/veyaEAA'ya dayanarak, sırası ile 2 kata ve 10 kata kadar daha fazla).

Sıçanlarda UV irradyasyonu sonrası hafif derecede fototoksik deri reaksiyonu görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)

Mikrokristalin selüloz

Sodyum nişasta glikolat Magnezyum stearat

HPMC

Film kaplama karışımı:

Opadry White 03F180011(Titanyum dioksit, hipromelloz, makrogol)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde, PVC-Alu blisterde, 30 film kaplı tablet kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış/Son kullanma tarihi geçmiş ürünlerin imhası

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atıktoplama sistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyallar “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliklerine uygun

20

olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2022/576

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.10.2022 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'NİN YENİLENME TARİHİ